Rydapt® 25mg kapsula, meka

Lek Rydapt je indikovan:

za odrasle pacijente sa novodijagnostikovanom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), koji su pozitivni na FLT3 mutaciju, u fazi indukcije kao kombinovana terapija sa standardnom hemioterapijom daunorubicinom i citarabinom, u fazi konsolidacije kao kombinovana terapija sa velikim dozama citarabina, u fazi održavanja kao monoterapija kod pacijenata koji su postigli kompletan terapijski odgovor (videti odeljak 4.2);

kao monoterapija u terapiji kod odraslih pacijenata sa agresivnom sistemskom mastocitozom (ASM), sistemskom mastocitozom povezanom sa hematološkom neoplazmom (engl. systemic mastocytosis with associated haematological neoplasm, SM-AHN) ili mastocitnom leukemijom (engl. mast cell leukaemia, MCL).

Terapiju lekom Rydapt treba da uvede lekar sa iskustvomu primeni onkološke terapije.

Pre započinjanja terapije midostaurinom, pacijentima sa AML mora biti potvrđena FLT3 mutacija (unutrašnja uzastopna duplikacija [engl. internal tandem duplication, ITD] ili tirozin kinazni domen [TKD]) upotrebomvalidiranog testa.

1 od 26

Doziranje

Lek Rydapt treba uzimati oralno dva puta dnevno u intervalima od približno 12 sati. Kapsule treba uzimati sa hranom (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Profilaktičke antiemetike treba primeniti u skladu sa lokalnom medicinskom praksom, prema podnošljivosti pacijenta.

AML

Preporučena doza leka Rydapt je 50 mg oralno dva puta dnevno.

Lek Rydapt se primenjuje u intervalu od 8. do 21. dana indukcijskog i konsolidacijskog ciklusa hemioterapije, a zatim svakog dana kao monoterapija u fazi održavanja do pojave relapsa tokom najviše 12 ciklusa od po 28 dana, kod pacijenata sa potpunim terapijskim odgovorom (videti odeljak 4.1). Kod pacijenata koji primaju transplantaciju hematopoetskim matičnim ćelijama (engl. stem cell transplant, SCT), lek Rydapt treba isključiti 48 satipre pripremeza terapiju SCT.

Prilagođavanje doze kod AML

Preporuke za prilagođavanje doze leka Rydapt kod pacijenata sa AML su navedene u Tabeli 1.

Tabela 1 Preporuke za prekid doziranja, smanjenje doziranja ili obustavu primene leka Rydapt kod pacijenata sa AML

Faza

Indukcija, konsolidacija i faza održavanja

Samofaza održavanja

Kriterijumi

Plućni infiltrati 3/4. stepena

Ostale nehematološke toksičnosti 3/4. stepena

QTc interval

> 470milisekundii ≤ 500 milisekundi

QTc interval

> 500milisekundi

Neutropenija 4.stepena

Doziranje leka Rydapt

Prekinuti primenu leka Rydapt tokom preostalog dela ciklusa. Nastaviti terapiju lekom Rydapt u istoj dozi kad se infiltrat smanji do ≤ 1. stepena.

Prekinuti primenu leka Rydapt dok se toksičnosti za koje se smatra da su bar potencijalnopovezane sa lekom Rydapt ne povuku do ≤ 2. stepena, a zatim nastaviti terapiju lekom Rydapt.

Smanjiti dozu leka Rydapt na 50 mg jednom dnevnodo završetka ciklusa. Nastaviti primenu leka Rydapt u početnoj dozi u sledećem ciklusu ukoliko dođe do poboljšanja QTc intervala do

≤ 470 milisekundi na početku tog ciklusa. U suprotnom, nastaviti sa primenom leka Rydapt 50 mg jednom dnevno.

Pauzirati ili prekinuti primenu leka Rydapt do završetka ciklusa. Ukoliko dođe do poboljšanja QTc intervala do

≤ 470 milisekundi neposredno pre narednog ciklusa, nastaviti primenu leka Rydapt u početnoj dozi. Ukoliko ne dođe do poboljšanja QTc intervala do početka narednogciklusa, lek Rydapt ne treba primenjivati u toku togciklusa. Terapija lekom Rydapt se može pauziratikoliko god ciklusa je potrebno dok se QTc interval ne popravi.

Prekinuti terapiju lekom Rydapt dok

2 od 26

(vrednost ANC < 0,5x109/L)

Perzistentna toksičnost 1/2. stepena

vrednost ANC ne bude ≥ 1,0 x109/L, zatim nastaviti primenu u dozi od 50 mg dva puta dnevno.

Ako neutropenija (vrednost ANC

< 1,0x109/L) potraje> 2 nedelje i sumnja se da je povezana sa primenom leka Rydapt, obustaviti terapiju lekom Rydapt. Perzistentna toksičnost 1. ili 2. stepena koju pacijentismatraju neprihvatljivom može biti povod za prekid terapije i do

28 dana.

ANC: apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count)

ASM, SM-AHN i MCL

Preporučena početna doza leka Rydapt je100 mg oralno dva puta dnevno.

Terapiju treba sprovoditi sve dok postojiklinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doze kod ASM, SM-AHN i MCL

Preporuke koje se odnose na prilagođavanje doze leka Rydapt kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL se nalaze u Tabeli 2.

Tabela 2 Preporuke za prekid doziranja, smanjenje doziranja ili obustavu primene leka Rydapt kod pacijenata sa ASM, SM-AHN ili MCL

Kriterijumi

Vrednost ANC < 1,0 x109/L koja se pripisuje leku Rydapt kod pacijenata bez MCL, ili vrednost ANC manja od 0,5 x 109/L koja se pripisuje leku Rydapt kod pacijenata sa početnom vrednošću ANC od 0,5-1,5 x109/L

Broj trombocita manji od50 x 109/L koji se pripisuje leku Rydapt kod pacijenata bez MCL, ili broj trombocita manjiod25 x 109/L koji se pripisuje leku Rydapt kod pacijenata sa početnim brojem trombocita od 25-75 x 109/L

Vrednost hemoglobina manja od8 g/dL koja se pripisuje leku Rydapt kod pacijenata bez MCL, ili po život opasna anemija koja se pripisuje leku Rydapt kod pacijenata sa početnom vrednošću hemoglobina od 8-10 g/dL

Mučnina i/ili povraćanje 3/4. stepena uprkos primeni optimalne antiemetičketerapije

Doziranje leka Rydapt

Prekinuti terapiju lekom Rydapt do postizanja vrednostiANC ≥ 1,0x 109/L, zatim nastaviti sa dozomod 50 mg dva puta dnevnoi, ukoliko je podnošljivost dobra, povećati na 100 mg dva puta dnevno.

Obustaviti terapiju lekom Rydapt ukoliko mala vrednost ANC traje > 21 dan i sumnja seda je povezana sa primenomleka Rydapt.

Prekinuti terapiju lekom Rydapt dok broj trombocita ne bude veći od ili jednak 50 x 109/L, zatim nastaviti terapiju lekom Rydapt u dozi od 50 mg dva puta dnevno i, ukoliko je podnošljivost dobra, povećati na 100 mg dva puta dnevno. Obustaviti terapiju lekomRydapt ukoliko mali brojtrombocita potraje> 21 dan i sumnja se da je povezan sa primenomleka Rydapt.

Prekinuti terapiju lekom Rydapt dok vrednost hemoglobina ne bude veća od ili jednaka 8 g/dL, zatim nastaviti terapiju lekom Rydapt u dozi od 50 mg dva puta dnevnoi, ukoliko je podnošljivost dobra, povećati na 100 mg dva puta dnevno. Obustaviti terapiju lekom Rydapt ukoliko mala vrednost hemoglobina potraje> 21 dan i sumnja se da je povezana sa primenomleka Rydapt. Prekinuti terapiju lekom Rydapt na 3 dana

(6 doza), zatim nastaviti u dozi od 50 mg dva puta dnevnoi, ukoliko je podnošljivost dobra, postepeno povećati na 100 mg dva puta dnevno.

3 od 26

Ostale nehematološke toksičnosti 3/4. stepena

ANC: apsolutni broj neutrofila

Prekinuti terapiju lekom Rydapt dok se događaj ne ublaži do ≤ 2. stepena, zatim nastaviti primenu leka Rydapt u dozi od 50 mg dva puta dnevnoi, ukoliko je podnošljivost dobra, povećati na

100 mg dva puta dnevno.

Obustaviti terapiju lekom Rydapt dok se toksičnost ne ublaži do ≤ 2. stepena unutar

21 dana ili ako se ponovo javi teška toksičnost uz smanjenu dozu leka Rydapt.

Težina prema opštim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE): 1. stepen= blagi simptomi; 2. stepen= umereni simptomi; 3. stepen= teški simptomi; 4. stepen= životno ugrožavajući simptomi.

Propuštene doze

Ukoliko je doza propuštena, pacijent treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme.

Ukoliko dođe do povraćanja, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka Rydapt, ali narednu dozu treba da uzme u uobičajeno vreme.

Posebne populacije

Starijipacijenti (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata starosti ≥ 60 godina, lek Rydapt treba primeniti samo kod pacijenata koji su podobni za primanje intenzivne indukcione hemioterapije sa odgovarajućim funkcionalnim statusom i bez značajnih komorbiditeta.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno, dok za pacijente u terminalnomstadijumu bubrežnog oboljenja nema podataka (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim (Child-Pugh A ili B) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Izloženost midostaurinu i njegovom aktivnom metabolitu CGP62221 značajno je manja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak 5.2). Međutim, nema dovoljno podataka o efikasnosti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre koji bi ukazali na to da je potrebno prilagođavanjedoze.

Akutna promijelocitna leukemija

Lek Rydapt nije ispitivan kod pacijenata koji su oboleli od akutne promijelocitne leukemije, zbog čega njegova primena kod ovih pacijenata nije preporučena.

Pedijatrijska populacija

Lek Rydapt ne treba koristiti u kombinaciji sa intenzivnim pedijatrijskim protokolom hemioterapije za terapiju akutne mijeloidne leukemije uključujući antracikline, fludarabin i citarabin zbog rizika od prolongiranoghematološkog oporavka (kao što su prolongirana teška neutropenija i trombocitopenija) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Način primene

Lek Rydapt je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule treba progutati cele uz čašu vode. Kapsule ne treba otvarati, drobiti ili žvakati, kako bi se obezbedilo pravilnodoziranje i izbegao neprijatan ukus sadržaja kapsule.

4 od 26

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa snažnim induktorima enzima CYP3A4, npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin, enzalutamid, fenitoin (videti odeljak 4.5).

Neutropenija i infekcije

Neutropenija se javila kod pacijenata na monoterapiji lekom Rydapt, i u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.8). Teška neutropenija (vrednost ANC <0,5x 109/L) je obično bila reverzibilna uz prekid terapije lekom Rydapt do oporavka i obustave primene u ispitivanjima ASM, SM-AHN i MCL. Broj leukocita (engl. white blood cell counts, WBCs) treba redovno pratiti, posebno na početku terapije.

Kod pacijenata kod kojih se razvije neobjašnjivo teška neutropenija, terapiju lekom Rydapt treba prekinuti dok vrednost ANC ne bude ≥1,0 x 109/L, kako je preporučeno u Tabelama 1 i 2. Terapiju lekom Rydapt treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvije rekurentna ili produžena teška neutropenija, za koju se sumnja da je povezana sa lekom Rydapt (videti odeljak 4.2).

Svaka aktivna ozbiljna infekcija treba da bude pod kontrolom pre početka monoterapije lekom Rydapt. Pacijentetreba pratiti u cilju uočavanja znakova i simptoma infekcije, uključujućii sve infekcije povezane sa uređajem, a ukoliko se postavi dijagnoza infekcije, mora se odmah primeniti odgovarajuća terapija, uključujući, po potrebi, i obustavu terapije lekom Rydapt.

Srčana disfunkcija

Pacijenti sa simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom su bili isključeni iz kliničkih studija. U ispitivanjima ASM, SM-AHN i MCL, došlo je do pojave srčane disfunkcije, poput kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF) (uključujući neke smrtneslučajeve) i prolazna smanjenja ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF). U randomizovanom ispitivanju AML nije primećena razlika u CHF između grupa koje su primale lek Rydapt + hemioterapiju, odnosno placebo + hemioterapiju. Kod pacijenata izloženih riziku, lek Rydapt treba primenjivati uz oprez, a pacijente treba pažljivo pratiti uz procenu vrednosti LVEF, kada je to klinički indikovano (na početku i tokom trajanja terapije).

Kod pacijenata na terapiji midostaurinom, primećena je povećana učestalost produženja QTcintervala (videti odeljak 4.8), međutim, nije pronađeno objašnjenje u mehanizmu dejstva. Potreban je oprez kod pacijenata sa rizikom od produženja QTc intervala (npr. usled istovremene primene lekova i/ili poremećaja vrednosti elektrolita). Treba razmotriti procenu QT inervala putem EKG, ukoliko se lek Rydapt primenjuje istovremeno sa drugim lekom koji može produžiti QT interval.

Plućna toksičnost

Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) i pneumonitis, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom, pojavili su se kod nekih pacijenata na monoterapiji lekom Rydapt ili u kombinaciji sa hemioterapijom. Kod pacijenata je potrebno pratiti plućnesimptome koji ukazuju na ILD ili na pneumonitis i terapiju lekom Rydapt treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se razviju plućni simptomi koji ukazuju na ILD ili na pneumonitis bez infektivne etiologije ≥ 3. stepena (NCI CTCAE).

Embriofetalna toksičnost i dojenje

5 od 26

Trudnice treba obavestiti o mogućem riziku po fetus; žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da urade test za utvrđivanje trudnoće u okviru 7 dana pre započinjanja terapije lekom Rydapt, kao i da primenjuju efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Rydapt, kao i tokom najmanje 4 meseca nakon završetka terapije.

Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija leka Rydapt kod odojčadi, žene treba da prekinu dojenje tokom trajanja terapije lekom Rydapt, kao i tokom najmanje 4 meseca nakon završetka terapije (videti odeljak 4.6).

Pedijatrijski pacijenti

Lek Rydapt ne treba koristiti u kombinaciji sa intenzivnim pedijatrijskim protokolom hemioterapije za terapiju akutne mijeloidne leukemije uključujući antracikline, fludarabin i citarabin zbog rizika od produžen og hematološkog oporavka (kao što su prolongirana teška neutropenija i trombocitopenija) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Teškooštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez prilikom razmatranja primene midostaurina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnoj fazi oboljenja bubrega, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog toksičnosti (videti odeljak 5.2).

Interakcije

Potreban je oprez prilikom istovremenog propisivanja midostaurina sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4, kao što su, između ostalih, antimikotici (npr. ketokonazol), neki antivirotici (npr. ritonavir), makrolidni antibiotici (npr. klaritromicin) i nefazodon, jer oni mogu da povećaju koncentraciju midostaurina u plazmi, posebno prilikom (ponovnog) započinjanja terapije midostaurinom (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti primenu drugih odgovarajućihlekova, koji ne inhibiraju snažno aktivnost CYP3A4. U slučajevima gde ne postoji zadovoljavajuća druga terapijska opcija, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće toksičnosti povezane sa midostaurinom.

Pomoćne sustance

Ovaj leksadrži makrogolglicerolhidroksistearat, koji može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Ovaj lek sadrži 666 mg alkohola (etanola) u svakoj dozi od 200 mg (maksimalna dnevna doza), što je ekvivalentno 14 vol.% etanola, bezvodnog. Količina u dozi od 200 mg ovog leka je ekvivalentna 17 mL piva ili 7 mL vina. Mala količina alkohola u ovom leku neće imati bilo koje primetne efekte. Alkohol može biti štetan za pacijente sa problemima povezanim sa upotrebom alkohola, epilepsijom, oboljenjem jetre, ili u toku trudnoće ili dojenja.

Midostaurin podleže obimnom hepatičkom metabolizmu, prvenstveno putem enzima CYP3A4, koji se ili indukuju ili inhibiraju brojnim istovremeno primenjenim lekovima.

Uticaj drugih lekova na lek Rydapt

Lekovi ili supstance za koje je poznato da utiču na aktivnost enzima CYP3A4, mogu uticati na koncentraciju midostaurina u plazmi, a time i na bezbednost i/ili efikasnost leka Rydapt.

Snažni induktori CYP3A4

Istovremena primena leka Rydapt sa snažnim induktorima CYP3A4, npr. karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenition, kantarion (Hypericum perforatum) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Snažni induktori CYP3A4 smanjuju izloženost midostaurinu i njegovim aktivnim metabolitima (CGP52421 i CGP62221). U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, istovremena primena snažnog induktora CYP3A4

6 od 26

rifampicina (600 mg dnevno) do stanja ravnoteže uz pojedinačnu dozu od 50 mg midostaurina, dovela je do smanjenja vrednosti Cmax midostaurina u proseku za 73%, odnosno do smanjenja vrednosti PIKinf za 96%. CGP62221 je pokazao sličan obrazac. Srednja vrednost PIKlast za CGP52421 se smanjila za 60%.

Snažni inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 mogu povećati koncentraciju midostaurina u krvi. U studiji sprovedenoj kod 36 zdravih ispitanika, istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora ketokonazola do stanja dinamičke ravnoteže sa pojedinačnom dozom od 50 mg midostaurina dovela je do značajnog povećanja izloženosti midostaurinu (povećanje vrednosti Cmax 1,8 puta odnosno povećanje vrednosti PIK 10 puta) i 3,5 puta povećanje vrednosti PIKinf za CGP62221, dok se vrednost Cmax aktivnih metabolita (CGP62221 i CGP52421) smanjila za pola (videti odeljak 5.2). U stanju dinamičke ravnoteže midostaurina (50 mg dva puta dnevno tokom 21 dana), sa snažnim CYP3A4 inhibitorom itrakonazolom u stanju dinamičke ravnoteže u podgrupi pacijenata (N=7), izloženost midostaurinu u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin) se povećala 2,09 puta. Vrednost Cmin za CGP52421 se povećala za 1,3 puta, dok nije bio primećen značajan efekat na izloženost za CGP62221 (videti odeljak 4.4).

Uticaj leka Rydapt na druge lekove

Supstrati CYP enzima

Kod zdravih ispitanika istovremena primena jednostruke doze bupropiona (supstrata CYP2B6) sa višestrukim dozama midostaurina (50 mg dva puta na dan) u stanju dinamičke ravnoteže smanjila je vrednost PIKinf bupropiona za 48% odnosno vrednost PIKlast za 49% i vrednost Cmax za 55% u poređenju sa primenom samo bupropiona. To ukazuje da je midostaurin blagi induktor CYP2B6. Lekove sa uskom terapijskom širinom koji su supstrati CYP2B6 (npr. bupropion ili efavirenc) treba koristiti s oprezom kad se primenjuju istovremeno sa midostaurinom, a možda će biti potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost.

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i njegovi aktivni metaboliti, CGP52421 i CGP62221, su inhibitori CYP1A2 i CYP2E1 a induktori CYP1A2. Stoga, lekove sa uskom terapijskom širinom koji su supstrati CYP1A2 (npr. tizanidin) i CYP2E1 (npr. klorzoksazon) treba koristiti sa oprezom kad se primenjuju istovremeno sa midostaurinom, a možda će biti potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost.

Supstrati transportera

Kod zdravih ispitanika istovremena primena jednostruke doze rosuvastatina (supstrata BCRP-a) sa jednostrukom dozom midostaurina (100 mg) povećala je vrednost PIKinf rosuvastatina za 37% odnosno vrednost PIKlast za 48%; vrednost Cmax približno je udvostručena (2,01 puta) u poređenju sa primenom samo rosuvastatina. To ukazuje na to da midostaurin ima blago inhibitorno dejstvo na supstrate BCRP-a. Lekove sa uskom terapijskom širinom koji su supstrati transportera BCRP (npr. rosuvastatin ili atorvastatin) treba koristiti s oprezom kad se primenjuju istovremeno sa midostaurinom, a možda će biti potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost.

Hormonski kontraceptivi

Nije bilo klinički značajne farmakokinetičke interakcije između višestrukih doza midostaurina (50 mg dva puta na dan) u stanju dinamičke ravnoteže i oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel kod zdravih žena. Stoga se ne očekuje da će istovremena primena midostaurina narušiti pouzdanost kontraceptiva u ovoj kombinaciji.

Interakcije sa hranom

Kod zdravih ispitanika, resorpcija midostaurina (PIK) je bila povećana u proseku za 22% kada je lek Rydapt istovremeno primenjivan uz standardni obrok, odnosno za 59% pri istovremenoj primeni uz obrok sa velikim sadržajem masti. Maksimalna koncentracija midostaurina (Cmax) se smanjila za 20% uz standardni obrok i za 27% uz obrok sa velikim sadržajemmasti u poređenju sa primenom natašte(videti odeljak5.2).

Preporučuje se primena leka Rydapt uz obrok.

7 od 26

Žene u reproduktivnomperiodu

Žene u reproduktivnom periodu je potrebno obavestiti da su ispitivanja na životinjama pokazala da je midostaurin štetan za plod u razvoju. Seksualno aktivnim ženama, u reproduktivnom periodu, savetuje se da urade test za utvrđivanje trudnoće 7 dana pre započinjanja terapije lekom Rydapt, kao i da koriste efektivnu kontracepciju (metode gde je verovatnoća za nastanak trudnoće manja od 1%) tokom trajanja terapije lekom Rydapt, i još najmanje tokom 4 meseca nakon prestanka terapije lekom Rydapt.

Trudnoća

Midostaurin može da izazove oštećenja fetusa kad se primeni kod trudnica. Ne postoje odgovarajuće i dobro kontrolisane studije sprovedene kod trudnica. Studije ispitivanja reproduktivne toksičnosti vršene na pacovima i kunićima su pokazale da je midostaurin izazvao fetotoksičnost (videti odeljak 5.3). Terapija lekom Rydapt se ne preporučuje u toku trudnoće ili kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Trudnice treba obavestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se midostaurin ili njegovi aktivni metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni podaci iz ispitivanja na životinjama su pokazali da midostaurin i njegovi aktivni metaboliti prolaze u mleko pacova u laktaciji. Dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije lekom Rydapt i tokom najmanje 4 meseca nakon prestanka terapije.

Plodnost

Nema podataka o uticaju leka Rydapt na plodnost kod ljudi. Ispitivanja midostaurina na životinjama su pokazala smanjenjeplodnosti(videti odeljak 5.3).

Lek Rydapt ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mašinama. Kod pacijenata na terapiji lekom Rydapt su prijavljeni ošamućenost i vrtoglavica, što treba uzeti u obzir prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilomili rukuje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

AML

Procena bezbednosti leka Rydapt (50 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim AML sa FLT3 mutacijom je zasnovana na randomizovanom, dvostruko slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju faze III sprovedenom kod717 pacijenata. Medijana ukupnog trajanja izloženosti je bila 42 dana (raspon od 2 do 576 dana) kodpacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt uz standardnu hemioterapiju, u odnosu na 34 dana (raspon od 1 do 465 dana) kod pacijenata u grupi koja je primala placebo uz standardnu hemioterapiju. Za 205 pacijenata (120 u lek Rydapt grupi, odnosno 85 u placebo grupi), koji su ušli u fazu održavanja, medijana trajanja izloženosti u fazi održavanja je bila 11 meseci za obe grupe (16 do 520 dana za pacijente u grupi koja je primala lek Rydapt i 22 do 381 dan u placebo grupi).

Najčešće neželjene reakcije u grupi pacijenata koja je primala lek Rydapt, bile su febrilna neutropenija (83,4%), mučnina (83,4%), eksfolijativni dermatitis (61,6%), povraćanje (60,7%), glavobolja (45,9%), petehije (35,8%) i pireksija (34,5%). Najčešće neželjene reakcije 3/4. stepena su bile febrilna neutropenija (83,5%), limfopenija (20,0%), infekcija povezana sa uređajem (15,7%), eksfolijativni dermatitis (13,6%), hiperglikemija (7,0%) i mučnina (5,8%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskih rezultata su bile smanjena vrednost hemoglobina (97,3%), smanjena vrednost ANC (86,7%), povećana vrednost ALT

8 od 26

(84,2%), povećana vrednost AST (73,9%) i hipokalemija (61,7%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskih rezultata 3/4. stepena su bile smanjena vrednost ANC (85,8%), smanjena vrednost hemoglobina (78,5%), povećana vrednost ALT (19,4%) i hipokalemija (13,9%).

Ozbiljne neželjene reakcije su se sa sličnom učestalošću javile kod pacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt, u odnosu na grupu koja je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija u obe grupe je bila febrilna neutropenija (16%).

Do obustave terapije zbog bilo koje neželjene reakcije je došlo kod 3,1% pacijenata koji su primali lek Rydapt, u odnosu na 1,3% u grupi koja je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija 3/4. stepena, koja je dovela do obustave terapije lekom Rydapt je bila eksfolijativni dermatitis (1,2%).

Bezbednosni profil tokom faze održavanja

Iako se u Tabeli 3 nalaze podaci o incidenci neželjenih reakcija tokom celokupnog trajanja studije, kada je faza održavanja (monoterapija lekom Rydapt ili placebo) posebno procenjivana, primećena je razlika u vrsti i težini neželjenih reakcija. Ukupna incidenca neželjenih reakcija tokom faze održavanja je bila generalno manja, nego tokom faze indukcije i konsolidacije. Incidence neželjenih reakcija bile su, međutim, veće u grupi koja je primala lek Rydapt nego u grupi koja je primala placebo tokom faze održavanja. Neželjene reakcije koje su se češće javljale u grupi koja je primala midostaurin, u odnosu na onu koja je primala placebo u toku faze održavanja su uključivale: mučninu (46,4% u odnosu na 17,9%), hiperglikemiju (20,2% u odnosu na 12,5%), povraćanje (19% u odnosu na 5,4%) i produženje QT intervala (11,9% u odnosu na 5,4%).

Većina hematoloških poremećaja je zabeležena tokom faze indukcije i konsolidacije, kada su pacijenti primali lek Rydapt ili placebo u kombinaciji sa hemioterapijom. Najčešće hematološke neželjene reakcije 3/4. stepena, prijavljene kod pacijenata tokom faza održavanja lekom Rydapt su bile smanjenje vrednosti ANC (20,8% u odnosu na 18,8%) i leukopenija (7,5% u odnosu na 5,9%).

Neželjene reakcije prijavljene tokom faze održavanja, dovele su do obustave terapije kod 1,2% pacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt i nijednogpacijenta u grupi koja je primala placebo.

ASM, SM-AHN i MCL

Bezbednost monoterapije lekom Rydapt (100 mg dva puta dnevno), kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL je procenjena kod 142 pacijenta u dva multicentrična otvorena ispitivanja sa jednom podgrupom. Medijana trajanja izloženosti leku Rydapt je bila 11,4 meseci (raspon od 0 do 81 meseci).

Najčešće neželjene reakcije su bile mučnina (82%), povraćanje (68%), dijareja (51%), periferni edem (35%) i umor (31%). Najčešće neželjene reakcije 3/4. stepena su bile umor (8,5%), sepsa (7,7%), pneumonija (7%), febrilna neutropenija (7%) i dijareja (6,3%). Najčešći nehematološki laboratorijski poremećaji su bile hiperglikemija (93,7%), povećana vrednost ukupnog bilirubina (40,1%), povećana vrednost lipaze (39,4%), povećana vrednost aspartat aminotransferaze (AST) (33,8%), povećana vrednost alanin aminotransferaze (ALT) (33,1%), dok su najčešći hematološki laboratorijski poremećaji bili smanjen apsolutni broj limfocita (73,2%) i smanjena vrednost ANC (58,5%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskih rezultata 3/4. stepena su bile smanjen apsolutni broj limfocita (45,8%), smanjena vrednost ANC (26,8%), hiperglikemija (19%) i povećana vrednost lipaze (17,6%).

Do promene doze (prekid ili prilagođavanje), usled neželjenih reakcija je došlo kod 31% pacijenata. Najčešće neželjene reakcijekoje su dovele do promene doze (incidenca ≥5%) su bile mučnina i povraćanje.

Neželjene reakcije koje su dovele do obustave terapije javile su se kod 9,2% pacijenata. Najčešće (incidenca ≥ 1%) su bile febrilna neutropenija, mučnina, povraćanje i pleuralni izliv.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su poređana po učestalosti, počevši od najučestalijih, koristeći sledeću konvenciju

9 od 26

(CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosledom po opadajućoj ozbiljnosti.

AML

U Tabeli 3 je prikazana kategorija učestalosti neželjenih reakcija, zabeleženih u ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom AML sa FLT3 mutacijomi u periodu nakon stavljanja leka u promet.

Tabela 3 Neželjene reakcije zabeležene kodAML

Neželjena reakcija

Infekcije i infestacije Infekcija povezana sa uređajem

Infekcija gornjeg dela respiratornog trakta Neutropenijska sepsa

Poremećaji krvi i limfnog sistema Febrilna neutropenija

Petehije Limfopenija

Poremećaji imunskog sistema Preosetljivost

Poremećaji metabolizma i ishrane Hiperurikemija

Psihijatrijski poremećaji Insomnija

Poremećaji nervnog sistema Glavobolja

Sinkopa Tremor

Poremećaji oka Edem očnih kapaka

Kardiološkiporemećaji Hipotenzija

Sinusna tahikardija Hipertenzija Perikardijalni izliv

Svi stepeni lek Rydapt +

hemioterapija n=2291

%

24 5,2 0,9

83,4 35,8 16,6

15,7

8,3

12,2

45,9 5,2 3,9

3,1

14,4 9,6 7,9 3,5

Prijavljeno iskustvo sa predoziranjem kod ljudi je veoma ograničeno. Pojedinačne doze do 600 mg su primenjivane sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću. Primećene neželjene reakcije su bile dijareja, bol u abdomenu i povraćanje.

Nema poznatog specifičnog antidota za midostaurin. U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog mogućih znakova i simptoma neželjenih reakcija, uz započinjanje odgovarajuće simptomatske i suportivne terapije.

13 od 26

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX10

Mehanizam dejstva

Midostaurin inhibira više receptorskih tirozin kinaza, uključujući FLT3 i KIT kinazu. Midostaurin inhibira signaliziranje FLT3 receptora i indukuje zastoj ćelijskog ciklusa i apoptozu u leukemijskim ćelijama koje eksprimiraju FLT3 ITD ili TKD mutirane receptore ili prekomerno eksprimiraju FLT3 receptore divljeg tipa. In vitro podaci ukazuju na to da midostaurin inhibira KIT receptore sa mutacijom D816V pri izloženostima koje se postižu kod pacijenata (prosečna postignuta izloženost veća od vrednosti IC50). In vitro podaci ukazuju na to da se KIT receptori divljeg tipa inhibiraju u mnogo manjoj meri pri tim koncentracijama (prosečna postignuta izloženost manja od vrednosti IC50). Midostaurin interferira sa aberantnim signaliziranjem posredovanim KIT D816V i inhibira proliferaciju mastocita, preživljavanje i oslobađanje histamina.

Uz to, midostaurin inhibira nekoliko drugih receptorskih tirozin kinaza kao što su PDGFR (engl. platelet-derived growth factor receptor - PDGFR, receptor faktora rasta poreklom iz trombocita) ili VEGFR2 (engl. vascular endothelial growth factor receptor 2 – VEGFR2, receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta 2), kao i članove grupe serin/treonin kinaza PKC (protein kinaza C). Midostaurin se veže za katalitički domen tih kinaza i inhibira mitogenu signalizaciju odgovarajućih faktora rasta u ćelijama, što dovodi do zaustavljanja rasta.

Midostaurin je u kombinaciji sa hemioterapijskim lekovima (citarabin, doksorubicin, idarubicin i daunorubicin) imao za posledicu sinergističku inhibiciju rasta u AML ćelijskim linijama koje eksprimiraju FLT3-ITD.

Farmakodinamska dejstva

Identifikovana su dva glavna metabolita u mišjim modelima i kod ljudi, tj. CGP62221 i CGP52421. U testovima proliferacije sa ćelijama koje eksprimiraju FLT3-ITD, CGP62221 je pokazao sličnu potentnost u poređenju sa osnovnim lekom, međutim CGP52421 je bio otprilike 10 puta manje potentan.

Elektrofiziologijasrca

Posebno ispitivanje QT intervala sprovedeno kod192 zdrava ispitanika sa dozom midostaurina od 75 mg dva puta na dan nije otkrilo klinički značajno produženje QT intervala midostaurinom i CGP62221, ali ispitivanje nije trajalo dovoljno dugo da bi se procenila dejstva dugodelujućeg metabolita CGP52421 na produženje QTc intervala. Stoga se promena vrednosti QTcF-a od početne vrednosti sa koncentracijama midostaurina i oba metabolita dalje istraživala u ispitivanju fazeII kod 116 pacijenata sa ASM, SM-AHN ili MCL. Pri medijani maksimalnih vrednosti Cmin, koncentracije dobijene primenom doze od 100 mg dva puta na dan, ni midostaurin, ni CGP62221, ni CGP52421 nisu pokazali potencijal da prouzrokuju klinički značajno produženje vrednosti QTcF-a, budući da su gornje granice predviđene promene pri tim vrednostima koncentracije bile manje od 10 milisekundi (5,8; 2,4, odnosno 4,0 milisekundi, tim redom). Kod populacije sa ASM, SM-AHN i MCL, 25,4% pacijenata imalo je barem jedno merenje EKG-om na kojem je vrednost QTcF bila veća od 450 milisekundi, a kod4,7% bilo je većeod 480 milisekundi.

Klinička efikasnost i bezbednost

AML

Efikasnost i bezbednost midostaurina u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom u poređenju sa placebom u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom, te kao monoterapija u fazi održavanja, ispitivane su kod 717 pacijenata (od 18 do 60 godina) u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju fazeIII.

14 od 26

Pacijenti sa novodijagnostikovanom AML sa FLT3 mutacijom utvrđenom kliničkim testom bili su randomizovani (1:1) za dobijanje midostaurina u dozi od 50 mg dva puta na dan (n=360) ili placeba (n=357) u kombinaciji sa standardnom indukcijom primenom daunorubicina (60 mg/m2 na dan od 1-3. dana) / citarabina (200 mg/m2 na dan od 1-7. dana) i konsolidacijom primenom velikih doza citarabina (3 g/m2 svakih 12 sati i to 1., 3. i 5. dana), nakon čega sledi kontinuirana terapija midostaurinom ili placebom prema prvobitno određenojterapiji u trajanju do 12 dodatnih ciklusa (28 dana/ciklus). Iako je ispitivanje uključivalo pacijente sa različitim citogenetskim poremećajima povezanih sa AML, bili su isključeni pacijenti sa akutnom promijelocitnom leukemijom (M3) ili AML povezanom sa terapijom. Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu FLT3 mutacije: TKD, ITD sa odnosomalela < 0,7, i ITD sa odnosomalela ≥ 0,7.

Dve terapijske grupe su bile generalno uravnotežene s obzirom na početne demografske karakteristike i karakteristike oboljenja. Medijana starosti pacijenata bila je 47 godina (raspon: 18 do 60 godina), većina pacijenata je imala funkcionalni status po ECOG-u od 0 ili 1 (88,3%) i većina pacijenata je imala de novo AML (95%). Od pacijenata za koje su prijavljeni podaci o rasi, 88,1% bili su bele rase. Većina pacijenata (77,4%) imala je FLT3-ITD mutacije, većina njih (47,6%) sa malim odnosom alela (< 0,7), a 22,6% pacijenata imalo je FLT3-TKD mutacije. Četrdeset i osam posto su bili muškarci u grupi koja je primala midostaurin, a 41% u placebo grupi.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (engl. stem cell transplant, SCT) prestali su da primaju ispitivanu terapiju pre početka režima kondicioniranja za SCT. Ukupna stopa SCT-a bila je 59,4% (214/360) pacijenata u grupi koja je primala midostaurin uz standardnu hemioterapiju u poređenju sa 55,2% (197/357) u grupi koja je primala placebo uz standardnu hemioterapiju. Svi pacijenti su bili praćeni radi utvrđivanja preživljavanja.

Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), mereno od datuma randomizacije do smrti zbog bilo kog uzroka. Primarna analiza sprovedena je nakon najmanjeg praćenja od otprilike 3,5 godine nakonrandomizacije poslednjeg pacijenta. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a sa smanjenjem rizika od smrti za 23% za midostaurin u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom u odnosu na placebo u kombinaciji sa standardnom hemioterapijom (videti Tabelu 6 i Sliku 1).

15 od 26

Slika1 Kaplan-Meier krivaza ukupno preživljavanje, necenzurirana za SCT

100

80

60

Midostaurin (n=360)

Medijana: 74,7meseci

Placebo (n=357) Medijana: 25,6meseci

HR: 0,774 (95% CI, 0,629-0,953) P= 0,0078

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Meseci

Pacijenti izloženi riziku

Meseci Midostaurin

Placebo

Midostaurin je jedinjenje sa dobrom resorpcijom i slabom rastvorljivošću. Dva od njegovih metabolita pokazala su farmakološke aktivnosti (CGP52421 i CGP62221). Nakon višestrukih doza, farmakokinetika midostaurina i CGP62221 bila je vremenski zavisna, sa početnim povećanjem zapaženim u prvoj nedelji, nakon čega je usledilo smanjenje koncentracija do postizanja stanja ravnoteže 28. dana. Čini se da koncentracije CGP52421 ne opadaju takoznačajno kao kod midostaurina i CGP62221.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost midostaurina nakon oralne primene nije poznata.

Kod ljudi, resorpcija midostaurina nakon oralne primenejebila brza, pri čemu je Tmax ukupne radioaktivnosti bila zabeležena 1-3 sata nakon primene doze. Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je da je resorpcija kod pacijenata bila manja od proporcionalne dozepri primeni doza > 50 mg dva puta na dan.

Kod zdravih ispitanika, nakon primene pojedinačne doze midostaurina od 50 mg sa hranom, vrednost PIK midostaurina povećala se na 20800 nanograma•h/mL, a vrednost Cmax se smanjila na 963 nanograma/mL (videti odeljak4.5). Slično tome, za CGP52421, odnosno CGP62221, vrednost PIK se povećala na 19000, odnosno 29200 nanograma•h/mL, a vrednost Cmax se smanjila na 172, odnosno 455 nanograma/mL. Vreme do postizanja maksimalne koncentracije takođe je bilo odloženo u prisustvu obroka sa visokim sadržajem masti. Vrednost Tmax je bilo odloženo za sve entitete, medijana vrednosti Tmax za midostaurin bila je 3 sata, a za CGP52421, odnosno CGP62221, vrednost Tmax je bila odložena na 6, odnosno 7 sati.

U kliničkim ispitivanjima, efikasnost i bezbednost primene leka Rydapt ispitivane su nakon primene uz lagani obrok. Nakon oralne primene pojedinačne doze midostaurina od 100 mg nakon obroka kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL, vrednosti PIKinf, Cmax, odnosno Tmax, za midostaurin iznosile su 49600 nanograma•h/mL, 2940 nanograma/mL, odnosno 3 sata. Za CGP52421, vrednost PIK0-12h, odnosno Cmax, iznosile su 2770 nanograma•h/mL, odnosno 299 nanograma/mL. Vrednosti PIK0-12h, odnosno Cmax, za

21 od 26

CGP62221 iznosile su 8700 nanograma•h/mL, odnosno 931 nanograma/mL. Nakon višestrukih oralnih doza midostaurina od 100 mg dva puta na dan, vrednost Cmin,ss midostaurina u plazmi kod pacijenata sa AML, odnosno sa ASM, SM-AHN, MCL bila je 919, odnosno 1060 nanograma/mL. Vrednost Cmin, ss za CGP62221 u populaciji sa AML, odnosno sa ASM, SM-AHN, MCL iznosila je 1610 nanograma/mL, odnosno 2020 nanograma/mL. Vrednost Cmin,ss za CGP52421 u populaciji sa AML, odnosno sa ASM, SM-AHN, MCL iznosila je 8630 nanograma/mL, odnosno 2860 nanograma/mL.

Distribucija

Midostaurin ima distribuciju u tkivu geometrijske srednje vrednosti od 95,2 L (Vz/F). Midostaurin i njegovi metaboliti distribuiraju se uglavnom u plazmi, a ne u eritrocitima. In vitro podaci pokazali su da je midostaurin više od 98% vezan za proteine u plazmi, kao što je albumin, alfa-1-kiseli glikoprotein (AGP) i lipoprotein.

Biotransformacija

Midostaurin se metaboliše putem CYP3A4 i to uglavnom oksidativnim putevima. Glavne komponente u plazmi uključuju midostaurin i dva glavna aktivna metabolita, CGP62221 (putem O-demetilacije) odnosno CGP52421 (putem hidroksilacije), koji su odgovorni za 27,7±2,7% odnosno 38,0±6,6% ukupne izloženosti u plazmi 96 sati nakon primene pojedinačnedoze midostaurina od 50 mg.

Eliminacija

Medijane poluvremena eliminacije midostaurina, CGP62221 i CGP52421 u plazmi su približno 20,9, 32,3 i 471 sat. Srednja vrednost prividnog klirensa iz plazme (CL/F) bila je 2,4-3,1 L/h kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa AML, odnosno ASM, SM-AHN i MCL, populacione farmakokinetičke procene za klirens midostaurina u stanju ravnoteže bile su 5,9 L/h, odnosno 4,4 L/h. Rezultati ispitivanja ravnoteže mase kod ljudi (engl. The Human Mass Balance study) ukazali su na to da je glavni način izlučivanja putem fecesa (78% doze), i to većinom u obliku metabolita (73% doze), dok nepromenjeni midostaurin predstavlja 3% doze. Samo 4% doze izlučuje se urinom.

Linearnost/nelinearnost

Uopšteno, midostaurin i njegovi metaboliti nisu pokazali veća odstupanja od proporcionalnosti sa dozom nakon primene pojedinačne doze u rasponu od 25 mg do 100 mg. Međutim, nakon primene višestrukih doza, unutar raspona doze od 50 mg do 225 mg na dan, došlo je do povećanja izloženosti koje je manje od onog proporcionalnog sa dozom.

Nakon primene višestrukih oralnih doza, midostaurin je pokazao farmakokinetiku zavisnu od vremena sa početnim povećanjem koncentracija u plazmi tokom prve nedelje (maksimalna vrednost Cmin), nakon čega je usledio pad sa vremenom do stanja ravnoteže nakon otprilike 28 dana (smanjenje od 2,5 puta). Iako tačan mehanizam opadanja koncentracije midostaurina nije jasan, verovatno je da je povezan sa auto-indukcionim osobinama midostaurina i njegova dva aktivna metabolita CGP52421 i CGP62221 na CYP3A4. Farmakokinetika metabolita CGP62221 pokazala je sličan trend. Međutim, koncentracije CGP52421 povećale su se do 2,5 puta za ASM, SM-AHN i MCL i do 9 puta za AML, u poređenju sa midostaurinom nakon mesec dana terapije.

In vitro procena potencijala interakcije između lekova

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i njegovi aktivni metaboliti, CGP52421 i CGP62221, smatraju se inhibitorima CYP1A2 i CYP2E1 i induktorima CYP2B6 (indukcija posredovana CAR-om) i CYP1A2 (indukcija posredovana AhR-om).

22 od 26

In vitro eksperimenti pokazali su da midostaurin, CGP52421 i CPG62221 potencijalno mogu inhibirati BCRP i BSEP. Simulacije korišćenjem fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih (engl. physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) modela predvidele su da midostaurin primenjen u dozi od 50 mg ili 100 mg dva puta na dan u stanju dinamičke ravnoteže verovatno neće uzrokovati klinički značajnu inhibiciju OATP1B.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza nije bio uočen nikakav značajan uticaj starosti na farmakokinetiku midostaurina i njegova dva aktivna metabolita kod pacijenata starosti od 65 do 85 godina. Kod odraslih pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL ili AML nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti.

Pedijatrijski pacijenti

Lek Rydapt sene preporučuje za primenu kod dece i adolescenata (videti odeljak4.2).

Farmakokinetika midostaurina kod pedijatrijskih pacijenata ispitivana je u studiji fazeI u kojoj se ispitivalo povećanje doze u monoterapiji kod 22 pacijenta (12 pacijenata uzrasta od 0 do 2 godine i 10 pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina) sa AML ili ALL sa rearanžiranjem MLL koristeći pristup populacione farmakokinetike. Farmakokinetika midostaurina bila je manje nego proporcionalna pri dozama od 30 mg/m2 i 60 mg/m2 nakon pojedinačne i nakon višestrukih doza. Zbog ograničenih farmakokinetičkih podataka kod pedijatrijskih pacijenata, nije moguće napraviti poređenje sa farmakokinetikom midostaurina kododraslih.

Pol

Na osnovu analiza populacionog farmakokinetičkog modela za uticaj pola na klirens midostaurina i njegovih aktivnih metabolita, nije bilo statistički značajnog nalaza, a predviđene promene u izloženosti (< 20%) nisu se smatrale klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavanje doze midostaurina na osnovu pola.

Rasa/etnička pripadnost

Nema razlika u farmakokinetičkom profilu između ispitanika bele i crne rase. Na osnovu ispitivanja faze I kodzdravih japanskih dobrovoljaca, farmakokinetički profili midostaurina i njegovih metabolita (CGP62221 i CGP52421) slični su u poređenju sa onim zapaženim u drugim farmakokinetičkim ispitivanjima sprovedenim kod ispitanika bele i crne rase. Nije potrebno prilagođavanje doze midostaurina na osnovu etničke pripadnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Posebnim ispitivanjem za procenu uticaja oštećenja funkcije jetre procenjivala se sistemska izloženost midostaurinu nakon oralne primene doze od 50 mg dva puta na dan tokom 6 dana i jednostruke doze od 50 mg 7. dan kod ispitanika sa početnim blagim, odnosno umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen A, odnosno B) i nakon primene jednostruke doze od 50 mg kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen C) u poređenju s ispitanicima u kontrolnoj grupi sa očuvanom funkcijom jetre. Maksimalna koncentracija midostaurina ostvarena je između 2 i 3 sata nakon primene pojedinačne doze ili ponovljenih doza za sve grupe. Prvog dana, vrednost PIK0-12 je bila 8130 nanograma•h/mL, a vrednost Cmax 1206 nanograma/mL, kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK0-12 se smanjila za 39%, odnosno 36%, kod ispitanika sa blagim, odnosno umerenim oštećenjem funkcije jetre. Sedmog dana, vrednost PIKCmini (izloženost ispod krive Cmin od 1. do 7. dana) je bila 5410 nanograma•h/mL kod zdravih ispitanika, pa se smanjila za 35%, odnosno 20% kod ispitanika sa blagim, odnosnoumerenim oštećenjem funkcije jetre. Vrednost PIKtau se smanjila za 28% odnosno za 20% 7.dana.

Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije jetre imali su manju geometrijsku srednju vrednost Cmax i PIKinf midostaurina u poređenju s kontrolnom grupom (Cmax: 1360 nanograma/mL, PIKinf: 30100 nanograma•h/mL). Vrednosti Cmax i PIKinf midostaurina su se smanjile u proseku za 78% odnosno 59% kodispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Konačno, dugoročni podaci o pacijentima analizirani su pristupom populacione farmakokinetike. Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre nije utvrđen nikakav uticaj oštećenja funkcije jetre u populaciji sa ASM, SM-AHN, MCL i AML.

23 od 26

Ukupno gledajući, nije bilo povećanja izloženosti (PIK) midostaurinu u plazmi i njegovim metabolitima (CGP62221 i CGP52421) kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre na početku ispitivanja. Izloženost midostaurinu i njegovom aktivnom metabolitu CGP62221 značajno je manja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak4.2). Međutim, nema dovoljno podataka o efikasnosti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre koji bi ukazali na to da je potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija putem bubrega manje je važan put eliminacije midostaurina. Nije sprovedeno nijedno posebno ispitivanje primene midostaurina kod oštećenja funkcije bubrega. Populacione farmakokinetičke analize sprovedene su koristeći podatke iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa AML (n=180) i ASM, SM-AHN i MCL (n=141). Od 321 uključenog pacijenta, 177pacijenata pokazalo je već postojeće blago (n=113), umereno (n=60) ili teško (n=4) oštećenje funkcije bubrega (15 mL/min ≤ klirens kreatinina [CLcr] < 90 mL/min). 144 pacijenata imalo je očuvanu bubrežnu funkciju (CLcr > 90 mL/min) na početku ispitivanja. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza, oštećenje funkcije bubrega nije značajno uticalo na klirens midostaurina, pa stoga nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Zbog toksičnosti koja ograničava doziranje, kod životinja nisu bile dostignute vrednosti kliničke terapijske izloženosti. Svi rezultati ispitivanja na životinjama opisani u nastavku zabeleženi su kod značajno manje izloženosti midostaurinu od terapijskihvrednosti.

Bezbednosna farmakologija i toksičnost pojedinačne/ponovljenih doza

Ispitivanja bezbednosne farmakologije ukazuju na to kako je malo verovatno da midostaurin ometa vitalne funkcije centralnog nervnog sistema. In vitro, midostaurin nije inhibirao aktivnost hERG kanala do granice rastvorljivosti od 12 mikromola. Dva glavna metabolita kod ljudi CGP52421 i CGP62221 (takođe su ispitivana na granici rastvorljivosti) inhibirala su hERG struju sa umerenim bezbednosnim marginama. U ispitivanjima na psima sa ponovljenim dozama, zapaženo je smanjenje srčane frekvencije, produženje P-Q intervala i sporadična pojava atrioventrikularnih blokova kodpojedinih životinja.

U ispitivanjima ponovljenih doza, ciljni organi za toksičnost bili su gastrointestinalnitrakt (emeza kod pasa i majmuna, dijareja i promena sluznica), testisi (smanjena spermatogeneza), koštana srž (hipocelularnost) i limfoidni organi (deplecija/atrofija). Uticaj na koštanu srž i limfoidne organe bio je propraćen hematološkim promenama, tj. smanjenim brojem leukocita, limfocita i eritrocitnih parametara. Povećanje vrednosti enzima jetre (ALT i AST) dosledno se uočavalo kod pacova i kod pasa i majmuna u dugoročnim ispitivanjima koja su trajala ≥ 3meseca, bez histopatoloških korelacija.

Reproduktivna toksičnost

U jednom ispitivanju plodnosti na pacovima, midostaurin je bio povezan sa smanjenom plodnošću, degeneracijom i atrofijom testisa, smanjenjem motiliteta spermatozoida, oligospermijom i aspermijom, povećanom resorpcijom, smanjenom stopom trudnoća, broja implantacija i živih embriona.

U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja sprovedenim na pacovima i kunićima, zapažen je povećan broj kasnih resorpcija, smanjenje mase fetusa i smanjenje osifikacije skeleta.

U ispitivanju pre- i postnatalnog razvoja, primećene su distocija materice i smanjena veličina okota, manje telesne mase mladunaca, ubrzano potpunootvaranjeočiju i odloženrazvoj odgovora na iznenadni zvuk.

24 od 26

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju toksičnosti na mladim pacovima, midostaurin se primenjivao od 7. do 70. dana nakon rođenja. Bilo je zapaženo smanjenje telesne mase, krvarenje i infiltracija različitih ćelija u pluća, te eritrocitoza/eritrofagocitoza u mezenteričnim limfnim čvorovima. Nije bilo uticaja na fizički razvoj, senzornu funkciju ili bihejvioralnu funkciju. Indeks parenja, indeks plodnosti i stope začeća bile su smanjene pri 0,5 i 15 mg/kg/dan, ali ne pri 2 mg/kg/dan.

Genotoksičnost

In vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatala značajne mere ishoda genotoksičnosti nisu pokazala nikakve dokaze mutagene ili klastogene aktivnosti. Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti.

Procena rizika za životnu sredinu

ERA ispitivanja su pokazala da midostaurin ima potencijal da bude perzistentan, biokumulativan i toksičan za životnu sredinu.

Sadržaj kapsule: makrogolglicerolhidroksistearat; makrogol 400;

etanol, bezvodni;

monogliceridi, digliceridi i trigliceridi iz ulja kukuruza; all-rac-alfa-tokoferol.

Omotač kapsule: želatin;

glicerol;

titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); voda, prečišćena.

Mastilo za štampu: boja karmin(E120); hipromeloza; propilenglikol.

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

25 od 26

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Alblister koji sadrži4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera sa po 4 kapsule, meke (ukupno 28 kapsula, mekih).

Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 2 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 56 kapsula, mekih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Rydapt

Lek Rydapt sadrži aktivnu supstancu midostaurin. Pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori protein kinaze.

Čemu je lek Rydapt namenjen

Lek Rydapt se primenjuje u terapiji akutne mijeloidne leukemije (AML) kod odraslih koji imaju mutaciju gena koji se naziva FLT3. Akutna mijeloidna leukemija je oblik malignog oboljenja određenih belih krvnih zrnaca (zvanih mijeloidne ćelije), kod kojeg organizamprekomernostvara ovaj izmenjeni tip ćelija.

Lek Rydapt se kod odraslihtakođe primenjuje i u terapijiagresivne sistemske mastocitoze (ASM), sistemske mastocitoze sa povezanom hematološkom neoplazmom (SM-AHN) ili mastocitne leukemije (ML). Ovo su poremećaji kod kojih organizam stvara previše mastocita, vrste belih krvnih zrnaca. Simptomi se javljuju kada previše mastocita uđe u organe kao što su jetra, koštana srž ili slezina, i u krv oslobađaju supstance kao što je histamin.

Kako lek Rydapt deluje

Midostaurin blokira dejstvonekih enzima (kinaza) u izmenjenim ćelijama i zaustavlja njihovo deljenje i rast.

Na početku terapije akutne mijeloidne leukemije (AML), lek Rydapt se uvek primenjuje zajedno sa hemioterapijom(lekovi za terapiju malignih oboljenja).

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja kako lek Rydapt deluje ili zašto je Vama propisan ovaj lek, obratite se Vašemlekaru, farmaceutu ili medicinskojsestri.

Pažljivo pratite uputstva Vašeg lekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija u ovom uputstvu.

Lek Rydapt ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na midostaurin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ukoliko mislite da ste možda alergični, pitajte Vašeg lekara za savet.

- ukoliko već uzimate neki od sledećih lekova:

- lekove koji se koriste za lečenjetuberkuloze, kao što je rifampicin;

- lekove koji se koriste za lečenje epilepsije, kao što jekarbamazepin ili fenitoin; - enzalutamid, lekkoji se primenjujeu terapijikarcinoma prostate;

- kantarion (poznat i kao Hypericum perforatum), biljni lek koji se primenjujeu terapiji depresije. Ovi lekovi se moraju izbegavati tokom terapije lekom Rydapt. Obratite se Vašem lekaru ukoliko Vam je tokom terapije lekom Rydapt rečeno da morate da počnete sa uzimanjem nekih od navedenih lekova.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrompre nego što uzmete lek Rydapt: - ukoliko imate bilokoju infekciju.

- ukoliko imate srčani poremećaj.

- ukoliko imate problema sa plućima ili problema sa disanjem. - ukoliko imate problema sa Vašim bubrezima.

Odmah obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko Vam se za vreme terapije lekom Rydapt pojavi bilo koji od ovih simptoma:

- ukoliko imate povišenu telesnu temperaturu, bol u grlu ili ranice u ustima, zato što ovo može da ukazuje na to da Vam je broj belih krvnih zrnaca mali.

2 od 9

- ukoliko imate nove simptome ili Vam se pogoršavaju simptomi kao što su povišena telesna temperatura, kašalj koji je bez ili sa sluzi, bol u grudima, otežano disanje ili nedostatak vazduha, zato štoovo mogu biti znaci problema sa plućima.

- ukoliko imate ili osetite bol ili nelagodnost u grudima, ošamućenost, nesvesticu, vrtoglavicu, modru prebojenost usana, šaka ili stopala, nedostatakvazduha ili oticanje donjih ekstremiteta (edem) ili kože, zato štoovo mogu biti znaci srčanih problema.

Možda će Vaš lekar morati da prilagodi, privremeno prekine ili u potpunosti prekine Vašu terapiju lekom Rydapt.

Praćenje tokomterapijelekom Rydapt

Vaš lekar će redovno da sprovodi ispitivanja krvi tokom terapije lekom Rydapt kako bi pratio broj krvnih zrnaca (bela krvna zrnca, crvena krvna zrnca i krvne pločice) i vrednosti elektrolita (npr. kalcijum, kalijum, magnezijum) u Vašem organizmu. Takođe, redovno će Vam se proveravati kako rade Vaše srca i pluća.

Deca i adolescenti

Lek Rydapt ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji takođe primaju drugu hemioterapiju, zato što to može da dovede do teškog smanjenja broja određenih vrsta krvnih ćelija.

Drugilekovi i lek Rydapt

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Razlog za to je što lek Rydapt može da utiče na to kako neki lekovi deluju. Neki drugi lekovi takođe mogu da utiču na to kako lek Rydapt deluje.

Sledeći lekovi se moraju izbegavati tokomlečenja lekom Rydapt:

- lekovi koji se koriste za lečenjetuberkuloze, kao što je rifampicin;

- lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije, kao što jekarbamazepin ili fenitoin; - enzalutamid, lek koji se koristi se za lečenje karcinoma prostate;

- kantarion (poznat i kao Hypericum perforatum), biljni lek koji se primenjujeu terapiji depresije.

Obavestite Vašeglekara ili farmaceuta ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

- neke lekove koji se koristeza lečenjeinfekcija, kao što je ketokonazol ili klaritromicin; - neke lekove koji se koristeza lečenjeHIV-a, kao što je ritonavir ili efavirenz;

- neke lekovekoji se koristeza lečenjedepresije, kao što je nefazodon ili bupropion;

- neke lekove koji se koriste za kontrolisanje vrednosti masnoće u Vašoj krvi, kao što je atorvastatin ili rosuvastatin;

- tizanidin, lek koji se koristiza opuštanje mišića;

- hlorzoksazon, lek koji se koristi za lečenje nelagodnosti koja nastaje zboggrčeva u mišićima.

Ukoliko uzimate bilo koji od ovih lekova, možda će Vam lekar propisati drugi lek tokom terapije lekom Rydapt.

Takođe, treba da obavestite Vašeg lekara ukoliko već uzimate lek Rydapt i propisan Vam je novi lek koji ranije niste uzimali tokom terapije lekom Rydapt.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko niste sigurni da li je Vaš lek neki od prethodno navedenih lekova.

Trudnoćaidojenje

Lek Rydapt može da naškodi Vašoj nerođenoj bebi i ne preporučuje se tokom trudnoće. Ukoliko ste trudni, mislite da stetrudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašemlekaru za savet pre nego što uzmeteovaj lek.

Lek Rydapt može da naškodi Vašoj bebi. Ne treba da dojite tokom terapije lekom Rydapt i još najmanje 4 meseca nakon prestanka terapije.

Kontracepcija kod žena

3 od 9

Ukoliko zatrudnite za vreme uzimanja leka Rydapt, lek može da naškodi Vašoj bebi. Vaš lekar će Vam zatražiti da uradite test za utvrđivanje trudnoće pre početka terapije lekom Rydapt kako bi bio siguran da niste trudni. Morate da koristitite pouzdane metode kontracepcije tokomuzimanja leka Rydapt i još najmanje 4 meseca nakon što prekinete sa uzimanjem. Vaš lekar će razgovarati sa Vama koji je najbolji oblik kontracepcije za Vas.

Odmah obavestite Vašeglekara ukoliko zatrudnite ili mislite da ste trudni.

Plodnost

Lek Rydapt može da umanji plodnost kod muškaraca i žena. O ovome treba da razgovarate sa Vašim lekarom pre započinjanja terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite izuzetno oprezni kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama jer tokom uzimanja leka Rydapt možete osetiti ošamućenost ili vrtoglavicu.

Lek Rydapt sadrži etanol, bezvodni(alkohol)

Ovaj lek sadrži 666 mg alkohola (etanola) u svakoj dozi od 200 mg (maksimalna dnevna doza) što je ekvivalentno 14 vol. % etanola, bezvodnog. Količina u dozi od 200 mg ovog leka je ekvivalentna 17 mL piva ili 7 mL vina. Mala količina alkohola u ovom leku neće imati bilo kakveprimetne efekte. Alkohol može biti štetan ako imate probleme povezane sa alkoholom, epilepsiju, probleme sa funkcijom jetre ili ako ste trudni ili dojite.

Lek Rydapt sadrži makrogolglicerolhidroksistearat (ricinusovo ulje)

Ovaj leksadrži makrogolglicerolhidroksistearat, koji može izazvatistomačne tegobe i proliv.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Ne prekoračujte dozu koju Vam je propisao Vaš lekar.

Koliko uzeti leka Rydapt

Vaš lekar će Vam rećikoliko tačno kapsula da uzmete. - Pacijenti sa AML

Uobičajena dnevna doza je 50 mg (2 kapsule) dva puta dnevno. - Pacijenti sa ASM, SM-AHN ili MCL

Uobičajena dnevna doza je 100 mg (4 kapsule) dva puta dnevno.

U zavisnosti od toga kako reagujete na lek Rydapt, Vaš lekar može da Vam smanji dozu leka ili da privremeno prekine terapiju.

Uzimanje ovog leka

- Uzimanje leka Rydapt svakoga dana u isto vreme će Vam pomoći da se setite da uzmete svoj lek.

- Uzimajte lek Rydapt dva puta dnevno u intervalima od približno 12 sati (na primer, sa doručkom i sa večernjim obrokom).

- Uzimajte lek Rydapt sa hranom.

- Progutajte cele kapsule uz čašu vode. Nemojte ih otvarati, drobiti i žvakati kako biste osigurali pravilnodoziranje i izbegli neprijatan ukus sadržaja ukapsuli.

- Kod pacijenata sa AML, lek Rydapt se uzima zajedno sa lekovima za hemioterapiju. Veoma je važno da pratite preporuke svog lekara.

- U slučaju da povraćate nakon gutanja kapsule, ne uzimajte više kapsula do svoje sledeće doze prema rasporedu.

4 od 9

Koliko dugo uzimati lek Rydapt

- Nastavite sa uzimanjem leka Rydapt onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao. Vaš lekar će redovno da prati Vaše stanje kako bi proveravao da li terapija daje željeni efekat.

- Ukoliko se lečite zbog AML, nakon što završite sa uzimanjem leka Rydapt sa lekovima za hemioterapiju, uzimaćete samo lek Rydapt još najviše 12 meseci.

- Ukoliko se lečite zbog ASM, SM-AHN ili MCL, uzimaćete lek Rydapt kao dugotrajnu terapiju, koja može da traje mesecima ili godinama.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Rydapt, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeliviše leka Rydapt nego što treba

Ukoliko uzmete više kapsula nego što treba ili neko drugi slučajno uzme Vaš lek, odmah se obratitelekaru ili idite u najbližu zdravstvenu ustanovu i ponesite sa sobom pakovanje leka, pošto će možda biti potrebno medicinsko zbrinjavanje.

Ako ste zaboravili da uzmete lekRydapt

Ukoliko zaboravite da uzmete lek Rydapt, nemojte uzimati propuštenu dozu već uzmite sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Umesto toga, sačekajte dok ne bude vreme za sledeću dozu prema rasporedu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rydapt

Prestanak terapije lekom Rydapt može da dovede do pogoršanja Vašeg stanja. Nemojte prestati sa uzimanjem svogleka osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ukoliko imate dodatnihpitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa uzimanjem leka Rydapt i odmah se obratite svom lekaru ukoliko primetite bilo šta od sledećeg navedenog jer to mogu biti znaci alergijske reakcije:

- otežano disanje ili gutanje - vrtoglavica

- oticanje lica, usana, jezika ili grla

- izražensvrab kože sa crvenim osipom ili izdignutim kvržicama

Neka neželjena dejstva kod pacijenata sa AML mogu da budu ozbiljna.

Smesta se obratite Vašemlekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko primetite bilo šta od sledećeg:

- slabost, spontano krvarenje ili stvaranje modrica, učestale infekcije sa znacima kao što su povišena telesna temperatura, drhtavica, bol u grlu ili ranice u ustima (znaci malog broja krvnih zrnaca)

- povišena telesna temperatura, produktivan ili suv kašalj, bol u grudnom košu, otežano disanje ili nedostatak vazduha (znaci neinfektivne intersticijalne bolesti pluća ili pneumonitisa)

- izraziti nedostatak vazduha, otežano ili neuobičajeno ubrzano disanje, vrtoglavica, ošamućenost, zbunjenost i veoma izražen umor (znaci akutnog respiratornog distres sindorma)

- infekcije, povišena telesna temperatura, nizak krvni pritisak, smanjeno mokrenje, ubrzan puls, ubrzano disanje (znaci sepse ili neutropenijske sepse)

Druga moguća neželjena dejstva kod pacijenata sa AML

Druga neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku teksta. Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obratite se Vašemlekaru ili farmaceutu.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i uglavnom prolaze nakon nekoliko nedelja terapije.

5 od 9

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - infekcije na mestu uvođenja katetera

- crvene ili ljubičaste, ravne tačkice veličine čiodine glaveispod kože (petehije) - nesanica (insomnija)

- glavobolja

- nedostatak vazduha, otežano disanje (dispneja)

- odstupanja u rezultatima elektrokardiograma koja Vašem lekaru mogu ukazivati na to da imate poremećaj električne aktivnosti srca koja se naziva produženje QT intervala

- vrtoglavica, ošamućenost (nizak krvni pritisak) - krvarenja iz nosa

- bol u grlu (laringealni bol) - raniceu ustima (stomatitis) - mučnina, povraćanje

- bol u gornjem delu stomaka - hemoroidi (šuljevi)

- prekomernoznojenje

- osip na kožisa perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis) - bol u leđima

- bol u zglobovima (artralgija) - povišena telesna temperatura

- žeđ, povećano stvaranje mokraće, tamna mokraća, suva ispucala koža (znaci velike vrednosti šećera u krvi, poznato kao hiperglikemija)

- slabost mišića, pospanost, zbunjenost, konvulzije, poremećaj svesti(znaci velike vrednosti natrijuma u krvi, poznatog kao hipernatremija)

- slabost mišića, grčevi u mišićima, nepravilan srčani ritam (znaci male vrednosti kalijuma u krvi, poznatog kao hipokalemija)

- stvaranje modrica i krvarenje (poremećaj u zgrušavanju krvi)

- izmenjeni rezultati testova krvi koji mogu da ukažu Vašem lekaru koliko dobro funkcionišu određeni delovi Vašeg organizma: velike vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) (pokazuju funkciju jetre)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - infekcije gornjeg dela disajnih puteva

- mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva, bol u želucu, često mokrenje, žeđ, slabost i trzanje mišića (znaci velike vrednosti kalcijuma u organizmu, poznato kao hiperkalcemija)

- nesvestica

- nevoljno drhtanje tela

- glavobolja, vrtoglavica (visok krvni pritisak) - ubrzano kucanje srca (sinusna tahikardija)

- nakupljanje tečnosti oko srca, koje ako je izraženo, može da Vam umanji sposobnost srca da pumpa krv (perikardijalniizliv)

- nakupljanje tečnosti u plućima/grudnom košu, koje ako je izraženo, može dovesti do nedostatka vazduha (pleuralni izliv)

- bol u grlu i curenje iz nosa - oticanje očnih kapaka

- nelagodnost u čmaru i završnom delu debelog creva (rektumu)

- bol u stomaku, mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva (nelagodnost u stomaku) - suva koža

- bol u oku, zamućen vid, nepodnošenjesvetlosti(keratitis) - bol u vratu

- bol u kostima - bol u udovima

- povećana telesna masa - zgrušana krvu kateteru

- izmenjeni rezultati testova krvi koji mogu da ukažu Vašem lekaru koliko dobro funkcionišu određeni delovi Vašeg organizma: velike vrednosti mokraćne kiseline

6 od 9

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

- izdignute, bolne, crvene do tamno crvenoljubičaste mrlje na koži ili rane koje se uglavnom pojavljuju na rukama, nogama, licu i vratu, praćene povišenom temperaturom (znaci akutne febrilne neutrofilne dermatoze)

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL.

Odmahse obratite Vašemlekaru, farmaceutu ili medicniskoj sestri ukoliko primetite nešto od sledećeg:

- slabost, spontano krvarenje ili stvaranje modrica, učestale infekcije sa znacima kao što su povišena telesna temperatura, drhtavica, bol u grlu ili ranice u ustima (znaci malog broja belih krvnih zrnaca)

- povišena telesna temperatura, kašalj, otežano ili bolno disanje, zviždanje u grudima, bol u grudima prilikom disanja (znaci pneumonije)

- povišena telesna temperatura, produktivan ili suv kašalj, bol u grudnom košu, otežano disanje ili nedostatak vazduha (znaci neinfektivne intersticijalne bolesti pluća ili pneumonitisa)

- infekcije, povišena telesna temperatura, vrtoglavica, ošamućenost, smanjeno mokrenje, ubrzan puls, ubrzano disanje (znaci sepse ili neutropenijske sepse)

- povraćanje krvi, crne ili krvave stolice (znaci gastrointestinalnog krvarenja)

Ostala moguća neželjena dejstva kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL

Ostala neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku teksta. Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obratite se Vašemlekaru ili farmaceutu.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i uglavnom prolaze nakon nekoliko nedelja terapije.

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - infekcije mokraćnih puteva

- infekcije gornjeg dela disajnih puteva - glavobolja

- vrtoglavica

- nedostatak vazduha, otežano disanje (dispneja) - kašalj

- nakupljanje tečnosti u plućima/grudnom košu, koje ako je izraženo, može dovesti do nedostatka vazduha (pleuralni izliv)

- odstupanja u rezultatima elektrokardiograma koja Vašem lekaru mogu ukazivati na to da imate poremećaj električne aktivnosti srca koja se naziva produženje QT intervala

- krvarenjeiz nosa

- mučnina, povraćanje - proliv

- otežano pražnjenje creva

- oticanje udova (potkolenice, članci) - osećaj izrazitogumora

- povišena telesna temperatura

- žeđ, povećano stvaranje mokraće, tamna mokraća, suva ispucala koža (znaci velike vrednosti šećera u krvi, poznato kao hiperglikemija)

- žuta prebojenost kože i očiju (znaci velike vrednostibilirubina u krvi)

- izmenjeni rezultati testova krvi koji mogu da ukažu na moguće probleme sa pankreasom (velike vrednosti lipaze ili amilaze) i jetrom (velike vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST))

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - nevoljno drhtanje tela

- kašalj sa sluzi, bol u grudima, povišena telesna temperatura (bronhitis) - groznica na ustima usled virusne infekcije (oralni herpes)

- bolno i učestalo mokrenje (cistitis)

7 od 9

- osećaj pritiska u grudima ili bol u obrazima ičelu (sinuzitis) - crveni, otečeni bolni osip na bilo kom delu kože (erizipel)

- herpes zoster

- poremećaji pažnje

- vrtoglavica sa osećajem okretanja (vertigo) - stvaranje modrica (hematom)

- nelagodnost u želucu, problemi sa varenjem - osećaj slabosti(astenija)

- drhtavica

- generalizovano oticanje (edem) - povećanje telesne mase

- kontuzije(modrice) - padovi

- vrtoglavica, ošamućenost (nizak krvni pritisak) - bol u grlu

- brzo dobijanje na telesnoj masi

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rydapt posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon ''Važi do''. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekRydapt

- Aktivna supstanca je midostaurin.

Jedna kapsula, meka sadrži 25 mg midostaurina.

- Pomoćne supstance su: makrogolglicerolhidroksistearat (videti “Lek Rydapt sadrži makrogolglicerol-hidroksistearat (ricinusovo ulje)” u odeljku 2); želatin; makrogol 400; glicerol; etanol, bezvodni (videti “Lek

8 od 9

Rydapt sadrži etanol, bezvodni (alkohol) u odeljku 2); monogliceridi, digliceridi i trigliceridi iz ulja kukuruza; titan-dioksid (E 171); all-rac-alfa-tokoferol; gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172); gvožđe(III)-oksid crveni (E 172); boja karmin (E120), hipromeloza; propilenglikol; voda, prečišćena.

Kako izgledalekRydapt isadržaj pakovanja

Kapsula, meka.

Bledo narandžasta, duguljasta kapsula sa crvenom štampanom oznakom “PKC NVR”.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Alblister koji sadrži 4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera sa po 4 kapsule, meke (ukupno 28 kapsula, mekih).

Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 2 složive kartonske kutije intermedijernogpakovanja (ukupno 56 kapsula, mekih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD) Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS PHARMA GMBH

Roonstrasse 25, Gostenhof, Nurnberg, Nemačka

NOVARTIS FARMACEUTICAS.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 Barselona, Španija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Septembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj idatumdozvole:

000457590 2023 od 03.09.2024.

9 od 9