Rybrevant® 350mg/7mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Rybrevant je indikovan:

u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom kao prva linija terapije odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na aktivirajuće insercijske mutacije u egzonu 20 za receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR)

kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC pozitivnim na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR posle neuspešnog lečenja hemoterapijom na bazi platine.

Lečenje lekom Rybrevant treba da započne i nadzire lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje karcinoma.

1 od 20

Lek Rybrevant treba da primenjuje zdravstveni radnik koji raspolaže odgovarajućom medicinskom potporom za zbrinjavanje reakcija povezanih sa infuzijom (engl. infusion-related reactions, IRR), ukoliko se pojave.

Pre započinjanja terapije lekom Rybrevant, mora se utvrditi pozitivni status insercijskih mutacija u egzonu 20 gena za EGFR na uzorku tumorskog tkiva ili plazme korišćenjem potvrđene metode testiranja. Ako se u uzorku plazme ne otkrije mutacija, potrebno je testirati tumorsko tkivo; da li je dostupno u dovoljnoj količini i da li je odgovarajućeg kvaliteta zbog mogućih lažno negativnih rezultata testiranja na uzorku plazme (videti odeljak5.1).

Doziranje

Da bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju kod primene leka Rybrevant, potrebno je primeniti premedikaciju (videti dole“Prilagođavanja doze” i“Preporučeni lekovi za istovremenu primenu”).

Na svake 3 nedelje

Preporučene doze leka Rybrevant, kada se koristi u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom, date su uTabeli 1 (videti u nastavku “Brzine infuzije” iTabelu 5).

Tabela1: Preporučena doza leka Rybrevant na svake 3 nedelje

Telesna masa pacijenta na početku lečenjaa

Manje od 80 kg

Doza leka Rybrevant

1400 mg

Raspored doziranja Broj bočica

Jednom nedeljno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. nedelje

1. nedelja – podeliti infuziju na 1. dan i 2. dan 4 2. do 4. nedelja – infuzija 1. dana

1750 mg 80 kg ili više 1750 mg

Na svake 3 nedelje počevši od 7. nedelje 5 Jednom nedeljno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. nedelje

1. nedelja – podeliti infuziju na 1. dan i 2. dan 5 2. do 4. nedelja – infuzija 1. dana

2100 mg Na svake 3 nedelje počevši od 7. nedelje 6 a Podešavanje doze nije potrebno u slučaju naknadnih promena telesne mase

Kada se koristi u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom, lek Rybrevant treba primenjivati posle karboplatina i pemetrekseda po sledećem redosledu: pemetreksed, karboplatin, a zatim lek Rybrevant. Pogledajte odeljak5.1 i informacije o lekovima od strane proizvođača za uputstvo za doziranje karboplatina ipemetrekseda.

Na svake 2 nedelje

Preporučena doza leka Rybrevant za monoterapiju navedena je u Tabeli 2 (videti u nastavku “Brzine infuzije” i Tabelu 6).

Tabela2: Preporučena doza leka Rybrevant na svake 2 nedelje

Telesna masa pacijenta na početku lečenjaa

Manje od 80 kg

Doza leka Rybrevant

1050 mg

Raspored doziranja Broj bočica

Jednom nedeljno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. nedelje

1. nedelja – podeliti infuziju na 1. dan i 2. dan 3 2. do 4. nedelje – infuzija 1. dana

Na svake 2 nedelje počevši od 5. nedelje

2 od 20

80 kg ili više 1400 mg Jednom nedeljno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. nedelje

1. nedelja – podeliti infuziju na 1. dan i 2. dan 4 2. do 4. nedelje – infuzija 1. dana

Na svake 2 nedelje počevši od 5. nedelje

a Podešavanje doze nije potrebno u slučaju naknadnih promena telesne mase

Trajanjeterapije

Preporučuje se da pacijenti budu na terapiji lekom Rybrevant do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Propuštena doza

Ako se propusti planirana doza, treba je dati što je moguće pre, i u skladu sa tim prilagoditi vreme primene narednih doza održavajući interval između doza.

Prilagođavanja doza

Uslučaju pojave neželjenih reakcija gradusa 3 i 4, primenu leka treba privremeno prekinutisve dok se neželjene reakcije ne ublaže na gradus ≤ 1 ili na početnu vrednost. Ako ovaj prekid traje 7 dana ili kraće, lečenje nastaviti sa istom dozom. Ako prekid traje duže od 7 dana, preporučuje se da se lečenje nastavi sa smanjenom dozom kako je prikazano u Tabeli3. Videti i specifične preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih neželjenih reakcija u dole navedenoj Tabeli 3.

Tabela3: Preporuke za usklađivanje doze zbog neželjenih reakcija

Doza* Doza nakon prvog prekida zbog neželjene reakcije

1050 mg 700 mg 1400 mg 1050 mg 1750 mg 1400 mg 2100 mg 1750 mg

Doza nakon drugog prekida zbog neželjene reakcije

350 mg 700 mg 1050 mg 1400 mg

Doza posle trećeg prekida zbog neželjene reakcije

Obustaviti lečenje lekom Rybrevant

*Doza sa kojom je došlo do neželjene reakcije

Reakcije povezane sa infuzijom(engl. Infusion-related reactions, IRR)

Infuziju treba prekinuti na prvi znak pojave reakcija na infuziju (IRR). U skladu sa kliničkim indikacijama, potrebno je primeniti dodatne suportivne lekove (npr., dodatne glukokortikoide, antihistaminik, antipiretike iantiemetike) (videti odeljak4.4).

Gradus 1-3 (blage do umerene): Nakon povlačenja simptoma, infuziju treba nastaviti brzinom 50% manjom od prethodne. Ako nema dodatnih simptoma, brzina se može povećati do preporučene brzine infuzije (videti Tabele5 i 6). Lekove koji se primenjuju istovremeno, treba primeniti sa sledećom dozom (uključujući deksametazon (20 mg) ili ekvivalent (videti Tabelu 4)).

Rekurentna pojava neželjenih reakcija gradusa 3 ili gradusa 4 (životno ugrožavajuće): Trajno obustavititerapiju lekom Rybrevant.

Reakcije na koži i noktima

Ako se kod pacijenta razvije reakcija na koži ili noktima gradusa 1-2, potrebno je uvesti suportivno lečenje; ako nakon 2 nedelje ne dođe do poboljšanja, potrebno je razmotriti smanjenje doze u slučaju upornog osipa gradusa 2 (videti Tabelu 3). Ako se kod pacijenta razvije reakcija na koži ili noktima gradusa 3, potrebno je uvesti suportivno lečenje, i razmotriti prekid primene leka Rybrevant dok se neželjena reakcija ne povuče. Kada se ublaže reakcije na koži i noktima do gradusa ≤ 2, nastaviti lečenje lekom u smanjenoj dozi. Ako se kod pacijenta jave reakcija na koži gradusa 4, trajno obustavitilečenje lekomRybrevant (videti odeljak4.4).

3 od 20

Intersticijalnabolest pluća

Primenu leka Rybrevant treba obustaviti ukoliko se posumnja na intersticijalnu bolest pluća (ILD) ili neželjene reakcije koje liče na ILD (npr. pneumonitis). Ako se potvrdi da pacijent ima intersticijalnu bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD) ili neželjene reakcije koje liče na ILD (npr. pneumonitis), trajno obustavitilečenje lekom Rybrevant (videtiodeljak4.4).

Preporučeni lekovi za istovremenu primenu

Pre infuzije (prva nedelja, 1. i 2. dan), potrebno je primeniti antihistaminike, antipiretike i glukokortikoide kako bi se smanjio rizik za pojavu reakcija na infuziju (IRR) (videti Tabelu 4). Pre sledećih doza, potrebno je primeniti antihistaminike i antipiretike. Glukokortikoide je potrebno ponovo primeniti i nakonproduženih obustava primene. Antiemetike treba davati po potrebi.

Tabela4: Shema doziranja premedikacije

Premedikacija

Antihistaminik*

Antipiretik*

Glukokortikoid‡

Glukokortikoid+

Doza

Difenhidramin (25 do 50 mg) ili ekvivalent Paracetamol/Acetaminofen (650 do 1000 mg) Deksametazon(20 mg) ili ekvivalent

Deksametazon (10 mg) ili ekvivalent

Način primene

Intravenski Oralno Intravenski Oralno Intravenski

Intravenski

Preporučeni period u kome lek treba primeniti pre infuzije leka Rybrevant

15 do 30 minuta 30 do 60 minuta 15 do 30 minuta 30 do 60 minuta 45 do 60 minuta

45 do 60 minuta

* Potrebno za sve doze.

‡ Potrebno za početnu dozu (prva nedelja, 1. dan); iliza narednedozeu slučaju IRR. + Potrebno za drugu dozu (prva nedelja, 2. dan); opciono za naredne doze.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Ne postoji odgovarajuća upotreba amivantamaba u pedijatrijskoj populaciji za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća.

Pacijenti starijeg životnog doba

Nije potrebno prilagođavanje doze(videtiodeljak4.8, odeljak5.1, iodeljak5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena formalna ispitivanja amivantamaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih (PK) analiza, nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Potreban je oprez kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije bubrega jer amivantamab nije ispitivanu ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak5.2). Ako se započne sa lečenjem, kod pacijenata treba pratiti javljanje neželjenih reakcija i prilagoditi dozu prema gore navedenim preporukama.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena formalna ispitivanja amivantamaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih (PK) analiza, nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre jer amivantamab nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak5.2).

4 od 20

Ako se započne sa lečenjem, pacijente treba pratiti radi uočavanja neželjenih reakcija i prilagoditi dozu prema gore navedenim preporukama.

Način primene

Lek Rybrevant je namenjen za intravensku primenu. Daje se u vidu intravenske infuzije nakon razblaživanja sterilnim rastvorom glukoze od 5% ili nakon razblaživanja rastvorom natrijum-hlorida za injekcije u koncentraciji od 9 mg/mL (0,9%). Lek Rybrevant se mora primeniti kroz infuzioni set sa ugrađenim filterom (engl. In-line).

Pre primene, pročitajte uputstvo za razblaživanje ovog leka, videti odeljak 6.6.

Brzine infuzije

Nakon razblaživanja, infuziju treba primeniti brzinom infuzije, prikazanom u Tabelama 5 ili 6 u nastavku. Usled učestalosti reakcija na infuziju kod primene prve doze leka, amivantamab treba primenitiinfuzijom u perifernu venu u 1. i 2. nedelji; u sledećim nedeljama, kad je rizik od reakcija na infuziju manji, infuzija se može primeniti centralnom linijom (videti odeljak 6.6). Preporučuje se da se prva doza pripremi neposredno pred samu primenu kako bi se maksimalno povećala verovatnoća primenecele infuzije u slučaju pojavereakcije na infuziju.

Tabela5: Brzina infuzije za primenu leka Rybrevant na svake 3 nedelje

Telesna masa manja od 80 kg Nedelja

Preosetljivost na aktivnu supstancu/supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka se mora tačno evidentirati(ili navesti) u kartonu pacijenta.

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod pacijenata lečenih amivantamabom, često su se javljale reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak4.8).

Da bi se smanjio rizik odreakcija povezanihsa infuzijom, pre inicijalne infuzije(1. nedelja), potrebno je primeniti antihistaminike, antipiretike i glukokortikoide. Za naredne doze, potrebno je dati antihistaminike iantipiretike. Prvu infuziju treba podeliti u dve doze i primeniti 1. i 2. dana 1. nedelje.

Pacijente treba lečiti u uslovima u kojima postoji odgovarajuća medicinska podrška za lečenje reakcija na infuziju. Na prvi znak pojave ovih reakcija bilo koje težine potrebno je prekinuti infuziju i u skladu sa kliničkim indikacijama primeniti lekove koji se daju nakon infuzije. Nakon povlačenja simptoma, infuziju treba nastaviti brzinom 50% manjom od prethodne. U slučaju ponovnih pojava reakcija na infuziju gradusa 3 ili4, lečenje lekom Rybrevant treba trajno obustaviti (videti odeljak4.2).

Intersticijalna bolest pluća

Intersticijalna bolest pluća (ILD) ilineželjene reakcije koje liče na ILD (npr., pneumonitis) zabeležene su kod pacijenata lečenih amivantamabom (videti odeljak4.8). Pacijente treba pratiti radi uočavanja simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis (npr., dispneja, kašalj, groznica (povišena telesna temperatura)). Ako se razviju simptomi, terapiju lekom Rybrevant treba privremeno obustaviti dok se ne ispitaju ovi simptomi. U slučaju sumnje na ILD ili neželjene reakcije koje liče na ILD, treba proceniti i po potrebi uvesti odgovarajuću terapiju. Lek Rybrevant treba trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih se potvrdiILD ili neželjene reakcije koje liče na ILD (videtiodeljak4.2).

6 od 20

Reakcije na koži i noktima

Kod pacijenata lečenih amivantamabom, zabeleženi su osip (uključujući i akneiformni dermatitis), pruritus i suva koža (videti odeljak4.8). Pacijente treba savetovati da ograniče izlaganje suncu tokom terapije lekom Rybrevant i još 2 meseca nakon završetka terapije. Savetuje se zaštitna odeća i upotreba preparata sa širokim spektrom zaštite od UVA/UVB zraka. Za suve delove kože preporučuje se primena emolijentnih krema koje ne sadrže alkohol. U slučaju pojave reakcija na koži, treba primeniti topikalne kortikosteroide i topikalne i/ili oralne antibiotike. Za događaje gradusa 3 ili gradusa 2 koje pacijent loše podnosi, potrebno je primeniti sistemske antibiotike i oralne steroide. Pacijente sa teškim osipom atipičnog izgleda ili distribucije, ili kod kojih ne dolazi do poboljšanja unutar 2 nedelje, treba odmah uputiti dermatologu. Lek Rybrevant treba primenjivati u smanjenoj dozi, privremeno ili trajno obustaviti zavisno od težine ovih neželjenih dejstava (videtiodeljak4.2).

Zabeležena je i pojava toksične epidermalne nekrolize (TEN). Terapiju ovim lekom treba trajno obustaviti ako se potvrdiTEN.

Poremećaji oka

Kod pacijenata lečenih amivantamabom, uočeni su poremećaji oka, uključujući keratitis (videti odeljak4.8). Pacijente kod kojh dođe do pogoršanja simptoma vezanih za oči, treba odmah uputiti oftalmologu i treba obustaviti upotrebu kontaktnih sočiva do procene simptoma. Za prilagođavanje doze u slučajevima poremećaja oka gradusa 3 ili 4, videtiodeljak4.2.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tako da je suštinski “bez natrijuma”. Ovaj lek se može razblaživati u 0,9% (9 mg/mL) rastvoru natrijum hlorida za infuziju. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata na ishrani sa kontrolisanim sadržajemnatrijuma (videti odeljak6.6).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa drugim lekovima. Budući da je amivantamab IgG1 monoklonsko antitelo, malo je verovatno da su renalna ekskrecija i metabolizam posredovan enzimima jetre glavni putevi eliminacije nepromenjenog amivantamaba. Prema tome, ne očekuje se da varijacije enzima za metabolizam leka utiču na eliminaciju amivantamaba. Zbog velikog afiniteta za jedinstveni epitop na EGFR i MET, ne očekuje se da amivantamab menja enzime koji metabolišu lek.

Vakcine

Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbednosti vakcinacija kod pacijenata koji primaju amivantamab. Izbegavati primenu živih ili oslabljenih vakcina dok su pacijenti na terapiji amivantamabom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju za vreme i još 3 meseca posle prekida terapijeamivantamabom.

Trudnoća

Nema podataka prikupljenih od ljudi kojima bi se procenili rizici od primene amivantamaba tokom trudnoće. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na reprodukciju kod životinja na osnovu kojih bi se utvrdili rizici povezani sa lekom. Primena molekula koji inhibiraju EGFR i MET na skotnim životinjama dovodila je do povećane incidence poremećaja embrio-fetalnog razvoja, smrti embriona i pobačaja. Prema tome, sa obzirom na mehanizam dejstva i nalaza na životinjskim modelima, amivantamab bi mogao da naškodi fetusu kada se primenjuje kod trudnica. Amivantamab ne treba primenjivati tokom trudnoće, izuzev u slučaju ako se smatra da korist lečenja majke prevazilazi

7 od 20

mogući rizik po plod. Ako pacijentkinja zatrudni dok prima ovaj lek, treba je upozoriti na mogući rizikza plod(videtiodeljak5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se amivantamab izlučuje u majčino mleko. Zna se da se humani IgGs izlučuje u majčino mleko tokom prvih nekoliko dana po porođaju, ali se ubrzo nakon toga koncentracije smanjuju na male vrednosti. Rizik po dojeno dete se ne može isključiti tokom ovog kratkog perioda neposredno po rođenju, iako je verovatno da će se IgGs razgraditi u gastrointestinalnom traktu odojčeta i da se neće resorbovati. Mora se doneti odluka da li da se obustavi dojenje ili da se obustavi/privremeno prekine lečenje amivantamabom uzimajući u obzir koristi od dojenja za dete i koristi od terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu amivantamaba na plodnost ljudi. U ispitivanjima sprovedenim na životinjama nisu se procenjivali uticaji na plodnost mužjaka i ženki.

Lek Rybrevant može da ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Molimo da pogledate odeljak4.8 (npr., vrtoglavica, zamor, poremećaj vida). Ako pacijenti primete simptome povezane sa terapijom koji utiču na njihovu sposobnost za koncentraciju i reagovanje, uključujući i neželjena dejstva povezana sa vidom, preporučuje se da ne upravljaju vozilima ni rukuju mašinama sve dok se efekti ne povuku.

Sažetak bezbednosnogprofila

U skupu podataka kada je amivantamab primenjivan kao monoterapija (N=380), najčešće neželjene reakcije bilo kog gradusa bile su osip (76%), reakcije povezane sa infuzijom (67%), toksično dejstvo na nokte (47%), hipoalbuminemija (31%), edem (26%), zamor (26%), stomatitis (24%), mučnina (23%), i konstipacija (23%). Ozbiljne neželjene reakcije uključivale su ILD (1,3%), reakcije na infuziju (1,1%) i osip (1,1%). Kod tri procenta pacijenata obustavljeno je lečenje lekom Rybrevant zbog neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do obustave terapije su bile reakcije za infuziju (1,1%), ILD (0,5%), itoksično dejstvo na nokte(0,5%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli7 prikazan je sažeti prikaz neželjenih reakcija koje su zabeležene kod pacijenata koji primaju amivantamab kao monoterapiju.

Podaci su dobijeni kao rezultat izloženosti amivantamabu kod 380 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća posle neuspeha hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su primali amivantamab u dozi od 1050 mg (za pacijente < 80 kg) ili 1400 mg (za pacijente ≥ 80 kg). Medijana izloženosti amivantamabu je bila 4,1 mesec (raspon: 0,0 do 39,7 meseci).

Neželjene reakcije koje su uočenetokom kliničkih ispitivanja su navedene po kategorijama učestalosti u nastavku. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često(≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100); retko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); veoma retko (< 1/10.000); inije poznato(učestalost se ne može proceniti na raspoloživih podataka).

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

8 od 20

Tabela7: Neželjene reakcije kod pacijenata koji primajuamivantamab kao monoterapiju

Klasa sistema organa Neželjena reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane Hipoalbuminemija*(videtiodeljak5.1) Smanjenapetit

Hipokalcemija Hipokalemija Hipomagnezemija

Poremećaji nervnog sistema Vrtoglavica*

Poremećajioka Poremećaj vida* Rast trepavica*

Drugi poremećaji oka* Keratitis

Uveitis

Kategorija učestalost

Veoma često

Često

Veoma često

Često

Povremeno

Svi gradusi

(%)

31 16 10

9

8

13

3

1

6

0,5 0,3

Gradusi3-4

(%)

2† 0,5† 0,3†

2

0

0,3†

0

0

0

0

0

Respiratorni, torakalnii medijastinalniporemećaji

Intersticijska bolest pluća* Često 3 0,5†

Gastrointestinalniporemećaji Dijareja

Stomatitis* Mučnina Konstipacija Povraćanje Abdominalni bol* Hemoroidi

Hepatobilijarniporemećaji

Povećane vrednosti alanin aminotransferaze Povećane vrednosti aspartat aminotransferaze

Povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip*

Toksično dejstvo na nokte* Suva koža*

Pruritus

Toksična epidermalna nekroliza

Veoma često 11 2† 24 0,5† 23 0,5† 23 0 12 0,5†

Često 9 0,8† 3,7 0

Veoma često 15 2 13 1

12 0,5†

Veoma često 76 3† 47 2† 19 0 18 0

Povremeno 0,3 0,3†

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Mijalgia Veoma često 11 0,3† Opštiporemećajii reakcije na mestu primene

Edem* Veoma često 26 0,8† Zamor* 26 0,8† Pireksija 11 0

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Reakcije povezane sa infuzijom Veoma često 67 2 * Grupisani izrazi

† Samo događaji gradusa 3

Sažetak bezbednosnogprofila

U skupu podataka o primeni amivantamaba u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom (N=151), najčešće neželjene reakcije svih gradusa bile su osip (90%), toksično dejstvo na nokte

9 od 20

(62%), stomatitis (43%), reakcije povezane sa infuzijom (42%), hipoalbuminemija (41%), edem (40%), konstipacija (40%), mučnina (36%), smanjen apetit (36%), zamor (34%), povećana vrednost alanin aminotransferaze (33%), povećana vrednost aspartat aminotransferaze (31%), dijareja (21%), povraćanje (21%), i hipokalemija (21%). Ozbiljne neželjene reakcije su uključivale osip (4,6%), ILD (2,6%), hipokalemiju (2,0%) i povraćanje (2,0%). Pet procenata pacijenata prestalo je sa terapijom lekom Rybrevant zbog neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije zbog kojih je došlo do obustave terapije bile su ILD (2,6%), osip (2,0%), toksično dejstvo na nokte(2,0%) iIRR (0,7%).

U tabeli8 objedinjene su neželjene reakcije na lek koje su se javile kod pacijenata koji su primali amivantamab u kombinaciji sa hemioterapijom.

Ovi podaci odražavaju izloženost amivantamabu u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom kod 151 pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća. Pacijenti su primali amivantamab 1400 mg (za pacijente < 80 kg) ili 1750 mg (za pacijente ≥ 80 kg) jednom nedeljno tokom 4 nedelje. Počevši od 7. nedelje, pacijenti su primali amivantamab 1750 mg (za pacijente < 80 kg) ili 2100 mg (za pacijente ≥ 80 kg) na svake 3 nedelje. Medijana trajanja izloženosti amivantamabu u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom iznosila je 9,7 meseci (raspon: 0,0 do 26,9 meseci).

Neželjene reakcije zabeležene tokom kliničkih ispitivanja navedene su ispod po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); i nije poznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

U svakoj od grupa po učestalostima, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela8: Neželjene reakcije kod pacijenata koji primaju amivantamab u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom

Klasa sistema organa Neželjena reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane Hpoalbuminemija*

Smanjeni apetit Hipokalemija Hipomagnezemija Hipokalcemija

Poremećaji nervnog sistema Vrtoglavica*

Vaskularni poremećaji Venska tromboembolija*

Poremećajioka

Ostali očni poremećaji* Poremećaj vida*

Kategorija učestalost

Veoma često

Često

Veoma često

Često

Svi gradusi

(%)

41 36 21 15 13

9,9

16

7,3 1,3

Gradusi 3-4

(%)

4,0 2,6 8,6 2,0 1,3

0

3,3

0

0

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Intersticijalna bolest pluća* Često 2,6 2,6

Gastrointestinalniporemećaji Stomatitis*

Konstipacija Mučnina Povraćanje Dijareja Hemoroidi Abdominalni bol*

Veoma često 43 4,0 40 0 36 0,7 21 3,3 21 3,3 12 1,3 11 0,7

10 od20

Hepatobilijarni poremećaji

Povećana vrednost alanin aminotransferaze Povećana vrednost aspartat aminotransferaze Povećana vrednost alkalnefosfatazeu krvi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip*

Toksično dejstvo na nokte* Suva koža*

Pruritus

Veoma često 33 4,0 31 0,7 13 0,7

Veoma često 90 19 62 6,6 17 0

Često 6,6 0

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Mijalgija

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene Edem*

Zamor* Pireksija

Povrede, trovanja iproceduralne komplikacije Reakcija povezana sa infuzijom

Često 5,3 1,3

Veoma često 40 1,3 34 6,0 16 0

Veoma često 42 1,3

* Grupisani izrazi

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod pacijenata lečenih amivantamabom kao monoterapijom, reakcije povezane sa infuzijom su uočene kod 67% pacijenata lečenih amivantamabom. U 98% slučajeva, reakcije povezane sa infuzijom bili su gradusa 1-2. U 99% slučajeva, reakcije povezane sa infuzijom javile su se kod primene prve infuzije, a medijana vremena do njihovog javljanja je bila 60 minuta, pri čemu se većina reakcija javila unutar 2 sata nakon početka infuzije. Najčešći znaci i simptomi uključuju drhtavicu, dispneju, mučninu, nalete vrućine sa crvenilom, nelagodnost u grudnom košu, i povraćanje (videti odeljak4.4).

Kod pacijenata lečenih amivantamabom u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom, reakcije povezane sa infuzijom zabeležene su kod 42% pacijenata. Više od 98% IRR bile su gradusa 1-2. Većina ovih reakcija (IRR) javila se za vreme prve infuzije sa medijanom početka od 60 minuta (raspon0-7 sati), pri čemu se većina javila u prva dva sata nakonzapočinjanja infuzije.

IRR se ponekad mogu javiti kod ponovnog uvođenja amivantamaba nakon prekida primene dužeg od 6 nedelja.

Intersticijalnabolest pluća

Intersticijalna bolest pluća ili neželjene reakcije koje liče na ILD zabeležene su pri primeni amivantamaba, kao i kod drugih inhibitora EGFR. Intersticijalna bolest pluća ili pneumonitis su zabeleženi kod 2,6% pacijenata koji su primali amivantamab kao monoterapiju i 2,6% pacijenata lečenih amivantamabom u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom. Pacijenti koji u anamnezi imaju ILD, ILD izazvan lekovima, radijacijski pneumonitis sa neophodnim lečenjem steroidima ili bilo kojim dokazom klinički aktivnog ILD bili su isključeni iz ovog kliničkog ispitivanja (videti odeljak4.4).

Reakcije na koži i noktima

Osip (uključujući i akneiformni dermatitis), pruritus, i suva koža uočeni su kod 86% pacijenata lečenih amivantamabom kao monoterapijom ili u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom. Većina slučajeva su bili gradusa 1 ili 2, a osip gradusa 3 zabeležen je kod 8% pacijenata. Osip zbog koga je primena amivantamaba obustavljena javio se kod 0,9% pacijenata. Osip se obično javljao tokom prve 4 nedelje lečenja, a medijana vremena do njihovog javljanja je bila 14 dana. Kod

11 od20

pacijenata lečenih amivantamabom, zabeležena je toksičnost za nokte. U većini slučajeva toksičnost za noktejebila gradusa 1 ili 2, a gradusa 3 je zabeležena kod 3,2% pacijenata (videtiodeljak4.4).

Poremećaji oka

Poremećaji oka, uključujući keratitis (0,4%), zabeleženi su kod 9% pacijenata lečenih amivantamabom kao monoterapijom ili u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom. Ostale zabeležene neželjene reakcije uključuju rast trepavica, oštećenje vida i druge očne poremećaje. Svi ovi događaji su bili gradusa 1-2 (videti odeljak4.4).

Ostale posebne populacije

Stariji pacijenti

Klinički podaci o primeni amivantamaba kod pacijenata starosti 75 godina i starijih su ograničeni (videti odeljak5.1). Nisu zabeležene opšte razlike u bezbednosti između pacijenata starosti 65 godina i starijih i pacijenata mlađih od 65 godina.

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, ovaj lek može imati imunogeni potencijal. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su lečeni amivantamabom, 3 od 663 (0,5%) učesnika lečenihlekom Rybrevant pogodnih za procenu na anti-lek antitela (engl. anti-drug antibodes, ADA), bili su pozitivni na antitela na amivantamab koja su se pojavila sa uvođenjem ove terapije. Nije bilo dokaza o izmeni profila farmakokinetike, efikasnosti, ili bezbednosnomprofilu zbog ovih antitela na amivantamab.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 websait: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nije utvrđena maksimalna doza koja se dobro podnosi u kliničkom ispitivanju u kojoj su pacijenti intravenski primali do 2100 mg leka. Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje amivantamabom. U slučaju predoziranja, terapiju lekom Rybrevant treba prekinuti, pacijenta treba pratiti radi uočavanja znaka ili simptoma neželjenih događaja, i odmah uvesti odgovarajuće opšte potporne mere dok se klinička toksičnost ne smanji ili ne povuče.

Farmakoterapijskagrupa: Antineoplastici; Monoklonska antitela i konjugati antitela ileka

12 od20

ATC šifra: L01FX18.

Mehanizam dejstva

Amivantamab je potpuno humano bispecifično IgG1 antitelo protiv EGFR-a i MET-a sa malim sadržajem fruktoze, koje usmerava aktivnost imunih ćelija i ciljano deluje na tumore sa aktivirajućim insercijskim mutacijama u egzonu 20 gena za EGFR. Amivantamab se vezuje za ekstracelularne domene EGFR iMET.

Amivantamab prekida signalne funkcije EGFR i MET tako što blokira vezivanje liganda i pospešuje razgradnju EGFR i MET, i na taj način sprečava rast i progresiju tumora. Prisustvo EGFR i MET na površini tumorskih ćelija takođe omogućuje izvršnim ćelijama imunog sistema, kao što su ćelije prirodne ubice (engl. natural killer) i makrofagi, da ciljano unište te ćelije mehanizmom ćelijske toksičnosti zavisne od anitiela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), odnosno mehanizmom trogocitoze.

Farmakodinamska dejstva

Albumin

Amivantamab smanjuje koncentraciju albumina u serumu, što je farmakodinamsko dejstvo inhibicije MET, koje se obično javlja tokom prvih 8 nedelja (videti odeljak4.8); nakon toga, koncentracija albumina se stabilizuje do kraja terapijeamivantamabom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prethodno nelečeni nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC) sa insercionim mutacijama u egzonu 20 (PAPILLON)

PAPILLON je randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje 3. faze u kom se upoređuje terapija lekom Rybrevant u kombinaciji sa karboplatinom ipemetreksedomu odnosu na lečenje samo hemioterapijom (karboplatin i pemetreksed) kod prethodno nelečenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC pozitivnim na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR. Uzorci tumurskog tkiva (92,2%) i/ili plazme (7,8%) za svih 308 pacijenata bili su testirani lokalno kako bi se odredio status insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR korišćenjem sekvenciranja naredne generacije (engl. next generation sequencing, NGS) kod 55,5% pacijenata i/ili lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) kod 44,5% pacijenata. Sprovedeno je i testiranje u centralnoj laboratojiji korišćenjem AmoyDx® LC10 testa za tkiva, Thermo Fisher Oncomine Dx ciljanog testa i Guardant 360® CDx testa za plazmu.

Pacijenti sa metastazama na mozgu na skriningu mogli su da učestvuju u ispitivanju nakon što su primili određenu terapiju, bili klinički stabilni, nisu imali simptome i bili su i bez terapije kortikosteroidima najmanje 2 nedelje pre randomizacije.

Lek Rybrevant se primenjivao intravenski u dozi od 1400 mg (za pacijente < 80 kg) ili 1750 mg (za pacijente ≥ 80 kg) jednom nedeljno tokom 4 nedelje, a zatim na svake 3 nedelje u dozi od 1750 mg (za pacijente < 80 kg) ili 2100 mg (za pacijente ≥ 80 kg) počevši od 7. nedelje do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Karboplatin se primenjivao intravenski u dozi koja je određena prema površini ispod krive(PIK) odnosa koncentracije i vremena od5 mg/mL/min(PIK 5) jednomna svake 3 nedelje, tokom 12 nedelja. Pemetreksed se primenjivao intravenski u dozi od 500 mg/m2 jednom na svake 3 nedelje do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana prema funkcionalnom ECOG (Istočne kooperativne grupe za onkologiju, engl. Eastern Cooperative Oncology Group) (0 ili 1), i prethodnim metastazama na mozgu (da ili ne). Pacijentima randomizovanim u grupu da primaju karboplatin i pemetreksed koji su imali potvrđenu progresiju bolesti dozvoljeno je da se prebace u grupu koja je primala lek Rybrevant kao monoterapiju. Randomizovano je ukupno308 ispitanika (1:1) da primaju lek Rybrevant u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom (N=153) ili samo karboplatin i pemetreksed (N=155). Medijana

13 od20

starosti pacijenata bila je 62 (raspon: 27 do 92) godine gde je 39% ispitanika imalo 65 godina ili više; 58% su bile žene; 61% su bili azijskog porekla, a 36% bele rase. Na početku ispitivanja, 35% ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 64% funkcionalni ECOG status 1; 58% ih nikad nije pušilo; 23% je imalo metastaze na mozgu u istoriji bolesti, a njih 84% je priprvoj dijagnozi imalo karcinom IV stadijuma.

Primarni parametar praćenja ishoda za PAPILLON kliničko ispitivanje je bilo preživljavanje bez progresije (engl. progression- free survival, PFS) po proceni BICR (nezavisnog centralnog odbora za koji je važioslepiprincip). Medijana praćenja je iznosila 14,9 meseci(raspon: 0,3 do 27,0).

Rezultati efikasnosti sumarno su prikazani u Tabeli9.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti u ispitivanjuPAPILLON Rybrevant + karboplatin+ pemetreksed

karboplatin+ pemetreksed

Preživljavanje bez progresije (PFS)a Broj događaja

Medijana, meseci(95% CI)

(N=153)

84 (55%)

11,4 (9,8;13,7)

(N=155)

132 (85%) 6,7 (5,6;7,3)

HR (95% CI); vrednost p 0,395 (0,29;0,52); p<0,0001 Stopa objektivnog odgovora(engl. objective response rate, ORR)a, b

ORR, % (95% CI)

Odnos verovatnoće(95% CI); vrednost p Potpun odgovor

73% (65%, 80%)

3,0 (1,8;4,8); p<0,0001 3,9%

47% (39%, 56%)

0,7%

Delimičan odgovor 69% 47% Ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS)c

Broj događaja

Medijana OS, meseci(95% CI)

40

NE (28,3;NE)

52

28,6 (24,4;NE)

HR (95% CI); vrednost p 0,756 (0,50;1,14); p=0,1825 CI = intervalpouzdanosti(engl. confidence interval)

NE = ne može se proceniti(engl. not estimable)

a Nezavisna centralna revizija (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) po slepom

principu od strane RECIST v1.1

b Na osnoveKaplan-Meier-ove procene.

c Na osnovu rezultata ažurirane analize ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) sa medijanom praćenja od 20,9 meseci. Analiza OS nije prilagođena za potencijalno pridruženo dejstvo prelaska u drugu grupu (78 [50,3%] pacijenata iz grupe koja je primala karboplatin + pemetreksed a koji su potom primali lek Rybrevant kao monoterapiju).

14 od20

Slika1: Kaplan-Meier-ova kriva PFS kod prethodno nelečenih pacijenata sa NSCLC po proceniBICR

Medijana (95% CI) preživljavanje bez progresije – meseci

R-CP

(N = 153)

Na osnovu podataka sa primenom leka Rybrevant kao monoterapije, za amivantamab površina ispod krive koncentracije u funkciji vremena (PIK1 nedelja) se povećava proporcionalno sa dozom u rasponu doza od 350 do 1750 mg.

Na osnovu simulacija po modelu populacione farmakokinetike, PIK1 nedelja je bila približno 2,8-puta veća posle pete doze za dozni režim primene na svake 2 nedelje, a 2,6 puta veća posle četvrte doze za dozni režim primene na svake 3 nedelje. Koncentracije amivantamaba u stanju ravnoteže dostignute su do 13. nedelje i za dozni režim primene na svake 3 i na svake 2 nedelje, a sistemska akumulacija bila je 1,9-ostruka.

Distribucija

Na osnovu individualnih parametara procene FK za amivantamab u populacionoj analizi FK, geometrijska sredina (CV%) ukupnog volumena distribucije iznosi 5,12 (27,8%) L, nakon primene preporučene doze leka Rybrevanta.

Eliminacija

Na osnovu individualnih parametara procene FK za amivantamab u populacionoj analizi FK, geometrijska sredina (CV%) linearnog klirensa (CL) iznosila je 0,266 (30,4%) L/dan, a terminalno poluvreme eliminacije povezanosa linearnim klirensomiznosilo je13,7 (31,9%) dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu zabeležene klinički značajne razlike u farmakokinetici amivantamaba u odnosu na starost pacijenata (27-87 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije zabeležen klinički značajan uticaj na farmakokinetiku amivantamaba kod pacijenata sa blagim (60 ≤ klirens kreatinina [CrCl] < 90mL/min) i umerenim (29 ≤ CrCl < 60mL/min) oštećenjem funkcije bubrega. Uticaj teškog oštećenja funkcije bubrega (15 ≤ CrCl < 29 mL/min) na farmakokinetiku amivantamaba nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Malo je verovatno da će promene u funkciji jetre da imaju uticaj na eliminaciju amivantamaba jer se molekuli na bazi IgG1, kao što jeamivantamab, ne metabolišu hepatičkim putevima.

Nije zabeležen klinički značajan uticaj na farmakokinetiku amivantamaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre [(ukupni bilirubin ≤ GGN (gornja granica normalnih vrednosti) i AST > GGN) ili (GGN < ukupni bilirubin ≤ 1,5 xGGN)]. Uticaj umerenog(ukupnibilirubin 1,5 do 3 puta

17 od20

veći od GGN) i teškog (ukupni bilirubin > 3 puta veći od GGN) oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku amivantamaba nije poznat.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika leka Rybrevant nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponavljanih doza, pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik po ljude.

Karcinogenost i mutagenost

Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama kojim bi se utvrdio karcinogeni potencijal amivantamaba. Rutinska ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenosti po pravilu nisu primenljiva na biološke lekove jer veliki proteini ne mogu difuzijom da uđu u ćelije i ne mogu da stupe u interakciju sa DNK ili hromozomskim materijalom.

Reproduktivna toksičnost

Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procenio uticaj leka na reprodukciju i razvoj ploda; međutim, na osnovu mehanizma dejstva, amivantamab može da naškodi plodu ili dovede do razvojnih anomalija. Kao što je zabeleženo u literaturi, smanjenje, eliminacija ili poremećaj embrio fetalne ili majčine EGFR signalizacije može da spreči implantaciju i dovede do gubitka embriona/fetusa u različitim fazama gestacije (dejstvom na razvoj placente), dovede do razvojnih anomalija u brojnim organima ili rane smrti preživelih fetusa. Slično tome, deaktivacija (’knockout’) MET-a ili njegovog liganda hepatocitnog faktora rasta (engl. hepatocyte growth factor, HGF) bilo je smrtonosno po embrion zbog teških poremećaja u razvoju placente, i fetusi su imali mane u razvoju mišića u brojnim organima. Poznato je da humani IgG1 prolazi kroz placentu; prema tome, amivantamab ima potencijal da se prenese sa majke na fetus u razvoju.

Etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) dinatrijumova so, dihidrat L-histidin

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat L-metionin

polisorbat 80 (E433) saharoza

voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, izuzev onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 3 godine

18 od20

Nakon razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka potvrđena je za 10 sati na temperaturi od 15°C do 25°C pri sobnom osvetljenju. Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev ako metoda razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovičuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnompakovanju radi zašite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja ovog leka, videtiodeljak6.3.

Unutrašnje pakovanje:

7 mL koncentrata za rastvor za infuziju se nalazi u staklenoj bočici (staklo tip I), zapremine 8 mL, sa elastomernim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem. 1 bočica sadrži 350 mg amivantamaba.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 7 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Pripremiti rastvor za intravensku infuziju korišćenjem aseptične tehnike na sledeći način:

Priprema

Utvrditi potrebnu dozu i broj potrebnih bočica leka Rybrevant na osnovu početne telesne mase pacijenta (videti odeljak4.2). Jedna bočica sadrži350mg amivantamaba.

Za primenu na svake 2 nedelje, pacijenti težine < 80 kg primaju 1050 mg, a pacijenti ≥ 80 kg, 1400 mg jednom nedeljno do ukupno 4 doze, i potom na svake 2 nedelje počevši od 5. nedelje.

Za primenu na svake 3 nedelje, pacijenti težine < 80 kg primaju 1400 mg jednom nedeljno do ukupno 4 doze, a potom 1750 mg na svake 3 nedelje počevši od 7. nedelje, a pacijenti težine ≥ 80 kg, 1750 mg jednom nedeljno do ukupno 4 doze, a potom 2100 mg na svake 3 nedelje počevši od 7. nedelje.

Proverite da li je rastvor leka Rybrevant bezbojan do bledožut. Nemojte koristiti ako je rastvor promenio boju ili ako sadrži vidljive čestice.

Iz infuzione kese koja sadrži 250 mL rastvora glukoze koncentracije 5% ili sterilnog rastvora natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%) izvucite zapreminu rastvora jednaku zapremini leka Rybrevant koju treba dodati u kesu za infuziju i bacite je (za svaku bočicu iz infuzione kese treba izvući i baciti 7 mL rastvora za razblaživanje). Infuzione kese moraju biti napravljene od polivinil-hlorida (PVC), polipropilena (PP), polietilena (PE) ili poliolefinske mešavine (PP+PE)

Iz svake bočice izvucite 7 mL leka Rybrevant i dodajte ih u kesu za infuziju. Svaka bočica sadrži dodatnih 0,5 mL leka da bi se iz nje mogla izvući dovoljna zapremina. Konačna zapremina rastvora u kesi za infuziju treba da bude 250 mL. Bacite sav neupotrebljen lek koji je preostao u bočici.

Pažljivo okrenite kesu da se rastvor promeša. Nemojte tresti.

Pre primene vizuelno pregledajte rastvor da li sadrži čestice ili je promenio boju. Nemojte ga upotrebitiako je promenio boju ili ako sadrži vidljive čestice.

19 od20

Primena

Razblaženi rastvor se primenjuje u intravenskoj infuziji korišćenjem kompleta za infuziju koji ima regulator protoka i ugrađeni sterilni, apirogeni, filter od polietarsulfona (PES) sa malom sposobnošću vezivanja proteina (veličina pora od 0,22 ili 0,2 mikrometra). Komplet za davanje leka mora da bude napravljenodpoliuretana (PU), polibutadiena (PBD), PVC, PP, iliPE.

Komplet za primenu sa filteromse u cilju provere protoka mora isprati rastvorom glukoze koncentracije 5% ilirastvorom natrijum-hlorida koncentracije 0,9% pre početka svake infuzije leka Rybrevant.

Lek Rybrevant se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima u istoj intravenskoj liniji.

Razblaženi rastvor treba primeniti u roku od 10 sati (uključujući i trajanje infuzije) na sobnoj temperaturi(15°C do 25°C) ina sobnom osvetljenju.

Zbog učestalosti pojave reakcija na infuziju tokom primene prve doze, amivantamab treba primeniti infuzijom u perifernu venu 1. i 2. nedelje; infuzija kroz centralnu liniju može da se primenjuje narednih nedelja kada je rizik od reakcija na infuziju manji. Za brzinu infuzije videti odeljak4.2.

Odlaganje

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu upotrebu i sva neiskorišćena količina koja se ne upotrebi u roku od 10 sati se mora uklonitiu skladu sa važećimpropisima.

Šta je lek Rybrevant

Lek Rybrevant je lek za lečenje karcinoma (raka). Sadrži aktivnu supstancu ‘amivantamab’ koja je antitelo (vrsta proteina) osmišljeno da prepozna određene ciljne elementeu telu i vezuje se za njih.

Za šta se koristi lek Rybrevant

Lek Rybrevant se koristi za lečenje odraslih osoba obolelih od jedne vrste raka pluća koji se naziva ‘nemikrocelularni karcinom pluća’. Koristi se kada se rak već proširio na druge delove tela i kada sadrži određene promene (insercijske mutacije u egzonu 20) u genu koji se zove receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor EGFR).

Lek Rybrevant može da Vam bude propisan:

kao prvi lek koji ćete primitiza lečenje raka u kombinaciji sa hemioterapijom, ili nakon što hemioterapija prestane da deluje na Vaš rak.

Kako lek Rybrevant deluje

Aktivna supstanca u leku Rybrevant, amivantamab, ciljano deluje na dve vrste proteina koje se nalaze na ćelijama raka:

receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), i

faktor mezenhimalno-epitelijalnog prelaza (engl. mesenchymal-epidermal transition, MET) Ovaj lek deluje tako što se vezuje za navedene proteine. To može da uspori ili zaustavi rast raka pluća. Može da pomogneu smanjenju veličine tumora.

1 od 7

Lek Rybrevant može da se primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka. Važno je da pročitate uputstva za lek i za te druge lekove. Ako budete imali pitanja o tim lekovima, obratite se Vašem lekaru.

Lek Rybrevant ne smete primati:

ukoliko ste alergični na amivantamab ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Nemojte koristiti ovaj lek ako se prethodno navedeno odnosi na Vas. Ako niste sigurni, pre nego što primite ovaj lek, razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primitelekRybrevant ukoliko: ste imali zapaljenjepluća (stanje koje se naziva ‘intersticijalna plućna bolest’ ili ‘pneumonitis’).

Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko, dok primate ovaj lek, primetite neko od sledećih neželjenih dejstava (za više informacija vidite odeljak 4):

bilo koje neželjeno dejstvo dok primate lek u venu;

iznenadno javljanje otežanog disanja, kašalj ili povišena telesna temperatura što može da ukaže na zapaljenje pluća;

problemi sa kožom. Kako bi se smanjio rizik od problema sa kožom, izbegavajte izlaganje suncu, nosite zaštitnu odeću, nanosite kreme sa zaštitnim faktorima, i redovno koristite kreme za vlaženje kože i noktiju dok primate ovaj lek. Potrebno je da sa ovim nastavite još 2 meseca nakonprestanka lečenja;

problemi s očima. Ako imate problema sa očima ili osećate bol u oku, odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri. Ako koristite kontaktna sočiva ili imate nove simptome vezane sa očima, prestanite da koristite kontaktna sočiva i odmah se obratite Vašem lekaru.

Deca iadolescenti

Ovaj lek ne sme se davati deci, ni osobama mlađim od 18 godina. Nije poznato da li je ovaj lek bezbedan i efikasanu ovoj uzrasnoj grupi.

Drugilekovii lek Rybrevant

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Kontracepcija

Ako ste u reproduktivnom periodu, morate da koristite efikasnu zaštitu od trudnoće (kontracepciju) tokom lečenja lekom Rybrevant i još 3 meseca po završetku lečenja.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Ovaj lek može da naškodi nerođenom detetu. Ako zatrudnite dok ste na terapiji ovim lekom, recite to odmah Vašem lekaru ili medicinskoj sestri. Vi i Vaš lekar ćete odlučiti da li je korist lečenja ovim lekomveća od rizika po nerođeno dete.

Dojenje

Nije poznato da li lek Rybrevant prolazi u majčino mleko. Pitajte Vašeg lekara za savet pre nego što primite ovaj lek. Vi i Vaš lekar ćete odlučiti da li je korist od dojenja veća od rizika po Vašu bebu.

2 od 7

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Ako nakon primanja leka Rybrevant primetite da se osećate umorno, omamljeno, ako su Vam oči nadražene ili vid poremećen, nemojte upravljati vozilima ni rukovati mašinama.

Lek Rybrevant sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tjsuštinski je„bez natrijuma“. Međutim, pre primene, lek Rybrevant može da se pomeša sa rastvorom koji sadrži natrijum. Razgovarajte sa Vašim lekarom ako ste na ishrani sa kontrolisanim unosom soli.

Koliko se primenjuje

Vaš lekar će da izračuna tačnu dozu leka Rybrevant za Vas. Doza ovog leka zavisi od Vaše telesne mase na početku Vašeg lečenja. Lek Rybrevant ćete primati jednom na svake 2 ili 3 nedelje, u skladu sa lečenjemkoje Vam propiše Vaš lekar.

Preporučena doza leka Rybrevant na svake 2 nedelje je: 1050 mg ako ste lakši od 80 kg.

1400 mg ako imate 80 kg ili više od toga.

Preporučena doza leka Rybrevant na svake 3 nedelje je:

1400 mg za prve 4 doze, i 1750 mg za naredne doze ako imate manje od 80 kg. 1750 mg za prve 4 doze, i 2100 mg za naredne doze ako imate 80 kg ili više.

Kako se primenjuje

Ovaj lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra. Lek se daje kap po kap u venu (‘intravenska infuzija’) tokom nekoliko sati.

Lek Rybrevant se dajena sledeći način:

Jednom nedeljno tokom prve 4 nedelje

Jednom u 2 nedelje počevši od 5. nedeljeili jednom na svake 3 nedelje počevši od 7. nedelje sve dok od ovog lečenja imate koristi.

U prvoj nedelji, lekar će vam dati dozu leka Rybrevant podeljenu na dva dana.

Lekovi koji se daju tokom terapije lekomRybrevant

Pre svake infuzije lek Rybrevant, dobićete lekove koji će da pomognu da se smanji verovatnoća pojave reakcija na infuziju. Tu mogu biti uključeni:

Lekovi koji se koriste za lečenje alergijske reakcije(antihistaminici) Lekovi koji se koriste za lečenje zapaljenja (kortikosteroidi)

Lekovi koji se koriste za lečenje visoketelesnetemperature(kao što jeparacetamol).

Možda ćete dobiti i neke dodatne lekove zavisno od simptoma koji Vam se eventualnopojave.

Ako ste primiliviše lekaRybrevant nego što treba

Ovaj lek će Vam dati Vaš lekar ili medicinska sestra. Malo je verovatno da primite više leka nego što je potrebno(predoziranje), Vaš lekar će Vas pratiti kako bi uočio moguća neželjena dejstva.

Ako ste propustili termin za primenu lekaRybrevant

Veoma je važno da odete da primite lek svaki put kada Vam je zakazano. Ako propustite neki termin, zakažite novi što je moguće pre.

3 od 7

Ako budete imali dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, i ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svihpacijenata koji koriste ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako primetite bilo koje sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Znaci reakcije na infuziju – kao što su drhtavica, nedostatak vazduha, mučnina, naleti vrućine i crvenila, nelagodnost u grudnom košu, i povraćanje tokom primene leka. Ovi znaci se naročito mogu javiti kod primene prve doze. Vaš lekar može da Vam da i druge lekove ili infuziju mora da uspori ili prekinesa primenom leka.

Problemi sa kožom – kao što je osip (uključujući i akne), inficirana koža oko noktiju, suva koža, svrab, bol, i crvenilo. Recite Vašem lekaru ako Vam se problemi sa kožom ili noktima pogoršaju.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Problemi sa očima – kao što su suve oči, otečeni kapci, svrab u očima, problemi sa vidom, rast trepavica.

Znaci zapaljenja pluća – kao što je iznenadno otežano disanje, kašalj ili visoka telesna temperatura. Ovo može da dovede do trajnog oštećenja (‘intersticijalna bolest pluća’). Vaš lekar će možda želeti da prekine primenu leka Rybrevant ako Vam se javi ovo neželjeno dejstvo.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Zapaljenjerožnjače(prednji deo oka)

Zapaljenje oka što može da utiče na vid

Životno ugrožavajući osip sa plikovima i ljuštenjem kože po velikom delu tela (toksična epidermalna nekroliza).

Ostala neželjena dejstva

Recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ako primetite sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Mala koncentracija proteina koja se zove‘albumin’ u krvi

Otok izazvan nagomilavanjem tečnosti u telu Osećaj izrazitog umora

Ranice u ustima

Otežano pražnjenje creva ili proliv Oslabljeniapetit

Povećana vrednost enzima jetre‘alanin aminotransferaze’ u krvi, moguć znak problema sa jetrom

Povećana vrednost enzima jetre ‘aspartat aminotransferaze’ u krvi, moguć znak problema sa jetrom

Vrtoglavica

Povećana vrednost enzima ‘alkalne fosfataze’ u krvi Bolovi u mišićima

Mala koncentracija kalcijuma u krvi. Bol u stomaku

Visoka temperatura

4 od 7

Mala koncentracija kalijuma u krvi

Mala koncentracija magnezijuma u krvi Krvni ugrušak u venama

Hemoroidi

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Lek Rybrevant će se čuvati u bolnici ili na klinici.

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rybrevant posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i bočicinakon oznake “Važi do”. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka potvrđena je za 10 sati na temperaturi od 15°C do 25°C pri sobnom osvetljenju. Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev ako metoda razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Vaš zdravstveni radnik će odložiti sve lekove koji se više ne koriste. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Štasadrži lek Rybrevant

Aktivna supstanca je amivantamab. Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg amivantamaba. Jedna bočica sa 7mL koncentrata sadrži350 mg amivantamaba.

Pomoćne supstance su: etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) dinatrijumova so, dihidrat; L-histidin; L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; L-metionin; polisorbat80; saharoza i voda za injekcije (videti odeljak2).

Kako izgledalek Rybrevant isadržaj pakovanja Koncentrat za rastvor za infuziju.

5 od 7

Rastvor je bezbojan do bledožut, sa pH 5,7 i osmolalnošću od približno 310 mOsm/kg.

Unutrašnje pakovanje:

7 mL koncentrata za rastvor za infuziju se nalazi u staklenoj bočici (staklo tip I), zapremine 8 mL, sa elastomernim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem. Jedna bočica sadrži 350 mg amivantamaba.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 7 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO JANSSEN-CILAG KFT BEOGRAD, Omladinskih brigada 88B, Beograd- Novi Beograd

Proizvođač:

JANSSEN BIOLOGICS B.V. Einsteinweg 101

P.O. Box 251, Leiden, Holandija

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Avgust, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvnoj ustanovi.

Broj idatumdozvole:

000456549 2023 od 29.08.2024.

<----------------------------------------------------------------------------------------------> SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SUISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, izuzev onih koji su navedeni u nastavku.

Pripremiti rastvor za intravensku infuziju korišćenjem aseptične tehnike na sledeći način:

Priprema

Utvrditi potrebnu dozu i broj potrebnih bočica leka Rybrevant na osnovu početne telesne mase pacijenta (videti odeljak4.2). Jedna bočica sadrži 350mg amivantamaba.

Za primenu na svake 2 nedelje, pacijenti telesne mase< 80 kg primaju 1050 mg, a pacijenti telesne mase ≥ 80 kg, 1400 mg jednom nedeljno do ukupno 4 doze, a potom na svake 2 nedelje počevši od 5. nedelje.

Za primenu na svake 3 nedelje, pacijenti telesne mase < 80 kg primaju 1400 mg jednom nedeljno do ukupno 4 doze, a potom 1750 mg na svake 3 nedelje počevši od 7. nedelje, a pacijenti telesne mase ≥ 80 kg, 1750 mg jednom nedeljno do ukupno 4 doze, a potom 2100 mg na svake3 nedelje počevši od 7. nedelje.

6 od 7

Proverite da li je rastvor leka Rybrevant bezbojan do bledožut. Nemojte koristiti ako je rastvor promenio boju ili ako sadrži vidljive čestice.

Iz infuzione kese koja sadrži 250 mL rastvora glukoze koncentracije 5% ili sterilnog rastvora natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%) izvucite zapreminu jednaku zapremini leka Rybrevant koju treba dodati u kesu za infuziju i bacite je (za svaku bočicu iz infuzione kese treba izvući i baciti 7 mL rastvora za razblaživanje). Infuzione kese moraju biti napravljene od polivinil-hlorida (PVC), polipropilena (PP), polietilena (PE) ili poliolefinske mešavine (PP+PE)

Iz svake bočice izvucite 7 mL leka Rybrevant i dodajte ih u kesu za infuziju. Svaka bočica sadrži dodatnih 0,5 mL leka da bi se iz nje mogla izvući dovoljna zapremina. Konačna zapremina rastvora u kesi za infuziju treba da bude 250 mL. Bacite sav neupotrebljen lek koji je preostao u bočici.

Pažljivo okrenite kesu da se rastvor promeša. Nemojte tresti.

Pre primene vizuelno pregledajte rastvor da li sadrži čestice ili je promenio boju. Nemojte ga upotrebiti ako je promenio boju ili ako sadrži vidljive čestice.

Primena

Razblaženi rastvor se primenjuje u intravenskoj infuziji korišćenjem kompleta za infuziju koji ima regulator protoka i ugrađeni sterilni, apirogeni, filter od polietarsulfona (PES) sa malom sposobnošću vezivanja proteina (veličina pora od 0,22 ili 0,2 mikrometra). Komplet za davanje leka mora da bude napravljen od poliuretana (PU), polibutadiena (PBD), PVC, PP, ili PE.

Komplet za primenu sa filterom se u cilju provere protoka mora isprati rastvorom glukoze koncentracije 5% ili rastvorom natrijum-hlorida koncentracije 0,9% pre početka svake infuzije leka Rybrevant.

Lek Rybrevant se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima u istoj intravenskoj liniji.

Razblaženi rastvor treba primeniti u roku od 10 sati (uključujući i trajanje infuzije) na sobnoj temperaturi (15°C do 25°C) i na sobnom osvetljenju.

Zbog učestalosti pojave reakcija na infuziju tokom primene prve doze, amivantamab treba primeniti infuzijom u perifernu venu 1. i 2. nedelje; infuzija kroz centralnu liniju može da se primenjuje narednih nedelja kada je rizik od reakcija na infuziju manji.

Odlaganje

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu upotrebu i sva neiskorišćena količina koja se ne upotrebi u roku od 10 sati se mora odložiti u skladu sa važećimpropisima.

7 od 7