Rusovas® 20mg film tableta

Primarna hiperholesterolemija (tip IIa, uključujući i heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovita dislipidemija (tip IIb) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije, kao dodatak dijeti kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. vežbanje, smanjenje telesne mase) ne daju odgovarajuće rezultate.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako takve terapije nisu primerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata za koje je procenjeno da imaju visok rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjivanje nivoa holesterola, koju treba nastaviti i tokom terapije. Dozu leka treba individualno prilagoditi ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšteprihvaćenim smernicama.

Lek Rusovas se može davati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je jedna film tableta od 5 mg ili 10 mg jednom dnevno i uzima se oralnim putem, kod pacijenata koji nisu ranije lečeni statinima i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir individualnu koncentraciju holesterola kod svakog pacijenta, kao i budući kardiovaskularni rizik, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku teksta). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedelje (videti odeljak 5.1).

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri uzimanju doze od 40 mg u odnosu na manje doze (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih se terapijski cilj ne postiže sa dozom od 20 mg, i kod kojih je sprovedeno rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4). Preporučuje se nadzor lekara specijaliste kada se terapija započinje dozom od 40 mg.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Primena kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (II-V stadijum po Tanner-u) Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

• Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina sa heterozigitnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajeni raspon doze je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doza većih od 10 mg kod dece ove populacije.
• Kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajeni raspon doze je 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doza većih od 20 mg kod dece ove populacije.

Titraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i podnošljivosti leka kod pedijatrijskih pacijenata, prema preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza iznosi 20 mg jednom dnevno.

Preporučuje se primena početne doze od 5 do 10 mg jednom dnevno, zavisno od uzrasta, telesne mase i prethodne primene statina. Titraciju doze do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti leka kod pedijatrijskih pacijenata, prema preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da započnu standardnu dijetu za smanjenje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustva sa propisivanjem doza različitih od 20 mg u ovoj populaciji su ograničena.

Pojedinačna doza od 40 mg u obliku tableta nije pogodna za primenu kod pedijatrijskih pacijenata. Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene kod dece mlađe od 6 godina nije ispitana. Zbog toga se primena leka Rusovas ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). U ostalim slučajevima nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na godine pacijenta.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega iznosi 5 mg (klirens kreatinina < 60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena rosuvastatina u svim dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child Pugh skorom 7 ili manjim. Međutim, primećena je veća sistemska izloženost kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba razmotriti i procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Ne postoje iskustva sa pacijentima kod kojih je Child Pugh skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Za pacijente azijskog porekla preporučena početna doza je 5 mg. Kod ovih pacijenata, doza od 40 mg je kontraindikovana.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma, preporučuje se manja doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije preporučuje se početna doza od 5 mg (videti odeljak 4.4). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi, usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, treba razmotriti primenu drugih lekova i, ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je istovremena primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek Rusovas je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i neobjašnjivo perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu, kao i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje prevazilazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (GGN),
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),
• kod pacijenata sa miopatijom,
• kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir,
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,
• tokom perioda trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Predisponirajući faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min),
• hipotiroidizam,
• postojanje naslednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj anamnezi
• istorija mišićne toksičnosti pri primeni drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotreba alkohola,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,
• pacijenti azijskog porekla,
• istovremena upotreba fibrata. Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2.

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna ili periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, incidenca prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je bila veća pri dozi od 40 mg. Potrebno je razmotriti procenu funkcije bubrega tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i, retko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, a naročito u dozama > 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5). Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom periodu, veća je pri primeni doze od 40 mg.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Određivanje vrednosti kreatin kinaze (engl. creatine kinase, CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da su vrednosti CK više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, terapiju ne treba započinjati.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotiroidizam,
• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,
• prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primeni drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotreba alkohola,
• starije životno doba preko 70 godina,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljak 4.2, 4.5 i 5.2),
• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK inicijalno značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) onda terapiju ne treba ni započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod asimptomatskih pacijenata. Veoma retko je prijavljena pojava imunski-posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U retkim slučajevima je zabeleženo da statini izazivaju pojavu nove ili pogoršavaju postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (videti odeljak 4.8). U slučaju pogoršanja simptoma prekinuti terapiju rosuvastatina. Prijavljeni su slučajevi ponovne pojave simptoma kada je ponovo uveden isti ili drugi statin.

U kliničkim ispitivanja nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primili rosuvastatin istovremeno sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporinom, nikotinskom kiselinom, azolnim fungicidima, inhibitorima proteaze i makrolidnim antibioticima. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena nivoa lipida usled istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Kontraindikovana je istovremena primena rosuvastatina u dozi od 40 mg i fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin se ne sme istovremeno primenjivati sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, niti tokom 7 dana od obustave terapije fusidinskom kiselinom. Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, primenu statinima treba obustaviti za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) prilikom istovremene primene ove kombinacije (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da se odmah obrate lekaru ukoliko osete bilo kakve simptome mišićne slabosti, bola ili napetosti u mišićima. Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, istovremenu primenu statina i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim lekarskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju, niti kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Teške neželjene reakcije na koži

Tokom primene rosuvastatina su zabeležene teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson- ov sindrom (SJS) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Prilikom propisivanja rosuvastatina, pacijente treba informisati o znacima i simptomima teških reakcija na koži i pažljivo ih pratiti. Ukoliko se jave znaci ili simptomi koji ukazuju na ove reakcije, primenu rosuvastatina treba odmah obustaviti i razmotriti alternativnu terapiju.

Kod pacijenata koji su razvili tešku neželjenu reakciju poput SJS ili DRESS tokom primene rosuvastatina, ovaj lek se više nikada ne sme uvesti u terapiju.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba uz oprez primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre kao i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom, ili smanjiti dozu. Incidenca prijavljenih teških hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) je veća pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti osnovnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla, u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od smanjenja nivoa lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i mogućnosti povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja doze rosuvastatina kod ovih pacijenata. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8), koja se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica-povišena telesna temperatura). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenata razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini kao klasa lekova mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije, koja ne treba da bude razlog za obustavu terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski, u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, BMI (engl. body mass index - indeksa telesne mase) i sekundarnih karakteristika polnog sazrevanja prema Tanerovoj skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina na terapiji rosuvastatinom, je bila ograničena na dvogodišnji period. Posle dve godine terapije, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, indeks telesne mase (BMI) ili polno sazrevanje (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju kod dece i adolescenata u kojoj su deca i adolescenti primali rosuvastatin 52 nedelje, povećanja vrednosti kreatin kinaze (CK) više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi posle vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti primećeni su češće u poređenju sa nalazima u kliničkim ispitivanjima kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Rusovas sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, odnosno suštinski je "bez natrijuma".

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od nastanka miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 -Tabelu 1).

Ciklosporin: tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće od vrednosti zabeleženih kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje koncentracije lipida: istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila, dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se značajna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, mada može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) kojima se smanjuje koncentracija lipida (≥ 1g/dan), povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju kao monoterapija. Kontraindikovana je istovremena primena rosuvastatina u dozi od 40 mg i fibrata (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.

Ezetimib: istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u vidu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum-hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50%. Ovo dejstvo je bilo ublaženo kada je antacid primenjen 2 sata nakon primene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije ispitan.

Eritromicin: istovremena primena rosuvastatina i eritromicina dovela je smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti Cmax rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva, koje izaziva eritromicin.

Ticagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije razjašnjen, u pojedinim slučajevima, istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja vrednosti CPK i rabdomiolize.

Enzimi citohroma P450: rezultati in vitro i in vivo ispitivanja su pokazali da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije koje su rezultat metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene

klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): u situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti vrednostima (PIK) povećano dva i više puta treba započeti terapiju dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe izloženost koja se očekuje prilikom primene doze od 40 mg rosuvastatina dnevno bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ukoliko lek koji se istovremeno primenjuje povećava vrednost PIK rosuvastatina manje od dva puta, nije potrebno smanjnje početne doze, ali je potreban oprez ako se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.

Tabela 1: Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednosti PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

Sledeći lekovi/kombinacije lekova nisu ispoljili značajan klinički efekat na odnos vrednosti PIK rosuvastatina prilikom istovremene primene: Aleglitazar 0.3 mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg tri puta, 7 dana; Flukonazol 200 mg jednom dnevno, 11 dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta, 8 dana; Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno, 7 dana; Rifampin 450 mg jednom dnevno, 7 dana; Silimarin 140 mg tri puta dnevno, 5 dana.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (engl. International Normalised Ratio, INR). Obustava ili smanjenje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): istovremena primena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola za 26% i norgestrela za 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir prilikom određivanja doze oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj primeni rosuvastatina i HST, pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je u velikoj meri korišćena u kliničkim ispitivanjima, i podnošljivost je bila dobra.

Drugi lekovi

Digoksin: na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički značajna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: nisu sprovedene studije interakcije rosuvastatina i fusidinske kiseline. Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije još uvek nije poznat (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetska, ili obuhvata oba). Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je terapija fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju statinima treba obustaviti za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija: studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Obim interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Primena rosuvastatina je kontarindikovana tokom trudnoće i dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama su pružile ograničene dokaze reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom primene ovog leka, terapija se mora odmah prekinuti.

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčinom mleku kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu njegovih farmakodinamskih svojstava, malo je verovatno da rosuvastatin utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.

Neželjene reakcije koje se javljaju pri primeni rosuvastatina su obično blage i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, tabela u nastavku teksta daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti javljanja i klase sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sledeći način: česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), retka (≥ 1/10000 i < 1/1000), veoma retka (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Uticaj na funkciju bubrega: kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „++“ ili više, zabeležene su kod < 1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3% pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manji porast vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „+“, zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih se primenjuje rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko, rabdomioliza, sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije, zabeleženi su kod pacijenata lečenih svim dozama rosuvastatina, a posebno dozama > 20 mg.

Dozno-zavisno povećanje vrednosti CK zabeleženo je kod pacijenata na terapiji rosuvastatinom; ali je u većini slučajeva bilo blago i kratkotrajno, bez simptoma. Ukoliko se vrednosti CK povećaju (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: kao i kod svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, dozno-zavisan porast transaminaza zabeležen je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin; ovo povećanje je u većini slučajeva bilo blago, asimptomatsko i kratkotrajno.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija,
• u izuzetnim slučajevima intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veća je pri primeni doze od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: u kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se porast vrednosti kreatin kinaze više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.

Farmakoterapijska grupa: sredstva koja smanjuju lipide u serumu; inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA07

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima kojim se ograničava brzina kojom se 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A konvertuje u mevalonat, prekursor holesterola. Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrednosti holesterola.

Rosuvastatin dovodi do povećanja broja LDL receptora na površini hepatocita, stimuliše preuzimanje i katabolizam LDL čestica i inhibira hepatičnu sintezu VLDL čestica, čime smanjuje ukupan broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamsko dejstvo

Rosuvastatin smanjuje vrednosti povećanog LDL holesterola (engl. Low Density Lipoprotein-Cholesterol, LDL-C), ukupnog holesterola i triglicerida i povećava vrednosti HDL holesterola (engl. High Density Lipoprotein-Cholesterol, HDL-C). Rosuvastatin takođe smanjuje vrednosti apolipoproteina B (ApoB), non- HDL holesterola (engl. Non-high-density lipoprotein cholesterol,non-HDL-C), VLDL holesterola (VDL-C), VLDL triglicerida i povećava vrednosti apolipoproteina (ApoA-I) (videti Tabelu 3). Rosuvastatin takođe smanjuje koeficijente LDL holesterol /HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol i non-HDL holesterol/HDL holesterol kao i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena srednja vrednost promene u procentima u odnosu na početne vrednosti).

Terapijski efekat se postiže tokom prve nedelje od započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora za 2 nedelje. Maksimalan odgovor se obično postiže nakon 4 nedelje i nakon toga se održava.

Klinička efikasnost i bezbednost

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno od rase, pola ili starosti, kao i kod posebnih grupa pacijenata kao što su dijabetičari ili pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom.

Podaci koji su dobijeni na osnovu faze III kliničkog ispitivanja, pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrednosti definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS; 1998) u terapiji većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa srednjom početnom vrednošću LDL- holesterola oko 4,8 mmol/L); oko 80% pacijenata koji su primali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (< 3 mmol/L).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom a koji su dobijali doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi. Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), koncentracija LDL holesterola je smanjena za 53%. Kod 33% pacijenata su postignute EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) vršena je procena odgovora na rosuvastatin dozama od 20 do 40 mg. Kod ukupne populacije ispitanika, srednje smanjenje vrednosti LDL holesterola je iznosila 22%.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da rosuvastatin deluje aditivno na smanjenje vrednosti triglicerida, kada se primenjuje u kombinaciji sa fenofibratom, kao i na povećanje vrednosti HDL holesterola, kada se primenjuje u kombinaciji sa niacinom (videti odeljak 4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenta starosti između 45 i 70 godina, sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingham rizik < 10% u periodu od 10 godina) sa srednjom vrednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (koja se definiše kao zadebljanje intima-media karotidnih arterija; Carotid Intima Media Thickness/CIMT) randomizovani su da primaju 40 mg rosuvastatina jednom dnevno ili placebo tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije do maksimalne CIMT vrednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u poređenju sa placebom za -0,0145 mm/godišnje [interval pouzdanosti 95%: - 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Promene u odnosu na početne vrednosti iznosila je -0,0014 mm/godišnje (- 0,12%/godišnje (nije statistički značajno)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm/godišnje (1,12% /godišnje (p<0,0001)) za placebo. Nije pokazana direktna korelacija između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja. Populacija obuhvaćena studijom METEOR je imala mali rizik za koronarnu bolest srca, i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin 40 mg. Dozu od 40 mg treba propisivati samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularni rizik (videti odeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju JUPITER (engl. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ispitan je uticaj rosuvastatina na pojavu velikih aterosklerotičnih kardiovaskularnih (KV) događaja kod 17802 muškaraca (≥ 50 godina starosti) i žena (≥ 60 godina starosti).

Ispitanici su randomizirani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je uzimala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901), i praćeni su u proseku 2 godine.

Koncentracija LDL holesterola je smanjena za 45% (p<0,001) kod pacijenata koji su primali rosuvastatin u odnosu na pacijente iz placebo grupe.

U post-hoc analizi podgrupe ispitanika sa velikim rizikom, sa osnovnim Framingham skorom za rizik > 20% (1558 pacijenata), ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda koje je obuhvatalo kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0,028) pri primeni terapije rosuvastatinom u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 8,8. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi pacijenata visokog rizika (p=0,193). U post-hoc analizi podgrupe ispitanika sa visokim rizikom (ukupno 9302 ispitanika) sa osnovnim SCORE rizikom ≥ 5% (ekstrapolirano da bi se uključili učesnici stariji od 65 godina) postojalo je značajno smanjenje u kombinovanom primarnom parametru efikasnosti koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0,0003) kod terapije rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika je bilo 5,1 na 1000 pacijenata-godina. Ukupan mortalitet je bio nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2% pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije su bili: mialgija (0,3% rosuvastatin grupa, 0,2% placebo grupa), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin grupa, 0,02% placebo grupa) i osip (0,02% rosuvastatin grupa, 0,03% placebo grupa). Najčešći neželjeni događaji sa stopom većom ili jednakom onoj u placebo grupi su bili: infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin grupa, 8,6% placebo grupa), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin grupa, 7,2% placebo grupa), bol u leđima (7,6% rosuvastatin grupa, 6,9% placebo grupa) i mialgija (7,6% rosuvastatin grupa, 6,6% placebo grupa).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slepoj, randomiziranoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj, 12-nedeljnoj studiji (n=176; 97 dečaka i 79 devojčica), koja je praćena 40-nedeljnom (n=173, 96 dečaka i 77 devojčica), otvorenom fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti uzrasta 10-17 godina (Tanner stadijum II-V, devojčice kod kojih je prošlo najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, primali su rosuvastatin u dozi 5 mg, 10 mg ili 20 mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedelja, nakon čega su svi primali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedelja. Na početku studije, približno 30% pacijenata je bilo uzrasta između 10-13 godina i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V. Koncentracija LDL holesterola je bila smanjena za 38,3% uzimanjem doze 5 mg rosuvastatina, 44,6% uzimanjem doze 10 mg rosuvastatina i 50,0% uzimanjem doze 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba.

U nastavku studije, nakon 40 nedelja otvorenog praćenja uz titraciju doze radi postizanja ciljnih vrednosti, do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenata (40,5%) je postiglo ciljnu koncentraciju LDL-holesterola manju od 2,8 mmol/L. Posle 52 nedelje terapije, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 4.4). Ova studija (n=176) nije bila pogodna za poređenje retkih neželjenih događaja.

Rosuvastatin je takođe ispitan u dvogodišnjoj, otvorenoj studiji titracije do ciljnih vrednosti, u kojoj je učestvovalo 198 dece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17 godina (88 dečaka i 110 devojčica Tanner stadijuma < II-V). Početna doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n = 64) doza se mogla titrirati maksimalno do 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 0 do 17 godina (n = 134) maksimalno do 20 mg jednom dnevno.

Posle 24 meseca terapije rosuvastatinom, prosečno smanjenje računato metodom najmanjih kvadrata izraženo u procentima u odnosu na početne vrednosti za LDL holesterol je bilo -43% (početna vrednost: 236 mg/dL, posle 24 meseca: 133 mg/dL). Za svaku uzrasnu grupu, srednje procentno smanjenje LDL- holesterola u odnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, bilo je: -43% u uzrasnoj grupi 6 do < 10 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL), -45% u uzrasnoj grupi 10

do <14 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL) i -35% u uzrasnoj grupi 14 do <18

godina (početna vrednost: 241 mg/dL, 24. mesec: 153 mg/dL).

Primenom rosuvastatina u dozi 5 mg, 10 mg i 20 mg ostvarena je i statistički značajna promena u odnosu na početne vrednosti sledećih sekundarnih varijabli koje se odnose na lipide i lipoproteine:

HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL C/HDL-C, ApoB,

ApoB/ApoA-1. Sve ove promene su bile u pravcu poboljšanja lipidnih parametara i održavale su se tokom 2 godine.

Nakon 24 meseca lečenja nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 4.4).

Rosuvastatin je ispitan u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj multicentričnoj studiji unakrsnog dizajna, gde je doza od 20 mg jednom dnevno poređena sa placebom kod 14 dece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Ova studija je obuhvatila aktivnu četvoronedeljnu dijetarnu uvodnu fazu tokom koje su pacijenti lečeni rosuvastatinom dozom od 10 mg, unakrsnu fazu koja se sastojala iz šestonedeljne primene rosuvastatina u dozi od 20 mg kojoj je prethodila ili sledila šestonedeljna primena placeba, kao i dvanaestonedeljnu fazu održavanja tokom koje su svi pacijenti lečeni rosuvastatinom u dozi od 20 mg. Pacijenti koji su na početku studije uzimali ezetimib ili bili na terapiji aferezom nastavili su sa ovom terapijom tokom čitavog trajanja studije.

Nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinom dozom od 20 mg, zabeležena je statistički značajna redukcija LDL- C (22,3%, 85,4 mg/dL ili 2,2 mmol/L, p=0,005), u poređenju sa placebom. Takođe je uočeno statistički značajno smanjenje ukupnog holesterola (20,1%, p=0,003), non-HDL-holesterola (22,9%, p=0,003) i ApoB (17,1%, p=0,024). Tokom šestonedeljne terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg je došlo do redukcije vrednosti triglicerida, LDL-holesterol/ HDL- holesterol, ukupni holesterol/HDL-holesterol, non-HDL- holesterol/ HDL-holesterol, i ApoB/ApoA-1, u poređenju sa placebom. Redukcija vrednosti LDL-holesterola nakon šestonedeljne terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg i šestonedeljne primene placeba se održala tokom 12 nedelja kontinuirane terapije. Kod jednog pacijenta je zabeležena dalja redukcija LDL-holesterola (8,0%), ukupnog holesterola (6,7%) i non-HDL-holesterola (7,4%) nakon titracije doze do 40 mg i šestonedeljne terapije. Tokom produžene faze otvorenog dizajna, kod 9 pacijenata na terapiji rosuvastatinom koji su dobijali dozu od 20 mg u periodu i do 90 nedelja, redukcija LDL-holesterola se održala u intervalu od

-12,1% do -21,3%.

Kod 7 ispitanika pedijatrijskog i adolescentnog uzrasta (starosti od 8 do 17 godina) iz otvorenog ispitivanja sa dizajnom ubrzanog titriranja doze kod homozigotne porodične hiperholesterolemije (videti tekst iznad), procenat smanjenja koncentracije LDL-holesterola (21,0%), ukupnog holesterola (19,2%) i non-HDL- holesterola (21,0%) od početnih vrednosti tokom šestonedeljne terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg je bilo konzistentno sa smanjenjem registrovanim u u prethodno pomenutoj studiji kod dece i adolescenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rosuvastatin u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju homozigotne porodične hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mešovite) dislipidemije i prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za informaciju o upotrebi u pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija: maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna biološka raspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija: rosuvastatin se u velikoj meri preuzima u jetri, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina je oko 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, pre svega za albumin.

Biotransformacija: rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). Rezultati in vitro studija metabolizma korišćenjem humanih hepatocita, ukazuju da ee rosuvastatin sporo metaboliše putem citohrom P450. CYP2C9 je bio osnovni izoenzim, a 2C19, 3A4 i 2D6 su bili uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metabolit. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% inhibitorske aktivnosti na nivou cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina se izlučuje u nepromenjenom obliku putem fecesa (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje putem urina. Približno 5% se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Poluvreme eliminacije iz plazme je približno 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska srednja vrednost plazma klirensa iznosi

približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetru uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost: sistemska izloženost rosuvastatina raste proporcionalno sa dozom. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon ponovljenih višestrukih dnevnih doza.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je bila slična onoj kod odraslih dobrovoljaca sa dislipidemijom (videti u nastavku

„Pedijatrijska populacija“).

Rasa: rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax kod pacijanata azijskog porekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejanaca) u poređenju sa ispitanicima bele rase; kod Indijaca azijskog porekla su srednje vrednosti PIK i Cmax veće približno 1,3 puta. Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega: u studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, pokazano je da blago do umereno oboljenje bubrega ne utiče na koncentracije rosuvastatina i N- demetil metabolita u plazmi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem (CrCl < 30 mL/min) imali su trostruko povećanje koncentracije u plazmi i devetostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su u proseku 50% veće nego kod zdravih dobrovoljaca.

Oštećenje funkcije jetre: u studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, nije zabeležena veća izloženost rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 i/ili manjim. Međutim, kod dva pacijenta sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja sistemske izloženosti, u odnosu na pacijente sa manjim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa primenom leka kod pacijenata sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam: raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa genetskim polimorfizmom SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji povećani rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu vrednosti (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, ali se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje manja dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija: dve farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (primenjenim u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 10 do 17 ili od 6 do17 godina (ukupno 214 pacijenata), pokazale su da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata kompatibilna ili manja u odnosu na odrasle pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva u odnosu na primenjenu dozu i vreme tokom perioda od dve godine.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nisu sprovedeni specifični testovi uticaja na hERG. Neželjene reakcije nisu uočene tokom kliničkih studija, ali su uočene na životinjama pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na sledeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primećene su histopatološke promene na jetri, verovatno kao posledica farmakološkog dejstva rosuvastatina, kod miševa, pacova, a u manjoj meri u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, primećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri većim dozama. Kod pacova je uočena reproduktivna toksičnost u vidu smanjene veličine i težine okota i smanjenog preživljavanja mladunaca pri dozama toksičnim za majku, gde je sistemska izloženost bila nekoliko puta veća od terapijske izloženosti.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

Dinatrijum-fosfat;

Celuloza, mikrokristalna;

Krospovidon;

Magnezijum-stearat;

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza; Polietilenglikol;

Gvožđe(III)-oksid (žuti) (E172); Gvožđe(III)-oksid (crveni) (E172); Titan-dioksid (E171).

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je Alu/PVC//OPA/Alu/PVC blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Rusovas sadrži aktivnu supstancu rosuvastatin-kalcijum. Lek Rusovas pripada grupi lekova koja se naziva statini (inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze).

Vama je propisan lek Rusovas zbog toga što:

• imate velike vrednosti holesterola u krvi. To znači da ste izloženi riziku od srčanog udara (infarkta miokarda) ili moždanog udara (šloga). Lek Rusovas se propisuje odraslima, adolescentima i deci starijoj od 6 godina za lečenje velikih vrednosti holesterola;
• savetovano Vam je da uzimate statine, jer promena režima ishrane i povećana fizička aktivnost nisu bili dovoljni da se koriguju vrednosti holesterola. Treba da nastavite sa preporučenim režimom ishrane za smanjenje vrednosti holesterola, kao i sa fizičkim aktivnostima (vežbanjem) dok uzimate lek Rusovas,

ili

 imate druge faktore koji povećavaju rizik od srčanog udara, moždanog udara ili sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Srčani udar, moždani udar i drugi problemi mogu biti uzrokovani aterosklerozom, koja nastaje usled nakupljanja masnih naslaga u arterijama.

Zbog čega je važno da nastavite da uzimate lek Rusovas

Lek Rusovas se koristi za regulisanje vrednosti masnoća u krvi, koje se nazivaju lipidi, a od kojih je najčešći holesterol.

Postoje različite vrste holesterola u krvi, tzv. " loš" holesterol (LDL) i "dobar" holesterol (HDL).

• Lek Rusovas pomaže u smanjenju vrednosti "lošeg" holesterola i povećanju vrednosti "dobrog" holesterola u organizmu.
• Lek Rusovas takođe deluje tako što sprečava stvaranje "lošeg" holesterola i poboljšava sposobnost Vašeg organizma da ga ukloni iz krvi.

Većina ljudi povećane vrednosti holesterola ne oseća, pošto on ne izaziva nikakve simptome. Međutim, ako se povećane vrednosti holesterola ne leče, masne naslage se mogu taložiti na zidovima krvnih sudova i dovesti do njihovog suženja.

Ponekad može doći do potpune začepljenosti ovako suženih krvnih sudova, čime se sprečava dotok krvi u srce ili mozak što dovodi do srčanog udara ili šloga. Smanjenjem vrednosti holesterola smanjujete rizik od pojave srčanog udara ili šloga i sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Potrebno je da nastavite sa uzimanjem leka Rusovas i kada vrednosti holesterola dostigne ciljne vrednosti, jer lek sprečava da Vam se ponovno povećaju vrednosti holesterola i stvaraju masne naslage. Međutim, terapiju treba prekinuti po savetu lekara ili u slučaju trudnoće.

• ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite tokom uzimanja leka Rusovas, odmah prekinite terapiju i obavestite svog lekara. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Rusovas treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).
• imate oboljenje jetre,
• imate teško oštećenje bubrega,
• imate ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima,
• uzimate kombinaciju lekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (lekovi koji se koristi za lečenje virusne infekcije jetre koja se naziva hepatitis C),
• uzimate lek ciklosporin (lek koji se koristi nakon transplantacije organa).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni) posavetujte se ponovo sa svojim lekarom.

Pored navedenog, ne smete uzimati rosuvastatin u dozi od 40 mg (najveća doza) ukoliko:

• imate umereno oštećenje funkcije bubrega (ako niste sigurni obratite se svom lekaru),
• imate problema sa štitastom žlezdom,
• ste imali učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrdnosti holesterola,
• često konzumirate veće količine alkohola,
• ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog),
• uzimate lekove koji se zovu fibrati, a služe za smanjenje vrednosti holesterola.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), potrebno je da se ponovo posavetujete sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rusovas ukoliko:

• imate probleme sa bubrezima,
• imate probleme sa jetrom,
• ste imali bilo kakve učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola.Odmah obavestite svog lekara ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, kažite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko osećate konstantnu mišićnu slabost,
• imate ili ste imali miasteniju (oboljenje koje izaziva opštu slabost mišića, uključujući ponekad i mišiće koje koristimo za disanje); ili okularnu miasteniju (oboljenje koje izaziva slabost očnih mišića), jer statini ponekad mogu pogoršati ovo stanje ili dovesti do pojave miastenije (videti odeljak 4)
• ste ranije imali težak osip po koži ili ljuštenje kože, formiranje plikova na koži i/ili u ustima nakon primene rosuvastatina ili sličnih lekova,
• često konzumirate veće količine alkohola,
• imate probleme sa štitastom žlezdom,
• uzimate lekove koji se zovu fibrati, za smanjenje vrednosti holesterola. Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak i ukoliko ste ostale lekove za smanjenje vrednosti holesterola uzimali ranije,
• uzimate lekove za terapiju HIV infekcije, npr. ritonavir sa lopinavirom ili atazanavirom (videti odeljak Drugi lekovi i lek Rusovas),
• uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali antibiotike koji sadrže fusidinsku kiselinu (antibiotik), oralno ili putem injekcije. Istovremena primena fusidinske kiseline i leka Rusovas može dovesti do ozbiljnog oštećenja mišića (rabdomioliza), videti odeljak Drugi lekovi i lek Rusovas,
• ste stariji od 70 godina (pošto Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Rusovas), koja Vama odgovara,
• imate tešku respiratornu insuficijenciju (teško oboljenje disajnih organa),
• ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog). Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Rusovas, koja Vama odgovara.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, ne smete uzimati rosuvastatin u dozi od 40 mg (najveća doza) i obavezno se konsultujte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koju dozu leka Rusovas.

Prijavljene su ozbiljne reakcije na koži povezane sa uzimanjem rosuvastatina, uključujući Stevens- Johnson-ov sindrom i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Prestanite sa uzimanjem leka i odmah potražite medicinsku pomoć ako primetite bilo koji od simptoma opisanih u odeljku 4.

Kod malog broja pacijenata, statini mogu imati uticaja na jetru. Ovo se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će lekar, pre i tokom terapije lekom Rusovas, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem testova krvi).

Dok ste na terapiji ovim lekom, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes ili rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ukoliko imate povećanu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ako imate prekomernu telesnu masu (ako ste gojazni) ili imate povišen krvni pritisak.

Deca i adolescenti

• ukoliko je pacijent mlađi od 6 godina: lek Rusovas se ne sme propisivati deci mlađoj od 6 godina,
• ukoliko je pacijent mlađi od 18 godina: lek Rusovas u dozi od 40 mg nije pogodan za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Rusovas

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite lekara ukoliko uzimate neke od sledećih lekova:

• ciklosporin (lek koji se koristi nakon transplantacije organa),
• varfarin ili klopidogrel ili tikagrelor (ili bilo koji drugi lek koji se koristi protiv zgrušavanja krvi),
• fibrate (gemfibrozil ili fenofibrat) ili bilo koji drugi lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola (npr. ezetimib),
• lekove koji se koriste kod lošeg varenja za neutralizaciju viška želudačne kiseline,
• eritromicin (antibiotik),
• fusidinsku kiselinu (antibiotik, videti odeljak Upozorenja i mere opreza),
• oralne kontraceptive (pilule protiv začeća),
• regorafenib (lek koji se koristi u terapiji karcinoma-raka),
• darolutamid (lek koji se koristi u terapiji karcinoma -raka),
• kapmatinib (lek koji se koristi u terapiji karcinoma -raka),
• hormonsku supstitucionu terapiju,
• fostamatinib (lek koji se koristi u lečenju smanjenog broja trombocita),
• febuksostat (za lečenje i prevenciju povećanih vrednosti mokraćne kiseline),
• teriflunomid (lek koji se koristi za lečenje multiple skleroze),
• bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za terapiju virusnih infekcija, uključujući infekcije HIV virusom i hepatitisa C, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak

„Upozorenja i mere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir.

Lek Rusovas može uticati na dejstvo ovih lekova ili oni mogu uticati na dejstvo leka Rusovas.

Ukoliko vam je propisana fusidinska kiselina za lečenje bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prestanete sa uzimanjem rosuvastatina. Lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo nastavite sa uzimanjem terapije rosuvastatinom. Uzimanje leka Rusuvas sa fusidinskom kiselinom, u retkim slučajevima može dovesti do rabdiomiolize (slabost, osetljivost i bol u mišićima), videti odeljak 4 za dodatne informacije.

Uzimanje leka Rusovas sa hranom i pićima

Lek Rusovas se može uzimati nezavisno od obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Rusovas tokom perioda trudnoće i dojenja. Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Rusovas, odmah prestanite da uzimate lek i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Rusovas, treba da izbegavaju trudnoću, tako što će koristiti pouzdane metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).

Pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek, obratite se za savet Vašem lekaru ili farmaceutu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kod većine ljudi, lek Rusovas ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, neki pacijenti mogu osećati vrtoglavicu dok su na terapiji rosuvastatinom. U slučaju da se kod Vas javi vrtoglavica, posavetujte se sa svojim lekarom u vezi obavljanja aktivnosti kao što su upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Lek Rusovas sadrži laktozu, monohidrat.

U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje kod odraslih

U terapiji povećanih vrednosti holesterola

Početna doza

Terapija rosuvastatinom se mora započeti dozom 5 mg ili 10 mg, čak i ako ste ranije uzimali veće doze nekog drugog statina. Izbor početne doze će zavisiti od:

• vrednosti holesterola,
• stepena rizika od pojave srčanog ili moždanog udara
• prisustva nekog faktora rizika za pojavu neželjenih dejstava.

Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom koja je početna doza leka Rusovas odgovarajuća za Vas. Lekar može odlučiti da propiše najmanju dozu (5 mg) ukoliko:

• ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog),
• ste stariji od 70 godina,
• imate umereno oštećenje funkcije bubrega,
• ste izloženi riziku od bolova u mišićima (miopatija).

Povećanje doze i maksimalna dnevna doza

Lekar može odlučiti da poveća dozu kako bi osigurao da primate odgovarajuću dozu leka Rusovas. Ukoliko ste počeli sa dozom od 5 mg, Vaš lekar može odlučiti da udvostruči tu dozu na 10 mg, zatim 20 mg i 40 mg, ukoliko je potrebno. Ako ste počeli sa dozom od 10 mg, lekar može odlučiti da udvostruči tu dozu na 20 mg, a zatim na 40 mg, ukoliko je potrebno. Između svakog prilagođavanja doze treba da prođe period od 4 nedelje.

Maksimalna dnevna doza rosuvastatina je 40 mg. Ona se primenjuje samo kod pacijenata sa velikim vrednostima holesterola i velikim rizikom od pojave srčanog ili moždanog udara, kod kojih vrednost holesterola nije dovoljno smanjena primenom doze od 20 mg.

Za smanjenje rizika od pojave srčanog ili moždanog udara i sličnih zdravstvenih problema

Preporučena doza leka je 20 mg dnevno. Međutim, Vaš lekar može da odluči da smanji dozu ako imate neki od prethodno pomenutih faktora rizika.

Doziranje kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina

Raspon doza kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina kreće se od 5 mg do 20 mg jednom dnevno.

Uobičajena početna doza rosuvastatina je 5 mg. Lek treba uzimati jednom dnevno.

Vaš lekar može povećati Vašu dozu, kako bi odredio odgovarajuću dozu leka Rusovas za Vas.

Maksimalna dnevna doza rosuvastatina je 10 mg ili 20 mg za decu uzrasta od 6 do 17 godina zavisno od indikacije za koju se primenjuje . Uzmite svoju dozu jednom dnevno. Rosuvastatin u dozi od 40 mg se ne sme koristiti kod dece.

Način primene

Film tabletu progutajte celu, sa dovoljnom količinom vode.

Lek se uzima jednom dnevno, u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Uzimajte film tabletu u isto vreme svakog dana, kako biste lakše zapamtili da redovno uzimate lek.

Redovne provere vrednosti holesterola

Veoma je važno da redovno odlazite kod lekara i kontrolišete vrednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignuto odgovarajuće dejstvo i da se vrednost holesterola održava u okviru normalnih vrednosti. Lekar može odlučiti da Vam poveća dozu leka Rusovas, kako bi odredio odgovarajuću dozu leka za Vas.

Ako ste uzeli više leka Rusovas nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Rusovas nego što Vam je lekar propisao, obratite se svom lekaru ili farmaceutom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ukoliko treba da idete u bolnicu ili je potrebno da primite neku drugu terapiju, obavestite medicinsko osoblje da uzimate lek Rusovas.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rusovas

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lek, narednu dozu uzmite u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rusovas

Obavestite svog lekara ako želite da prestanete da uzimate lek Rusovas. Nakon prestanka uzimanja leka Rusovas, može doći do ponovnog povećanja vrednosti holesterola.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi primene ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Važno je da uzmete lek bez obzira što ova neželjena dejstva mogu da se jave. Ona su obično blaga i nestaju posle kratkog vremena.

Odmah prestanite sa uzimanjem leka Rusovas i potražite medicinsku pomoć, ukoliko se pojavi bilo koja od sledećih alergijskih reakcija:

• otežano disanje, sa ili bez otoka lica, usana, jezika i/ili grla,
• otok lica, usana, jezika i/ili grla što može dovesti do otežanog gutanja,
• izražen svrab kože (praćen promenama na koži/koprivnjača),
• crvenkasti pečati na koži (u ravni kože) oblika mete ili kružnog oblika na trupu, često sa plikom u centru, ljušćenjem kože, ranicama u ustima, grlu, nosu, genitalijama ili očima. Ove ozbiljne kožne reakcije mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom i simptomima sličnim gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom),
• rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lek).

Takođe, prestanite sa uzimanjem leka Rusovas i obratite se lekaru ukoliko:

• Vam se pojave neobjašnjivi bolove u mišićima koji traju duže nego što je uobičajeno. Simptomi u mišićima se javljaju češće kod dece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i kod ostalih statina, veoma mali broja pacijenata imao je neželjeno dejstvo na mišiće, što je retko dovodilo do rabdomiolize-oštećenja mišića koje je opasno po život. Retko se pojavi ruptura (pucanje) mišića,
• retko se može javiti sindrom sličan lupusnom oboljenju (uključuje osip, poremećaje zglobova i promene na krvnim sudovima i krvnim ćelijama).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, bol u stomaku, otežano pražnjenje creva, mučnina, bol u mišićima, malaksalost, vrtoglavica,
• povećane vrednosti proteina u urinu, što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahteva prekid terapije rosuvastatinom (samo u slučaju uzimanja doze od 40 mg),
• dijabetes (šećerna bolest), uglavnom kod pacijenata kod kojih su povećane vrednosti šećera i masnoća u krvi, kod gojaznih pacijenata i kod pacijenata koji imaju povišen krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti dok ste na terapiji ovim lekom.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip, svrab ili druge kožne reakcije,
• povećane vrednosti proteina u urinu, što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahteva prekid terapije rosuvastatinom (samo za doze rosuvastatina od 5 mg, 10 mg i 20 mg).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške alergijske reakcije - znaci uključuju otok lica, usana, jezika i/ili grla, otežano disanje i gutanje, kao i izraženi svrab na koži (praćen koprivnjačom). Ako mislite da imate alergijsku reakciju, odmah prestanite sa uzimanjem leka Rusovas i potražite medicinsku pomoć,
• oštećenje mišića kod odraslih - iz predostrožnosti odmah prestanite da uzimate lek Rusovas i konsultujte se sa lekarom ukoliko Vam se pojave neobjašnjivi bolovi u mišićima koji traju duže nego što je uobičajeno,
• jak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa),
• povećane vrednosti enzima jetre u krvi,
• trombocitopenija (smanjenje broja krvnih pločica),
• sindrom sličan lupusu (uključuje osip, poremećaje zglobova i promene u broju krvnih ćelija).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača), hepatitis (zapaljenje jetre), tragovi krvi u urinu, polineuropatija (oštećenje perifernih nerava nogu i ruku (utrnulost)), bol u zglobovima, gubitak pamćenja, ginekomastija (uvećanje dojki kod muškaraca).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Dijareja-proliv, kašalj, otežano disanje, edem (otok), poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more, poremećaj seksualne funkcije, depresija, problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu-povišenu telesnu temperaturu, oštećenje tetiva, konstantna mišićna slabost.
• Miastenija gravis (oboljenje koje izaziva opštu slabost mišića, uključujući ponekad i mišiće koje koristimo za disanje); okularna miastenija (oboljenje koje izaziva slabost očnih mišića). Obratite se lekaru ako osetite slabost u rukama i nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, duple slike, pad kapka, otežano gutanje ili kratak dah.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta.

Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rusovas posle isteka roka upotrebe označenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je rosuvastatin.

Rusovas, 10 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži l0 mg rosuvastatina, u obliku rosuvastatin-kalcijuma.

Rusovas, 20 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina, u obliku rosuvastatin-kalcijuma. Pomoćne supstance su:

Rusovas, 10 mg, film tableta i Rusovas, 20 mg, film tableta

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; natrijum-hidrogenfosfat, anhidrovani; celuloza, mikrokristalna; krospovidon; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza; polietilenglikol; gvožđe(III)-oksid (žuti) (E172); gvožđe(III)- oksid (crveni) (E172); titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek Rusovas i sadržaj pakovanja

Rusovas, 10 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne film tablete ružičasto-narandžaste boje.

Rusovas, 20 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne film tablete ružičasto-narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je Alu/PVC//OPA/Alu/PVC blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b. Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Rusovas, 10 mg, fim tableta: 515-01-00002-23-002 od 04.12.2023.

Rusovas, 20 mg, fim tableta: 515-01-00003-23-002 od 04.12.2023.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek ispravljeno je u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 000224405 2024 59010 003 000 515 052 04 001 od 21.02.2024.