Ruconest® 2100jedinica prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Lek Ruconest je indikovan za lečenje akutnih napada angioedema kod odraslih, adolescenata i dece (uzrasta od 2 godine i više) sa naslednim angioedemom (engl. Hereditary angioedema, HAE) usled nedostatka inhibitora C1 esteraze.

Terapiju lekom Ruconest treba da inicira i nadzire lekar sa iskustvom u dijagnostici i lečenju naslednog angioedema.

Doziranje kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 2 godine i više Telesna masado 84 kg

- Jedna intravenska injekcija od 50 jedinica/kg telesne mase.

Telesna masa84 kg ili veća

- Jedna intravenska injekcija od 4200 jedinica (2 bočice).

1 od 9

U većini slučajeva za lečenje akutnog napada angioedema dovoljna je jedna doza leka Ruconest. U slučaju nedovoljnog kliničkog odgovora moguće je primeniti dodatnu dozu (50 jedinica/kg telesne mase do najviše 4200 jedinica) (videti odeljak 5.1).

- Kod odraslih i adolescenata može se primeniti dodatna doza ako pacijent nije reagovao na odgovarajući način nakon 120 minuta.

- Kod dece se dodatna doza može primeniti ako pacijent nije reagovao na odgovarajući način nakon 60 minuta.

U toku 24 sata ne smeju se primeniti više od dve doze.

Izračunavanje doze

Utvrdite telesnu masu pacijenta.

Telesna masa do 84 kg

- Kod pacijenata telesne mase do 84 kg izračunajte zapreminu potrebnu za primenu prema sledećoj formuli:

( ) =

( ) 50 ( /

150 ( / )

) = 3 ( )

Telesna masa84 kg ili veća

- Kod pacijenata telesne mase 84 kg ili veće, zapremina potrebna za primenu iznosi 28 mL, što odgovara količini od 4200 jedinica (2 bočice).

Pedijatrijska populacija

Lek Ruconest se može primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata (starosti od 2 i više godina) u istoj dozi kao kod odraslih (50 jedinica /kg telesne mase).

Bezbednost i efikasnost leka Ruconest kod dece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Podaci o pacijentima starijimod 65 godina su ograničeni.

Nema dokaza da će pacijenti stariji od 65 godina drugačije reagovati na lek Ruconest.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pošto se konestat alfa ne eliminiše putem bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nema kliničkih podataka o upotrebi leka Ruconest kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Oštećenje funkcije jetre može produžiti poluvreme eliminacije konestata alfa u plazmi, ali se to ne smatra klinički relevantnim. Nije moguće dati preporuke o prilagođavanju doze.

Način primene Intravenska upotreba.

Lek Ruconest mora primenjivati zdravstveni radnik dok pacijent (ili negovatelj) ne bude sposoban da primenjuje lek, nakon završetka odgovarajuće obuke i u dogovoru sa zdravstvenim radnikom.

Za uputstva o rekonstituciji leka Ruconest pre primene videti odeljak 6.6.

Potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora treba primeniti kao sporu intravensku injekciju tokom približno 5 minuta.

Dokazana ili sumnja na alergiju na kuniće(videti odeljak 4.4)

2 od 9

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Da bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba da budu jasno zabeleženi.

Konestat alfa dobijen je iz mleka transgenih kunića i sadrži tragove proteina kunića. Pre početka lečenja lekom Ruconest pacijente treba pitati o prethodnom izlaganju kunićima i znacima i simptomima koji ukazuju na alergijsku reakciju.

Ne mogu se isključiti reakcije preosetljivosti, kod kojih se mogu pojaviti simptomi slični napadima angioedema.

Tokom i nakon perioda primene, sve pacijente treba pažljivo nadzirati i pratiti pojavu bilo kog simptoma preosetljivosti. Pacijente treba obavestiti o ranim znacima reakcija preosetljivosti, uključujući koprivnjaču, generalizovanu urtikariju, stezanje u grudima, čujno disanje, hipotenziju i anafilaksu. Ako se ovi simptomi pojave nakon primene, pacijenti treba da obaveste svog lekara.

U slučaju anafilaktičkih reakcija ili šoka, potrebno je preduzeti hitne mere lečenja.

Iako se reakcija unakrsne preosetljivosti između kravljeg mleka i mleka kunića ne smatra verovatnom, ne može se isključiti mogućnost takve unakrsne reaktivnosti kod pacijenata sa dokazanom kliničkom alergijom na kravlje mleko, te nakon upotrebe leka Ruconest kod pacijenata treba pratiti znakove i simptome preosetljivosti.

Tromboembolijski događaji

Ozbiljni arterijski i venski tromboembolijski (TE) događaji prijavljeni su pri preporučenoj dozi lekova koji sadrže inhibitor C1 esteraze dobijen iz plazme kada se primenjivao kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika (npr. stalni kateteri, tromboza u anamnezi, ateroskleroza, upotreba oralnih kontraceptiva ili određenih androgena, morbidna gojaznost, nepokretnost). Pacijente sa poznatim faktorima rizika treba pažljivo pratiti.

Natrijum

Jedna bočica leka Ruconest sadrži 19,5 mg natrijuma. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata sa ograničenim unosom natrijuma.

Lečenje kod kuće i samoprimena

Podaci o primeni ovoga leka kod kuće ili o njegovoj samoprimeni su ograničeni. Mogući rizici povezani sa lečenjem kod kuće odnose se na samu primenu kao i na lečenje neželjenih efekata, posebno preosetljivosti. Odluku o kućnom lečenju svakog pojedinačnog pacijenta treba treba da donese kompetentan (ordinirajući) lekar, koji treba da vodi računa da obezbedi odgovarajuću obuku pacijenta i da periodično proverava upotrebu leka.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Naučna literatura ukazuje na interakcije s lekovima koji sadrže aktivator tkiva plazminogena (tPA) i C1-INH. Lek Ruconest ne treba primenjivatiistovremeno sa tPA.

Trudnoća i dojenje

Nema iskustava sa upotrebom leka Ruconest kod trudnica i dojilja.

3 od 9

Reproduktivna toksičnost je primećena u jednoj studiji na životinjama (videti odeljak 5.3). Upotreba leka Ruconest se ne preporučuje tokom trudnoće i dojenja osim u slučajevima kada Vaš lekar smatra da su koristi veće od mogućih rizika.

Plodnost

Nema podataka o uticaju leka Ruconest na plodnost muškaraca i žena.

Na osnovu poznatog farmakološkog profila i profila neželjenih dejstava leka Ruconest, ne očekuju se uticaji na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, nakon primene leka Ruconest prijavljene su glavobolja, vrtoglavica i nesvestica, iako one mogu biti i posledica napada naslednog angioedema. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima i nerukuju mašinama ako osete glavobolju, vrtoglavicu ili nesvesticu.

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima sa lekom Ruconest prijavljen je jedan slučaj preosetljivosti. Najčešće neželjeno dejstvo koje je prijavljeno nakon upotrebe leka Ruconest je mučnina.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima i tokom postmarkentiškog praćenja kod pacijenata sa naslednim angioedemom nakon lečenja akutnog napada lekom Ruconest prikazana su tabelarno u nastavku. Incidencija neželjenih dejstava bila je slična u svim grupama za doziranje i nije se povećavala nakon ponovljeneprimene.

Učestalost neželjenih dejstava navedenih u nastavku definisana je prema sledećim kategorijama: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Klasifikacija sistemaorgana

Poremećaji nervnog sistema

Neželjena dejstva

Glavobolja

Vertigo

Hipoestezija

Učestalost

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Nesvestica Povremeno

Poremećaji uha i labirinta

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Oticanje ušiju

Iritacija grla

Mučnina

Dijareja

Nelagodnost u abdomenu

Povremeno

Povremeno

Često

Povremeno

Povremeno

Oralna parestezija Povremeno

4 od 9

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaj imunskog sistema

Urtikarija

Anafilaksa*

Reakcije preosetljivosti*

Povremeno

Povremeno

Nepoznato

*Dodatne informacije navedene su u odeljku 4.4.

Pedijatrijska populacija

U programu kliničkog razvoja lečeno je 37 dece i adolescenata (uzrasta od 5 do 17 godina) sa naslednim angioedemom od 124 akutna napada angioedema. Učestalost, vrsta i težina neželjenih dejstava kod dece i adolescenata bila su slični onima kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu dostupni klinički podaci o predoziranju.

Farmakoterapijska grupa: ostala hematološka sredstva; lekovi za lečenje naslednog (hereditarnog) angioedema

ATC šifra: B06AC04

Protein plazme C1-INH je glavni regulator aktivacije kontakta sistema komplementa in vivo.

Pacijenti sa naslednim angioedemom imaju heterozigotni nedostatak proteina plazme C1-INH. Zbog toga su podložni nekontrolisanom aktiviranju kontaktnog i sistema komplementa praćenog formiranjem inflamatornih medijatora, što se klinički manifestuje pojavom akutnih napada angioedema.

Konestat alfa, rekombinantni humani inhibitor esteraze komponente 1 (C1) komplementa (rhC1-INH), analog je humanog C1-INH, a dobija se iz mleka kunića koji ispoljavaju gen koji kodira za humani C1-INH. Aminokiselinska sekvenca konestata alfa identična je sekvenci endogenogC1-INH.

C1-INH ima inhibitorni uticaj na nekoliko proteaza (ciljnih proteaza) kontaktnog sistema i sistema komplementa. Uticaj konestata alfa na sledeće ciljne proteaze procenjen je in vitro: aktivirani C1s, kalikrein, faktor XIIa i faktor XIa. Kinetika inhibicije bila je uporediva sa onom uočenom za humani C1-INH dobijen iz plazme.

5 od 9

Komponenta komplementa (protein) C4 supstrat je za aktivirani C1s. Pacijenti sa naslednim angioedemom imaju niske koncentracije C4 u cirkulaciji. Kao i za C1-INH dobijen iz plazme, farmakodinamski uticaji konestata alfa na C4 kod pacijenata sa naslednim angioedemom pokazuju obnovu homeostaze komplementa zavisnu od doze pri nivou delovanja C1-INH u plazmi većem od 0,7 jedinica/mL, što je donja granica raspona normalnih vrednosti. Kod pacijenata sa naslednim angioedemom, doza Ruconesta od 50 jedinica/kg povećava nivo delovanja C1-INH u plazmi na više od 0,7 jedinica/mL za približno 2 sata (videti odeljak 5.2).

Efikasnost i bezbednost leka Ruconest kao leka za akutne napade angioedema kod odraslih pacijenata i adolescenata sa naslednim angioedemom procenjena je u dve dvostruko slepe, randomizovane, placebom kontrolisane kliničke studije i četiri otvorena klinička ispitivanja. Doze procenjene u kliničkim ispitivanjima kretale su se u rasponu od jedne bočice od 2100 jedinica (što odgovara 18 – 40 jedinica/kg) do 50 i 100 jedinica/kg. Efikasnost leka Ruconest u lečenju akutnih napada angioedema je dokazana značajnim skraćivanjem vremena do početka ublažavanja simptoma i vremena do smanjenja simptoma i vremena do svođenja simptoma na minimum i manjim brojem terapijskih neuspeha. Tabela u nastavku prikazuje rezultate (primarne i sekundarne mere ishoda) dva randomizovana kontrolisana ispitivanja:

Ispitivanje

C1 1205 RCT

C1 1304 RCT

Lečenje

100 jedinica/kg n = 13

50 jedinica/kg n = 12

fiziološki rastvor n = 13

100 jedinica/kg n = 16

fiziološki rastvor n = 16

Vreme do početka ublažavanja (u minutama) – medijana (interval pouzdanosti 95%)

68 (62, 132) p = 0,001

122 (72, 136) p < 0,001

258 (240, 495)

62 (40, 75) p = 0,003

508 (70, 720)

Vreme do svođenja simptoma na minimum (u minutama)

– medijana (interval pouzdanosti 95%)

245 (125, 270) p = 0,04

247 (243, 484)

1101 (970, 1494)

480 (243, 723) p = 0,005

1440 (720, 2885)

Rezultati otvorenih studija bili su u skladu sa gorenavedenim podacima i podržavaju ponovnu upotrebu leka Ruconest u lečenju naknadnih napada angioedema.

U randomizovanim kontrolisanim studijama kod 39/41 (95%) pacijenata lečenih lekom Ruconest, vreme do početka ublažavanja simptoma bilo je unutar 4 sata. U otvorenoj studiji, u 146/151 (97%) napada lečenih jednom dozom od 50 jedinica/kg vreme do početka ublažavanja simptoma bilo je unutar 4 sata. Dodatna doza od 50 jedinica/kg je primenjena u 17/168 (10%) slučajeva napada.

Pedijatrijska populacija Deca

U otvorenoj studiji sa 20 dece sa naslednim angioedemom (uzrasta od 5 do 14 godina), u 64/67 (96%) napada lečenih jednom dozom od 50 jedinica/kg, vreme do početka ublažavanja simptoma bilo je unutar 4 sata. Dodatna doza od 50 jedinica/kg primenjena je u 3/73 (4%) slučajeva napada.

Adolescenti

Deset adolescenata sa naslednim angioedemom (uzrasta od 13 do 17 godina) lečeno je dozom od 50 jedinica/kg u 27 akutnih napada angioedema, a 7 (uzrasta od 16 do 17 godina) dozom od 2100 jedinica u 24 slučaja akutnog napada angioedema.

6 od 9

Rezultati efikasnosti i bezbednosti kod dece i adolescenata bili su u skladu s onima primećenim kod odraslih.

Distribucija

Nisu sprovedeni nikakva formalna ispitivanja distribucije. Volumen distribucije konestata alfa iznosio je približno 3 L, što je uporedivo sa zapreminom plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Na osnovu podataka dobijenih na životinjama, konestat alfa se ukljanja iz cirkulacije putem jetre preko receptor-posredovane endocitoze praćene potpunom hidrolizom/razgradnjom.

Nakon primene leka Ruconest (u dozi od 50 jedinica/kg) kod asimptomatskih pacijenata sa naslednim angioedemom, primećen je Cmax od 1,36 jedinica/mL. Poluvreme eliminacije konestata alfa bilo je oko 2 sata.

Izlučivanje

Izlučivanja nema, jer se konestat alfa iz cirkulacije uklanja putem receptorski posredovane endocitoze praćene potpunom hidrolizom/razgradnjom u jetri.

Pedijatrijska populacija Deca

Nakon primanja konestata alfa u dozi od 50 jedinica/kg, ukupno 18/20 dece imalo je koncentracije funkcionalnog C1-INH koje su bile > 70% normalne (donja granica normalnog opsega) 5 minuta i/ili 2-4 sata nakon primanja doze. Aritmetička srednja vrednost Cmax funkcionalnog C1-INH za prvi napad bila je 123% od normalne (opseg 62% do 168%), a vrednost PIK0-3 je bila 171% od normalne (opseg od 95% do 244%).

Populacioni farmakokinetički model pokazuje da će doza od 50 jedinica/kg postići koncentracije funkcionalnog C1-INH koje su > 70% normalne kod 96,0% dece uzrasta od 2 do ≤ 13 godina i kod 90,5% dece uzrasta od 2 do < 5 godina.

Pretklinički podaci ne ukazuju ni na kakav rizik za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbednosti, toksičnosti pojedinačne doze, subhronične dvonedeljne toksičnosti i lokalne tolerancije na različite životinjske vrste, uključujući pacove, pse, kuniće i dugorepe makake. Ne očekuje se genotoksični i karcinogenipotencijal.

Tokom embriofetalnih studija na pacovima i kunićima u parenju, pojedinačne dnevne doze ekscipijensa ili 625 jedinica/kg konestata alfa po primeni su davane intravenski. U studiji na pacovima nije bilo deformisanih fetusa, ni u grupi koja je primala konestat alfa, niti u kontrolnoj grupi. U studiji embriotoksičnosti na kunićima primećeno je povećanje incidencije fetalnih kardiovaskularnih poremećaja (1,12% u grupi koja je primala lek u odnosu na 0,03% u istorijskim kontrolnim grupama) kod životinja lečenih konestatom alfa.

Bočica sa praškom: Saharoza

Natrijum-citrat(E331) Limunska kiselina

7 od 9

Bočica sa rastvaračem: Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti ovaj lek sene sme mešati sa drugim lekovima.

4 godine

Rekonstituisani rastvor

Dokazana hemijska i fizička stabilnost leka u upotrebi je 48 sati na temperaturi između 5˚C i 25˚C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba primeniti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i obično ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako rekonstitucija leka za primenu nije izvršena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Bočica sa praškom:

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svetlosti

Bočica sa rastvorom:

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka videti odeljak 6.3.

Bočica sa praškom: 2100 jedinica konestata alfa u obliku praška, u bočici (staklo tipa 1) sa čepom (silikonizovana hlorobutilna guma) i „flip-off“ zaštitnim poklopcem (aluminijum i obojena plastika).

Bočica sa rastvorom: 20 mL vode za injekcije u bočici (staklo tipa 1) sa čepom (silikonizovana hlorobutilna guma) i „flip-off“ zaštitnim poklopcem (aluminijum i obojena plastika).

Set za aplikaciju:

- 1 bočica sa praškom

- 1 bočica sa rastvaračem - 2 nastavka za bočice

- 1 špric

- 1 set za infuziju sa cevčicom od 35 cm i iglom od 25G - 2 alkoholna jastučića

- 1 sterilni netkanijastučić - 1 samolepljivi flaster

Priprema i rukovanje

Svaka bočica leka Ruconest je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Lek Ruconest je namenjen za intravensku primenu nakon rekonstitucije sa vodom za injekcije. Za rekonstituisanje, kombinovanje i mešanje rastvora mora se koristiti aseptična tehnika rada.

8 od 9

Rekonstitucija

1. Svaku bočicu leka Ruconest (2100 jedinica) potrebno je rekonstituisati sa 14 mL rastvora.

2. Dezinfikujte gumene čepove bočica sa praškom i rastvaračem i stavite nastavak na svaku bočicu sa praškom i rastvaračem dok ne prione na vrat bočice.

3. Pričvrstite špric na nastavak na bočici sa rastvorom i okrećite je u smeru kazaljke na satu dok se ne zaključa. Uvucite 14 mL rastvora. Odblokirajte špric sa nastavka okretanjem u smeru suprotnom od kazaljke na satu i bacite bočicu s nastavkom.

4. Pričvrstite špric sa rastvorom na nastavak na bočici sa praškom i okrećite je u smeru kazaljke na satu dok se ne zaključa. Rastvor treba dodavati polako da bi se izbegao jak udar na prašak i lagano mešati da bi se izbeglo stvaranje pene u rastvoru. Ostavite špric na nastavku. Ponovite korake 3. i 4. ako treba da pripremite drugi rastvor (za to je potreban drugi set za aplikaciju).

5. Rekonstituisani rastvor sadrži 150 jedinica/mL konestata alfa i izgleda kao bistar, bezbojan rastvor. Rekonstituisani rastvor u svakoj bočici mora biti vizuelno pregledan na čestice i promenu boje. Rastvor u kojem se vide čestice ili promena boje ne sme se koristiti. Mala količina pene je prihvatljiva. Lek treba primeniti odmah (videti odeljak 6.3).

Primena

1. Izvucite potrebnu zapreminu pripremljenog rastvora. Nikada ne prelazite količinu od 14 mL po špricu. Odblokirajte špric/špriceve okretanjem u smeru suprotnom od kazaljke na satu i bacite bočicu sa nastavkom.

2. Pričvrstite set za infuziju na špric i okrećite u smeru kazaljke na satu dok se ne zaključa. Držite špric vrhom okrenutim nagore i nežno gurnite klip da biste napunili set za infuziju rastvorom.

3. Dezinfikujte mesto uboda alkoholnim jastučićem. Skinite poklopac igle sa seta za infuziju i pažljivo ubodite iglu u venu.

4. Uverite se da je podvezica oslobođena. Nežno ubrizgajte rastvor u venu – ubrizgajte u periodu od 5 minuta.

5. Ako su pripremljena dva šprica: savijte cevčicu infuzionog seta da sprečite povratni protok, odvrnite prazan špric iz infuzionog seta (u smeru suprotnom od kazaljke na satu) i odmah ga zamenite drugim špricom. Nežno ubrizgajte rastvor iz drugog šprica.

Odlaganje

Pažljivo odložite korišćeni set za infuziju sa iglom, sav neiskorišćeni rastvor, špric i praznu bočicu u odgovarajući kontejner za medicinski otpad, jer ti materijali mogu naškoditi drugima ako se njima ne rukuje pravilno. Nemojte ponovno koristiti pribor.