Rozlytrek® 200mg kapsula, tvrda

Fuzija gena za neurotrofne receptore tirozin kinaze (engl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)

Lek Rozyltrek kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 meseca sa solidnim tumorima koji imaju fuziju gena NTRK,

1 od 32

koji imaju bolest koja je lokalno uznapredovala, metastatska ili kod koje bi hirurška resekcija najverovatnije dovela do teškog morbiditeta, i

kojiprethodnonisu lečeniNTRK inhibitoromi

koji nemaju zadovoljavajuće opcije za lečenje (videti odeljke4.4 i 5.1).

Fuzija gena ROS1

Lek Rozlytrek kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim, uznapredovalim nesitnoćelijskim kancerom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji prethodno nisu lečeni ROS1 inhibitorima.

Lečenje lekom Rozlytrek treba da započne lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje kancera.

Izbor pacijenata

Fuziju gena NTRK

Za izbor odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuzije gena NTRK neophodan je validirani test. Status pozitivnog nalaza na fuziju gena NTRK mora se ustanoviti pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek (videti odeljak 5.1).

Fuzija gena ROS1

Za izbor odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC neophodan je validirani test. Status pozitivnog nalaza na ROS1 mora se ustanoviti pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Lek Rozlytrek je dostupan u obliku kapsula, tvrdih.

• Primena celih kapsula preporučuju se kod pacijente koji mogu progutati cele kapsule i ukoliko je potrebno primeniti dozu od100 mg ili višestruku dozu od100 mg. Pacijenti koji otežano gutaju ili ne mogu progutati kapsule ili oni kojima je potrebna enteralna primena leka (npr. gastrična ili nazogastričnom sondom) mogu se lečiti lekom Rozlytrek primenjenim u obliku oralne suspenzije. Videti deo„Način primene“ u nastavku teksta i odeljak 6.6.

Odrasli

Preporučena doza kod odraslihje600 mg entrektiniba jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija uzrasta >6 meseci

Preporučena doza kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta > 6 meseci zasniva se na površini tela (engl. body surface area, BSA) (videti Tabelu 1).

Tabela1: Preporučeno doziranje kodpedijatrijskihpacijenata uzrasta > 6 meseci

Površina tela (BSA) ≤ 0,42 m2

0,43 m2 – 0,50m2 0,51 m2 – 0,80 m2

0,81 m2– 1,10 m2 1,11 m2 do 1,50 m2

≥ 1,51 m2

Doza za primenu jednom dnevno 250 mg/m2**

100 mg 200 mg

300 mg 400 mg

600 mg

2 od 32

*Kategorije površine telai preporučene doze u Tabeli 1 zasniaju se na nivoimaizloženosti koje se blisko podudaraju sa onima kodprimene ciljne doze od 300mg/m2.

** Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se koristiti kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije. Videti deo„Način primene“u nastavkutekstai odeljak6.6.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta> 1 meseca do ≤ 6 meseci

Preporučena doza entrektiniba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od > 1 meseca do ≤ 6 meseci je 250 mg/m2 telesne površine jednom dnevno, a primenjuje se koristeći kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije.

Kapsule primenjene u obliku oralne suspenzije (za peroralnu ili enteralnu primenu) omogućuju povećavanje doze u koracima od 10 mg. Dnevnu dozu koju je potrebno primeniti treba zaokružiti na najbližih 10 mg, kako je opisano u delu „Način primene“ u nastavku i odeljku 6.6.

Trajanje terapije

Preporučuje se da se pacijenti leče lekom Rozlytrek sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Odložene ili propuštene doze

Ukoliko se propusti primena planirane doze leka Rozlytrek, pacijenti mogu da nadoknade tu dozu samo ukoliko sledeća doza ne treba da se uzme u narednih 12 sati.

Kod primene kapsula, ako pacijent povrati odmah nakon uzimanja doze leka Rozlytrek, može ponovitiprimenu doze.

Kada se kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije primenjuju od strane osobe koja nije zdravstveni radnik (npr. negovatelj ili roditelj) i pacijent povrati/ispljune deo doze ili celu dozu odmah nakon primene, negovatelj se treba posavetovati sa zdravstvenim radnikom o sledećim koracima.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje neželjenih reakcija može da zahteva privremeni prekid lečenja, smanjenje doze ili trajni prekid lečenja lekom Rozlytrek, u slučaju specifičnih neželjenih reakcija (videti Tabelu 3) ili na osnovu procene bezbednosti ili podnošljivosti usled primeneleka od strane lekara koji propisuje lek.

Odrasli

Kod odraslih se doza leka Rozlytrek može smanjiti najviše 2 puta, na osnovu podnošljivosti (videti Tabelu 2). Lečenje lekom Rozlytrek treba trajno prekinuti ukoliko pacijenti ne mogu da podnesu dozu od 200 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 meseca doza leka Rozlytrek može se smanjiti do najviše 2 puta, na osnovu podnošljivosti (videti Tabelu 2).

Tabela2: Raspored smanjivanja doze kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Početna doza jednom dnevno 250 mg/m2

Prvo smanjenje doze

Smanjiti dozu na dve trećine početne doze jednomdnevno*

Drugo smanjenje doze

Smanjiti dozu na jednu trećinu početne doze jednomdnevno*

Trajno prekinuti primenu leka Rozlytrek kod pacijenata

3 od 32

100 mg 50 mg ili 100 mg 50 mgjednom dnevno jednom dnevno, prema

rasporedu**

koji ne podnose lek Rozlytrek nakon dva

200 mg 150 mg jednom dnevno

300 mg 200 mg jednom dnevno

400 mg 300 mg jednom dnevno

600 mg 400 mg jednom dnevno

100 mgjednom dnevno

100 mg jednom dnevno

200 mg jednom dnevno

200 mg jednom dnevno

smanjenja doze.

* Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se koristiti kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije. Videti deo „Način primene“u nastavku i odeljak 6.6.

** Ponedeljak (100mg), utorak (50mg), sreda (100mg), četvrtak (50mg), petak (100mg), subota (50mg), i nedelja (100mg).

Preporuke za prilagođavanje doze leka Rozlytrek za odrasle i pedijatrijske pacijente u slučaju specifičnih neželjenih reakcija navedene su u Tabeli 3 (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Tabela 3: Preporuke za prilagođavanje doze leka Rozlytrek za neželjene reakcije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Neželjena Težina* Prilagođavanje doze reakcija

Kongestivna srčana insuficijencija

Kognitivni poremećaji

Simptomatska pri blagoj do umerenoj aktivnosti ili naporu, uključujući i kada je indikovana intervencija (stepen 2 ili 3)

Teška sa simptomima pri mirovanju, minimalnoj aktivnosti ili naporu ili kada je indikovana intervencija (stepen 4)

Nepodnošljive, ali umerene promene koje ometaju svakodnevne aktivnosti (nepodnošljive stepena 2)

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1

Nastaviti primenu u smanjenoj dozi

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1

Nastaviti primenu u smanjenoj dozi ili trajno prekinutiprimenu, kako je klinički prikladno

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1 ili početnoj vrednosti

Nastaviti primenu u istoj dozi ili smanjenoj dozi, kako je klinički potrebno

4 od 32

Teške promene koje ograničavaju svakodnevne aktivnosti (stepen3)

Indikovana hitna intervencija zbog događaja (stepen4)

Hiperurikemija Simptomatska ili stepena 4

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1 ili početnoj vrednosti

Nastaviti primenu u smanjenoj dozi Kada su u pitanju produženi, teški ili

nepodnošljivi događaji, treba trajno prekinuti primenu leka Rozlytrek kako je klinički prikladno

Uvesti lek za smanjenje koncentracije urata

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek do poboljšanja znakova ili simptoma

Nastaviti primenu leka Rozlytrek u istoj ili smanjenoj dozi

Produženje QT

intervala QTc 481 do 500 ms

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na početnu vrednost

Povećana vrednost transaminaza

QTc veći od 500 ms

Torsade de pointes; polimorfna ventrikularna tahikardija; znaci/simptomi ozbiljne aritmije

Stepen3

Stepen4

Nastaviti terapiju u istoj dozi

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se QTc interval ne vrati na početnu vrednost

Nastaviti u istoj dozi ukoliko se faktori koji dovode do produžetka QT prepoznaju i koriguju

Nastaviti u smanjenoj dozi ukoliko se drugi faktori koji dovode do produžetka QT neotkriju

Trajno prekinuti primenu leka Rozlytrek

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1 ili početnoj vrednosti

Nastaviti u istoj dozi ukoliko reakcija prođe u roku od 4 nedelje

Trajno prekinuti primenu leka ukoliko se neželjena reakcija ne povuče u roku od 4 nedelje

Nastaviti u smanjenoj dozi za rekurentne događaje stepena 3 koji prolaze u roku od 4 nedelje

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1 ili početnoj vrednosti

Nastaviti u smanjenoj dozi ukoliko reakcija prođe u roku od 4 nedelje

Trajno prekinuti primenu leka ukoliko se neželjena reakcija ne povuče u roku od 4 nedelje

5 od 32

ALT ili AST vrednosti više od3 puta većeodGGN sa istovremenim ukupnim bilirubinom većim od2 puta od GGN (u odsustvu holestaze ili hemolize)

Trajno prekinuti u slučaju rekurentnih događaja stepena 4

Trajno prekinuti primenu leka Rozlytrek

Anemija ili Stepen3 ili 4 neutropenija

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 2 ili početnoj vrednosti

Nastaviti primenu u istoj dozi ili smanjenoj dozi, kako je klinički potrebno

Ostale klinički Stepen3 ili 4 značajne

neželjene reakcije

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se neželjena reakcija ne povuče ili se ne poboljša na stepen1 ili početnu vrednost

Nastaviti u istoj ili smanjenoj dozi ukoliko reakcija prođe u roku od 4 nedelje

Razmotriti trajni prekid primene leka ukoliko se neželjena reakcija ne povuče u roku od 4 nedelje

Trajno prekinuti u slučaju rekurentnih događaja stepena 4

* Stepen težine definisan prema verzija 4.0 Uobičajenim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za lečenje kancera (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)

Snažni ili umereni inhibitori CYP3A

Treba izbegavati istovremenu primenu snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 meseca (videti odeljak 4.4).

Kod odraslih, ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu, primenu snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A sa lekom Rozlytrek treba ograničiti na 14 dana, a dozu leka Rozlytrek treba smanjiti na sledeći način:

100 mg jednom dnevno za upotrebu sa snažniminhibitorima CYP3A (videti odeljak 4.5) 200 mg jednom dnevno za upotrebu sa umerenim inhibitorima CYP3A.

Nakon trajnog prekida istovremene primene snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A može se nastaviti sa primenom iste doze leka Rozlytrek koja je uzimana pre uvođenja snažnog ili umerenog inhibitora CYP3A. Period eliminacije leka iz organizma može biti potreban u slučaju inhibitora CYP3A4 sa dugim poluživotom (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanjedoze za pacijente ≥ 65 godina (videtiodeljak5.2).

6 od 32

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blago (Child-Pugh klasa A), umereno(Child-Pugh klasa B) ili teško(Child-Pugh klasa C) oštećenom funkcijom jetre ne preporučuje se nikakvo prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre i pojavu neželjenihreakcija (videti Tabelu 3).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Entrektinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene entrektiniba kod pedijatrijskih pacijenta uzrasta od 1 mesec i mlađih nisu ustanovljene. Podaci koji su trenutno na raspolaganju opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Način primene

Lek Rozlytrek je namenjen za oralnu ili enteralnu primenu (npr. gastričnom ili nazogastričnom sondom).

Lek Rozlytrek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 5.2), ali se ne sme uzimati uz grejpfrut, sok od grejpfruta ni gorke narandže. (videti odeljak 4.5).

Kapsule, tvrdese moraju progutati cele i ne smeju se drobiti ni žvakati.

Kapsule primenjene u obliku oralne suspenzije

Detaljna uputstva za pripremu kapsula u obliku oralne suspenzije videti u odeljku 6.6.

Lek Rozlytrek se mora uzeti odmah nakon što se pripremi u obliku oralne suspenzije. Ako se ne primeni u toku 2 sata od pripreme, suspenziju treba baciti (videti odeljak 6.4).

Pacijent mora popiti vodu nakon uzimanja oralne suspenzije kako bi se osiguralo da je progutao sav lek. Ako je potrebna enteralna primena leka (npr. gastričnom ili nazogastričnom sondom), oralnu suspenziju treba primeniti kroz sondu. Nakon primene leka Rozlytrek sondu treba isprati vodom ili mlekom. Kod primene leka potrebno je slediti uputstva proizvođača za upotrebu enteralne sonde, videti odeljak6.6.

Detaljna uputstva za primenu kapsula pripremljenih u obliku oralne suspenzije navedene su u Uputstvu za upotrenu na kraju Uputstva za lek.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Efikasnost u različitim tipovima tumora

Korist od primene leka Rozlytrek ustanovljena je u ispitivanjima sa jednom grupom na relativno malom uzorku pacijenata čiji tumori pokazuju fuzije gena NTRK. Povoljna dejstva leka Rozlytrek pokazana su na osnovu ukupne stope odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja tipova tumora. Dejstvo može biti kvantitativno različito u zavisnosti od tipa tumora, kao i istovremeno prisutnih genomskih alteracija (videti odeljak 5.1). Zbog toga lek Rozlytrek treba koristiti samo ukoliko ne postoje zadovoljavajuće opcije lečenja (tj. one za koje nije ustanovljena klinička korist ili

7 od 32

kada su takve opcije lečenja iscrpljene).

Kognitivni poremećaji

Kognitivni poremećaji, uključujući konfuziju, promene mentalnog statusa, probleme sa pamćenjem i halucinacije, zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima sa lekom Rozlytrek (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata starijih od 65 godina javila se veća incidencija tih događaja nego kod mlađih pacijenata. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova kognitivnih promena.

Na osnovu stepena težine kognitivnih poremećaja, lečenje lekom Rozlytrek treba prilagoditi kako je opisano u Tabeli 3 u odeljku 4.2.

Pacijente treba obavestiti o mogućnosti javljanja kognitivnih promena prilikom terapije lekom Rozlytrek. Ukoliko kod pacijenata dođe do razvoja kognitivnih poremećaja, treba im reći da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku (videti odeljak 4.7).

Frakture

Frakture su zabeležene kod 29,7% (27/91) pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Frakture kostiju su se uglavnom javljale kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i bile su lokalizovane u donjim ekstremitetima (uz sklonost za, femur, tibiju, stopalo i lisnu kost). I kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata su neke frakture nastupile nakon pada ili druge traume na zahvaćenom području. Kod 14 pedijatrijskih pacijenta došlo je do više od jedne frakture. Kod fraktura je kod većine pedijatrijskih pacijenata došlo do srastanja preloma (videti odeljak 4.8). Pet pedijatrijskih pacijenata privremeno je prekinulo lečenje lekom Rozlytrek zbog fraktura. Šest pedijatrijskih pacijenata je prekinulo lečenje zbog fraktura.

Pacijente sa znacima i simptomima fraktura (npr. bol, nepravilan hod, promene u pokretljivosti, deformitet) treba odmah pregledati.

Hiperurikemija

Hiperurikemija je zabeležena kod pacijenata lečenih entrektinibom. Pre uvođenja leka Rozlytrek, kao i periodično tokom lečenja, treba proceniti koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperurikemije. Terapiju lekovima za smanjenje koncentracije urata treba uvesti kako je klinički indikovano, a primenu leka Rozlytrek privremeno prekinuti u slučaju znakova i simptoma hiperurikemije. Na osnovu stepena težine dozu leka Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u Tabeli 3 odeljka 4.2.

Kongestivna srčana insuficijencija

Kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF) zabeležena je u kliničkim ispitivanjima leka Rozlytrek kod 5,4% pacijenata (videti odeljak 4.8). Ove reakcije su zabeležene kod pacijenata sa ili bez bolesti srca u anamnezi i povukle su se kod 63,0% pacijenata nakon uvođenja odgovarajućeg kliničkog zbrinjavanja odnosno smanjenja doze/privremenog prekida primene leka Rozlytrek.

Kod pacijenata sa simptomima ili poznatim faktorima rizika za kongestivnu srčanu insuficijenciju treba proveriti ejekcionu frakciju leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek. Pacijente koji primaju lek Rozlytrek treba pažljivo pratiti, a one sa kliničkim znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije, uključujući otežano disanje ili edem, treba proceniti i lečiti kako je klinički prikladno.

Na osnovu stepena težine kongestivne srčane insuficijencije, lečenje lekom Rozlytrek treba prilagoditikako je opisanou Tabeli 3 u odeljku 4.2.

Produženje QTc intervala

8 od 32

Produženje QTc intervala je zabeleženo kod pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8).

Primenu leka Rozlytrek treba izbegavati kod pacijenata sa početnim QTc intervalom dužim od 450 ms, pacijenata sa kongenitalnim sindromom dugačkog QTc i pacijenata koji uzimaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval.

Lek Rozlytrek treba izbegavati kod pacijenata sa disbalansom elektrolita ili značajnim oboljenjem srca, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivnu srčanu insuficijenciju, nestabilnu anginu i bradiaritmije. Ukoliko po mišljenju ordinirajućeg lekara potencijalne koristi leka Rozlytrek kod pacijenta sa bilo kojim od ovih stanja nadmašuju potencijalne rizike, treba izvršiti dodatno praćenje i razmotriti konsultaciju sa specijalistom.

Preporučuju se EKG pregled i provera elektrolita na početku i nakon mesec dana terapije lekom Rozlytrek. Takođe se preporučuju periodično praćenje EKG pregledima i proverom nivoa elektrolita kako je to klinički indikovano tokom čitavog perioda lečenja lekom Rozlytrek.

Na osnovu stepena težine QTc produžetka, lečenje lekom Rozlytrek treba prilagoditi kako je opisano u Tabeli 3 odeljka 4.2.

Žene u reproduktivnom periodu

Lek Rozlytrek može da dovede do oštećenja fetusa kada se daje trudnicama. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom lečenja i do 5 nedelja nakon poslednje doze leka Rozlytrek.

Pacijenti čije partnerke mogu da rađaju moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom terapije lekom Rozlytrek i 3 meseca nakon poslednje doze (videtiodeljke 4.6 i 5.3).

Interakcije sa drugim lekovima

Istovremena primena leka Rozlytrek sa snažnim ili umerenim inhibitorom CYP3A povećava koncentracije entrektiniba u plazmi (videti odeljak 4.5) što može da poveća učestalost ili težinu neželjenih reakcija. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Rozlytrek i snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A. Kod odraslih pacijenata, ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu, dozu leka Rozlytrek treba smanjiti (videtiodeljak 4.2).

Tokom lečenja lekom Rozlytrek treba izbegavati konzumiranje grejpfruta, proizvoda koji sadrže grejpfrut i gorkih narandži.

Istovremena primena leka Rozlytrek sa snažnim ili umerenim CYP3A ili P-gp induktorom smanjuje koncentracije entrektiniba u plazmi (videti odeljak 4.5) što može da smanji efikasnost leka Rozlytrek i treba je izbegavati.

Intolerancija na laktozu

Lek Rozlytrek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, ukupnim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijom ne smeju koristitiovaj lek.

„Sunset yellow“ FCF (E110)

Lek Rozlytrek, 200 mg, kapsule, tvrde sadrže boju „Sunset yellow“ FCF (E110) koja može da izazove alergijske reakcije.

Dejstvo entrektiniba na druge lekove

9 od 32

Dejstvo entrektiniba na supstrate CYPenzima

Entrektinib je slab inhibitor CYP3A4. Istovremena primena entrektiniba u dozi od 600 mg jednom dnevno i midazolama oralnim putem (osetljiv supstrat CYP3A) kod pacijenata povećala je PIK vrednost midazolama za 50%, ali je smanjila Cmax vrednost midazolama za 21%. Savetuje se oprez kada se entrektinib daje zajedno sa osetljivim supstratima CYP3A4 sa uskim terapijskim rasponom (kao što su cisaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, hinidin, takrolimus, alfentanil i sirolimus), zbog povećanog rizika od neželjenih reakcija na lek.

Dejstvo entrektiniba na supstrate P-gp

In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima inhibitorni potencijal kada je u pitanju P-glikoprotein (P-gp).

Istovremena primena jedne doze entrektiniba od 600 mg sa digoksinom (osetljivim supstratom P-gp) povećala je Cmax vrednost digoksina za 28%, a PIK vrednost za 18%. Renalni klirens digoksina bio je sličan između terapije samo digoksinom i terapije digoksinom uz istovremenu primenu entrektiniba, što pokazuje minimalno dejstvo entrektiniba na renalni klirens digoksina.

Dejstvo entrektiniba na resporpciju digoksina ne smatra se klinički značajnim, ali nije poznato da li dejstvo entrektiniba može da bude jače na osetljivije oralne supstrate P-gp kao što je dabigatran-eteksilat.

Dejstvo entrektiniba na supstrate BCRP-a

Inhibicija proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) zabeležena je u in vitrostudijama.

Kliničkiznačajove inhibicije nije poznat, ali se savetuje oprez kada se osetljivi oralni supstrati BCRP (npr. metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatinib) primenjuju istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane resorpcije.

Dejstvo entrektiniba na druge supstrate transportera

In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima slab inhibitorni potencijal kada je u pitanju organski anjon-transportujući polipeptid (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP)1B1. Klinički značaj ove inhibicije nije poznat, ali se savetuje oprez kada se osetljivi oralni supstrati OATP1B1 (npr. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinid, bosentan) primenjuju istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane resorpcije.

Dejstvo entrektiniba na supstrate enzima koje reguliše PXR

In vitro studije pokazuju da entrektinib može da indukuje enzime koje reguliše receptor pregnana X (engl. pregnane X receptor, PXR) (npr. porodica CYP2C i UGT). Istovremena primena entrektiniba sa supstratima CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19 (npr. repaglinid, varfarin, tolbutamid ili omeprazol) može da smanji njihovu izloženost.

Oralni kontraceptivi

Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji delotvornost sistemski delujućih hormonskih kontraceptiva. Zbog toga se ženama koje koriste sistemski delujuće hormonske kontraceptive preporučuje da dodaju metodu barijere(videti odeljak 4.6).

Dejstva drugih lekova na entrektinib

Na osnovu in vitro podataka, CYP3A4 je predominantan enzim koji vrši posredovanje u metabolizmu entrektiniba i stvaranju njegovog glavnog aktivnog metabolita M5.

Dejstvo induktora CYP3A ili P-gp na entrektinib

Istovremena primena više doza rifampina oralnim putem, snažnog induktora CYP3A sa jednom dozom entrektiniba oralnim putemsmanjila je PIKinf vrednost entrektiniba za 77%, a Cmax vrednost za 56%.

10 od 32

Treba izbegavati istovremenu primenu entrektiniba sa induktorima CYP3A/P-gp (uključujući, ali bez ograničenja na, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin, kantarion [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, deksametazon).

Ako se istovremena primena leka Rozlytrek sa deksametazonom ne može izbeći, zdravstveni radnik treba da odredipreporučenu dozu deksametazona.

Dejstvo inhibitora CYP3A ili P-gp na entrektinib

Istovremena primena itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 sa jednom oralno primenjenom dozom entrektiniba povećala je PIKinf vrednost entrektiniba za 600%, a Cmax vrednost za 173%. Prema rezultatima fiziološki ustanovljenog farmakokinetičkog modelovanja, sličan opseg učinka očekuje se kod dece uzrasta od 2 godine.

Treba izbegavati istovremenu primenu snažnih i umerenih inhibitora CYP3A (uključujući, ali bez ograničenja na, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grejpfrut ili seviljske pomorandže). Ukoliko je neizbežna istovremena primena snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A4, neophodno je prilagođavanjedoze entrektiniba (videti odeljak 4.2).

Iako se ne očekuje značajan uticaj inhibitornih P-gp lekova na farmakokinetiku entrektiniba, savetuje se oprez pri terapiji snažnim ili umerenim inhibitorima P-gp (npr. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin, paroksetin) istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane izloženosti entrektinibu (videti odeljak 5.2).

Dejstvo lekova koji povećavaju želudačnu pH na entrektinib

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (IPP), lansoprazola, sa jednom dozom entrektiniba od 600 mg smanjila je PIK vrednost za 25% i Cmax vrednost entrektiniba za 23%.

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se entrektinib primenjuje istovremeno sa IPP ili drugim lekovima koji povećavaju želudačnu pH (npr. antagonistima receptora H2 ili antacidima).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kododraslih.

Ženeu reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod muškaraca i žena

Pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba obaviti testiranje na trudnoću pod medicinskim nadzorom pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek.

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 5 nedelja nakon poslednje doze leka Rozlytrek.

Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji delotvornost sistemski delujućih hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.5). Zbog toga ženama koje koriste sistemski delujuće hormonske kontraceptive treba preporučiti da dodaju metodu barijere.

Pacijenti sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Rozlytrek (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primeni entrektiniba kod trudnica. Na osnovu studija na životinjama i njegovog mehanizma dejstva, entrektinib može da dovede do oštećenja fetusa kada se daje trudnicama (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Lek Rozlytrek se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste

11 od 32

kontracepciju.

Pacijentkinje koje primenjuju lek Rozlytrek treba upozoriti na moguća štetna dejstva na fetus. Pacijentkinjama treba preporučiti da se jave lekaru ukoliko dođe do trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se entrektinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Rizik za odojčad sene može isključiti.

Tokom terapije lekom Rozlytrek treba prekinuti sa dojenjem.

Plodnost

Nisu sprovedene studije na životinjama kojima bi se procenilo dejstvo entrektiniba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Rozlytrek ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima treba reći da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku, ukoliko kod njih dođe do kognitivnih neželjenih reakcija, sinkope, zamagljenog vida ili vrtoglavice tokom lečenja lekom Rozlytrek (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bile su umor, konstipacija, dijareja, vrtoglavica, dizgeuzija, edem, povećana telesna masa, anemija, povećane koncentracije kreatinina u krvi, mučnina, dizestezija, bol, povraćanje, pireksija, artralgija, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze i dispneja, kognitivni poremećaji, kašalj i povećane vrednosti alanin aminotransferaze. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (≥2%) bile su infekcija pluća (5,3%), frakture (4,1%), dispneja (3,6%), kognitivni poremećaj (2,9%), pleuralna efuzija (2,5%) i pireksija (2,5%). Do trajnog prekida primene leka zbog neželjene reakcije došlo je kod 6,0% pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 4 se nalazi sažeti prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod 762 odrasla i 91 pedijatrijskog pacijenta lečenih lekom Rozlytrek u tri klinička ispitivanja kod odraslih (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), jednom kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata (STARTRK-NG) i jednom kliničkom ispitivanju kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (TAPISTRY). Medijana trajanja izloženosti bila je 8,6meseci.

U Tabeli 5 prikazana su neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata iz tri klinička ispitivanja: STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY. Medijana trajanja izloženosti iznosila je 11,1 mesec. Podaci za pedijatrijske pacijente u opisu odabranih neželjenih reakcija odražavaju izloženost leku Rozlytrek u toj proširenoj pedijatrijskoj populaciji za procenu bezbednosti (n=91). Profil bezbednosti primećen u proširenoj pedijatrijskoj populaciji bio je u skladu sa poznatim profilom bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata iz objedinjene populacije za procenu bezbednosti, prikazanim u Tabeli 4 u nastavku.

Neželjene reakcije na lek navedene su u nastavku prema klasi sistema organa MedDRA. Primenjene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često(≥ 1/10), često(≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000). U svakoj klasi sistema organa prikazane su neželjene reakcije po opadajućoj učestalosti.

12 od 32

Tabela 4: Neželjene reakcije na lek koje su se javljale kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=853)

Klasa sistema organa

Neželjena reakcija Svi stepeni

(%)

Kategorija učestalosti (svi stepeni)

Stepen ≥3

(%)

Infekcije infestacije

i Infekcija urinarnog 15,7 trakta

Infekcija pluća1 14,4

Veoma često 2,7

Veoma često 6,1*

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija

Neutropenija2

33,4 Veoma često 9,7

15,8 Veoma često 6,1

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povećana telesna 34,1 masa

Hiperurikemija 16,4 Smanjen apetit 13,0 Dehidratacija 6,6

Veoma često 10,6

Veoma često 2,3 Veoma često 0,7 Često 1,1

Sindrom lize 0,2 tumora

Vrtoglavica3 36,5

Dizgeuzija 35,8 Dizestezija4 24,9

Povremeno 0,2*

Veoma često 1,9 Veoma često 0,2 Veoma često 0,4

Poremećaji nervnog sistema

Kognitivni

poremećaji5

Periferna senzorna

neuropatija6 Glavobolja

23,3 Veoma često 3,6

16,2 Veoma često 1,1

16,1 Veoma često 0,6

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Ataksija7 15,1 Poremećaji sna8 12,8

Poremećaji 9,4

raspoloženja9

Sinkopa 5,0 Zamagljen vid10 11,7

Kongestivna srčana 5,4

insuficijencija11

Produženi QTc na 3,6 elektrokardiogramu Miokarditis 0,2

Hipotenzija12 15,9

Dispneja 23,8

Kašalj 21,1 Pleuralna efuzija 6,0

Konstipacija 42,3 Dijareja 37,9

Veoma često 1,5 Veoma često 0,4 Često 0,6

Često 3,5 Veoma često 0,2 Često 2,5*

Često 0,9

Povremeno 0,1

Veoma često 2,3

Veoma često 4,9*

Veoma često 0,4 Često 2,2

Veoma često 0,4 Veoma često 2,2

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina Povraćanje

Bol u abdomenu Disfagija

30,0 Veoma često 0,6 25,1 Veoma često 1,1 11,6 Veoma često 0,6 10,7 Veoma često 0,6

13 od 32

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože

i

potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Povećane vrednosti 21,1 AST

Povećane vrednosti 20,2 ALT

Osip13 13,4

Fotosenzitivna 1,9 reakcija

Artralgija 21,0

Mialgija 19,7 Frakture14 11,3 Mišićna slabost 10,4

Veoma često 2,9

Veoma često 3,2

Veoma često 1,2 Često 0

Veoma često 0,7 Veoma često 0,8 Veoma često 3,4 Veoma često 1,3

Poremećaji bubrega i urinarnog

Povećane koncentracije 31,5 kreatinina u krvi

Retencija urina15 10,4

Veoma često 1,2

Veoma često 0,6

sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Zamor16 Edem17 Bol18 Pireksija

43,5 Veoma često 5,0 34,3 Veoma često 1,8 25,6 Veoma često 1,5 23,8 Veoma često 0,9

* Stapen 3 do 5, uključujući neželjene reakcije sa smrtnim ishodom (uključujući 4 reakcije pneumonije, 3 reakcije dispneje, 1 reakciju insuficijencije srcai 1 reakciju sindroma lize tumora).

1 Infekcija pluća (bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, infekcija pluća, pneumonija, infekcija respiratornog trakta, infekcija gornjeg respiratornog trakta)

2 Neutropenija (neutropenija, smanjen broj neutrofila)

3 Vrtoglavica (vrtoglavica, vertigo, posturalna vrtoglavica)

4 Dizestezija(parestezija, hiperestezija, hipoestezija dizestezija)

5 Kognitivni poremećaji (kognitivni poremećaj, stanje zbunjenosti, problemi sa pamćenjem, poremećena pažnja, amnezija, promene mentalnog statusa, halucinacija, delirijum, dezorijentacija, „moždana magla”, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću, vizuelna halucinacija, auditorna halucinacija,mentalno oštećenjei psihički poremećaj)

6 Periferna senzorna neuropatija (neuralgija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija)

7 Ataksija (ataksija, poremećaj ravnoteže, poremećaji hoda)

8 Poremećaji sna (hipersomnija, insomnija, poremećaj sna, somnolencija)

9 Poremećaji raspoloženja (anksioznost, afekat, labilnost, afektivni poremećaj, agitacija, depresivno raspoloženje, euforično raspoloženje, izmenjeno raspoloženje, nagle promene raspoloženja, iritabilnost, depresija, perzistentan depresivan poremećaj, psihomotorna retardacija)

10 Zamagljen vid (diplopija, zamagljen vid, vizuelni poremećaj)

11 Kongestivna srčana insuficijencija (akutna insuficijencija desne komore, srčana insuficijencija, kongestivna srčana insuficijencija, hronična insuficijencija desne komore, smanjena ejekciona frakcija, plućni edem)

12 Hipotenzija (hipotenzija, ortostatska hipotenzija)

13 Osip (osip, makulopapularni osip, pruritični osip, eritematozni osip, papularni osip)

14 Frakture (fraktura karlice, fraktura članka, avulzijska fraktura, burzitis, povreda hrskavice, frakura ključne kosti, kompresijska fraktura, fraktura vrata femura, fraktura femura, fraktura fibule, fraktura stopala, fraktura, fraktura sakruma, fraktura šake, fraktura kuka, fraktura humerusa, fraktura ilijačne kosti, fraktura vilice, povreda zgloba, fraktura ekstremiteta, fraktura donjeg ekstremiteta, fraktura lumbalnog pršljena, fraktura usled osteoporoze, patološka fraktura, fraktura pelvisa, fraktura rebara, kompresivna fraktura kičme, fraktura kičme, spondilolisteza, fraktura grudne kosti, stres fraktura, ruptura sinovije, fraktura vertebralnog pršljenja, fraktura tibije, fraktura lakatne kosti, fraktura ručnog zgloba)

15 Retencija urina (retencija urina, urinarna inkontinencija, odložen početak mokrenja, poremećaj mokrenja, neodloživa potreba za mokrenjem)

16Zamor (zamor, astenija)

17Edem (edem lica, retencija tečnosti, generalizovani edem, lokalizovani edem, edem, periferni edem, periferni otok)

18Bol (bol u leđima, bol u vratu, mišićno-skeletni bol u grudima, mišićno-skeletni bol, bol u ekstremitetima)

14 od 32

Tabela5: Neželjene reakcije na lek koje su se javljale kod pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima(n=91)

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Učestalost

Veoma često

Često

Veoma često

Odojčad i mala deca1 (n=21)

Plućna infekcija (28,6%) Infekcija

urinarnog trakta (23,8%)

Anemija (61,9%) Neutropenija (47,6%)

Deca2 (n=55)

Infekcija urinarnog trakta (23,6%)

Plućna infekcija (16,4%)

Anemija (34,5%) Neutropenija (27,3%)

Adolescenti3 (n=15)

Plućna infekcija (6,7%)

Anemija (33,3%) Neutropenija (33,3%)

Svi pedijatrijski

pacijenti (n=91)

Infekcija urinarnog trakta (19,8%)

Infekcija pluća (17,6%),

Anemija (40,7%) Neutropeni ja (33,0%)

Poremećaji metabolizma ishrane

i Veoma često

Povećanje telesne Povećanje telesne mase (23,8%) mase (38,5%) Smanjen Smanjen apetit apetit (29,1%)

(14,3%) Dehidratacija (12,7%)

Povećana telesna masa (53,3%) Smanjen apetit (13,3%) Hiperurikemija (13,3%)

Povećana telesna masa (38,5%) Smanjen apetit (23,1%)

Poremećaji nervnog sistema

Dehidratacija

(4,8%)

Često Hiperurikemija (4,8%)

Veoma često

Hiperurikemija (3,6%)

Glavobolja (32,7%) Dizgeuzija Poremećaji (20%) raspoloženja Poremećaji (16,4%) raspoloženja Poremećaji sna (13,3%) (16,4%) Kognitivni Vrtoglavica poremećaji (14,5%) (13,3%) Ataksija Dizestezija (10,9%) (13,3%)

Dehidratac ija (8,8%) Hiperurikem ija (5,5%) Glavobolja (20,9%) Poremećaji raspoloženja (14,3%) Poremećaji sna

(13,2%)

Često

Poremećaji Kognitivni Glavobolja raspoloženja poremećaji (9,1%) (6,7%)

(9,5%) Dizgeuzija (9,1%) Poremećaji sna Poremećaji sna Dizestezija (5,5%) (6,7%)

(9,5%) Sinkopa (5,5%) Periferna Kognitivni Periferna senzorna poremećaji senzorna neuropatija (9,5%) neuropatija (6,7%)

Ataksija (4,8%), (5,5%) Sinkopa

Periferna (6,7%) senzorna

neuropatija (4,8%)

Kognitivni poremećaji (9,9%) Vrtoglavica (8,8%) Dizgeuzija (8,8%) Ataksija (7,7%) Dizestezija (5,5%) Periferna senzorna

15od 32

Sinkopa (4,8%)

Poremećaji oka Često

Zamagljen (7,3%)

vid Zamagljen vid (6,7%)

neuropatija (5,5%) Sinkopa (5,5%) Zamagljen vid(5,5%)

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Često Kongestivna srčana insuficijencija (9,5%) Produženje QT intervala na EKG-u (9,5%)

Često Hipotenzija (9,5%)

Kongestivna srčana insuficijencija (5,5%)

Produženje QT intervala na EKG-u (5,5%)

Hipotenzija (7,3%) Hipotenzija (6,7%)

Kongestiv na srčana insuficijen cija (5,5%) Produženje QT intervala na EKG-u (5,5%),

Hipotenzija (7,7%)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog

tkiva

Kašalj Veoma (42,9%) često

Često Dispneja (4,8%)

Povraćanje (47,6%)

Veoma Dijareja često (42,9%)

Konstipacija (42,9%)

Veoma Bol u često abdomenu

(9,5%) Mučnina (4,8%)

Povećane Veoma vrednosti često ALT

(47,6%) Povećane vrednosti AST (42,9%)

Veoma Osip često (38,1%)

Kašalj (40%)

Dispneja (9,1%) Pleuralna efuzija (5,5%)

Povraćanje (43,6%) Dijareja (43,6%) Konstipacija (36,4%) Mučnina (34,5%)

Bol u abdomenu (25,5%)

Povećane vrednosti AS (29,1%) Povećane vrednosti ALT (25,5%)

Osip (21,8%)

Dispneja (13,3%) Kašalj (20%)

Pleuralna efuzija (6,7%)

Mučnina (40%) Konstipacija (33,3%) Povraćanje (20%) Dijareja (20%) Bol u abdomenu (13,3%)

Povećane vrednosti AST (53,3%) Povećane vrednosti ALT (46,7%)

Kašalj (50%)

Dispneja (8,8%) Pleuralna efuzija (4,4%) Povraćanje (40,7%) Dijareja (39,6%) Konstipaci ja (37,4%) Mučnina (28,6%) Bol u abdomenu (19,8%)

Povećane vrednosti AST (36,3%) Povećane vrednosti ALT (34,1%)

Osip (22%)

16od 32

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma često

Često Frakture (9,5%)

Povećana Veoma koncentracija često kreatinina u

krvi (19%)

Retencija Često urina (9,5%)

Frakture (40%) Artralgija (16,4%)

Mišićna slabost (7,3%) Mialgija (7,3%)

Povećana koncentracija kreatinina u krvi (34,5%) Retencija mokraće (18,2%)

Frakture2 (20%) Mišićna slabost (13,3%) Mialgija (13,3%) Artralgija (6,7%)

Povećana koncentracija kreatinina u krvi (57,1%)

Retencija urina (6,7%)

Frakture2 (29,%) Artralgija (11%)

Mišićna slabost (6,6%) Mialgija (6,6%) Povećana koncentracija

kreatinina u krvi (43,8%) Urinarna retencija (21,9%)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često

Često

Pireksija (61,9%)

Bol (9,5%) Edem 9,5%) Umor (4,8%)

Pireksija (50,9%), Umor (40%), Bol (30,9%), Edem (14,5%)

Bol (33,3%), Pireksija (33,3%) Umor (20%)

Umor (28,6%) Bol (4626,4%) Pireksija (50,5%) Edem (11%)

% se odnosi na sve stepene

1Odojčad/mala deca(≥28dana do < 24meseca): Prijavljene reakcije stepena ≥ 3bile su neutropenija, povećanje telesne mase, plućna infekcija, anemija, povećane vrednosti AST, bol u abdomenu i infekcija urinarnog trakta

2Deca (≥24meseca do <12godina): Prijavljene reakcije stepena ≥3 bile su neutropenija, povećanje telesne mase, frakture, plućna infekcija, anemija, povećane vrednosti ALT, sinkopa, povećanevrednosti AST, ataksija, dispneja, bol u abdomenu, kongestivna srčana insuficijencija, umor, glavobolja, bol, pireksija, infekcija urinarnog trakta, artralgija, kognitivni poremećaji, konstipacija, kašalj, smanjen apetit, dehidratacija, hipotenzija, mišićna slabost, edem i povraćanje

3Adolescenti (≥ 12 do < 18 godina): Zabeležene reakcije stepena ≥3 bile su neutropenija, povećanje telesne mase, fraktura, infekcija pluća i glavobolja

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kognitivni poremećaji

Različiti kognitivni simptomi prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.4). Oni su obuhvatili događaje zabeležene kao kognitivne poremećaje (6,4%), stanje konfuzije (6,2%), probleme sa pamćenjem (4,9%), poremećaj pažnje (4,1%), amneziju (2,3%), promene mentalnog statusa (0,9%), halucinacije (0,8%), delirijum (0,8%), dezorijentacija (0,5%), „moždana magla“ (0,4%), poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (0,2%), vizuelne halucinacije (0,2%), auditorne halucinacije (0,1%), i mentalno oštećenje (0,1%) i psihički poremećaj (0,1%). Kognitivni poremećaji stepena 3 zabeleženi su kod 3,6% pacijenata. Odrasli pacijenti koji su na početku imali bolest centralnog nervnog sistema (CNS) imali su veću učestalost tih neželjenih reakcija (30%) u poređenju sa onima bez bolesti CNS-a (22,6%). Medijana vremena do pojave kognitivnihporemećaja bila je 0,95 meseci. U pedijatrijskoj populaciji kod 2,2% (2/91) pacijenata su zabeleženi poremećaji pažnje stepena

17od 32

težine1, a kod2,2% (2/91) njih poremećaji pažnje stepena težine 2.

Frakture

Frakture su se javile kod 9,1% (69/762) odraslih pacijenata i 29,7% (27/91) pedijatrijskih pacijenata. Uopšteno, javljala se neadekvatna procena zahvaćenosti tumorom na mestu frakture; ipak, radiološke nepravilnosti koje su ukazivale na zahvaćenost tumorom zabeležene su kod nekih odraslih pacijenata. I kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata većina fraktura su bile frakture kuka ili ostale frakture donjih ekstremiteta (npr. femuralne ili tibijalne osovine) i neke su frakture nastupile nakon pada ili druge traume.

Medijana vremena do frakture bila je 8,11 mesec (u rasponu od 0,26 do 45,34 meseci) kod odraslih. Primena leka Rozlytrek je bila privremeno prekinuta kod 26,1% odraslih kod kojih su se frakture pojavile. Osamnaest odraslih pacijenata privremeno je prekinulo lečenje lekom Rozlytrek, dok su dva odrasla pacijenta trajno prekinula lečenje lekom Rozlytrek zbog fraktura. Doza leka Rozlytrek smanjena je zbog fraktura koddva odrasla pacijenta.

Zabeleženo je ukupno 52 neželjenih reakcija - fraktura kod 27 pedijatrijskih pacijenata, pri čemu je kod 14 pacijenata zabeleženo više od jedne frakture. Kod pedijatrijskih pacijenata frakture su se najčešće javljale kod pacijenata mlađih od 12 godina. Frakture su srasle kod 85,2% (23/27) pedijatrijskih pacijenata. Medijana vremena do frakture kod pedijatrijskih pacijenata iznosila je 4,3 meseca (raspon: 2,0 do 28,65 meseci). Dvanaest pacijenata je pretrpelo frakturu stepena 2, a njih 10 frakturu stepena 3. Sedam fraktura stepena 3 bili su ozbiljni događaji. Lečenje lekom Rozlytrek privremeno je prekinuto kod 18,5% (5/27) pedijatrijskih pacijenata koji su pretrpeli frakturu. Šest pedijatrijskih pacijenata je trajno prekinulo lečenje lekom Rozlytrek zbog fraktura. Doza leka Rozlytrek smanjena je kodjednog pedijatrijskog pacijenta.

Ataksija

Kod 15,1% pacijenata zabeležena je ataksija (uključujući događaje ataksije, poremećaja ravnoteže i poremećaje hoda). Medijana vremena do pojave za ataksiju bila je 0,5 meseci (u rasponu od 0,03 do 65,48 meseci), a medijana trajanja bila je 0,7 meseci (u rasponu od 0,03 do 11,99 meseci). Većina pacijenata (55,8%) oporavila se od ataksije. Neželjene reakcije povezane sa ataksijom češće su beležene kod starijih pacijenata (24,2%) u poređenju sa pacijentima mlađimod 65 godina (11,8%).

Sinkopa

Sinkopa je zabeležena kod 5% pacijenata. Kod nekih pacijenata sinkopa je zabeležena sa istovremenom hipotenzijom, dehidratacijom ili produženjem QTc, a kod drugih pacijenata nisu zabeležena druga istovremena stanja.

Produženje QTc intervala

Od 853 pacijenta koji su primenjivali entrektinib u kliničkim ispitivanjima, 47 (7,2%) pacijenata sa barem jednim pregledom EKG-om nakon početnog imalo je produženje QTcF intervala od >60 ms nakon početka primene entrektiniba, a 27 (4,1%) pacijenata je imalo QTcF interval od 500 ms (videti odeljak 4.4).

Periferna senzorna neuropatija

Periferna senzorna neuropatija je zabeležena su kod 16,2% pacijenata. Medijana vremena do pojave bila je 0,71 meseci (u rasponu od 0,03 do 81,97 meseci), a medijana trajanja bila je 0,9 meseci (u rasponu od0,07 do 41 meseci). Od periferne neuropatije oporavilo se 48,6% pacijenata.

Poremećaji oka

Poremećaji oka zabeleženi u kliničkim ispitivanjima obuhvatili su zamagljen vid (9%), poremećaj vida (1,9%) i diplopiju (1,8%). Medijana vremena do pojave poremećaja oka bila je 1,9 meseca (u rasponu od 0,03 do49,61 meseci). Medijana trajanja poremećaja oka bila je 1,2 meseca (u rasponu od 0,03 do 14,98 meseci). Od neželjenih reakcija koje su se odnosile na poremećaje oka oporavilo se 54% pacijenata.

18od 32

Pedijatrijska populacija

Sveukupni bezbednosni profil leka Rozlytrek u pedijatrijskoj populaciji generalno sličan je bezbednosnom profilu kod odraslih.

Bezbednost primene leka Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata ustanovljena je na osnovu podataka o 91 pedijatrijskom pacijentu iz tri klinička ispitivanja (STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY). Od njih je 21 pacijent uzrasta od 28 dana do < 2 godine, 55 pacijenata uzrasta od ≥ 2 do < 12 godina, a 15pacijenata uzrasta od≥ 12 do < 18 godina.

Neželjene reakcije i odstupanja laboratorijskih analiza stepena težine 3 ili 4 koje su se javljale češće (incidencija veća barem 5%) kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim pacijentima bile su neutropenija (19,8% prema 4,5%), povećana telesna masa (18,7% prema 9,6%), frakture kostiju (11% prema 2,5%) i infekcija pluća (11% prema 5,5%). Kod 91 pacijenta u proširenoj pedijatrijskoj populaciji za procenu bezbednosti primene nije zabeležen nijedan događaj stepena 5. Događaji stepena 3 do stepena 4 koji su se javljali sa učestalošću od ≥ 5% bili su neutropenija (19,8%), povećanje telesne mase(18,7%), frakture (11%), infekcija pluća (11%) i anemija (8,8%).

Bezbednosni profil u svakoj uzrasnoj grupi (odojčad i mala deca, deca i adolescenti) sličan je sveukupnom bezbednosnom profilu leka Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata.

Starije osobe

Od 853 pacijenta koji su primenjivali entrektinib u kliničkim ispitivanjima, 227 (26,6%) pacijenata je imalo 65 godina ili više, a 53 (6,2%) 75 godina ili više. Sveukupni bezbednosni profil entrektiniba u starijoj populaciji sličan je bezbednosnom profilu zabeleženom kod pacijenata mlađih od 65 godina. Neželjene reakcije koje su se češće javljale (najmanje 5% veća incidencija) kod starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina bile su vrtoglavica (44,9% prema 33,4%), povećana koncentracija kreatinina u krvi (35,7% prema 30%), hipotenzija (19,8% prema 14,5%) i ataksija (24,2% prema 11,8%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Pacijente kod kojih dođe do predoziranja treba pažljivo posmatrati i uvesti suportivnu negu. Nema poznatih antidota za entrektinib.

Farmakoterapijska grupa:antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX14

19od 32

Mehanizam delovanja

Entrektinib je inhibitor tropomiozinskog receptora tirozin kinaza TRKA, TRKB i TRKC (koje redom kodiraju geni NTRK1, NTRK2 i NTRK3 neurotrofnog receptora tirozin kinaze [NTRK]), protoonkogene proteinske tirozin kinaze ROS (ROS1) i anaplastične limfoma kinaze (ALK), sa vrednostima IC50 od 0,1 do 2 nM. Glavni aktivni metabolit entrektiniba, M5, pokazao je sličnu in vitro potentnost i aktivnost protiv TRK, ROS1 i ALK.

Fuzioni proteini koji uključuju domene TRK, ROS1 ili ALK kinaze pokreću tumorogeni potencijal putem hiperaktivacije nishodnihsignalnih puteva što dovodi do nesmetane ćelijske proliferacije. Entrektinib je pokazao in vitro i in vivo inhibiciju linija ćelija kancera iz mnogih tipova tumora, uključujući supkutane i intrakranijalne tumore, sa fuzionim genima NTRK, ROS1 i ALK.

Prethodne terapije drugim lekovima koji inhibiraju iste kinaze mogu da stvore rezistentnost na entrektinib. Rezistentne mutacije u domenu TRK kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primene entrektiniba obuhvataju NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Rezistentne mutacije u domenu ROS1 kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primene entrektiniba obuhvataju G2032R, F2004C i F2004I.

Molekularni uzroci za primarnu rezistentnost na entrektinib nisu poznati. Zbog toga nije poznato da li prisustvo istovremenog onkogenog pokretača pored fuzije gena NTRK utiče na efikasnost TRK inhibicije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Solidnitumori pozitivni na fuziju gena NTRK

Efikasnost kod odraslih pacijenata

Efikasnost primene leka Rozlytrek procenjena je u objedinjenoj podgrupi odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim solidnim tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u jednom od tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2) ili u multicentrično otvoreno kliničko ispitivanje sa više kohorti TAPISTRY. Da bi bili uključeni u objedinjenu podgrupu, bilo je neophodno da pacijenti imaju potvrđene solidne tumore pozitivne na fuziju gena NTRK, bolest koju je bilo moguće izmeriti prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1, najmanje 12 meseci praćenja nakon prve tumorske ocene nakon uvođenja terapije i da nisu ranije lečeni TRK inhibitorom (bili su isključeni pacijenti sa istovremenim pokretačkim (driver) mutacijama, ukoliko je njihovo postojanje bilo poznato). Pacijenti sa primarnim tumorima u CNS-u bili su odvojeno procenjivani uz primenu Procene odgovora prema neuroonkološkim kriterijumima (engl. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Pacijenti su primenjivaliRozlytrek u dozi od 600 mg oralnim putem jednom dnevno sve do neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Primarni parametri praćenja efikasnosti bile su stopa objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) procenjene na osnovu „Slepog" nezavisnog centralnog pregleda (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) prema RECIST v1.1.

Efikasnost primene je procenjivana kod 242 odraslih pacijenata sa solidnim tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u tim ispitivanjima. Osnovne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su: 47,5% muškarci, medijana starosti 58 godina (u rasponu od 19 do 92 godine), 37,2% starosti od 65 godina ili više, 9,9% uzrasta od 75 godina ili više, 49,4% belci, 36,5% Azijati, 3,3% hispano ili latinoameričkog porekla, a 61,9% nikada nije pušilo. Funkcionalni ECOG status (Eastern Cooperative Oncology Group) na početku je bio 0 (42,1%), 1 (50%) ili 2 (7,9%). Većina pacijenata (95,5%) je imala metastatsku bolest [najčešće pluća (62,8%), limfnih čvorova (49,2%), jetre (33,1%), kostiju (31%) i mozga (16,5%)], 4,5% pacijenata je imalo lokalno uznapredovalu bolest. Kod 76,9% pacijenata kancer je bio lečen hirurškim zahvatom, a kod njih 52,5% radioterapijom; 71,5% pacijenata je ranije primilo sistemsku terapiju za kancer, uključujući hemioterapiju (61,6%), a 37,2% pacijenata prethodno nije primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Najčešće vrste kancera bile su kancer pluća (24,8%), sarkom (19%), tumori pljuvačnih žlezda

20od 32

(15,7%), kancer tireoidne žlezde (13,6%), kolorektalni kancer (7%) i kancer dojke (7%). Ukupna medijana trajanja praćenja bila je 35,1 mesec.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK sažeto su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6: Sveukupna efikasnost prema BICR kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju genaNTRK

Parametri praćenjaefikasnosti Lek Rozlytrek n= 242

Primarni parametri praćenjaefikasnosti(procenjene na osnovu BICR; RECIST 1.1)

Stopa objektivnog odgovora Broj odgovora

ORR% (95% CI*) Kompletan odgovor, n (%) Parcijalni odgovor, n (%) Trajanje odgovora**

Broj (%) pacijenata sa događajima Medijana, meseci (95% CI)

6 meseci trajan odgovor % (95% CI) 9 meseci trajan odgovor % (95% CI) 12 meseci trajan odgovor % (95% CI)

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati metodom Kloper-Pirson. **Medijanai stope bez događajana osnovu Kaplan-Majerovih procena

152/242

62,8% (56,4; 68,9) 41 (16,9%)

111 (45,9%)

86/152 (56,6%) 22 (16,6; 30,4) 85% (80; 91) 78% (71; 84) 69% (62; 77)

Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK predstavljena je u Tabeli 7 u nastavku.

Tabela7: Efikasnost prema tipu tumora, kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju genaNTRK

Tip tumora

Sarkom

Nesitnoćelijski kancer pluća Kancer pljuvačnih žlezda (MASC)

Kancer dojke (sekretorni) Kancer dojke (nesekretorni) Kancer dojke (NOS) Kancer dojke (duktalni) Kancer tireoidnežlezde Kolorektalni kancer Neuroendokrini kancer Kancer glave i vrata

Kancer pankreasa Nepoznati primarni kancer Kancer jajnika

Karcinom endometrijuma

Pacijenti (n= 42)

46

60

38

12

2

2

1

33 17

8

5

6

3

1

1

ORR

n (%)

29 (63) 38 (63,3) 32 (84,2)

10 (83,3) NE, PR NE, NE

PD 20 (60,6)

6 (35,3)

5 (62,5) 3 (60,0) 4 (66,7) 1 (33,3)

Bez CR/PD

PR

Farmakokinetički parametri za entrektinib i njegov glavni aktivni metabolit (M5) okarakterisani su kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim NSCLC i kod zdravih ispitanika. Farmakokinetika entrektiniba i M5 je linearna i ne zavisi od doze ili vremena. Stanje ravnoteže se postiže u roku od nedelju dana za entrektinib i dve nedelje za M5 nakon svakodnevne primene leka Rozlytrek.

Na osnovu in vitro podataka, entrektinib predstavlja slabi P-gp supstrat. Tačan in vivo doprinos P-gp nije poznat. M5 je supstrat za P-gp transporter. Entrektinib nije supstrat BCRP, dok je M5 supstrat za BCRP. Entrektinib i M5 nisu supstratiza OATP 1B1 ili OATP1B3.

Resorpcija

Nakon oralne primene jedne doze od600 mg leka Rozlytrek kod pacijenata sa NSCLC pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim NSCLC u uslovima uhranjenosti, entrektinib je brzo resorbovan, dostižući maksimalnu koncentraciju u plazmi (Tmax) nakon približno 4 do 6 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, stanje ravnoteže je postignuto u roku od 5 dana za entrektinib uz dozu od 600 mg jednom dnevno.

Nije zabeležen klinički značajan uticaj hrane na bioraspoloživost entrektiniba.

Lek Rozlytrek kapsule pripremljen u obliku suspenzije sa vodom ili mlekom, primenjen oralnim putem ili kroz gastričnu ili nazogastričnu sondu, daje slične vrednosti PIK i Cmax kao kada se primene cele kapsule oralno.

Distribucija

Proteini ljudske plazme snažno vezuju entrektinib i njegov glavni aktivni metabolit M5 nezavisno od koncentracije leka u plazmi. Entrektinib i M5 u ljudskoj plazmi su se slično vezivali za proteine, a >99% se vezalopri klinički značajnoj koncentraciji.

Nakon samo jedne oralne doze entrektiniba, geometrijski srednji volumen distribucije (Vz/F) bio je 600 L, što ukazuje na ekstenzivnu distribuciju leka. Entrektinib je pokazao odnose koncentracije u mozgu i koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže od 0,4 do 2,2 ispitivano na više životinjskih vrsta (miševi, pacovi i psi) pri klinički značajnimsistemskim izloženostima.

Biotransformacija

Entrektinib se uglavnom metaboliše preko CYP3A4 (~76%). Manji doprinosi od nekoliko drugih CYP i UGT1A4 procenjeni su na ukupno <25%. Aktivni metabolit M5 (nastaje usled dejstva CYP3A4) i direktni N-glukuronid konjugat, M11, (nastaje usled dejstva UGT1A4) jesu dva glavna identifikovana cirkulišuća metabolita.

Eliminacija

Srednja vrednost akumulacije u stanju ravnoteže procenjena na populacionom farmakokinetičkom modelu nakon primene entrektiniba u dozi od 600 mg jednom dnevno bila je 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) za M5. Nakon primene samo jedne doze entrektiniba označenog sa [14C], 83% radioaktivnosti je izlučeno putemfecesa (36% doze kao nepromenjeni entrektinib, a 22% kao M5) uz minimalno izlučivanje putem urina (3%).

Entrektinib i M5 odgovornisu za oko 73% radioaktivnosti u sistemskoj cirkulaciji pri vrednosti Cmax i približno polovinu ukupne radioaktivnosti PIKinf.

26od 32

Populaciona farmakokinetička analiza procenila je da je očigledan klirens CL/F bio 19,6 L/h za entrektinib i 52,4 L/h za M5. Poluvreme eliminacije entrektiniba i M5 procenjeno je na 20, odnosno 40 sati.

Linearnost/nelinearnost

Entrektinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg do 600 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika entrektiniba procenjivala se kod 78 pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 meseca. Kod pacijenata uzrasta od > 1 meseca do ≤ 6 meseci primenjivala se doza od 250 mg/m2, dok se kod pacijenta uzrasta od > 6 meseci primenjivala doza od 300 mg/m2 prema 5 kategorija telesne površine, pri čemu je najviša doza iznosila 600 mg za decu telesne površine ≥ 1,51 m2.

Podaci iz populacionih farmakokinetičkih analiza pokazuju da kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 godina i starijih doza leka Rozlytrek od 300 mg jednom dnevno kod telesne površine u rasponu od 0,81 m2 do 1,10 m2, odnosno doza od 400 mg leka Rozlytrek jednom dnevno za raspon telesne površine od 1,11 m2 do 1,50 m2, i doza od 600 mg leka Rozlytrek jednom dnevno za raspon telesne površine od ≥1,51 m2 dovode do slične sistemske izloženosti zabeležene kod odraslih lečenih dozom leka Rozlytrek od 600 mg jednom dnevno.

Podaci iz nekompartmentalne analize kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do < 6 godina pokazali su da je objedinjena sistemska izloženost entrektinibu i metabolitu M5 kod pedijatrijskih pacijenata koji su primenjivali lek Rozlytrek u dozi od 250 mg/m2 ili 300 mg/m2 jednom dnevno u načelu bila manja od srednje vrednosti sistemske izloženosti kod odraslih pacijenata koji su primenjivali lek Rozlytrek u dozi od 600 mg jednom dnevno. Preporučena doza u toj uzrasnoj grupi zasniva se na dostupnim podacima o efikasnosti i bezbednostiprimene.

Starije osobe

Nisu zabeležene razlike u izloženosti entrektinibu kod pacijenata starijih od 65 godina i mlađih odraslih pacijenata na osnovu farmakokinetičke analize.

Oštećenje funkcije bubrega

Zanemarljive količine entrektiniba i aktivnog metabolita M5 izlučuju se nepromenjene putem urina (~3% doze) što pokazuje da bubrežni klirens igra malu ulogu u eliminaciji entrektiniba. Na osnovu analiza populacione farmakokinetike, oštećena funkcija bubrega ne utiče značajnije na farmakokinetiku entrektiniba. Dejstvo teškog oštećenja bubrega na farmakokinetiku entrektiniba nije poznato.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika entrektiniba ispitivala se kod ispitanika sa blagim (Child Pugh klasa A), umerenim (Child Pugh klasa B) i teškim (Child Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom jetre. Nakon peroralne primene jedne doze od 100 mg entrektiniba objedinjene vrednosti PIKlast entrektiniba i metabolita M5 nisu ukazale ni na kakvu značajnu promenu u grupama sa oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa grupom sa očuvanom funkcijom. U odnosu na grupu sa očuvanom funkcijom jetre, odnos geometrijskih srednjih vrednosti PIKlast (90% CI) iznosio je 1,30 (0,889; 1,89) za grupu sa blagim, 1,24 (0,886; 1,73) za grupu sa umerenim odnosno 1,39 (0,988; 1,95) za grupu sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Za slobodnu frakciju entrektiniba i M5, odnos geometrijskih srednjih vrednosti PIKlast (fu) (90 % CI) iznosio je 1,91 (1,21; 3,02) za grupu sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 1,57 (1,06; 2,31) za grupu sa umerenim oštećenjem funkcije jetre te

27od 32

2,34 (1,57; 3,48) za grupu sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa grupom sa očuvanom funkcijom jetre. Iako je učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetičke parametre nevezanog leka uglavnom sledio obrazac sličan onom kod učinka na farmakokinetičke parametre ukupnog leka, zbog visokog nespecifičnog vezanja u puferu i visoke varijabilnosti, rezultate treba tumačiti sa oprezom.

Uz to je takođe opaženo da je varijabilnost sistemske izloženosti bila visoka, a opaženi nivoi izloženosti su se preklapali u svim ispitivanim grupama (videti odeljak4.2).

Uticaj telesne mase, rase i pola

Nisu zabeležene klinički značajne razlike u farmakokinetici entrektiniba na osnovu, pola, rase (Azijati, crnci i belci) i telesne mase (4 kg do 130 kg).

Karcinogenost

Nisu sprovedene studije karcinogenosti kojima bi se ustanovio karcinogeni potencijal entrektiniba.

Genotoksičnost

Entrektinib nije bio mutagen in vitro na testu bakterijske reverzne mutacije (Ames), ali je pokazao potencijal za izmenjenu hromozomsku segregaciju (aneugeničnost) u kultivisanim humanim limfocitima iz periferne krvi. Entrektinib nije bio klastogen ili aneugen u in vivo testu mikronukleusa na pacovima i nije doveo do oštećenja DNK u komet testovima na pacovima.

Poremećaj fertiliteta

Nisu sprovedene posebne studije plodnosti na životinjama kojima bi se procenilo dejstvo entrektiniba. Nisu zabeležena neželjena dejstva entrektiniba na reproduktivne organe mužjaka i ženki

u

ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima u iznosima većim približno 2,4 odnosno 0,6 puta od izloženosti ljudi prema PIK vrednostiu preporučenoj dozi za ljude.

Reproduktivna toksičnost

U studiji embrio-fetusnog razvoja na pacovima, maternalna toksičnost (smanjeni porast telesne mase i konzumiranja hrane) i malformacije fetusa (uključujući deformitete zatvaranja tela i malformacije pršljenova i rebara), bile su zabeležene za entrektinib u dozi od 200 mg/kg/dan, što predstavlja približno 2 puta veću izloženost nego kod ljudi prema PIK vrednosti u preporučenoj dozi. Smanjena telesna masa fetusa koja je zavisila od odgovora na dozu (niska, srednja i visoka doza) i smanjena skeletna osifikacija (srednja i visoka doza) zabeležene su pri izloženosti manjoj od 2 puta od ljudske izloženosti prema PIK vrednostiu preporučenoj dozi.

Studije toksičnosti ponovljene doze

Toksičnosti povezane sa entrektinibom u studijama ponovljenih doza na odraslim pacovima i psima i mladim pacovima zabeležene su u centralnom nervnom sistemu (konvulzije, nepravilan hod, tremori) pri izloženostima ≥ 0,2 puta većim od izloženosti ljudi prema Cmax vrednostiu preporučenoj dozi, na koži (kraste/čirevi) i smanjenim parametrima RBC (engl. red blood cell) pri izloženosti ≥0,1 put većoj od izloženosti ljudi prema PIK vrednosti u preporučenoj dozi. Kod odraslih pacova i pasa zabeležena su dejstva na jetru (povećana vrednost ALT i hepatocelularna nekroza) pri izloženosti ≥0,6 puta većoj od izloženosti ljudi prema PIK vrednosti u preporučenoj dozi. Kod pasa su takođe zabeležene dijareja pri izloženosti ≥0,1 put većoj od izloženosti ljudi prema PIK vrednosti u preporučenoj dozi i produženje QT/QTc intervala pri izloženosti ≥0,1 put većoj od izloženosti ljudi prema Cmax u preporučenoj dozi.

Toksikološka studija na mladim pacovima

28od 32

U toksikološkoj studiji na mladim pacovima koja je trajala 13 nedelja, životinjama je davana doza od 7. postnatalnog dana do 97. dana (što približno odgovara periodu od novorođenčeta do odrasle osobe kod ljudi). Pored uticaja na CNS, ptoze i uticaja na kožu, zabeleženi su i smanjeni parametri RBC i uticaj na rast i razvoj kada su u pitanju faze doziranja i oporavka, uključujući i smanjeno dobijanje na telesnoj masi i kasnije polno sazrevanje (pri ≥ 4 mg/kg/dan, približno 0,1 veća izloženost nego kod ljudi prema PIK vrednosti u preporučenoj dozi). Zabeleženi su deficiti u neurobihejvioralnim procenama uključujući funkcionalnu opservacionu telesnu povredu (smanjen razmak stopala, smanjena snaga prednjih i zadnjih udova koja se izgleda manifestovala u kasnijem dobu) i problemi sa učenjem i pamćenjem (pri ≥ 8 mg/kg/dan, što je izloženost približno 0,2 puta veća od izloženosti ljudi prema PIK vrednosti u preporučenoj dozi), kao i smanjena dužina femura (pri ≥ 16 mg/kg/dan, što je izloženost približno 0,3 puta veća od izloženosti ljudi prema PIK vrednosti u preporučenoj dozi).

Sadržaj kapsule vinska kiselina (E334) laktoza

hipromeloza (E464) krospovidon(E1202)

celuloza, mikrokristalna (E460)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijum-stearat (E470b)

Omotač kapsule

Rozlytrek, 100mg, kapsule, tvrde hipromeloza (E464)

titan-dioksid (E171)

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Rozlytrek, 200mg, kapsule, tvrde hipromeloza (E464)

titan-dioksid (E171)

boja „Sunset yellow“ FCF (E110)

Mastilo za štampu

šelak (E904) propilenglikol(E1520)

boja Indigo carmine aluminium lake(E132)

Nije primenljivo.

4 godine.

Nakon pripreme u obliku oralne suspenzije lek se mora odmah primeniti. Ako se ne primeni u roku od 2 sata, oralnu suspenziju treba baciti.

29od 32

Lek čuvati u originalnom pakovanju u dobro zatvorenoj boci radizaštite od vlage.

Nakon pripreme u obliku oralne suspenzije lek se ne sme čuvati na temperaturi iznad 30°C i mora se primeniti u roku od 2 sata.

Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je boca od HDPE koja sadrži 30 kapsula, tvrdih sa sigurnosnim zatvaračem koji deca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u zatvarač.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca od HDPE (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvoza lek.

Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je boca od HDPE koja sadrži 90 kapsula, tvrdih sa sigurnosnim zatvaračem koji deca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u zatvarač.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca od HDPE (ukupno 90 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Priprema oralne suspenzije

Kapsulu(e) treba pažljivo otvoriti i sadržaj pomešati sa pitkom vodom ili mlekom sobne temperature kako bi se pripremila oralna suspenzija (videti Tabelu 11). Tokom pripreme oralne suspenzije nemojte dodirivati oči, nos ni usta.

Pre primene prve doze zdravstveni radnik treba navesti pacijenta ili negovatelju tačnu zapreminu vode ili mleka koji treba dodati sadržaju kapsule(a) kako bi se pripremila oralna suspenzija te tačnu zapreminu oralne suspenzije koji treba uvući u špric da bi se dobila preporučena doza, kako je navedeno u delu 4.2 i Tabeli 11.

Obezbeditipacijentu ili negovatelju pribor za odmeravanje (npr. špricemza oralnu primenu). Na raspolaganju im trebaju biti špric (sa gradacijskimoznakama od0,5 mL) i čaša (prazna i čista) dovoljnovelika za zapreminu suspenzije koja će se pripremiti. Špric i čaša nisu uključene u pakovanje.

Špric i čaša mogu se ponovnokoristiti u skladu sa smernicama proizvođača. Zdravstveni radnik treba napomenuti pacijenti ili negovatelju da tajšpric ičašu koriste isključivo za pripremu suspenzije leka Rozlytrek i čuvaju izvan vidokruga i domašaja dece ili drugih osoba osim negovatelja ili roditelja.

Oralna suspenzija mora se primeniti odmah. Ako se ne primeni u roku od 2 sata, suspenziju treba baciti.

30od 32

Tabela11: Priprema kapsula leka Rozlytrek u obliku oralne suspenzije

Propisana doza leka Rozlytrek koju treba primeniti

20 mg 30 mg 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 80 mg 90 mg 100 mg 110 mg 120 mg 130 mg 140 mg 150 mg 200 mg 300 mg 400 mg

600 mg

Potreban broj kapsula u dozi od 100 mg ili 200 mg

Jedna od 100mg Jedna od 100mg Jedna od 100mg Jedna od 100mg Jedna od 100mg Jedna od 100mg Jedna od 100mg Jedna od 100mg Jedna od 100mg Jedna od 200mg Jedna od 200mg Jedna od 200mg Jedna od 200mg Jedna od 200mg Jedna od 200mg Tri od 100 mg Dve od 200 mg

Tri od 200 mg

Količina vode ili mleka koju treba pomešati sa sadržajem kapsula da bi se pripremila suspenzija 5 mL

5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 5 mL 10 mL 10 mL 10 mL 10 mL 10 mL 10 mL 15 mL 20 mL

30 mL

Količina suspenzije koju treba uvući u špric da bi se dobila propisana doza

1 mL 1,5 mL 2 mL 2,5 mL 3 mL 3,5 mL 4 mL 4,5 mL 5 mL 5,5 mL 6 mL 6,5 mL 7 mL 7,5 mL 10 mL 15 mL 20 mL

30 mL

Detaljna uputstva za pripremu iprimenu kapsula pripremljenih u obliku oralne suspenzije navedene su u Uputstvu za upotrebu na kraju Uputstva za lek.

Uputstva za upotrebu enteralne sonde

Proverite veličinu i dimenzije enteralne sonde u uputstvima proizvođača.

Za primenu leka kroz enteralnu sondu uvucite suspenziju u špric.

Volumen doze od ≥ 3 mL treba podeliti na najmanje dva alikvota (odgovarajućezapremine), a sondu isprati nakon svake primene.

Za primenu alikvota od ≥ 3 ml treba koristiti enteralnu sondu veličine ≥ 8 FR.

31od 32

Između primene svakog alikvota sondu treba isprati vodom ili mlekom u zapreminikoji je jednaka zapremini primenjenog alikvota.

Kod novorođenčadi i dece sa ograničenjem unosa tečnosti možda će trebati upotrebiti minimalne zapremine za ispiranje od 1 mL do 3 mL da bi se primeniolekRozlytrek. Alikvote treba prilagoditi u skladu sa tim.

Zapreminu doze od 30 mL treba podeliti na najmanje tri (10 mL) alikvota. Između primene svakog alikvota sondu treba isprati vodom ili mlekom zapremine od 10 mL.

Nakon primene leka Rozlytrek sondu treba isprati vodom ili mlekom.

Svu neiskorišćenu količinu leka, uključujući preostalu suspenziju (koja nije primenjena) ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Preostala suspenzija (koja nije primenjena) ne sme se baciti u odvod. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta je lek Rozlytrek

Lek Rozlytrek je antikancerski lek koji sadrži aktivnu supstancu pod nazivom entrektinib.

Čemu je namenjen lek Rozlytrek

Lek Rozlytrek se koristi za lečenje ili:

odraslih, adolescenata i dece starije od 1 meseca sa solidnim tumorom (rakom) u različitim delovima organizma koji izaziva promena u genu neurotrofnog receptora tirozin kinaze (engl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK), ili

odraslih sa tipom raka pluća koji se naziva „nesitnoćelijski kancer pluća” (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), a izaziva ga promena u genu ROS1.

Ovaj lek se koristi za lečenje solidnih tumora:

ako je test pokazao da u ćelijama raka koji imate postoji promena u genima koji se nazivaju NTRK (videti deo„Kako lek Rozlytrek deluje“ u nastavku)

ako se proširio u zahvaćenom organu ili u druge organe u Vašem organizmu, ili ukoliko postoji velika verovatnoća da će operacija za uklanjanje raka uzrokovati teške komplikacije

ako do sad niste primenjivali terapiju lekovima koji se nazivaju NTRK inhibitori i ako druge vrste lečenja nisu imale učinka ili za Vas nisu odgovarajuće.

Ovaj lek se koristi ukolikoje rak pluća (NSCLC) koji imate:

ROS1 pozitivan – to znači da u ćelijama raka koji imate postoji promena u genu koji se naziva ROS1 (videti deo “Kako lek Rozlytrek deluje” u nastavku),

uznapredovao – na primer, ukoliko se proširio u druge delove organizma (metastazirao), i niste primenjivali terapiju lekovima koji se nazivaju ROS1 inhibitori.

Kako lek Rozlytrek deluje

Lek Rozlytrek deluje tako što blokira dejstvo izmenjenih enzima. Izmenjenost ovih enzima je posledicapromena u genima NTRK ili ROS1 koji su odgovorni za njihovo stvaranje. Takvi izmenjeni enzimi podstiču rast ćelija raka.

Lek Rozlytrek može da uspori ili zaustavi rast raka. Takođe može pomoći u smanjivanju raka koji imate.

Lek Rozlytrek ne smete uzimati:

ako ste alergični na entrektinib ili bilo koji drugi sastojak tog leka (naveden u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni, porazgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Rozlytrek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Rozlytrek ukoliko:

2 od 17

je kod Vas nedavno došlo do gubitka pamćenja, zbunjenosti, pojave halucinacija ili promene mentalnog statusa;

je kod Vas dolazilo do preloma kostiju ili stanja koja mogu da povećaju Vaš rizik od preloma kostiju, što se naziva „osteoporoza” ili „osteopenija”;

uzimate lekove za smanjenje koncentracije mokraćne kiselin u krvi;

imate srčanu slabost (kada srce otežano pumpa krv i tako snabdeva telo kiseonikom) – znaci mogu da obuhvate kašalj, osećaj gubitka daha ili oticanje u nogama i rukama;

imate ili ste ranije imali bolesti srca ili problem sa provodljivošću srca koji se naziva produženi QTc interval – on se pokazuje na elektrokardiogramu (EKG-u), ili na osnovu malih vrednosti elektrolita u krvi;

imate nasledni problem koji se naziva „intolerancija na galaktozu”, „urođeni nedostatak laktaze” ili „malapsorpcija glukoze-galaktoze”.

Ako se bilo što od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Rozlytrek.

Drugi lekovi i lek Rozlytrek

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste donedavno uzimali bilo koje druge lekove. To je važno zato što lek Rozlytrek može da utiče na način na koji neki drugi lekovi deluju. Takođe, neki drugi lekovi mogu da utiču na način na koji lek Rozlytrek deluje.

Posebno treba da obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

protiv gljivičnih infekcija (antimikotike) – kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol

za lečenje sindroma stečene imunodeficijencije (SIDA)/ infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) – kao što su ritonavir ili sakvinavir

protiv depresije – kao što su paroksetin, fluvoksamin ili biljni lek protiv depresije - kantarion za sprečavanje epileptičnih napada i konvulzija– kao što su fenitoin, karbamazepin ili

fenobarbital

za lečenje tuberkuloze – kao što surifampicin, rifabutin

za lečenje solidneih vrsta raka i raka krvi – topotekan, lapatinib, mitoksantron, apalutamid ili metotreksat

protiv zapaljenja zglobova ili autoimune bolesti zglobova (reumatoidnog artritisa) –metotreksat

protiv glavobolje tipa migrene – ergotamin za lečenje teških bolova – fentanil

za lečenje mentalne bolesti (psihoze) ili Turetovogsindroma (nevoljnipokreti ili ispuštanje zvukova) – pimozid

za lečenje nepravilnog srčanog ritma – hinidin

za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka –varfarin ili dabigatran eteksilat protiv želudačnog refluksa (gorušice) – cisaprid ili omeprazol

za smanjenje vrednosti holesterola u krvi – atorvastatin, pravastatin ili rosuvastatin

za potiskivanje funkcije imunskog sistema Vašeg organizma ili sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa – sirolimus, takrolimus ili ciklosporin,

za smanjenje vrednosti šećera u krvi – repaglinid ili tolbutamid

za lečenje visokog krvnog pritiska – bosentan, felodipin, nifedipin ili verapamil za lečenjezapaljenja ili mučnine– deksametazon.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), porazgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rozlytrek.

3 od 17

Uzimanje leka Rozlytrek sa hranom i pićima

Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut ili seviljske pomorandže tokom terapije lekom Rozlytrek. Tako se može povećati količina leka u Vašoj krvi do koncentracija koje mogu biti štetne po Vas.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Žene i kontracepcija

Morate izbegavati trudnoću dok uzimate ovaj lek, jer to može naškoditi bebi. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu i možete da zatrudnite, morate da koristite visoko delotvornu kontracepciju dok ste na terapiji i još najmanje 5 nedelja nakon što sa njom prekinete.

Nije poznato da lilekRozlytrek može da smanji dejstvo lekova za kontrolu rađanja (kontraceptivnih pilula ili implantiranih hormonskih kontraceptiva). Trebalo bi da koristite još jednu pouzdanu metodu za kontrolu rađanja kao što je metoda barijere (poput kondoma).

Porazgovarajte sa svojim lekarom o pravim metodama za kontracepcije za Vas i Vašeg partnera.

Muškarci i kontracepcija

Vaša partnerka mora izbegavatu trudnoću dok uzimate ovaj lek, jer on može da naškodi bebi. Ukoliko je Vaša partnerka u reproduktivnom periodu imože da zatrudni, morate da koristite visoko delotvornu kontracepciju:

dok ste na terapiji i

još najmanje 3 meseca nakon što sa njom prekinete.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o pravim metodama za kontracepcije za Vas i Vašegpartnera.

Trudnoća

Nemojte da uzimate lek Rozlytrek ukoliko ste trudni. On može da naškodi Vašoj bebi. Ukoliko zatrudnitedok uzimate ovaj lek ili u periodu od 5 nedelja nakon što ste uzeli

poslednju dozu, odmah obavestite o tome svoglekara.

Dojenje

Nemojte da dojite dok uzimate ovaj lek. Nije poznato da li se lek Rozlytrek izlučuje u majčino mleko, te da li tako može da naškodi Vašoj bebi.

Upravljanje vozilima, biciklima i rukovanje mašinama

Lek Rozlytrek može da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje motornim vozilima, vožnje bicikla ili rukovanje mašinama. Lek Rozlytrek može da izazove:

zamagljen vid,

osećaj umora, vrtoglavice ili gubitak svesti,

promene u Vašem mentalnom statusu, zbunjenost ili možete videti stvari kojih zapravo nema (imati halucinacije).

Ukoliko do ovoga dođe, ne smete da upravljate vozilima, biciklom ili rukujete teškim mašinama sve dok se ne budete osećali bolje. Porazgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom o tome da li je u redu da upravljate vozilima, biciklom ili rukujete mašinama.

4 od 17

Lek Rozlytrek sadrži:

laktozu- vrsta šećera. Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

boju „Sunset yellow“ FCF (E110) samo u kapsulama, tvrdim u dozi od 200 mg. Ovo je boja koja može da izazove alergijske reakcije.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Količina koja se uzima

Za odrasle

Preporučena doza je 3 kapsule od 200 mg jednom dnevno (ukupna dnevna doza 600 mg).

Ukoliko se ne osećate dobro, Vaš lekar može da smanji dozu, prekine terapiju na kraće vreme ili da u potpunosti prekine terapiju.

Za adolescente i decu stariju od 1 meseca

lekar će izračunati optimalnu dozu – na osnovu visine i telesne mase deteta. lekar će sprovoditi provere i po potrebi korigovati dozu.

Kako se uzima

Progutajte lek Rozlytrek – uz obrok ili nezavisno od obroka.

Lekar Vam može propisati da uzimate kapsule leka Rozlytrek na dva načina: Svaku kapsulu progutajte celu. Nemojte drobiti niti žvakati kapsule.

Uzmite lek pripremljen u obliku oralne suspenzije kroz usta (koristeći špric) ili, ako je to potrebno, putem sonde za hranjenje.

Pročitajte „Uputstva za upotrebu“ na kraju ovog Uputstva za lek.

Pažljivo pročitajte i sledite „Uputstva za upotrebu“ na kraju ovog Uputstva za lek otome kako uzimati ili davatilek Rozlytrek. U njima se navode pojedinosti o tome kako pripremiti, odmeriti i uzeti ili pacijentu datidozu leka Rozlytrek pripremljenog u obliku oralne suspenzije:

• kroz usta ili,

• kroz sondu za hranjenje (kao što je želučana ili nazogastrična sonda).

Ukoliko povratite nakon što uzmete lek Rozlytrek

Ukoliko odmah posle uzimanja doze leka Rozlytrek povratite, uzmite novu dozu.

Kad se kapsule primenjuju u obliku oralne suspenzije

Ako pacijent delimično ili potpuno povrati ili ispljune lek odmah nakon primene doze, posavetujte se sa pacijentovim lekarom ili farmaceutom oko sledećih koraka.

Ako ste uzeli više leka Rozlytrek nego što treba

5 od 17

Ako ste uzeli više leka Rozlytrek nego što je trebalo, porazgovarajte sa lekarom ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje leka i ovo Uputstvo za lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rozlytrek

Ukoliko je do Vaše sledeće doze ostalo više od 12 sati, uzmite propuštenu dozu čim se setite.

Ukoliko je ostalo manje od 12 sati do Vaše sledeće doze, nemojte uzimati propuštenu dozu. Onda narednu dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Nemojte da uzimate duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lek Rozlytrek

Nemojte da prestajete sa uzimanjem ovog leka pre nego što porazgovarate sa svojim lekarom. Važno je da uzimate ovaj lek svakog dana onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao.

Ukoliko imate bilo koje dodatno pitanje o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, i ovaj lek može da izazove neželjena dejstva, mada se oni ne moraju ispoljiti kod svakoga. Pri upotrebi ovog leka mogu se javiti sledeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Obavestite svog lekara odmahukoliko primetite bilo koju od sledećih ozbiljnih neželjenih reakcija. Vaš lekar može da smanji dozu, prekine terapiju u kraćem periodu ili da u potpunosti prekine terapiju ako:

imate kašalj, gubitak daha ili oticanje (zadržavanje tečnosti) u nogama i rukama. Ovo mogu biti znaci problema sa srcem (kognestivna srčana slabost),

osećate zbunjenost, imate promene raspoloženja, probleme sa pamćenjem ili vidite stvari kojih zapravo nema (halucinacije),

osećate ošamućenost ili vrtoglavicu, ili osećate da Vam srcenepravilno ili ubrzano radi, jer to može biti znak poremećaja srčanogritma,

osećate bolove u zglobovima, bolove u kostima, primećujete deformitete ili promene u sposobnosti kretanja, jer to mogu biti znakovi preloma,

imate probleme sa bubrezima ili artritis -možda imate velike koncentracije mokraćne kiseline u Vašoj krvi.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koju od ovih neželjenih reakcija.

Ostala neželjena dejstva

Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): osećaj umora,

promena ukusa,

osećaj nestabilnosti ili vrtoglavica, zamagljen vid,

oticanje,

proliv ili konstipacija (otežano pražnjenje creva),

6 od 17

povraćanje ili osećaj mučnine, otežano gutanje,

izmenjen osećaj dodira, slično svrabu, peckanju ili žarenju, osip,

gubitak daha,

kašalj ili povišena telesna temperatura, glavobolja,

povećanje telesne mase, povraćanje,

bol ili slabost u mišićima,

bol uključujući bol u leđima, bol u vratu, mišićno-skeletna bol, bol u ekstremitetima, bol u želucu,

bol u zglobovima,

izmenjen, neprijatan osećaj u rukama ili nogama,

gubitak mišićne koordinacije, nestabilnost prilikom hoda, poremećaj uobičajenog sna,

infekcija pluća,

infekcija mokraćnih puteva,

nesposobnost kompletnog pražnjenja mokraćne bešike, gubitak apetita,

nizak krvni pritisak,

smanjen broj jednog tipa belih krvnih zrnaca koja se nazivaju neutrofili, smanjen broj crvenih krvniih zrnaca (anemija),

povećane vrednosti određenih enzima jetre u krvi (AST/ALT),

povećana koncentracija kreatinina u krvi (to je supstanca koju obično bubrezi izlučuju i eliminišu kroz mokraću).

Česta: (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): poremećaji raspoloženja,

Dehidratacija,

tečnost u plućima, nesvestica ,

pojačana osetljivost kože na sunčevu svetlost.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

promene u određenim hemijskim materijama u Vašoj krvi koje izaziva brzo razlaganje ćelija tumora –to može da dovedu do oštećenja organa, uključujući bubrege, srce i jetru,

zapaljenjesrčanog mišića.

Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od prethodno navedenih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomogneteu proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

7 od 17

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Lek čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne koristite ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na bočici nakon „Važi do:”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u originalnom pakovanju u dobro zatvorenoj boci u cilju zaštite od vlage.

Nakon pripreme oralne suspenzije lek čuvajte na temperaturi ispod 30°C i primenite u roku od 2 sata.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine

Šta sadrži lek Rozlytrek

Aktivna supstanca je entrektinib.

Rozlytrek, 100 mg, kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 100 mg entrektiniba.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg entrektiniba.

Pomoćne supstancesu:

Sadržaj kapsule: vinska kiselina (E334), laktoza (videti odeljak 2 „Lek Rozlytrek sadrži laktozu”), hipromeloza (E464), krospovidon (E1202), celuloza, mikrokristalna (E460), silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551), magnezijum-stearat (E470b).

Omotač kapsule:

Rozlytrek, 100mg, kapsule, tvrde: hipromeloza (E464), titan-dioksid (E171), gvožđe (III)-oksid, žuti (E172),

Rozlytrek, 200mg, kapsule, tvrde: hipromeloza (E464), titan-dioksid (E171), boja „Sunset yellow“ FCF (E110). Videti odeljak 2 „Lek Rozlytrek sadrži boju „Sunset yellow“ FCF (E110)”.

Mastilo za štampu: šelak, propilenglikol, boja Indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako izgleda lek Rozlytrek i sadržaj pakovanja

Rozlytrek 100 mg, kapsula, tvrda

Kapsula, tvrda veličine 2 (dužina 18 mm), sa žutim neprozirnim telom i kapom i oznakom „ENT 100“ odštampanom plavom bojom na telu kapsule.

Unutrašnje pakovanje je boca od HDPE koja sadrži 30 kapsula, tvrdih sa sigurnosnim zatvaračem koji deca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u zatvarač.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaziboca od HDPE (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

8 od 17

Rozlytrek 200 mg, kapsula, tvrda

Kapsula, tvrda veličine 0 (dužina 21,7 mm), sa narandžastim neprozirnim telom i kapom i oznakom „ENT 200“ odštampanom plavom bojom na telu kapsule.

Spoljašnje pakovanje je boca od HDPE koja sadrži 90 kapsula, tvrdih sa sigurnosnim zatvaračem koji deca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u zatvarač.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaziboca od HDPE (ukupno 90 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMAN-LA ROCHE AG Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda: 002612766 2024 od 14.07.2025.

Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda: 002612902 2024 od 14.07.2025.

Za ovaj lek izdata je „uslovna dozvola za lek“, na period od 12 meseci.

Toznači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Uputstvo za lek ukoliko je neophodno.