Roxiper® 10mg+8mg+2.5mg film tableta

Lek Roxiper je indikovan kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola istovremenom primenom perindoprila, indapamida i rosuvastatina, davanih u istim dozama kao u ovoj kombinaciji u lečenju esencijalnehipertenzije i jednim od sledećih stanja: hiperholesterolemija

1 od 33

(primarna hiperholesterolemija [tip IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju], mešovita dislipidemija [tip IIb] ili homozigotna porodična hiperholesterolemija).

Doziranje

Preporučena doza leka Roxiper je jedna tableta dnevno. Najbolje je da se uzima ujutru, pre obroka.

Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Pre prelaska na lek Roxiper krvni pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama monokomponenata, davanim u isto vreme. Doza leka Roxiper mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Ako je potrebna promena doziranja bilo koje aktivne supstance u fiksnoj kombinaciji iz bilo kog razloga (npr. novodijagnostikovano povezano oboljenje, promena stanja pacijenta ili usled interakcija leka), treba ponovo koristiti pojedinačne komponente da bi se utvrdilo doziranje.

Posebne populacije

Starije osobe

Starije osobe mogu da se leče ovim lekom ako je funkcija bubrega očuvana i nakon procene odgovora krvnog pritiska.

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) ova terapija je kontraindikovana. Lek Roxiper nije pogodan za pacijente čiji je klirens kreatinina < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa monokomponentnim lekovima (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim ili jednakim od 60 mL/min, nije potrebno prilagođavanje doze. Uobičajene lekarske kontrole treba da uključuju često praćenje koncentracije kreatinina i kalijuma.

Oštećenje jetre

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre. Lek Roxiper je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavati dozu.

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, primećena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba razmotriti procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Rasa

Zabeležena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznato je da određene vrste genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Pacijentima za koje se zna da imaju ove specifične vrste polimorfizma, preporučuju se niže dnevne doze rosuvastatina.

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) povećava se kada se rosuvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom, videti odeljke 4.4 i 4.5). Kada god je to moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i, ako je neophodno, razmotrite privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je

2 od 33

istovremena primena ovih lekova sa rosuvastatinom neizbežna, mora se pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije te prilagođavanje doziranja rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Lek Roxiper se ne treba koristiti kod dece i adolescenata zato što nije utvrđena efikasnost i bezbednost leka Roxiper u ovim uzrasnim grupama.

Način primene

Oralna primena.

U vezi sa rosuvastatinom:

- preosetljivost na rosuvastatin,

- aktivno oboljenje jetre uključujući nerazjašnjen, perzistentan porast vrednosti transaminaza u serumu i povećane vrednosti transaminaze koje 3 x prelaze gornju granicu normale (GGN),

- pacijenti sa miopatijom,

- istovremena kombinacija sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (videti odeljak 4.5), - pacijenti koji istovremeno uzimaju ciklosporin,

- trudnoća i dojenje i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

U vezi sa perindoprilom:

- preosetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor (videti odeljak 4.4),

- angioedem (Kvinkeov edem) povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi, - nasledni ili idiopatski angioedem,

- drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i4.6),

- istovremena primena leka Roxiper sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili smanjenu funkciju bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1),

- Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Roxiper se ne sme započeti pre 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

- Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5).

- Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

U vezi sa indapamidom:

- preosetljivost na indapamid ili na neki drugi sulfonamid, - hepatička encefalopatija,

- teško oštećenje jetre, - hipokalemija,

U vezi sa lekom Roxiper:

Sve kontraindikacije povezane sa pojedinačnim komponentama, koje su prethodno navedene, moraju se primeniti i na lek Roxiper.

- preosetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1, - teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min),

- umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-60 mL/min) za Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg i Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg.

Pošto ne postoji dovoljno kliničkih iskustava, lek Roxiper ne treba koristiti kod: - pacijenata na dijalizi,

- pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem srca koji nisu na adekvatnoj terapiji.

3 od 33

Litijum

Istovremena primena litijuma i kombinacije perindoprila i indapamida generalno se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza /trombocitopenija/anemija

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabeležene su i neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba veoma oprezno koristiti kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji alopurinolom ili prokainamidom kao i kod onih kod kojih je prisutna kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako već odranije postoji oslabljena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i teška infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se ovim pacijentima daje perindopril, preporučljivo je da se kod njih obavlja periodična kontrola broja belih krvnih zrnaca ida se posavetuju da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišena telesna temperatura) (videti odeljke 4.5 i 4.8.).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijent sa bilateralnom stenozom bubrežnearterije ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leči ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti otežavajući faktor. Gubitak funkcijebubrega može se manifestovati i sa neznatnim promenama u koncentraciji kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežnearterije.

Preosetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, jezika, glotisa i/ili larinksa retko je zabeležen kod pacijenata lečenih inhibitorima angiotenzinske konvertaze, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8). On može da se pojavi bilo kada u toku terapije. U takvim slučajevima treba odmah ukinuti perindopril i uvesti odgovarajući nadzor, kako bi se pre otpuštanja pacijenta obezbedilo kompletno povlačenje simptoma. U onim slučajevima kada je otok ograničen na lice i usne, ovo stanje se obično povlači bez terapije, iako se pokazalo da su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su uključeni jezik, glotis ili larinks, koji mogu da izazovu opstrukciju disajnih puteva, treba odmah uvesti odgovarajuću terapiju, koja uključuje subkutanu primenu epinefrina u rastvoru 1:1000 (0,3mL do 0,5 mL) i/ili mere koje obezbeđuju prohodne disajne puteve.

Kod pacijenata crne rase koji su dobijali ACE inhibitore zabeležena je veća učestalost angioedema u poređenju sa pacijentima drugih rasa.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji veći rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko bio zabeležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa mučninom i povraćanjem ilibez njih), a u nekim slučajevima nije bilo ranijeg facijalnog angioedema i nivo C-1 esteraze je bio normalan. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk ili pri operaciji, a simptomi su nestajali posle ukidanja ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba isključiti u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata na ACE inhibitorima kod kojih se javio bol u abdomenu.

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme započeti ranije pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom se ne sme započeti pre 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

4 od 33

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije

Zabeleženi su izolovani slučajevi pacijenata kod kojih je došlo do pojave iznenadnih, životno ugrožavajućih anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija dok su primali ACE inhibitore tokom desenzitizacije na otrov himenoptera (pčele, osa). ACE inhibitore treba pažljivo koristiti kod alergičnih pacijenata koji se nalaze na desinzitizaciji i izbegavati kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovom. Međutim, moguće je sprečiti pojavu ovih reakcija privremenim prekidanjem terapije ACE inhibitorima najmanje 24 sata pre terapije kod pacijenata koji zahtevaju istovremenu terapiju ACE inhibitorima i desenzitizaciju.

Anafilaktoidne reakcijetokom LDL afereze

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vreme afereze lipoproteina niske gustine dekstran-sulfatom retko su se javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom (npr. AN 69®), koji su istovremeno lečeni ACE inhibitorom, zabeležene su anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase antihipertenzivnog leka.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Hipokalemija

Gubitak kalijuma sa hipokalemijom predstavlja veliki rizik prilikom upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidnim. Hipokalemija može izazvati poremećaj mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom povezani sa teškom hipokalemijom.

Rizik od pojave nižih vrednosti kalijuma (< 3,4 mmoL/L) treba sprečiti u visoko rizičnim grupama kao što su stariji i/ili pothranjeni pacijenti, bez obzira na to da li primaju ili ne primaju više lekova istovremeno, kod pacijenata koji imaju edem i ascites, a boluju od ciroze, kao i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. U takvim slučajevima hipokalemija povećava toksičnost kardiotoničnih glikozida i rizik od aritmija. Istovremena primena perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata koji boluju od dijabetesa ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao i kod drugih antihipertenzivnih lekova u kombinaciji sa diuretikom, treba redovno pratitikoncentracije kalijuma u plazmi. Hipokalemija povezana sa niskom koncentracijom magnezijuma u serumu može biti otporna na lečenje, osim ako se ne koriguje nivo magnezijuma u serumu.

Magnezijum u plazmi

Pokazalo se da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezemije (videti odeljak 4.5 i 5.8).

Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Istovremena primena perindoprila i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamene za so koja sadrži kalijum se ne preporučuju (videti odeljak 4.5).

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starost (> 70 godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito dehidriranje, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu

5 od 33

primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji su bili povezani sa porastom kalijuma u serumu (npr. Heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagonisti aldosterona ili blokatori receptora za angiotenzin, acetilsalicilna kiselina u dozi ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus). Primena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za kuhinjsku so koja sadrži kalijum, posebno kod pacijenata sa slabijom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može da izazove teške, ponekad aritmijesa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, a potrebno je pratiti i serumski kalijum i funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

ACE inhibitore ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti drugu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidima i njima srodnim tiazidnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ako se jave fotosenzitivne reakcije tokom terapije, preporučuje se njeno prekidanje. Ako se smatra da je ponovna primena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita izloženih površina od sunca ili od veštačkih UVA zraka.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), lečenje je kontraindikovano. Lek Roxiper nije pogodan za upotrebu kod pacijenata sa klirensom kreatinina

< 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa monokomponentnim lekovima (videti odeljak 4.2).

Kod izvesnog broja pacijenata koji boluju od hipertenzije, kod kojih nije ranije postojalo oštećenje funkcije bubrega, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju, treba prekinuti sa terapijom i početi je ponovo ili sa nižim dozama ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje podrazumeva učestalo određivanje koncentracije kalijuma i kreatinina dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka dva meseca tokom uspostavljanja stabilnog terapijskog odgovora. Oštećenje funkcije bubrega zabeleženo je kod pacijenata sa teškim oštećenjem srca ili osnovnim oštećenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije.

Ovaj lek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubrežnih arterija ili stenoze arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i pretežno tubularna po poreklu, primećena je kod pacijenata koji su lečeni visokim dozama rosuvastatina, naročito 40 mg, i bila je prolazna ili povremena u većini slučajeva. Pokazalo se da se sa pojavom proteinurije nije moglo predvideti akutno ili progresivno oboljenje bubrega (videti odeljak 4.8).

Funkcija bubrega i diuretici

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidnim u potpunosti su efektivni jedino ukoliko je funkcija bubrega očuvana ili samo blago oštećena (koncentracija kreatinina snižena za približno 25 mg/L, tj. 220 mikromol/L za odrasle).

Kod starijih pacijenata, koncentraciju kreatinina treba preračunati uzevši u obzir starost, telesnu masu i pol pacijenta, koristeći Kokroftovu formulu:

6 od 33

Clcr = (140 - starost) × telesna masa / 0,814 × nivo kreatinina u plazmi

sa: starošću izraženom u godinama, telesnom masom u kg,

nivoom kreatinina u plazmi u mikromol/L.

Ova formula može da se primenjuje za starije muškarce, a za žene bi je trebalo prilagoditi množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija, nastala usled gubitka tečnosti i natrijuma izazvanog diureticima na početku terapije, prouzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To dovodi do povećanja koncentracije uree i kreatinina. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema neželjena dejstva kod pacijenata sa normalnom funkcijombubrega, ali može da pogorša prethodno postojeće oštećenje bubrega.

Hipotenzija i gubitak tečnostii elektrolita

Postoji rizik od pojave iznenadne hipotenzije kod pacijenata sa prethodno postojećim gubitkom natrijuma (posebno kod osoba sa stenozom bubrežne arterije). Zato je potrebno sprovesti sistematsko testiranje u potrazi za kliničkim znacima gubitka vode i elektrolita, koji se mogu javiti sa povremenim napadima dijareje i povraćanja. Kod pacijenata kod kojih postoji ovaj problem treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Ukoliko je prisutna izražena hipotenzija, primenjuje se intravenska infuzija izotoničnog rastvora.

Prolazna hipotenzija nije razlog da se prekine sa terapijom. Nakon uspostavljanja zadovoljavajuće zapremine krvi i krvnog pritiska, ponovo se može početi terapija uz smanjenu dozu leka ili sa samo jednim sastojkom.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučajevima srčane insuficijencije, gubitka tečnosti, gubitka elektrolita itd.)

Zabeležena je značajna stimulacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron, posebno prilikom značajnog gubitka tečnosti i elektrolita (stroga dijeta sa ograničenim natrijumom ili produžena terapija diureticima), kod pacijenata čiji je krvni pritisak u početku nizak, u slučajevima stenoze renalne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima može stoga da dovede, posebno prilikom prvog davanja i tokom prve dve nedelje terapije, do iznenadnog pada vrednosti krvnog pritiska i/ili povećane koncentracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do funkcionalne bubrežne insuficijencije. Povremeno, mada retko, do ove pojave dolazi naglo i u različitim vremenskim intervalima.

U tim slučajevima terapiju treba započeti nižim dozama pa ih postepeno povećavati.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Međutim, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti od koristi kod pacijenata koji imaju simptome renovaskularne hipertenzije, čekaju na operaciju ili kod pacijenata kod kojih operacija nije moguća.

Terapija lekom Roxiper kod pacijenata sa poznatom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije mora da se započne u bolničkom okruženju.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba oprezno koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka iz leve komore.

Kašalj

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabeleženi su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se povuče terapija. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju javljanja ovog simptoma. Ako se propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje smatra prioritetnim, treba razmotriti nastavak terapije (videti odeljak 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Kao izuzetak, sa nekim statinima zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne

7 od 33

terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Oštećenje jetre

ACE inhibitori se veoma retko dovode u vezu sa sindromom koji počinje holestatskom žuticomi koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica ili izraženi porast enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (videti odeljak 4.8).

Hepatička encefalopatija

Kada je smanjena funkcija jetre, tiazidni diuretici i diuretici povezani sa tiazidom mogu da izazovu, posebno u slučaju elektrolitnog disbalansa, hepatičku encefalopatiju, koja može progredirati do hepatičke kome. Ukoliko do ovoga dođe, istog trenutka treba prekinuti sa davanjem diuretika.

Koncentracija natrijuma

Ovu koncentraciju treba proveriti pre početka terapije, a zatim u redovnim intervalima. Bilo koja terapija diureticima može izazvati hiponatremiju, ponekad može izazvati hiponatremiju sa veoma teškim posledicama. U početku smanjenje koncentracije natrijuma može da prođe asimptomatski i stoga je redovna provera posebno važna. Ovo merenje treba češćeraditi kod starijih pacijenata i kod pacijenata koji boluju od ciroze (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Hiponatremija sa hipovolemijom može biti uzrok dehidratacije i ortostatske hipotenzije. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog efekta su neznatni.

Produženje QT intervala

Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok urođen ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluje kao faktor koji pospešuje nastanak teških aritmija, posebno pojavu torsades de pointes, što može da ima smrtni ishod.

U svim slučajevima neophodna je učestala provera koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba obaviti tokom prve nedelje nakon započinjanja terapije.

Ukoliko su zabeležene niske vrednosti kalijuma, potrebno ih je korigovati.

Koncentracija kalcijuma

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidnim mogu da dovedu do smanjenja izlučivanja kalcijuma urinom i time do blagog i prolaznog povećanja koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može da bude u vezi sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. Terapiju tada treba prekinuti pre ispitivanja paratireoidne funkcije.

Mokraćna kiselina

Sklonost ka napadima gihta je povećana kod hiperurikemičnih pacijenata.

Starije osobe

Pre započinjanja terapije treba proceniti funkciju bubrega i odrediti koncentraciju kalijuma. Početnu dozu leka treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se menjaju vrednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima kada dolazi do gubitka tečnosti i elektrolita, kako bi se sprečila iznenadna hipotenzija.

Pacijenti koji boluju od ateroskleroze

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa o pacijentima sa ishemičnim bolestima srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije, kod kojih terapiju treba započeti sa nižom dozom leka.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija ka povećanju koncentracije kalijuma), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom.Nivo šećera

8 od 33

treba pažljivo da se prati kod pacijenata koji su ranije lečeni oralnim antidijabetičkim lekovima ili insulinom, naročito tokom prvih nekoliko meseci terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.5).

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao klasa podižu vrednosti glukoze u krvi i kod nekih pacijenata, sa visokim rizikom od nastanka dijabetesa, mogu da dovedu do nivoa hiperglikemije za koji su potrebne formalne mere za dijabetes. Ovaj rizik, međutim, nije dovoljno veliki u poređenju sa smanjenjem vaskularnogrizika sa statinima i zbog toga on ne treba da bude razlog za prekid terapije statinom. Pacijente sa rizikom (preprandijalna glukoza od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećan nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smernicama.

U studiji JUPITER zabeležena je ukupna frekvencija dijabetes melitusa od 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata sa preprandijalnom glukozom 5,6 do 6,9 mmol/L.

Glukoza u krvi

Monitoring glukoze u krvi je važan kod dijabetičara, posebno kada je nivo kalijuma nizak.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen) ili pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina (spontana sklonost ka povećanju koncentracije kalijuma), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom leka Roxiper. Ne treba prekidati terapiju beta-blokatorima kod pacijenata koji boluju od hipertenzije sa srčanom insuficijencijom; ACE inhibitore treba dodati beta-blokatorima.

Etničke razlike

Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, deluje da je perindopril manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod crne populacije nego kod drugih populacija, verovatno zato što kod crne populacije preovladava stanje niskog nivoa renina.

Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanje izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika azijskog porekla u poređenju sa belom rasom (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Hirurgija/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu da dovedu do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi lek sa hipotenzivnim potencijalom.

Zato se preporučuje prekid terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima sa dugotrajnim dejstvom, kao što je perindopril, jedan dan pre hirurške intervencije, ako je to moguće.

Sportisti

Sportisti bi trebalo da znaju da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamid ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku reakciju koja može rezultovati horoidalnom efuzijom sa defektom vizuelnog polja, prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjene vezuelne oštrine ili okularnog bola i obično se javljaju nakon nekoliko sati ili nedelja od početka primene leka.

Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je obustava primene leka što je pre moguće. Hitno medicinsko ili hirurško lečenje se može razmotriti ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključuju alergije na sulfonamide i peniclin u anamnezi.

Dejstva na skeletne mišiće

Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija i, retko, rabdomioliza zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito sa dozama > 20 mg. Zabeleženi su i veoma retki slučajevi rabdomiolize sa upotrebom ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamske interakcije se ne mogu isključiti (videti odeljak 4.5) i savetuje se oprez pri njihovoj kombinovanoj upotrebi. Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina nakon pojave leka na tržištu veća je sa dozom od 40 mg.

9 od 33

U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Terapiju lekom Roxiper treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su i recidivi kada je isti ili drugi statin (ponovo) primenjivan.

Merenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba meriti nakon fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji relevantni uzrok povećanja vrednosti CK, jer je tako dobijene rezultate teško analizirati. Ako je nivo CK značajno povećan pre početka terapije (više od 5 puta veći od GGN) u roku od 5–7 dana treba sprovesti ponovno testiranje da bi se potvrdili rezultati. Ako ponovni test potvrdi CK pre početka terapije na nivou koji je više od 5 puta veći od GGN, ne treba započeti terapiju.

Pre započinjanja terapije rosuvastatinom

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ovi faktori uključuju:

- oštećenje funkcije bubrega, - hipotiroidizam,

- ličnu ili porodičnu anamnezu sa naslednim oboljenjima mišića,

- raniju pojavu mišićne toksičnosti sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratima, - zloupotreba alkohola,

- starost >70 godina,

- situacije kada može doći do povećanih koncentracija u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2), - istovremenu upotrebu fibrata.

Kod ovih pacijenata korist terapije treba proceniti u odnosu na rizik, a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje. Ukolikosu vrednosti CK značajno povećane(> 5 xGGN), ne treba počinjati sa terapijom.

Za vreme terapije

Pacijentima treba reći da odmah prijave neobjašnjiv bol u mišićima, slabost ili grčeve, naročito ako su povezani sa osećajem slabosti ili temperaturom. Kod tih pacijenta treba meriti nivo CK. Terapiju treba prekinuti ako se nivo CK značajno poveća (> 5 x GGN) ili ako su mišićni simptomi teški i prouzrokuju svakodnevnu nelagodnost (čak iako je nivo CK ≤ 5 x GGN). Ako simptomi nestanu i nivo CK se vrati na normalan, treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze sa najmanjom dozom i uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje nivoa CK nije obavezno kod asimptomatskih pacijenata. Veoma retko je bila zabeležena imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM) tokom i nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. Kliničke karakteristike IMNM-a su slabost proksimalnih mišića i povećana koncentracija kreatin kinazeu serumu, koja se nastavlja uprkos prekidu terapijestatinima.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o povećanju dejstva na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata lečenih rosuvastatinom i istovremenom terapijom. Međutim, povećana učestalost miozitisa i miopatije bila je primećena kod pacijenta koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajednosa derivatima fibrinske kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila. Korist daljih promena koncentracije lipida kombinovanom upotrebom rosuvastatina sa fibratima ili nijacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalni rizik ovih kombinacija. Doze od 30 mg i 40 mg je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili kod onih koji imaju predospoziciju za razvoj bubrežne insuficijencije kao posledice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće operacije, trauma, teški metabolički, endokrini i poremećaji elektrolita, ili nekontrolisani napadi).

Lek Roxiper ne sme se davati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, lečenje statinima treba prekinuti tokom čitavog trajanja terapije

10 od 33

fusidinskom kiselinom. Postoje izveštaji o pojavi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve) kod bolesnika koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijenta treba savetovati da hitno zatraži medicinsku pomoć ako se pojave simptomi slabosti mišića, bola ili osetljivosti. Terapija statinima može se ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima, gde je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr., za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Roxiper i fusidinske kiseline treba razmatrati samo u posebnim slučajevima i sprovoditi je pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod lekarskim nadzorom i uz često pomno praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Inhibitori proteaze

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu je primećena kod ispitanika koji su dobijali rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba uzeti u obzir i korist od snižavanja lipida primenom rosuvastatina kod pacijenata sa HIV infekcijom koji dobijaju inhibitore proteaze i potencijal za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom uvođenja i titracije doza rosuvastatina kod pacijenata koji se leče inhibitorima proteaze. Istovremena primena sa inhibitorima proteaze se ne savetuje, osim ako se ne prilagodi doza rosuvastatina (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Teške reakcije na koži

Teške reakcije na koži uključujući Steven-Johnoson-ov sindrom (SJS) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom su primećene tokom terapije rosuvastatinom. Pri propisivanju leka, pacijenta treba informisati o znacima i simptomima teških reakcija na koži i treba ga pažljivo pratiti. Ukoliko se znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije jave, terapiju lekom Roxiper treba odmah prekinuti i razmotriti drugu terapiju.

Ako se pri primeni leka Roxiper kod pacijenta javi ozbiljna reakcija kao što je SJS ili DRESS, ni pod kojim uslovom se ne sme nastaviti terapija u bilo koje vreme.

U vezi sa perindoprilom i indapamidom

Istovremena primena se ne preporučuje

Litijum:reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. Ne preporučuje se upotreba perindoprila u kombinaciji sa indapamidom sa litijumom, ali ako se ovakva kombinacija pokaže kao neophodna, koncentracije litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez:

Baklofen: Pojačavanje antihipertenzivnog dejstva. Po potrebi treba pratiti krvni pritisak i funkciju bubrega i, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu≥ 3g/dan ): kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornom režimu doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni lekovi NSAIL grupe), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i lekova NSAIL grupe može da

11 od 33

dovede do povećanog rizika odpogoršanja funkcijebubrega, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanja kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta kod kojih je odranije funkcija bubrega bila slabija. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Istovremene primene koje zahtevaju manji oprez:

Antidepresivi slični imipraminu (triciklični), neuroleptici: Povećano antihipertenzivno dejstvo i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

U vezi sa perindoprilom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Lečenje sakubitrilom/valsartanom sme se započeti tek 36 sati nakon poslednje doze perindoprila. Primena perindoprila sme se započeti tek 36 sati nakon uzimanja poslednje doze kombinacije sakubitril/alsartan (videti odeljka 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temisirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije

Iako kalijum u serumu uobičajeno ostaje u normalnim granicama, hiperkalemija se može javiti kod nekih pacijenata na terapiji lekom Roxiper. . Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum(npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptoraangiotenzina II, NSAIL-i, heparini, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprimi kotrimoksazol (trimetoprim/sulfometoksazol) jer se trimetoprim ponaša kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija sa ovim lekovima povećava rizik od hiperkalemije. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija leka Roxiper sa gore navedenim lekovima. Ukoliko se istovremena primena sa gore navedenim lekovima smatra odgovarajućom, treba ih koristiti uz oprez i čestu kontrolu kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Aliskiren

Kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije kojedovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenimmembranama visoke propustljivosti(npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

12 od 33

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Aliskiren

Kod pacijenata koji nisu dijabetičari ili pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcijebubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina

U literaturi je zabeleženo da je kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnog organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. kombinovanom primenom ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II) treba da se ograniči na pojedinačne slučajeve kod kojih su funkcija bubrega, koncentracija kalijuma i krvni pritisak pod pažljivim nadzorom (videti odeljak 4.4).

Estramustin

Postoji rizik od pogoršanja neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (spironolakton, triamteren, pojedinačno ili u kombinaciji), soli kalijuma Hiperkalemija (potencijalno letalna), naročito kada je povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivna hiperkalemijska dejstva).

Ne preporučuje se kombinovanje perindoprila sa navedenim lekovima. Ako je istovremena primena i pored toga indikovana, treba ih koristiti s oprezom i čestom proverom nivoa kalijuma.

Za primenu spironolaktona kod srčane insuficijencije, videti odeljak „Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju“.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju kotrimoksazolom (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez:

Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemijski agenti) (prijavljeno sa kaproprilom i enalaprilom) Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum

Pacijenti na terapiji diureticima, a posebno oni sa deplecijomtečnosti i/ili elektrolita u organizmu, mogu doživetiprekomerno smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva se može smanjiti obustavomprimene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili elektrolita, pre početka terapije sa malim i rastućim dozama perindoprila.U slučajuarterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima uzrokovala depleciju elektrolit/tečnosti, mora se ili obustaviti primena diuretika pre početka terapije ACE inhibitorom, pri čemu se diuretici kojineštede kalijummogu ponovo uvestiu terapiju, ili započetiterapiju malom dozom ACE inhibitora i postepenoje povećavati.

U slučaju primene diuretika kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, primenu ACE inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) mora se pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Eplerenon ili spironolaktonu dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora: U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom < 40%,

13 od 33

pacijenti koji su prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave hiperkalemije, potencijalno letalne, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka za primenu ove kombinacije.

Pre početka primene ove kombinacije, potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije a potom jednom mesečno.

Istovremene primene koje zahtevaju manji oprez:

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori: Istovremena primena ovih lekova može povećati antihipertenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak.

Alopurinol, citostatici ili imunosupresivni lekovi, kortikosteroidi (sistemska primena) ili prokainamid: Istovremeno uzimanje ovih lekova sa ACE inhibitorima može da poveća rizik od pojave leukopenije (videti odeljak 4.4).

Anestetici: ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo pojedinih anestetika (videti odeljak 4.4).

Zlato:Retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo na licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

U vezi sa indapamidom

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez:

Lekovi koji izazivajutorsades de pointes: Zbog rizika od hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati kada je povezan sa lekovima koji su izazivali torsades de pointes kao što su: antiaritmici klase IA (kinidin, hidrokinidin, disopiramidi); antiaritmici klase III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki neuroleptici (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid); druge supstance kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, IV eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, IV vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija niskih vrednosti kalijuma i korekcija ukoliko je neophodno: praćenje QT intervala.

Lekovi za snižavanje kalijuma (amfotercin B (IV put), sistemski glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktidi, stimulativni laksativi):Povećan rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti stimulativne laksative.

Preparati digitalisa: Niska koncentracija kalijuma i/ili hipomagnezemija mogu da dovedu do predispozicije za nastanak toksičnih efekata digitalisa. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma i EKG i, ukoliko je potrebno, ponovo proceniti terapiju.

Alopurinol:Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Istovremene primene koje zahtevaju manji oprez:

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren) : Racionalna primena ove kombinacije može biti korisna kod nekih pacijenata, ipak ne može se isključiti mogućnost pojave hipokalemije ili hiperkalemije (posebno kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom). Potrebno je pratiti

14 od 33

koncentraciju kalijuma u plazmi i EKG i ukoliko je neophodno, prilagoditi terapiju.

Metformin: Laktična acidoza zbog metformina usled funkcionalne bubrežne insuficijencije u vezi sa diureticima i posebno sa diureticima koji deluju na petlju. Metformin se ne sme koristiti kada nivo kreatinina u plazmi pređe 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

Kontrastna sredstva na bazi joda:U slučajevima dehidratacije zbog primene diuretika, postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze kontrastnih sredstava na bazi joda. Potrebna je rehidracija pre primene jodnih kontrasta.

Kalcijum (soli):Postoji rizik od povećane koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin, takrolimus: Postoji rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema gubitka soli i vode.

Kortikosteroidi, tetrakosaktidi(sistemska primena):Smanjuju antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode usled primene kortikosteroida).

U vezi sa rosuvastatinom

Dejstvo istovremeno primenjenih drugih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina:Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).

Ciklosporin:Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK za rosuvastatin su bile prosečno 7 puta veće od onih koje su primećene kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenta koji istovremeno dobijaju ciklosporin (videti odeljak4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u farmakokinetičkom ispitivanju istovremena primena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog leka sa dva inhibitora proteaze

(300 mg atazanavira/100mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bila je povezana sa povećanjem od približno tri puta i sedam puta za vrednosti PIK i Cmax rosuvastatina, tim redosledom. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može biti uzeta u obzir nakon pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za snižavanje lipida:Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK za rosuvastatin (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se farmakokinetički relevantne interakcije sa fenofibratima, međutim, mogu se javiti farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i nijacin (nikotinska kiselina) u dozama za snižavanje lipida (veće ili jednake od 1g/dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zato što oni mogu da izazovu miopatiju i kada se daju samostalno. Doze od 30 mg i 40 mg su kontraindikovane sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljak 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti sa dozom od 5mg.

Ezetimib: Istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja od 1,2 puta PIK vrednosti rosuvastatina kod hiperholesterolemičnih ispitanika (Tabela 1). Međutim, farmakodinamske interakcije, u svetlu neželjenih dejstva, između rosuvastatina i ezetimiba ne mogu se isključiti (videti odeljak4.4).

15 od 33

Antacid: Istovremena primena rosuvastatina sa suspenzijama antacida koje sadrže aluminijum i magnezijum hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi od približno 50%. Ovo dejstvo je bilo smanjeno kada se antacid davao 2 sata posle rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije ispitivan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja od 20% za PIK i smanjenja od 30% za Cmax rosuvastatina. Ova interakcija je možda izazvana povećanjem pokretljivosti creva prouzrokovanim eritromicinom.

Enzimi citohrom P450: Rezultati ispitivanja u in vitro i in vivo uslovima pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor citohrom P450 izoenzima. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije sa lekovima kao posledica metabolizma posredstvom citohroma P450. Nisu primećene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i ili flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor:Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima je istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja funkcije bubrega, povećavanja nivoa kreatin fosfokinaze (CPK) i rabdomiolize.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti i Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primena rosuvastatina sa drugim lekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započnite sa dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno 2 puta ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća od izloženosti sa dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez interreagujućih lekova, na primer, doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 put).

Ukoliko se primeti da drugi lekovi povećavaju PIK rosuvastatina manje od 2 puta, potrebno je početnu dozu leka smanjiti, ukoliko je povećanje rosuvastatina preko 20 mg potreban je poseban oprez.

Tabela 1. Dejstva istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; u opadajućem redosledu) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Povećanje PIK rosuvastatina 2 puta i više

Režim doziranja interreagujućeg leka

Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voksilaprevir (100) jednom mg dnevno tokom 15 dana

Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, 6 meseci

Darolutamid 600 mg BID, 5 dana

Regorafenib 160 mg, OD, 14 dana

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dana

Velpatasvir 100 mg OD Ombitasvir 25 mg/paritaprevir

150 mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 dana

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dana

Režim doziranja rosuvastatina

10 mg, pojedinačna doza

10 mg OD, 10 dana

5 mg, pojedinačna doza 5 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza 5 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza

Promene PIK vrednosti za rosuvastatin* 7,4-puta

7,1-puta

5,2-puta 3,8-puta ↑

3,1-puta

2,7-puta ↑ 2,6-puta ↑

2,3-puta ↑

16 od 33

Povećanje PIK rosuvastatina 2 puta i više

Režim doziranja interreagujućeg leka

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dana

Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg BID, 17 dana

Klopidogrel 300 mg početno, praćeno dozom od 75 mg na 24 sata

Režim doziranja rosuvastatina

5 mg OD, 7 dana

20 mg OD, 7 dana

20 mg, pojedinačna doza

Promene PIK vrednosti za rosuvastatin* 2,2-puta ↑

2,1-puta

2-puta ↑

Povećanje PIK rosuvastatina manje od 2 puta

Režim doziranja interreagujućeg leka

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana Eltrombopag 75 mg OD, 10 dana Darunavir 600mg / ritonavir 100 mg BID, 7 dana

Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg BID, 11 dana

Dronedaron 400 mg BID Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, 5 dana

Ezetimib 10 mg OD, 14 dana

Smanjenje PIK rosuvastatina

Režim doziranja interreagujućeg leka

Režim doziranja rosuvastatina

80 mg, pojedinačna doza 10 mg, pojedinačna doza 10 mg OD, 7 dana

10 mg, pojedinačna doza

nije dostupno

10 mg, pojedinačna doza

10 mg OD, 14 dana

Režim doziranja rosuvastatina

Promene PIK vrednosti za rosuvastatin* 1,9-puta 1,6-puta 1,5-puta

1,4-puta

1,4-puta 1,4-puta **

1,2-puta **

Promene PIK vrednosti za rosuvastatin*

Eritromicin 500 mg QID, 7 dana 80 mg, pojedinačna doza 28% Baikalin 50 mg TID, 14 dana 20 mg, pojedinačna doza 47% *Podaci koji su dati u obliku pomene od x puta predstavljaju prost odnos između istovremene primene

i samostalne primene rosuvastatina. Promena data u obliku % promene predstavlja % razlike u odnosu na samostalnu primenu rosuvastatina.

Povećanja su naznačena kao „“, bez promene kao „“, a smanjenja kao „“. **Sprovedeno je nekoliko studija sa različitim dozama rosuvastatina, u tabeli su prikazani najznačajniji odnosi

OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID= tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

Sledeći lekovi ili kombinacije lekova nisu imali klinički značajan efekat na PIK rosuvastatina prilikom kombinovane terapije: Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana; Flukonazol 200 mg OD, 11 dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dana; Ketokonazol 200 mg BID, 7 dana; Rifampicin 450 mg OD, 7 dana; Silimarin 140 mg TID, 5 dana.

Dejstvo rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugiminhibitorima HMG-CoA reduktaze, uvođenje terapije ili povećavanje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno dobijaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja međunarodnog normalizovanog odnosa (INR). Prekid terapije ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U ovim situacijama, poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.

Oralna kontraceptivna sredstva/terapija za nadoknadu hormona (HRT): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnog kontraceptiva dovela je povećanja vrednosti PIK za etinil-estradiol od 26% i za norgestrel od 34%. Ovo povećanje nivoa u plazmi treba imati u vidu prilikom odabira doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i terapiju za

17 od 33

nadoknadu hormona, ali se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je u velikoj meri bila korišćena kod žena u kliničkim ispitivanjima i bila je dobro tolerisana.

Drugi lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se klinički značajne interakcije sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Nisu sprovedene studije interakcije sa rosuvastatinom i fusidinskom kiselinom. Kao i sa drugim statinima, događaji povezani sa mišićima, uključujući rabdomiolizu, bili su zabeleženi u iskustvima nakon pojave leka na tržištu kada su rosuvastatin i fusidinska kiselina davane istovremeno.

Zbog toga se ne preporučuje kombinacija rosuvastatina i fusidinske kiseline. Ako je moguće, preporučuje se privremeno obustavljanje terapije rosuvastatinom. Ako se ne može izbeći, pacijenti se moraju pažljivo pratiti.

Pedijatrijska populacija

Stepen interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Lek Roxiper je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja.

Trudnoća

Ne preporučuje se upotreba ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili odlučujući, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće.

Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti drugu terapiju.

Poznato je da su toksična dejstva na plod (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapiji ACE inhibitorima u drugom i trećem trimestru (videti odeljak 5.3). Ako je do izloženosti došlo nakon drugog trimestra trudnoće, funkciju bubrega i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Dugotrajna izloženost tiazidu tokom trećeg trimestra trudnoće može da smanji volumen plazme kod majke kao i uteroplacentalni protok krvi, što može da izazove fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Kao preventivnu meru, preporučljivo je izbegavati primenu indapamida tokom trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da sprovode odgovarajuće kontraceptivne mere.

Pošto su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola ključni za razvoj ploda, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze prevazilazi prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružila su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapiju treba hitno prekinuti.

18 od 33

Dojenje

Lek Roxiper je kontraindikovan tokom perioda dojenja.

Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje drugim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prerano rođenih beba.

Ne postoii dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčinom mleku. Moguća je pojava preosetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemija. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad. Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su bili povezani, tokom dojenja, sa smanjenjem ili čak supresijom dojenja. Primena indapamida se ne preporučuje tokom dojenja.

Rosuvastatin se izlučivao u mleko kod pacova. Nema podataka u vezi sa izlučivanjem u majčino mlekokod ljudi (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Povezano sa perindoprilom i indapamidom

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Lek Roxiper ne utiče direktno na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama, ali individualne razlike povezane sa niskim krvnim pritiskom mogu da se jave kod nekih pacijenata, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima.

Nisu sprovedene studije o uticaju rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu njegovih farmakodinamskih svojstava, nije verovatno da će rosuvastatin uticati na ove sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanjem mašinama treba uzeti u obzir da se tokom terapije može javiti vrtoglavica.

Kao rezultat toga, može doći do smanjenja sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom i rukuje mašinama.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su:

- za perindopril: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija, poremećaj vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispnea, bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, mišićni spazam i astenija.

- za indapamid: hipokalemija, reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod ispitanika sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularni osip.

b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su primećena tokom terapijske primene, pri čemu je učestalost definisana na sledeći način:

- Veoma često (≥ 1/10),

- Često (≥ 1/100 do < 1/10),

- Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), - Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- Veoma retko (< 1/10000),

- Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

19 od 33

Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

MedDRA klasifikacija sistema organa Infekcije i infestacije Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji endokrinog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Neželjena dejstva

Rinitis

Eozinofilija

Agranulocitoza (videti odeljak 4.4)

Aplastična anemija Pancitopenija Leukopenija

Neutropenija (videti odeljak 4.4)

Hemolitička anemija Trombocitopenija (videti odeljak 4.4) Preosetljivost (reakcije,

uglavnom dermatološke, kod ispitanika sa predispozicijom za alergijske i astmatičnereakcije) Dijabetes melitus1

Sindrom neadekvatnog izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) Hipoglikemija (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Hiperkalemija, reverzibilna nakon obustave terapije(videti odeljak 4.4)

Hiponatremija (videti odeljak 4.4)

Hiperkalcemija Hipokalemija (videti odeljak 4.4)

Hipohloremija Hipomagnezemija Promene raspoloženja Poremećaj spavanja

Konfuzija Depresija

Vrtoglavica Glavobolja Parestezija Disgeuzija Somnolencija Sinkope

Periferna neuropatija

Polineuropatija

Perindopril

Veoma retko

Povremeno* Veoma retko

-

Veoma retko Veoma retko Veoma retko

Veoma retko Veoma retko

-

-

Retko

Povremeno*

Povremeno*

Povremeno*

-

-

-

-

Povremeno Povremeno

Veoma retko Povremeno

Često Često Često Često

Povremeno* Povremeno*

-

-

Učestalost Indapamid

-

-

Veoma retko

Veoma retko

-

Veoma retko

-

Veoma retko Veoma retko

Često

-

-

-

-

Povremeno

Veoma retko Često

Retko Retko

-

-

-

-

-

Retko Retko

-

-

Nepoznata učestalost

-

-

Rosuvastatin

-

-

-

-

-

-

-

Retko

Retko

Često

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Nepoznata učestalost

-

Nepoznata učestalost Često Često

-

-

-

-

Nepoznata učestalost Veoma retko

20 od 33

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni

Gubitak pamćenja

Moždani udar, verovatno usled prekomerne hipotenzije kod visoko rizičnih pacijenata (videti odeljak 4.4)

Mogućnost nastanka hepatične encefalopatije u slučaju hepatične insuficijencije (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Miastenija gravis

Poremećaj vida

Miopija (videti odeljak 4.4)

Zamućen vid

Akutni glaukom zatvorenog ugla

Horoidalna efuzija

Okularna miastenija

Vertigo Tinitus

Palpitacije Tahikardija

Angina pektoris (videti odeljak 4.4)

Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju) Infarkt miokarda, verovatno zbog prekomerne hipotenzije kod visoko rizičnih pacijenata (videti odeljak 4.4)

Torsades de pointes (potencijalno sa smrtnim ishodom) (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Hipotenzija (i dejstva povezana sa hipotenzijom) (videti odeljak 4.4)

Vaskulitis Napadi crvenila

Raynaud-ov sindrom

Kašalj (videti odeljak 4.4)

Dispnea

Bronhospazam Eozinofilna pneumonija Bol u abdomenu

-

Veoma retko

-

-

Često

-

-

-

-

Često Često

Povremeno* Povremeno* Veoma retko

Veoma retko

Veoma retko

-

Često

Povremeno* Retko Nepoznata učestalost Često

Često

Povremeno Veoma retko Često

-

-

Nepoznata učestalost

-

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost

-

Retko

-

-

-

-

Veoma retko

-

Nepoznata učestalost

Veoma retko

-

-

-

-

-

-

-

-

Veoma retko

-

-

Nepoznata učestalost

-

-

-

-

Nepoznata učestalost

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost

-

-

Često

21 od 33

poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Konstipacija Dijareja

Dispepsija Mučnina Povraćanje Suvoća usta Pankreatitis

Hepatitis (videti odeljak 4.4)

Poremećaj funkcijejetre Žutica

Pruritus Osip

Makulopapularni osip Urtikaria (videti odeljak 4.4) Angioedem (videti odeljak 4.4) Purpura

Hiperhidroza

Reakcija fotosenzitivnosti

Pemfigoid Pogoršanje psorijaze Erythema multiforme

Toksična epidermalna nekroliza Stevens-Johnson sindrom

Reakcija leka sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)

Mišićni spazmi

Moguće pogoršanje postojećeg akutnog diseminovanog eritemskog lupusa

Artralgia Mijalgia Mišićna slabost

Miopatija (uključujući mizitis) Rabdomioliza

Sindrom sličan lupusu Ruptura mišića Poremećajitetiva, ponekad komplikovanirupturom Imunskiposredovana nekrotizirajuća miopatija Bubrežna insuficijencija

Akutna bubrežna insuficijencija Anurija/Oligurija

Hematurija

Često Često

Često Često Često Povremeno

Veoma retko Veoma retko

-

-

Često Često

-

Povremeno Povremeno

-

Povremeno Povremeno*

Povremeno* Retko* Veoma retko

-

-

-

Često

-

Povremeno* Povremeno*

-

-

-

-

-

-

-

Povremeno

Retko Retko

Retko

-

-

Retko Povremeno Retko Veoma retko Nepoznata učestalost Veoma retko

-

-

-

Često Veoma retko Veoma retko Povremeno

-

Nepoznata učestalost

-

-

-

Veoma retko Veoma retko

-

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost

-

-

Nepoznata učestalost

-

Nepoznata učestalost

-

-

-

-

-

Veoma retko

-

Često Nepoznata učestalost

-

Često

-

-

Retko Veoma retko

Veoma retko Povremeno Povremeno

-

Povremeno

-

-

-

-

-

-

-

-

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost

-

-

Veoma retko Često

-

Retko Retko

Retko Retko Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost

-

-

-

Veoma retko

22 od 33

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Erektilna disfunkcija Ginekomastija

Astenija

Bol u grudima Malaksalost Periferni edemi

Periferni edemi Umor

Povećana koncentracija uree u krvi

Povećana koncentracija kreatinina u krvi Povećana koncentracija bilirubina u krvi

Povećane vrednosti enzima jetre

Smanjena koncentracija hemoglobina i smanjena vrednost hematokrita (videti odeljak 4.4)

Povećana koncentracija glukoze u krvi

Povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi Produžen QT interval na elektrokardiogramu (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Padovi

Povremeno

-

Često Povremeno* Povremeno* Povremeno*

Povremeno*

-

Povremeno*

Povremeno*

Retko

Retko

Veoma retko

-

-

-

Povremeno*

Povremeno

-

-

-

-

-

Retko

-

-

-

Nepoznata učestalost

-

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost

-

-

Veoma retko

Često

-

-

Nepoznata učestalost

-

-

-

-

Retko

Često

-

-

-

* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene reakcije, zabeležene iz spontanih prijava.

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (preprandijalna glukoza≥5,6mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećani nivoi triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek teži da bude zavisna od doze.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

U vezi sa rosuvastatinom:

Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i pretežno tubularna po poreklu, primećena je kod pacijenata koji su lečeni rosuvastatinom. Promene proteina u urinu od „bez“ ili „tragova“ do „++“ ili više bile su primećene kod < 1% pacijenata u nekom trenutku tokom terapije sa dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih sa 40 mg. Manje povećanje u promeni sa „bez“ ili „tragova“ do „+“ bilo je primećeno sa dozom od 20mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala spontano, sa nastavkom terapije. Pregledom podataka iz kliničkih istraživanja i iskustava nakon pojave leka na tržištu do sada nije utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Hematurija je bila primećena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je učestalost pojave mala.

23 od 33

Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. Mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, retko, rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito sa dozama > 20 mg.

Primećeno je povećanje nivoa CK zavisno od doze kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno. Ako je nivo CK povećan (> 5 x GGN), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, primećeno je povećanje transaminaza zavisno od doze kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno.

Sa nekim statinima zabeležena su sledeća neželjena dejstva: - seksualna disfunkcija,

- izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Stope prijavljivanja rabdomiolize i teških događaja povezanih sa bubrezima i jetrom (koji se uglavnom sastoje od povećanih transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

Pedijatrijska populacija

Povećanje kreatin kinaze > 10 x GGN i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće su primećeni kod dece i adolescenata nego kod odraslih u kliničkom ispitivanju koje je trajalo

52 nedelje (videti odeljak 4.4). Što se drugih stvari tiče, bezbednosni profil rosuvastatina bio je sličan kod dece i adolescenata kao i kod odrasle populacije.

U vezi sa indapamidom:

Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i 2,5 mg, analiza kalijuma u plazmi je pokazala dozno-zavisni efekat indapamida:

- Indapamid 1,5 mg: Kalijum u plazmi < 3,4 mmol/L je primećen kod 10 % pacijenata i < 3,2 mmol/L kod 4 % pacijenata nakon 4 do 6 nedelja lečenja. Posle 12 nedelja lečenja, srednji pad kalijuma u plazmi je bio 0,23 mmol/L.

- Indapamid 2,5 mg: Kalijum u plazmi < 3,4 mmol/L je primećen kod 25/ pacijenata i < 3,2 mmol/L kod 10% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja lečenja. Posle 12 nedelja lečenja, srednji pad kalijuma u plazmi je bio 0,41 mmol/l.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Najverovatnija neželjena reakcija koja se može javiti u slučajevima predoziranja jeste hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem, grčevima mišića, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemije). Može doći do poremećaja soli i vode (niske koncentracije natrijuma, niske koncentracije kalijuma).

24 od 33

Terapija

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suporativne mere. Prva mera koju treba preduzeti jeste brzo uklanjanje ispiranjem želuca i/ili davanjem aktivnog uglja lekova koji su uneseni u organizam, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže tečnosti i elektrolita u specijalizovanom centru dok se ne vrate na normalu. Ako se razvije izražena hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama i spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija izotoničnog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena. Treba pratiti funkciju jetre i nivo CK.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se dijalizirati (videti odeljak 5.2). Malo je verovatno da će hemodijaliza rosuvastatina biti od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG CoA reduktaze, ostale kombinacije

ATC šifra: C10BX13

Lek Roxiper predstavlja kombinaciju soli perindopril terc-butilamina, inhibitora enzima angiotenzinske konvertaze, indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika i rosuvastatina, selektivnog i kompetitivnog inhibitora HMG-CoA reduktaze. Njegova farmakološka svojstva proističu od onih koja su vezana za pojedinačne sastojke kada se uzimaju odvojeno, a osim toga i od aditivnog sinergijskog delovanja perindoprila i indapamida kada se koriste u kombinaciji.

Mehanizam dejstva:

U vezi sa perindoprilom

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktorsku supstancu. Osim toga ovaj enzim stimuliše lučenje aldosterona u adrenalnom korteksu i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatorske supstance, u neaktivne heptapeptide.

Ovo dovodi do:

- smanjenja sekrecije aldosterona,

- povećanja aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne ispoljava negativnu povratnu informaciju,

- smanjenja vrednosti ukupnog perifernog otpora sa posebno izraženim dejstvom na vaskularni sloj u mišićima i bubregu, bez prateće retencije soli i vode ili refleksne tahikardije prilikom hronične terapije.

Antihipertenzivna aktivnost perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina.

Perindopril deluje kroz svoj aktivni metabolit, perindoprilat. Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril smanjuje srčani rad:

- preko vazodilatornog efekta na vene, verovatno delujući na metabolizam prostaglandina: smanjenje prethodnog punjenja,

- smanjujući ukupni periferni otpor: smanjenje naknadnog punjenja.

Studije rađene na pacijentima koji su bolovali od srčane insuficijencije pokazale su: - smanjenje pritiska punjenja leve i desne komore,

- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,

- povećan srčani udarni volumen i poboljšan srčani indeks,

25 od 33

- povećan lokalni protok krvi u mišiću. Rezultati fizičkog testa takođe pokazuju poboljšanje.

U vezi sa indapamidom

Indapamid je sulfonamidni derivat sa indolovim prstenom, farmakološki srodan tiazidnoj grupi diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. On povećava urinarnu ekskreciju natrijuma i hlorida i, u manjoj meri, kalijuma i magnezijuma, zato povećava ukupnu ekskreciju urina i ima antihipertenzivno dejstvo.

U vezi sa rosuvastatinom

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava stopu pretvaranja 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, prethodnik holesterola. Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija, pojačavajući preuzimanje i katabolizam LDL-a i inhibira hepatičku sintezu VLDL-a, čime se smanjuje ukupni broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamski efekti

Uvezi sa perindoprilom/indapamidom

Kod pacijenata koji boluju od hipertenzije, bez obzira na godine, kombinacija perindopril/indapamid pokazuje antihipertenzivno dejstvo zavisno od doze na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i stojećem položaju.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo traje 24 sata. Smanjenje krvnog pritiska se održava kraće od mesec dana bez tahifilakse, prekid terapije ne izaziva povratno dejstvo. Tokom kliničkih studija, istovremeno davanje perindoprila i indapamida dovodi do antihipertenzivnih dejstava sinergijske prirode u odnosu na davanje svakog leka pojedinačno.

U ispitivanju PICXEL, multicentičnom, randomiziranom, dvostruko slepom, aktivno kontrolisanom ispitivanju na osnovu ehokardiografije procenjivano je dejstvo kombinacije perindoprila/indapamida na hipertrofiju leve komore u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U ispitivanju PICXEL, hipertenzivni pacijenti sa HLK (definisano kao indeks mase leve komore

(IMLK) > 120 g/m2 kod muškaraca i > 100g/m2 kod žena) bili su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju ili perindopril od 2 mg/indapamid od 0,625 mg ili enalapril od 10 mg jednom dnevno, tokom terapije od godinu dana. Doza je prilagođava u skladu sa odgovorom krvnog pritiska, do 8 mg perindoprila i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika ostalo je na terapiji 2 mg perindoprila/0,625mg indapamida (naspram 20% sa 10mg enalaprila).

Na kraju terapije, IMLK je bio značajno više smanjen u grupi sa perindoprilom/indapamidom (-10,1 g/m²) nego u grupi sa enalaprilom (-1,1 g/m²) u svim randomiziranim populacijama pacijenata. Razlika između grupa u promeni IMLK bila je -8,3 (95% CI (-11,5-5,0), p < 0,0001).

Bolje dejstvo na IMLK bilo je postignuto sa 8mg perindoprila/2,5 mg indapamida.

Kada je u pitanju krvni pritisak, procenjena srednja razlika između grupa u randomiziranoj populaciji bila je -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9),

p = 0,0004) za dijastolni krvni pritisak, tim redosledom, u korist grupe sa perindoprilom/indapamidom.

U vezi sa perindoprilom

Perindopril je aktivan u svim stepenima hipertenzije: blage do umerene ili teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska se može zabeležiti i u ležećem i u stojećempoložaju. Antihipertenzivno dejstvo nakon jedne doze je maksimalno između 4 do 6 sati nakon davanja i održava se u naredna 24 sata. Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja enzima angiotenzinske konvertaze u toku 24 sata, približno 80%. Kod pacijenata kod kojih se javio odgovor, normalne vrednosti krvnog pritiska postižu se nakon mesec dana i održavaju se bez tahifilakse.

Prilikom prekidanja terapije nema ponovnog vraćanja simptoma.

26 od 33

Perindopril poseduje vazodilatorne karakteristike i vraća elastičnost glavnih arterijskih stabala, popravlja histomorfometrijske promene u arterijama koje pružaju otpor i ublažava hipertrofiju leve komore. Ukoliko je neophodno, dodavanje tiazidnog diuretika deluje aditivno sinergijski.

Kombinacija inhibitora enzima angiotenzinske konvertaze sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koji prisutan kada se diuretici koriste samostalno.

Podaci iz kliničkih ispitivanja o dvostrukoj blokadi sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

U dva velika ispitivanja –Globalno istraživanje ishoda stalne terapije samim telmisartanom i u kombinaciji sa ramiprilom (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial –ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes – VA NEPHRON--D), kontrolisana placebom, ispitivana je primena ACE inhibitora sa blokatorima receptora angiotenzina II. ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih oboljenja, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA NEPHRON--D je bilo ispitivanje sa pacijentima sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ova ispitivanja su pokazala da nema značajnog korisnog dejstva na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE -inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se zbog toga ne smeju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Ispitivanj aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem ishoda za kardiovaskularna i bubrežna oboljenja (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints – ALTITUDE) bilo je osmišljeno da ispita korisna dejsva dodavanja aliskirena u standardnu terapiju sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ovo ispitivanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji i ispitivani neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su češće zabeleženi u grupi sa aliskirenomnego u grupi sa placebom.

U vezi sa indapamidom

Indapamid, kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja pri dozama u kojima su diuretska svojstva minimalna.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo proporcionalno je poboljšanju arterijske komplijanse i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog vaskularnog otpora. Indapamid smanjuje hipertrofiju leve komore. Kada se prekorači doza tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidnim, antihipertenzivno dejstvo dostiže svoj plato, dok neželjena dejstava nastavljaju da se uvećavaju. Ukoliko terapija nema efekta, dozu ne treba povećavati.

Osim toga, pokazalo se da prilikom kratkotrajnog, srednjeg i dugotrajnog davanja pacijentima koji boluju od hipertenzije, indapamid:

- nije imao uticaja na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i HDL-holesteroal,

- nema uticaja na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod hipertenzivnih pacijenata koji boluju od dijabetesa.

U vezi sa rosuvastatinom

Rosuvastatin smanjuje povećan nivoLDL-holesterola, ukupni holesterol i trigliceride i povećava nivo HDL-holesterola. On snižava i ApoB, neHDL-h, VLDL-h, VLDL-tg i povećava ApoA-I (videti Tabelu 3). Rosuvastatin takođe snižava odnose LDL-h/HDL-h, ukupni h/HDL-h i neHDL-h/HDL-h te ApoB/ApoA-I.

27 od 33

Tabela 3: Odgovor na dozu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa i IIb) (prilagođen prosečan procenat promene u odnosu na početni nivo)

Doza N Placebo 13 5 17 10 17 20 17 40 18

LDL-h Ukupni h HDL-h TG -7 -5 3 -3 -45 -33 13 -35 -52 -36 14 -10 -55 -40 8 -23 -63 -46 10 -28

neHDL-h -7

-44 -48 -51 -60

ApoB ApoA-I -3 0

-38 4 -42 4 -46 5 -54 0

Terapijsko dejstvo je postignuto u roku od nedelju dana nakon započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora dostignuto je za 2 nedelje. Maksimalni odgovor se obično dostiže za 4 nedelje i održava se nakon toga.

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih osoba sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, bez obzira na rasu, pol ili starost, kao i kod posebnih populacija kao što su pacijenti sa dijabetesom ili porodičnom hiperholesterolemijom.

Na osnovu podataka udružene faze III, pokazalo se da je rosuvastatin efikasan u lečenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (prosečna vrednost pre terapije LDL-h oko 4,8 mmol/l) do priznatih ciljnih vrednosti Evropskog udruženja za aterosklerozu (European Atherosclerosis Society – EAS; 1998); približno 80% pacijenata lečenih sa 10mg dostiglo je ciljnu vrednost prema EAS za nivo LDL-h

(< 3 mmol/L).

U velikom ispitivanju, 435 pacijenta sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom dobijalo je rosuvastatin od 20 mg do 80 mg u režimu forsirane titracije. Pokazalo se da sve doze imaju korisna dejstva na parametre lipida i postizanje ciljnih vrednosti. Nakon titracije na dnevnu dozu od 40 mg (12 nedelja terapije), LDL-h je bio smanjen za 53%. 33% pacijenata dostiglo je smernice EAS za nivo LDL-h

(< 3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa forsiranom titracijom kod 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom praćen je odgovor na rosuvastatin 2040 mg. U ukupnoj populaciji, prosečno smanjenje LDL-h bilo je 22%.

U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se da rosuvastatin ima aditivno dejstvo u snižavanju triglicerida kada se koristi u kombinaciji sa fenofibratom i u povećavanju nivoa HDL-h kada se koristi u kombinaciji sa nijacinom (videti odeljak 4.4).

U multicentričnom, dvostruko slepom kliničkom ispitivanju kontrolisanom placebom (METEOR), 984 pacijenata između 45 i 70 godina starosti sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (definisano kao Framingamski rizik < 10% preko 10 godina), sa prosečnim LDL-h od 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (otkriveno merenjem debljine intime-medije – CIMT) slučajnim uzorkom su raspoređeni da primaju rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno ili placebo, tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu napredovanja maksimalne CIMT za 12 lokacija na karotidi u poređenju sa placebom za -0,0145 mm/godišnje [95% interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p< 0,0001]. Promena u odnosu na početno stanje bila je -0,0014 mm/godišnje (-0,12% godišnje (bez značaja)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm/godišnje (1,12% godišnje (p < 0,0001)) za placebo. Direktna povezanost između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja još uvek nije pokazana. Populacija ispitivana u studiji METEOR ima mali rizik od koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Dozu od 40 mg treba prepisivati samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularni rizik (videti odeljak 4.2).

U studiji Opravdanost upotrebe statina u primarnoj prevenciji: intervencijsko ispitivanje rosuvastatina (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin –JUPITER), procenjivano je dejstvo rosuvastatina na pojavu većih događaja aterosklerotičnog oboljenja

28 od 33

kardiovaskularnog sistema kod 17802 muškaraca ( 50 godina) i žena ( 60 godina).

Učesnici studije su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju placebo (n= 8901) ili rosuvastatin od 20 mg, jednom dnevno (n= 8901) i praćeni su tokom perioda od prosečno 2 godine.

Koncentracija LDL-holesterola bila je smanjena za 45% (p <0,001) u grupi sa rosuvastatinom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo.

U post hocanalizama podgrupa ispitanika sa visokim rizikom sa Framingamskim skorom rizika > 20% (1558 ispitanika) pre početka terapije, došlo je do značajnog smanjenja kombinovanih krajnjih ishoda kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda (p =0,028) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom. Apsolutno smanjenje rizika u stopi događaja na 1000 pacijent-godina bilo je 8,8. Ukupan mortalitet nije bio promenjen u ovoj grupi sa visokim rizikom (p = 0,193). U post-hoc analizama podgrupa ispitanika (ukupno 9302 ispitanika) sa osnovnim SCORE rizikom 5% pre početka terapije (ekstrapolirano tako da se uključe ispitanici stariji od 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja kombinovanih krajnjih ishoda kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda (p =0,0003) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom. Apsolutno smanjenje rizika u stopi događaja na 1000 pacijent-godina bilo je 5,1. Ukupan mortalitet nije bio promenjen u ovoj grupi sa visokim rizikom

(p = 0,076).

U studiji JUPITER 6,6% ispitanika koji su dobijali rosuvastatin i 6,2% onih koji su dobijali placebo prekinulo je upotrebu ispitivanog leka zbog neželjenih dejstva. Najčešća neželjena dejstva koja su dovodila do prekida lečenja bila su: mijalgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02% rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešća neželjena dejstva sa stopom većom ili jednakom kao kod placeba bila su infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin, 7,2% placebo), bol u leđima (7,6% rosuvastatin, 6,9% placebo) i mijalgija (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

Primena kod dece

Ne postoje dostupni podaci o primeni leka Roxiper kod dece.

U vezi sa perindoprilom

Resorpcija i bioraspoloživost

Posle oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u roku od 1 sat. Poluvreme eliminacije perindoprila u plazmi je 1 sat.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilat za proteine plazme je 20%, uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali je to zavisno od doze.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. 27% primenjene doze perindoprila dospe u krvotok u obliku aktivnog metabolita perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, perindopril daje pet metabolita, koji su svi neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se dostiže u roku od 3 do 4 sata.

Unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, time i bioraspoloživost, zato perindopril terc-butilamin treba primenjivati oralno u obliku pojedinačne dnevne doze, ujutru pre obroka.

Izlučivanje

Perindoprilat se eliminiše urinom i terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, dovodeći do stabilnog stanja u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazalo se da je odnos doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi linearan.

29 od 33

Starije osobe

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom.

Oštećenje bubrega

Poželjno je prilagođavanje doze kod bubrežne insuficijencije, u zavisnosti od stepena težine oštećenja (klirens kreatinina).

Klirens perindoprilata dijalizom je 70 mL/min.

Ciroza jetre

Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom jetre; kod njih je hepatični klirens osnovnog molekula smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

U vezi sa indapamidom

Resorpcija

Indapamid se brzo i u potpunosti resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalna koncentracija u plazmi se kod ljudi dostiže posle približno sat vremena nakon oralne primene ovog leka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Izlučivanje

Poluvreme eliminacije je između 14 sati i 24 sata (prosečno 18 sati). Ponovljeno davanje ne dovodi do akumulacije leka. Eliminiše se uglavnom preko urina (70% od doze) i fecesa (22 %) u formi inaktivnog metabolita.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika nije izmenjena kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

U vezi sa rosuvastatinom

Resorpcija

Maksimalne koncentracijerosuvastatina u plazmi se dostižu približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija

Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-h. Volumen distribucije rosuvastatina je približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom albumin.

Biotransformacija

Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). Ispitivanja in vitro metabolizma pomoću humanih hepatocita pokazala su da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam zasnovan na citohromu P450. CYP2C9 je bio glavni uključeni izoenzim, sa 2C19, 3A4 i 2D6 uključenim u manjoj meri. Osnovni identifikovani metaboliti bili su N-desmetil metaboliti i laktoni. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan nego rosuvastatin dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Udeo rosuvastatina u inhibitornoj aktivnosti HMG-CoA reduktaze u cirkulaciji veći je od 90%.

Izlučivanje

Približno 90% doze rosuvastatina se neizmenjeno ekskretuje u fecesu (sastavljeno od apsorbovane i neapsorbovane suptance) a preostali deo se ekskretuje u urinu. Približno 5% se ekskretuje neizmenjeno u urinu. Poluvreme eliminacije u plazmi je približno 20 sati. Poluvreme eliminacije se nepovećava sa većim dozama. Geometrijske sredina klirensa u plazmi je približno 50 litrara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao

30 od 33

i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se srazmerno sa dozom. Nema izmena u farmakokinetičkim parameterima nakon višestrukih dnevnih doza.

Starost i pol

Nema klinički značajnih dejstva starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je slična kao kod odraslih dobrovoljaca (videti „Pedijatrijska populacija“ ispod).

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja su pokazala povećanje od približno 2 puta srednjih vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama i Koreje) u poređenju sa belom rasom; Kod Azijata indijskog porekla javilo se povećanje od približno 1,3 puta veće od srednjih vrednosti PIK i Cmax. Rezultati populacione farmakokinetičke analize nisu pokazali klinički značajne razlike u farmakokinetici između bele i crne rase.

Oštećenje bubrega

U studiji sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja bubrega, blago do umereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) imalisu 3 puta veću koncentraciju u plazmi i 9 puta veću koncentraciju N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Stabilno stanje koncentracije rosuvastatina u plazmi kod ispitanika koji idu na hemodijalizu bilo je približno 50% veće u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Oštećenje jetre

U studiji sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, kod dva ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 javila se povećana sistemska izloženost koja je bila najmanje 2 puta veća u poređenju sa ispitanicima sa nižim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam

Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi genotipa SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su sa većom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ovi rezultati vezani za genotipove nisu utvrđeni u kliničkoj praksi, ali za pacijentima za koje se zna da imaju ove vrste polimorfizma preporučuju se niže dnevne doze rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom starosti između 10 i 17 godina nisu u potpunostiokarakterisani. Malo farmakokinetičko ispitivanje sa rosuvastatinom (davanim u obliku tableta) sa 18 pedijatrijskih pacijenata ukazuje na to da je izloženost pedijatrijskih pacijenata slična izloženosti kod odraslih pacijenata. Osim ovoga, rezultati ukazuju na to da se ne očekuje velika devijacija od proporcionalnosti doze.

U vezi sa perindoprilom/indapamidom

Kombinacija perindopril/indapamid ima blago povećanu toksičnost u odnosu na njene sastavne delove. Deluje da renalne manifestacije nisu pojačane kod pacova. Međutim, kombinacija dovodi do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa i toksična dejstva na majku deluju da su povećana kod pacova (u

31 od 33

poređenju sa perindoprilom).

I pored svega toga, ova neželjena dejstva se javljaju pri dozama koje se kreću u sasvim bezbednim granicama u odnosu na terapijske doze.

Pretklinička ispitivanja koja su odvojeno izvršena sa perindoprilom i indapamidom nisu pokazala embriotoksičnost, genotoksični, kancerogeni ili teratogeni potencijal i plodnost nije bila narušena.

U vezi sa rosuvastatinom

Pretklinički podaci o rosuvastatinu ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih studija o bezbednosnom farmakološkom, genotoksičnom i kancerogenom potencijalu. Specifični testovi za dejstva na hERG nisu sprovedeni. Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim ispitivanjima, ali su se javile kod životinja pri nivou izloženosti koji sličan kliničkom nivou izloženosti bile su sledeće – u ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza: histopatološke promene na jetri, verovatno usled farmakološkog dejstva rosuvastatina, bile su primećene kod miševa i pacova i u manjoj meri sa dejstvima na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Osim ovoga, testikularna toksičnost je primećena kod majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna toksičnost je bila očigledna kod pacova, sa smanjenom veličinom i težinom mladunaca i stopom preživljavanja pri dozama koje su bile toksične za majku, kada je sistemska izloženost bila nekoliko puta veća od terapijskog nivoa izloženosti.

Pomoćne supstance u jezgru tablete:

- Celuloza, mikrokristalna, tip 200, niske vlage; - Celuloza, mikrokristalna, tip 112;

- Krospovidon, tip A;

- Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; - Magnezijum-stearat.

Pomoćne supstance u filmu tablete za jačine 10 mg/4 mg/1,25 mg; 20 mg/4 mg/1,25 mg i 20 mg/8 mg/2,5 mg film tablete:

- Polivinilalkohol; - Makrogol 3350;

- Titan-dioksid (E171); - Talk;

- Gvožđe-oksid, crveni (E172); - Gvožđe-oksid, crni (E172);

- Gvožđe-oksid, žuti (E172).

Pomoćne supstance u filmu tablete za jačinu 10 mg/8 mg/2,5mg film tablete: - Polivinilalkohol;

- Titan-dioksid (E171); - Makrogol 3350;

- Talk;

- Gvožđe-oksid, crveni (E172).

Inkompatibilije nisu poznate.

3 godine

32 od 33

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka jeblister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija sa 3 blistera od po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Roxiper predstavlja kombinaciju tri aktivne supstance: rosuvastatina, perindoprila i indapamida. Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Indapamid je diuretik. Rosuvastatin spada u grupu lekova koji se nazivaju statini.

Perindopril i indapamid kontrolišu visoki krvni pritisak (hipertenziju). Rosuvastatin kontroliše visok nivo holesterola.

Lek Roxiper se propisuje za terapiju visokog krvnog pritiska (hipertenzije) i istovremenog visokog nivoa holesterola i/ili za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Pacijenti koji već uzimaju perindopril/indapamid i rosuvastatin kao posebne tablete mogu umesto toga da dobijaju jednu tabletu leka Roxiper koja sadrži sve tri supstance.

Lek Roxiper ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor, indapamid ili neke druge sulfonamide, na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

- ako ste osetili simptome kao što su šištanje pri disanju, otok lica i jezika, jak svrab ili težak osip na koži povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ako ste Vi imali, ili je neko iz Vaše porodice ranije imao ove simptome pod bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),

- ako imate dijabetes ili poremećaj u radu bubrega i ako ste na terapiji lekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,

- ako imate nisku koncentraciju kalijuma u krvi,

- ako se kod Vas sumnja na dekompenzovanu insuficijenciju (slabost srca) ili ovo stanje kod Vas nije lečeno (teško zadržavanje vode, problemi sa disanjem),

- ako imate teško ili umereno oboljenje bubrega gde je dotok krvi do Vašeg bubrega smanjen (stenoza bubrežne arterije),

- ako imate teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min),

- ako imate umereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina 30-60mL/min), za lekRoxiper 10mg/8mg/2,5mg i Roxiper 20mg/8mg/2,5mg,

- ako ste na dijalizi ili koristite neki drugi tip filtracije krvi. U zavisnosti od uređaja koji se koristi, lek Roxiper možda ne bi bio pogodan za Vas.

- ako imate teško oboljenje jetre ili ako patite od stanja koje se zove hepatička encefalopatija (bolest mozga izazvana oboljenjem jetre),

- ako imate neobjašnjive mišićne poremećaje uključujući, bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, osetljivost, slabost ili grčeve,

- ukoliko primate kombinovanu terapiju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koriste se za virusnu infekciju jetre koja se naziva hepatitis C),

- ako uzimate lek koji se zoveciklosporin (koristi se, na primer, nakon transplantacije organa),

- ako ste trudni ili ako dojite bebu. Ako ostanetetrudni dok uzimate lek Roxiper, odmah prestanite da ga uzimate i obratite se lekaru. Žene bi trebalo da izbegnu trudnoću dok uzimaju lek Roxiper, korišćenjem pouzdane kontracepcije,

- ako uzimate ili ste uzimali kombinaciju sakubitril/valsartan, koja se primenjuje za lečenje srčane insuficijencije kod odraslih, kao i kod povećanog rizika od angioedema (brzo oticanje ispod kože u predelu kao štoje grlo).

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što počnete da uzimate lek Roxiper.

2 od 11

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Roxiper: - ako imate stenozu aorte (sužavanje glavnog krvnog suda koji vodi krv iz srca) ili hipertrofičnu

kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežnih arterija (sužavanje arterija koje dovode krv u bubrege),

- ako imate srčanu slabost ili bilo kakve druge probleme sa srcem, - ako imate problemesa bubrezima ili ako idete na dijalizu,

- ako imate poremećaje mišića uključujući bol u mišićima, osetljivost mišića, slabost ili grčeve, - ako imate abnormalno povećane vrednosti hormona koji se zove aldosteron (primarni

aldosteronizam),

- ako imate problemesa jetrom,

- ako patite od kolagenoze (oboljenje kože) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma, - ako imate tešku respiratornu insuficijenciju,

- ako imate previše kiseline u krvi, što može da izazove ubrzano disanje,

- ako Vam ste nekada imaliozbiljan osip na koži ili ljuštenje kože, plikove i/ili ranice u ustima nakon primene leka Roxiper i drugih srodnih lekova,

- ako ste imali fotosenzitivne reakcije,

- ako ste na dijeti sa ograničenim unosom soli ili ako koristite zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum,

- ako uzimate litijum ili diuretike koji štede kalijum (spironolakton, triamteren) ili suplemente kalijuma, zato što njihovu primenu sa lekom Roxiper treba izbegavati (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Roxiper“),

- ako bolujete od hiperparatireoidizma (preterano aktivna paratiroidna žlezda), - ako bolujete od gihta,

- ako stestarija osoba i Vaša doza leka mora da se poveća,

- ako imate tešku alergijsku reakciju sa oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla, koja može da uzrokuje otežano gutanje ili disanje (angioedem). Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme tokom terapije. Ukoliko se kod Vas razviju ovi simptomi, prestanite sa uzimanjem leka i odmah se obratite lekaru,

- ako imate dijabetes,

- ako Vaša tiroidna žlezda ne radi kako treba, - ako imate aterosklerozu (zakrčenje arterija),

- ako ste azijskog porekla – tj. iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama, Koreje i Indije. Lekar mora da odredi početnu dozu kombinacije perindopril, indapamid i rosuvastatin tako da odgovara Vašim potrebama,

- ako pripadate crnoj populaciji, učestalost angioedema (otok lica, usana, usta, jezika ili grla koji može da izazove probleme sa gutanjem ili disanjem) može biti povećana, a efikasnost u snižavanju krvnog pritiska smanjena,

- ako ste pacijent na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti,

- ako ste imali neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi ili ranije probleme sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za snižavanje holesterola. Odmah obavestite lekara ako osetite neobjašnjive bolove u mišićima, naročito ako se ne osećate dobro ili imate temperaturu,

- ako imate ili ste imali miasteniju (bolest sa opštom slabošću mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja), ili očnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića), jer statini ponekad mogu pogoršati postojeće stanje ili dovesti do pojave miastenije (videti odeljak 4),

- ako uzimate druge lekove koji se zovu fibrati za snižavanje holesterola ili neki drugi lek koji se koristi za snižavanje holesterola (kao što je ezetimib). Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak iako ste ranije uzimali druge lekove za snižavanje holesterola.

- ako uzimate lekove koji se koriste protiv HIV infekcije, npr. ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavir (videtiodeljak „Drugi lekovi i lek Roxiper“),

- ako redovno konzumirate velike količine alkohola,

- ukoliko ste nekada imali tešku reakciju na kožiu vidu ozbiljnog svraba kože ili ljuštenja kože, pojavu plikova i/ili ranica u unutrašnjosti usta prilikom upotrebe rosuvastatina ili drugih lekova koji sadrže rosuvastatin,

- ako uzimate bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za snižavanje visokog krvnog pritiska: - blokatori receptora angiotenzina II (ARB) (poznati kao sartani –na primer valsartan,

3 od 11

telmisartan, irbesartan), naročito ako imate problema sa bubrezima koji su povezani sa dijabetesom,

- aliskiren.

Lekar može da proverava funkciju bubrega, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krviu redovnim intervalima.

Videtii informacije koje se nalaze u odeljku „Lek Roxiper ne smete koristiti“.

Ako uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina (lek za bakterijske infekcije) oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i rosuvastatina može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).

Ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, povećan je rizik od angioedema (naglo oticanje ispod kožena površinama kao što jegrlo):

- racekadotril (koristi se za lečenje dijareje),

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji spadaju u klasu takozvanih mTOR inhibitora (koriste se za prevenciju odbacivanja transplantiranih organa i u terapiji kancera),

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lekove koji pripadaju klasi gliptina, koji se koristeu terapiji dijabetesa.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija koja uključuje oticanje lica, usana, jezika ili grla, sa otežanim gutanjem ili disanjem) zabeležena je kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i lek Roxiper. Ovo se može dogoditi u bilo kom trenutku terapije. Ukoliko se kod Vas razviju ovi simptomi, prestanite sa uzimanjem leka Roxiper iodmah se obratite svom lekaru. Videti odeljak 4.

Teške reakcije na koži uključujući Stevens Johnson-ov sindrom i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) koje su primećene tokom terapije lekom Roxiper. Prekinite upotrebu leka Roxiper i odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko primetite neke od ovih simptoma opisanih u odeljku 4.

Morate reći lekaru ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Lek Roxiper se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Kada uzimate lek Roxiper, treba da obavestite lekara ili medicinsko osoblje: - ako imate suv kašalj,

- ako treba da dobijete anesteziju i/ili imate hiruršku intervenciju,

- ako ste nedavno patili od dijareje ili povraćanja, ili ako ste dehidrirani,

- ako se pripremate za dijalizu ili LDL aferezu (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć aparata),

- ako treba da dobijate terapiju desenzibilizacije za smanjenje alergijske reakcije na ubode pčele ili ose, - ako morate da radite medicinsku analizu koja zahteva injekciju kontrastnog sredstva na bazi joda

(supstanca koja organe kao što su bubrezi ili želudac čini vidljivim na rentgenu),

- ako imate smetnjesa vidom ili bol u jednom ili oba oka tokom uzimanja leka Roxiper. Ovo mogu biti znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (efuzija horoidee) iliznak da se kod Vas razvio glaukom, povišeni očni pritisak,a mogu da se jave u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka uzimanja leka Roxiper. Ako se neleče, mogu da dovedu do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilinili sulfonamid, možete imati veći rizik od razvoja ovog stanja. Potrebno je da prestanete sa uzimanjem leka Roxiper i potražite medicinsku pomoć.

Sportisti bi trebalo da znaju da lek Roxiper sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.

Kod malog broja ljudi, statini mogu da utiču na jetru. To se može otkriti jednostavnim testom koji proverava povećanje vrednosti enzima jetre u krvi. Iz ovog razloga, lekar će obično sprovesti ovakvu analizu krvi (test funkcije jetre) pre i tokom terapije lekom Roxiper.

Prilikom primene ovogleka, lekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili ako imate rizik od razvoja

4 od 11

dijabetesa. Verovatno postoji rizik za razvoj dijabetesa ako imate visok nivo šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate visok krvni pritisak.

Ako nistesigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što počnete da uzimate lek Roxiper.

Deca i adolescenti

Lek Roxiper se ne sme koristiti kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Roxiper

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo kojedruge lekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Izbegavajte uzimanje leka Roxiper sa:

- litijumom (koristi se u lečenju depresije),

- aliskirenom (lekovikoji se koriste za lečenje hipertenzije) ukoliko nemate dijabetes melitus ili probleme sa bubrezima,

- diureticima koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren, amilorid), solima kalijuma i drugim lekovima koji mogu uzrokovati povećanje koncentracije kalijuma u Vašem telu (npr. trimetoprim i kotrimoksazol, koji se primenjuju za lečenje infekcija koje izazivaju bakterije; ciklosporin, imunosupresivni lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja presađenih organa; i heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi radi sprečavanja stvaranja ugrušaka),

- estramustinom (lek koji se koristi u terapiji karcinoma),

- sakubitril/valsartan (koristi se u terapiji hronične srčane slabosti). Videti odeljke „Lek Roxiper ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“.

- drugim lekovima koji se koriste u terapiji povišenog krvnog pritiska: inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokatorima receptora angiotenzina.

Na terapiju lekom Roxiper mogu da utiču drugi lekovi.

Drugi lekovi mogu uticati na lečenje lekom Roxiper.

Obavezno recite lekaru ako uzimate bilo koji od sledećih lekova zato što može biti neophodan poseban oprez:

- druge lekove za lečenje visokog krvnog pritiska, uključujući diuretike (lekovi koji povećavaju količinu urina koju proizvode bubrezi),

- lekove koji štede kalijum, a koriste se u terapiji srčane slabosti: eplerenon i spironolakton, u dozama od 12,5 mg do 50 mg dnevno,

- prokainamid (za lečenje nepravilnog rada srca),

- hinidin, hidrohinidin, disopiramid, amjodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, digitalis, bretilijum(lekovi koji se koriste za probleme sa srčanim ritmom),

- alopurinol (za lečenje gihta),

- antihistaminikeza terapiju polenske kijavice ili alergije (npr. mizolastin, terfenadin, astemizol,

- kortikosteroide koji se koriste u terapiji različitih stanja uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis, - tetrakosaktid (za lečenje Kronove bolesti),

- imunosupresive koji se koriste za lečenje autoimunih bolesti ili za prevenciju odbacivanja transplantata nakon operacije (npr. ciklosporin),

- flukonazol, ketokonazol (antimikotici),

- metadon (lek koji se koristi u terapiji bolesti zavisnosti),

- moksifloksacin, sparfolksacin, rifampicin, eritromicin koji se daje u obliku injekcije, klaritromicin (antibiotici),

- halofantrin (koristi se kod određenih vrsta malarije), - pentamidin (koristi se u lečenju zapaljenja pluća),

- injekcije zlata (koriste se u lečenju reumatoidnog poliartritisa),

- vinkamin (koristi se u lečenju simptomatskih kognitivnih poremećaja kod starijih osoba, uključujući i gubitak pamćenja),

- bepridil, verapamil, diltiazem (lekovi za srce), sultoprid, benzamidi (za terapiju psihoza), - cisaprid, difmanil (lekovi koji se koriste u terapiji problema sa želucem i probavom),

5 od 11

- digoksin ili druge kardiotonične glikozide (za lečenje problema sa srcem),

- baklofen (za lečenje ukočenosti mišića koja se javlja kod oboljenja kao što je multipla skleroza), - lekove za dijabetes, kao što su insulin, metformin ili gliptini,

- kalcijum, uključujući i suplemente sa kalcijumom, - stimulativne laksative (npr. sena),

- nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen) ili velike doze salicilata (npr. aspirin), - amfotercin B putem injekcije (za lečenje ozbiljnih gljivičnih oboljenja),

- lekove koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija... (npr. triciklični antidepresivi, neuroleptici),

- anestetike,

- jodna kontrastna sredstva,

- varfarin, tikagrelor ili klopidogrel(ili neki drugi lek koji se koristi za razređivanje krvi),

- fibrate (kao što je gemfibrozil ili fenofibrat) ili bilo koji drugi lek kojise koristi za snižavanje holesterola (kao što je ezetimib),

- lekove za lošu probavu (koriste se za neutralizaciju kiseline u želucu), - oralne kontraceptive (pilulu) ili zamene za hormonsku terapiju,

- bilo koji od navedenih lekova za lečenje virusne infekcije, uključujući HIV ili hepatitis C, kao pojedinačnu terapiju ili u kombinaciji: ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pibrentasvir –videti odeljke „Lek Roxiper ne smete uzimati“ i„Upozorenja i mere opreza“,

- regorafenib, darolutamid (koristi se u terapiji karcinoma),

- trimetoprim (lek koji se koristi u terapiji bakterijskih infekcija),

- vazodilatatore, uključujući nitrate (lekovi koji deluju tako što šire krvne sudove),

- lekove koji se koriste u terapiji niskog krvnog pritiska, stanja šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),

- lekove koji se najčešće koriste u lečenju dijareje (racekadotril) ili za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji spadaju u klasu takozvanih mTOR inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“.

- ako treba da uzimate oralno fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijske infekcije, biće potrebno da privremeno prestanete sa upotrebom ovog leka. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da opet nastavite terapiju. Istovremena upotreba sa fusidinskom kiselinom retko može dovesti do slabosti mišića, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Pogledajte više informacija o rabdomiolizi u odeljku 4.

Lekar će možda morati da promeni dozu i/ili da preduzme druge mere predostrožnosti:

- ako uzimate blokatore receptora angiotenzina II (ARB) ili aliskiren (videti odeljke „Lek Roxiper ne smete koristiti“ i „Upozorenja i mere opreza“).

Primena leka Roxiper sa hranom i pićima Bilo bi dobro da lek Roxiper uzimate pre obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Roxiper ako ste trudni ili ako dojite bebu.

Trudnoća

Ako zatrudnite dok uzimate lek Roxiper odmah prestanite da ga uzimate i obratite se lekaru. Lekar će obično savetovati da prestanete da uzimate lek Roxiper pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i savetovaće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Roxiper.

Žene bi trebalo da izbegnu trudnoću dok uzimaju lek Roxiper, korišćenjem pouzdane kontracepcije. Pre primene bilo kog leka posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Dojenje

Lek Roxiper je kontraindikovanza primenu kod majki koje doje. Odmah se obratite lekaru.

6 od 11

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Roxiper ne utiče direktno na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, ali možete osetiti vrtoglavicu ili slabost usled niskog krvnog pritiska što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama. Savetuje se da ne upravljate vozilima ili rukujete mašinama dok ne budete sigurni kako lek Roxiper deluje na Vas.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta, jednom dnevno. Najbolje je da tabletu uzmete ujutru i pre obroka. Progutajte tabletu sa dovoljno tečnosti (čašom vode).

Lekar će odlučiti koja je prava doza za Vas. Lek Roxiper se propisuje pacijentima koji već uzimaju rosuvastatin, perindopril i indapamid kao odvojene tablete.

Ako ste uzeli više leka Roxiper nego što treba

Ako uzmete previše tableta, odmah se obratite svom lekaru ili najbližoj bolničkoj hitnoj službi. Najverovatnije dejstvo u slučaju predoziranja je nizak krvni pritisak. Ako se javi izraženi pad krvnog pritiska (simptomi kao što su vrtoglavica ili nesvestica), može biti od pomoći da legnete sa podignutim nogama.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Roxiper

Veoma jevažno da svoj lek uzimate svakoga dana zato što je redovna terapija efikasnija. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Roxiper, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Roxiper

Pošto je terapija visokog krvnog pritiska obično doživotna, morate razgovarati sa lekarom pre nego što odlučite da prestanete da uzimate ovaj lek.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah prestanite sa uzimanjem ovog leka i obratite se Vašem lekaru:

- teška vrtoglavica ili nesvestica, usled niskog krvnog pritiska (Često – može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek),

- bronhospazam: stezanje u grudima, šištanje pri disanju i kratak dah (Povremeno – može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (videti odeljak 2 "Upozorenja i mere opreza"), (Povremeno – može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),

- crvenkastipečatiu nivou kože, koji podsećaju na metu ili su kružne mrlje na trupu, često sa plikom na centru, ljuštenjem kože, ranicama u ustima, grlu, nosu, genitalijama ili očima. Ove ozbiljne kožne reakcije mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom i simptomima sličnim gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom) ili druge alergijske reakcije (Veoma retko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),

7 od 11

- rasprostranjen opsip, visoka telesna temperaturai uvećanje limfnih žlezda (DRESS sindrom ili hipersenzitivni sindrom na lek) (Nepoznata učestalost – učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

- kardiovaskularni poremećaji: nepravilan srčani ritam, angina pektoris (bol u grudima, vilicii leđima, izazvan fizičkim naporom), srčani udar (Veoma retko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),

- slabost u rukama ili nogama, ili poteškoće sa govorom, što može biti znak mogućeg moždanog udara (Veoma retko – može da sejavi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),

- zapaljenje pankreasa koje može prouzrokovati težak bol u stomaku i leđima, praćen opštim lošim stanjem (Veoma retko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),

- žuta prebojenost kože ili očiju (žutica), koja može biti znak hepatitisa (Veoma retko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),

- životno-ugrožavajući nepravilan srčani ritam (Nepoznata učestalost – učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka),

- oboljenje mozga uzrokovano bolešću jetre (hepatička encefalopatija) (Nepoznata učestalost –učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka),

- slabost mišića, grčevi, osetljivost ili bol, a naročito ako se istovremeno ne osećate dobro ili imate visoku temperaturu, to može biti prouzrokovano nenormalnim oštećenjem (raspadom) mišića (Nepoznata učestalost – učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Takođe, odmah prestanite da uzimate lek Roxiper i hitno razgovarajte sa lekarom ako osetite neuobičajene bolove u mišićima koji traju duže od očekivanog. Simptomi na mišićima su češći kod dece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i sa drugim statinima, veoma mali broj osoba je osetio neprijatna dejstva na mišiće, a retko, oni su se nastavili i razvili u oštećenje mišića koje je potencijalno opasno po život, poznato kao rabdomioliza.

Po opadajućem stepenu učestalosti, neželjena dejstva mogu da uključuju:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - reakcije na koži kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije,

- dijabetes (veća je verovatnoća da će se javiti ako imate visok nivo šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate visok krvni pritisak. Lekar će Vas pratiti dok uzimate ovaj lek.),

- niska koncentracija kalijuma u krvi,

- nesvestica, glavobolja, vrtoglavica, žmarci,

- poremećaji vida (uključujući pojavu duplih slika), - tinitus (osećaj zujanja u ušima),

- ošamućenost zbog niskog krvnog pritiska, - kratak dah (dispneja), kašalj,

- gastrointestinalni poremećaji (poremećaji čula ukusa, bol u epigastrijumu, dispepsija ili otežano varenje, anoreksija, povraćanje, bol u abdomenu, mučnina, dijareja, otežano pražnjenje creva (konstipacija)),

- alergijske reakcije (kao što je osip na koži, svrab), - bol u mišićima, grčevi,

- osećaj zamora.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - povećan broj eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca),

- promene laboratorijskih parametara: povećana koncentracija kalijuma u krvi, koja se povlači nakon prestanka primene leka, smanjena koncentracija natrijuma u krvi što može dovesti do dehidratacije i niskog krvnog pritiska,

- hipoglikemija (veoma niska koncentracija šećera u krvi) kod pacijenata koji boluju od šećerne bolesti, - promene raspoloženja, poremećaji sna, pospanost, nesvestica, depresija,

- palpitacije (osećate Vaše otkucaje srca), tahikardija (brzi otkucaji srca), - vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova),

- bronhospazam (stezanje u grudima, astmatično disanje i kratak dah), - suva usta,

8 od 11

- angioedem (simptomi kao što su astmatično disanje, otok lica ili jezika), urtikarija, purpura (crvene tačkice na koži), plikovi. Ako imate sistemski eritemski lupus (vrsta kolagene bolesti), on može da se pogorša.

- problemi sa bubrezima,

- impotencija (nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije),

- znojenje, reakcije fotosenzitivnosti (povećana osetljivost kože na sunce), - artralgija (bol u zglobovima), mijalgija (bol u mišićima),

- bol u grudima, malaksalost, periferni edemi, groznica,

- povećana koncentracija uree u krvi, povećana koncentracija kreatinina u krvi, - padovi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjenje broja trombocita (što izazva lako nastajanje modrica i krvarenje iz nosa),

- taman urin, nagon za povraćanje (mučnina) ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i epileptični napadi mogu biti posledica neadekvatnog lučenja SIADH (sindrom neadekvatnog izlučivanja antidiuretskog hormona),

- niska koncentracija hlorida u krvi,

- niskae koncentracija magnezijuma u krvi, - napadi crvenila,

- pogoršanje psorijaze,

- težak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa),

- promene u laboratorijskim parametrima:povećana koncentracija enzima jetre, povećana koncentracija bilirubina u serumu,

- sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje na zglobovima i efekte na krvnim ćelijama) –prestanite da uzimate leka Roxiper i odmah razgovarajte sa lekarom ukoliko budete imali iskustva sa ovim sindromom

- oštećenje mišića, uključujući rupturu mišića –kao predostrožnost, prestanite da uzimate lek Roxiper iodmah razgovarajte sa lekarom ako imate bilo kakve neuobičajene bolove u mišićima koji traju duže od očekivanog,

- akutna bubrežna slabost, smanjeno izlučivanje urina ili prestanak mokrenja, - umor.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjen broj belih krvnih zrnaca, anemija (smanjenje crvenih krvnih zrnaca),

- smanjena koncentracija hemoglobina,

- povećana koncentracija kalcijuma u krvi,

- zbunjenost, oštećenje nerava u nogama i rukama (kao što je utrnulost), gubitak pamćenja, - kardiovaskularni poremećaji (nepravilan rad srca, angina pektoris i srčani udar),

- eozinofilna pneumonija (redak oblik zapaljenja pluća), rinitis (zapušen nos ili curenje nosa), - poremećaj rada jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žutica (žuta prebojenost kože i očiju),

- eritema multiforme (osip na koži koji često započinje sa crvenim površinama na licu, rukama ili nogama koje svrbe), teško stanje sa plikovima na koži, ustima, očima i genitalijama (Stevens-Johnson-ov sindrom),

- bol u zglobovima,

- ginekomastija (uvećanje grudi kod muškaraca).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - hepatička encefalopatija (bolest mozga izazvana oboljenjem jetre),

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja),

- kratkovidost (miopija), zamućen vid, oštećenje vida, slabljenje vida ili bol u očima usled visokog pritiska (mogući znaci akomulacije tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili akutni glaukom zatvorenog ugla),

- očna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića).

Razgovarajte sa Vašim lekarom ako osetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon aktivnosti, duple slike ili spuštene kapke, otežano gutanje ili kratak dah.

9 od 11

- raširen osip, visoka telesna temperatura ili uvećane limfne čvorove (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lek),

- neprestana slabost mišića, povrede tetiva,

- neuobičajen zapis na EKG-u (snimak električne aktivnosti srca), životno-ugrožavajući nepravilni otkucaji srca (Torsades de Pointes),

- promena boje, utrnulost i bol u prstima na rukama i nogama (Rejnoov sindrom), promene u laboratorijskim parametrima: povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi,

- ukoliko ste oboleli od sistemskog eritemskog lupusa (tip kolagenske bolesti), može doći do pogoršanja ovog oboljenja.

Mogu da se jave poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa i promene u laboratorijskim parametrima (krvna slika). Lekar će možda morati da izvrši analize krvi kako bi pratio Vaše stanje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Roxiper posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Roxiper

- Aktivne supstance su perindopril, indapamid i rosuvastatin. Roxiper, 10 mg/4mg/1,25 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 4 mg perindopril terc-butilamina i 1,25mgindapamida.

Roxiper, 20 mg/4mg/1,25 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 4 mg perindopril terc-butilamina i 1,25mg indapamida.

Roxiper, 10 mg/8mg/2,5 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 8 mg perindopril terc-butilamina i 2,5mg indapamida.

10 od 11

Roxiper, 20 mg/8mg/2,5 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 8 mg perindopril terc-butilamina i 2,5mg indapamida.

- Pomoćne supstance u jezgru tablete: celuloza, mikrokristalna, tip 200, niske vlage; celuloza, mikrokristalna, tip 112; krospovidon, tip A; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

- Pomoćne supstance u filmu tablete za jačine 10 mg/4 mg/1,25 mg; 20 mg/4 mg/1,25 mg i

20 mg/8 mg/2,5 mg: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk; gvožđe-oksid, crveni (E172); gvožđe-oksid, crni (E172) i gvožđe-oksid, žuti (E172).

- Pomoćne supstance u filmutablete za jačinu10 mg/8 mg/2,5 mg: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk; gvožđe-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Roxiper i sadržaj pakovanja

Roxiper, 10 mg/4 mg/1,25 mg, film tablete: crvenkastosmeđe, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR1 na jednoj strani tablete; dijametra 7,5 mm.

Roxiper, 20 mg/4 mg/1,25 mg, film tablete: gotovo ružičaste, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR2 na jednoj strani tablete; dijametra 10 mm.

Roxiper, 10 mg/8 mg/2,5 mg, film tablete: svetlo ružičaste, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR3 na jednoj strani tablete; dijametra 10 mm.

Roxiper, 20 mg/8 mg/2,5 mg, film tablete: bledo ružičastosmeđe, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR4 na jednoj strani tablete; dijametra 10 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija sa 3 blistera od po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Novembar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Roxiper, film tablete, 30x(10 mg/4mg/1,25 mg): 000073401 2024od25.11.2024. Roxiper, film tablete, 30x(20 mg/4mg/1,25 mg): 000073598 2024od25.11.2024. Roxiper, film tablete, 30x(10 mg/8mg/2,5 mg): 000073449 2024od25.11.2024. Roxiper, film tablete, 30x(20 mg/8mg/2,5 mg): 000073700 2024od 25.11.2024.

11 od 11