Roxera® 20mg film tableta

Primarna hiperholesterolemija (tip IIa uključujući i heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovita dislipidemija (tip IIb) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije, kao dodatak dijeti kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. vežbanje, smanjenje telesne mase) ne daju odgovarajuće rezultate.

Odrasli, adolescenti i deca uzrasta od 6 godina ili više sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako takve terapije nisu primerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju veliki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola koja se nastavlja i tokom terapije. Doza se prilagođava individualno, prema cilju terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšte prihvaćenim smernicama.

Lek Roxera se može uzimati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg oralno, jednom dnevno i kod pacijenata koji nisu ranije lečeni statinima i kod pacijenata koji su prebačeni sa nekog drugog inhibitora HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir nivo holesterola kod pacijenta i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u tekstu u nastavku). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi može se izvršiti nakon 4 nedelje (videti odeljak 5.1).

S obzirom na povećanu stopu prijavljivanja neželjenih reakcija pri uzimanju doze od 40 mg u odnosu na manje doze (videti odeljak 4.8), povećavanje doze do 30 mg ili do maksimalnih 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata koji imaju tešku hiperholesterolemiju sa velikim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih doza od 20 mg ne daje očekivane rezultate i kod kojih je sprovedeno rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4).

Preporučuje se nadzor lekara specijaliste kada se započne sa dozom od 30 mg ili 40 mg.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji redukcije rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba rosuvastatina kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste. Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina starosti (Tanner Stadijum <>

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

• Kod dece uzrasta 6 do 9 godina sa heterozigitnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni opseg doze je od 5-10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doze veće od 10 mg kod ove populacije.
• Kod dece uzrasta 10 do 17 godina sa heterozigitnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni opseg doze je od 5-20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doze veće od 20 mg kod ove populacije.

Titraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece od 6 do 17 godina starosti sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza je 20 mg jednom dnevno.

Preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno u zavisnosti od starosti, telesne mase i prethodne upotrebe statina. Titracija doze do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba da se sprovede u skladu sa individualnim odgovorom i podnošljivošću kod pedijatrijskih pacijenata, kao što stoji u preporukama pedijatrijskog lečenja (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti bi trebalo da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola pre početka terapije rosuvastatinom; pri čemu dijetu treba nastaviti tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustva sa propisivanjem doza različitim od 20 mg u ovoj populaciji su ograničena.

Film tablete od 30 mg i 40 mg nisu pogodne za upotrebu u pedijatrijskoj populaciji. Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene kod dece mlađe od 6 godina nije ispitivana. Zbog toga se primena leka Roxera ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). U ostalim slučajevima nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na godine pacijenta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min). Doza od 30 mg ili 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena rosuvastatina u svim dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child Pugh skorom 7 i manje. Ipak, primećena je veća sistemska izloženost kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je uraditi procenu bubrežne funkcije (videti odeljak 4.4). Ne postoje iskustva sa pacijentima kod kojih je Child Pugh skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za pacijente azijskog porekla. Doze od 30 mg i 40 mg su kontraindikovane kod ovih pacijenata.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije

Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj miopatije (videti odeljak 4.4). Doze od 30 mg i 40 mg su kontraindikovane kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek Roxera je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1),
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjivo i perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu i svako povećanje transaminaza u serumu koji prevazilazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (GGN),
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),
• kod pacijenata sa miopatijom,
• kod pacijenata koji primaju kombinovanu terapiju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljak 4.5),
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,
• tokom perioda trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

Doza od 30 mg ili 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Predisponirajući faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min),
• hipotireoidizam,
• postojanje lične ili porodične istorije naslednih mišićnih oboljenja,
• prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primeni drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotreba alkohola,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,
• pacijenti azijskog porekla,
• istovremena upotreba fibrata (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, incidenca prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih

sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Potrebno je razmotriti procenu funkcije bubrega tokom rutinskog praćenja pacijenata koji uzimaju dozu leka od 30 mg ili 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i, retko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama >20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom periodu, incidenca prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom periodu, veća je pri primeni doze od 40 mg.

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Merenje vrednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, terapiju ne treba ni započinjati.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotiroidizam,
• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,
• prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibratom,
• zloupotreba alkohola,
• starosna dob preko 70 godina,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2),
• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku pre uvođenje terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod pacijenata bez simptoma. Zabeleženi su vrlo retki izveštaji o imunski- posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanja nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin uporedo sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i

gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena nivoa lipida usled istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Doza od 30 mg i 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lek Roxera ne sme da se uzima istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, terapiju statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijenta treba savetovati da odmah zatraži medicinsku pomoć ako se pojave simptomi slabosti, mišića, bolova, ili osetljivosti.

Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline.

U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom upotreba leka Roxera i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim lekarskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba uz oprez propisivati pacijentima koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u istoriji bolesti.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Incidenca prijavljenih teških hepatičnih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) je veća pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti osnovnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od smanjenja nivoa lipida primenom leka Roxera kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8), što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica-povišena telesna temperatura). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenata razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statitinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini kao klasa lekova mogu povećati vrednosti glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave

hiperglikemije, i zbog toga ne bi trebalo da bude razlog za obustavu terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povećani nivoi triglicerida, hipertenzija) bi trebalo pratiti i klinički, i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je uzimala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrednostima glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, BMI (indeksa telesne mase), i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanerovoj skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je bila ograničena na dvogodišnji period. Posle dvogodišnjeg ispitivanja, nije uočen uticaj terapije na rast, telesnu masu, indeks telesne mase ili polnu zrelost (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju kod dece i adolescenata koji su uzimali rosuvastatin u periodu od 52 nedelje, povećanja vrednosti CK >10xULN i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti su zabeleženi mnogo češće u odnosu na nalaze dobijene u kliničkim ispitivanjima kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Teške reakcije na koži

Teške reakcije na koži uključujući Steven-Johnoson-ov sindrom (SJS) i reakcije na lek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom su primećeni tokom terapije rosuvastatinom. Pri propisivanju leka, pacijenta treba informisati o znacima i simptomima teških reakcija na koži i treba ga pažljivo pratiti. Ukoliko se znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije jave, terapiju lekom Roxera treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju.

Ako se pri primeni leka Roxera kod pacijenta javi ozbiljna reakcija kao što je SJS ili DRESS, ni pod kojim uslovom se ne sme nastaviti terapija u bilo koje vreme.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Roxera sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatično preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (videti odeljke

4.2, 4.4 i 4.5 -Tabelu 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego vrednosti zabeležene kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremeno davanje nije uticalo na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno uzimanje rosuvastatina u dozi od 10 mg i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/ 100 mg ritonavira) zdravim dobrovoljcima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina u ravnotežnom stanju. Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila, dovodila je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) koje dovode do smanjenja nivoa lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju kao monoterapija. Kontraindikovana je primena doze rosuvastatina od 30 mg i 40 mg zajedno sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata doziranje treba započeti sa 5 mg.

Ezetimib: Istovremena upotreba 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: Istovremena upotreba rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle uzimanja rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti Cmax rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti izazvana povećanim motilitetom creva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno uzimati rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) povećano dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina dnevno bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje 3,1 puta).

Tikagrelol: Tikagrelol može da izazove insuficijenciju bubrega i može da utiče na renalnu ekskreciju rosuvastatina povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima je istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja funkcije bubrega, povećanja vrednosti CPK i rabdomiolize.

Ukoliko se primeti da drugi lekovi povećavaju PIK rosuvastatina manje od dva puta, početnu dozu leka ne treba smanjivati, ali je potreban oprez ako se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.

Tabela 1: Uticaj istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih studija

Sledeći lekovi ili kombinacije lekova nisu imali klinički značajan efekat na PIK rosuvastatina prilikom kombinovane terapije: Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg tri puta dnevno, 7 dana; Flukonazol 200 mg jednom dnevno, 11 dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 8 dana; Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno, 7 dana; Rifampicin 450 mg jednom dnevno, 7 dana; Silimarin 140 mg tri puta dnevno, 5 dana.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir kada se određuje doza oralnog kontraceptiva.

Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj promeni rosuvastatina i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je u velikoj meri korišćena u kliničkim ispitivanjima, i podnošljivost je bila dobra.

Drugi lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički značajna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina:

Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od miopatije uključujući rabdomiolizu.

Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamski, farmakokinetički, ili obuhvata oba) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primenjivali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, mora se prekinuti terapija rosuvastatinom za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Videti odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Obim interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Primena rosuvastatina je kontarindikovana u trudnoći i tokom perioda dojenja. Trudnoća

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapija se mora odmah prekinuti.

Dojenje

Rosuvastatin se izlučuje u mleko ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčinom mleku kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu njegovih farmakodinamskih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.

Rezime bezbednosnog profila

Neželjene reakcije koje se javljaju pri primeni rosuvastatina su obično blage i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti javljanja i klase sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sledeći način: česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), retka (≥ 1/10000 i < 1/1000), veoma retka(< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvasatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu „nema“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više, zabeležene su kod < 1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3% pacijenata koji su uzimali dozu od 40 mg. Manji porast vrednosti od „nema“ ili „u tragovima“ do

„+“,zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko, rabdomioliza, sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri primeni svih doza rosuvastatina, posebno kod doza > 20 mg.

Porast koncentracije CK koji zavisi od doze, zabeležen je kod pacijenata koji primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrednosti CK povišene u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i kod svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, porast transaminaza u zavisnosti od doze, zabeležen je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija,
• u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičnih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju porastom vrednosti transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, zabeleženo je da se porast vrednosti kreatin kinaze (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja i povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). Što se tiče ostalog, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.

Farmakoterapijska grupa: sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA07 Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima kojim se ograničava brzina kojom se konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, koji je prekursor holesterola.

Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje nivoa holesterola.

Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičnih LDL receptora na površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL čestica i inhibira hepatičnu sintezu VLDL čestica, i na taj način smanjuje ukupan broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamsko dejstvo

Rosuvastatin smanjuje vrednosti povećanog LDL holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida i povećava vrednosti HDL holesterola. Rosuvastatin takođe smanjuje vrednosti apolipoproteina B, non-HDL holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida, i povećava vrednosti apolipoproteina A-I (videti tabelu

3). Rosuvastatin smanjuje i odnos LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, kao i odnose non-HDL holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena srednja vrednost promene u procentima u odnosu na početne vrednosti).

Terapijski efekat je postignut tokom prve nedelje od započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedelje. Maksimalan odgovor se obično postiže nakon 4 nedelje i nakon toga se održava.

Klinička efikasnost i bezbednost

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno od rase, pola ili starosti i kod posebnih grupa pacijenata kao što su dijabetičari ili pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom.

Podaci koji su dobijeni na osnovu faze III kliničkog ispitivanja, pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrednosti definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS; 1998) u lečenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa srednjom početnom vrednošću LDL- holesterola oko 4,8 mmol/L); oko 80% pacijenata koji su uzimali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (< 3 mmol/L).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su primenjivane doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi. Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), koncentracija LDL holesterola je smanjena za 53%. Trideset tri procenata pacijenata je dostiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42 pacijenta (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procena odgovora na rosuvastatin od 20-40 mg. Kod ukupne populacije ispitanika, prosečna redukcija LDL holesterola je iznosila 22%.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da rosuvastatin ima dodatnu efikasnost u smanjenju vrednosti triglicerida kada se primenjuje u kombinaciji sa fenofibratom i u povećanju vrednosti HDL holesterola kada se primenjuje u kombinaciji sa niacinom (videti odeljak 4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenta između 45 i 70 godina, sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingham rizik

<10% za 10 godina) sa prosečnom vrednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (utvrđenom merenjem debljine intima-media karotidnih arterija; engl.Carotid Intima Media Thickness/CIMT) su randomizovani u grupu koja je uzimala rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno i placebo grupu, tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne CIMT vrednosti (uključujući 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u odnosu na placebo, za -0,0145 mm godišnje [95% interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Promena u odnosu na početne vrednosti je bila - 0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (nije značajna)) pri uzimanju rosuvastatina u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm godišnje (1,12% godišnje (p<0,0001) kod placeba. Nije dokazana direktna povezanost između smanjenja vrednosti CIMT i smanjenja rizika od pojave kardiovaskularnih događaja.

Populacija ispitanika iz METEOR studije ima mali rizik od pojave koronarne bolesti srca i ne predstavlja

ciljnu populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Doza od 40 mg treba da se propisuje samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom a koji imaju visok kardiovaskularni rizik (videti odeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju JUPITER (engl. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ispitivan je uticaj rosuvastatina na pojavu velikih kardiovaskularnih (KV) događaja povezanih sa aterosklerozom kod 17802 muškaraca (≥50 godina starosti) i žena (≥60 godina starosti).

Ispitanici su randomizirani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je uzimala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901), i praćeni su u proseku 2 godine. Vrednosti LDL holesterola su smanjene za 45% (p<0,001) kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin u odnosu na pacijente iz placebo grupe.

U post hoc analizi podgrupe subjekata sa velikim rizikom, sa početnom procenom rizika po Framingham skoru >20% (1558 pacijenata), ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo.

Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 8,8. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi velikog rizika (p=0,193). U post hoc analizi podgrupe pacijenata sa velikim rizikom (ukupno 9302 pacijenta) sa početnom vrednošću SCORE rizika ≥5% (predviđenom da obuhvati pacijente iznad 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,0003) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 5,1. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi velikog rizika (p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su uzimali rosuvastatin i 6,2% pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije su bili: mialgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02% rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešći neželjeni događaji čija je stopa veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bili: infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin, 7,2% placebo), bol u leđima (7,6% rosuvastatin, 6,9% placebo) i mialgija (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slepoj, randomiziranoj, multicentričnoj, placebo-kontrolisanoj, 12-nedeljnoj studiji (n=176; 97 dečaka i 79 devojčica), koja je praćena 40-nedeljnom (n=173, 96 dečaka i 77 devojčica), otvorenom, fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti uzrasta 10-17 godina (Tanner stadijum II-V, devojčice kod kojih je prošlo najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzimali su rosuvastatin 5 mg, 10 mg ili 20 mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedelja, a onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedelja. Na početku studije, približno 30% pacijenata je bilo uzrasta između 10-13 godina i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.

Vrednost LDL holesterola je bila smanjena za 38,3% uzimanjem 5 mg rosuvastatina, 44,6% uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0% uzimanjem 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba.

U nastavku studije, nakon 40 nedelja otvorenog praćenja, sa maksimalnom dozom od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenata (40,5%) su postigli ciljne vrednosti LDL holesterola manje od 2,8 mmol/L.

Posle 52 nedelje terapije u okviru studije, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti poglavlje 4.4). Ova studija (n=176) nije pogodna za poređenje retkih neželjenih događaja.

Rosuvastatin je takođe ispitivan u dvogodišnjoj, otvorenoj studiji titracije do ciljnih vrednosti, u kojoj je učestvovalo 198 dece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17 godina (88 dečaka i 110 devojčica Tanner stadijuma < II-V). Početna doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n = 64) doza se mogla titrirati do maksimalne doze

od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina (n = 134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.

Nakon 24 meseca terapije rosuvastatinom, srednje procentno smanjenje vrednosti LDL-holesterola u odnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, bilo je -43% (početna vrednost: 236 mg/dL, 24. mesec: 133 mg/dL). Za svaku starosnu grupu, srednje procentno smanjenje LDL-holesterola u odnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, bilo je: -43% u starosnoj grupi 6 do < 10 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL), -45% u starosnoj grupi 10 do <14 godina (početna

vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL) i -35% u starosnoj grupi 14 do <18 godina (početna vrednost:

241mg/dL, 24. mesec: 153 mg/dL).

Primenom rosuvastatina 5 mg, 10 mg i 20 mg ostvarena je i statistički značajna promena u odnosu na početnu vrednost za sledeće sekundarne lipidne i lipoproteinske promenljive: HDL-holesterol, ukupni holesterol, non-HDL-holesterol, LDL- holesterol/ HDL- holesterol, ukupni holesterol/ HDL- holesterol, trigliceridi/ HDL- holesterol, non-HDL- holesterol/ HDL- holesterol, ApoB, ApoB/ApoA-1. Svaka od ovih promena bila je u smeru poboljšanja lipidnog odgovora i održala se tokom 2 godine.

Nakon 24 meseca lečenja nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan kod četrnaestoro dece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj, unakrsnoj studiji sa jačinom od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom. Studija je uključivala aktivnu, 4 nedelje dugu, uvodnu fazu tokom koje su pacijenti lečeni rosuvastatinom 10 mg, fazu unakrsnog prelaska koja se sastojala od 6-nedeljnog perioda terapije rosuvastatinom 20 mg pre ili posle 6 nedelja terapije placebom, i 12 nedelja dugu fazu održavanja tokom koje su svi pacijenti bili na terapiji rosuvastatinom 20 mg. Pacijenti koji su koristili ezetimib ili afereznu terapiju, prilikom uključivanja u studiju nastavili su terapiju tokom čitavog trajanja studije.

Statistički značajna (p = 0,005) redukcija LDL-holesterola (22,3%, 85,4 mg/dL ili 2,2 mmol/L) je uočena nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinom 20 mg u odnosu na placebo. Uočeno je statistički značajno smanjenje ukupnog holesterola (20,1%, p = 0,003), ne-HDL-holesterola (22,9%, p = 0,003) i ApoB (17,1%, p = 0,024). Takođe je zabeleženo smanjenje TG, LDL-holesterola/HDL-holesterola, ukupnog holesterola/HDL- holesterola, ne-HDL-holesterola/HDL- holesterola i ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinom 20 mg u odnosu na placebo. Tokom 12 nedelja kontinuirane terapije postignuto je smanjenje LDL-holesterola (6 nedelja terapije rosuvastatinom dozom od 20 mg a zatim 6 nedelja terapije placebom).

Jedan pacijent je imao dodatno smanjenje LDL-holesterola (8,0%), ukupnog holesterola (6,7%) i ne-HDL- holesterola (7,4%) tokom narednih 6 nedelja terapije nakon povećanja titracije doze na 40 mg.

Tokom otvorenog produžetka ovog ispitivanja kod 9 pacijenata lečenih dozom 20 mg rosuvastatina do 90 nedelja, smanjenje LDL-holesterola se održavalo u rasponu od 12,2 do 21,3 %.

Kod 7 ispitivanih pacijenata-dece i adolescenata (uzrasta od 8 do 17 godina) koji su bili uključeni u otvorenu studiju forsirane titracije doze sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (videti gore), procenat smanjenja LDL-holesterola (21,0%), ukupnog holesterola (19,2%), i ne-HDL-holesterola (21,0%) od početka tokom 6 nedelja terapije rosuvastatinom dozom od 20 mg je bio u skladu sa onim zabeleženim u navedenoj studiji kod dece i adolescenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rosuvastatin u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju homozigotne porodične hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mešovite) dislipidemije i prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za primenu u pedijatriji).

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj meri preuzima od strane jetre, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina je oko 134L. Oko 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti, pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam preko citohroma P450. CYP2C9 izoenzim je najviše uključen, a 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Osnovni metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je za oko 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Oko 90% doze rosuvastatina se izlučuje nepromenjeno fecesom (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Oko 5% se izlučuje nepromenjeno u urin. Prosečno poluvreme eliminacije u plazmi je oko 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Vrednost geometrijske sredine plazma klirensa je oko 50 L/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatično preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transport OATP holesterola. Ovaj transport je važan u hepatičnoj eliminaciji rosuvastatina.

Linearnost/ne-linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatina raste proporcionalno sa dozom. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.

Posebne grupe pacijenata:

Starost i pol: Starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je slična kao kod odraslih dobrovoljaca (videti u nastavku ispod „Pedijatrijska populacija“).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje srednje vrednosti PIK i Cmax kod pacijanata azijskog porekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejanaca) u odnosu na pripadnike bele rase; kod Indijaca azijskog porekla su srednje vrednosti PIK i Cmax veće oko 1,3 puta. Populacione farmakokinetičke analize nisu pokazale klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, pokazalo se da blago do umereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče na koncentracije rosuvastatina i N-demetil metabolita u plazmi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl

<30 mL/min) koncentracija u plazmi je bila trostruko veća, a koncentracija N-demetil metabolita 9 puta veća u odnosu na zdrave dobrovoljce. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u ravnotežnom stanju kod pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi, su bile oko 50% veće u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Oštećenje funkcije jetre: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, nije se javila veća izloženost rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 i manjim. Ipak, kod dva pacijenta sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa manjim Child-Pugh skorom. Nema dostupnih iskustava kod pacijenata sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, povezana sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu.

Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje manja dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija: Dve farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (datim u tabletama) kod pedijatrijskih pacijenata sa porodičnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, uzrasta 10-17 ili 6-17 godina

(ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja u odnosu na odrasle pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidljiva u odnosu na primenjenu dozu i vreme, u dvogodišnjem periodu.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu standardnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nisu vršeni specifični testovi uticaja na hERG. Neželjene reakcije nisu uočene u kliničkim studijama, ali su se javile kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na sledeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primećene su histopatološke promene na jetri, verovatno zbog farmakološkog dejstva rosuvastatina, na miševima, pacovima, a u manjoj meri sa uticajem na žučnu kesu pasa, ali ne i majmuna. Pored toga, primećena je testikularna toksičnost majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena na pacovima praćena smanjenom veličinom i težinom okota i smanjenim preživljavanjem mladunaca pri dozama toksičnim za majku, i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većoj od terapijske izloženosti.

Roxera, 5 mg, film tablete Roxera, 10 mg, film tablete Roxera, 15 mg, film tablete Roxera, 20 mg, film tablete Roxera, 30 mg, film tablete Roxera, 40 mg, film tablete

Jezgro tablete:

Laktoza;

celuloza, mikrokristalna; krospovidon; magnezijum-stearat;

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film (obloga) tablete:

Laktoza, monohidrat; titan-dioksid (E171); makrogol 6000;

osnovni butilovani metakrilat kopolimer.

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslova čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Roxera, 5 mg, film tablete Roxera, 10 mg, film tablete Roxera, 15 mg, film tablete Roxera, 20 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Roxera, 40 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Roxera, 30 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Roxera pripada grupi lekova koja se naziva statini (inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze). Vama je propisan lek Roxera zato što:

• imate visoki nivo holesterola u krvi. To znači da ste izloženi riziku od srčanog udara (infarkta miokarda)

ili moždanog udara (šloga). Lek Roxera se koristi kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina za lečenje povećane vrednosti holesterola.

Savetovano Vam je da uzimate statine, jer promena režima ishrane i povećani obim fizičkih aktivnosti nisu bili dovoljni da se koriguju vrednosti holesterola. Treba da nastavite sa preporučenom dijetom za smanjenje vrednosti holesterola, kao i sa fizičkim aktivnostima (vežbanjem) dok uzimate lek Roxera,

ili

- imate druge faktore koji povećavaju rizik od srčanog udara, moždanog udara ili sa njima povezanih zdravstveni problem.

Srčani udar, moždani udar i drugi problemi mogu biti uzrokovani aterosklerozom, koja nastaje usled nakupljanja masnih naslaga u arterijama.

Zbog čega je važno da nastavite da uzimate lek Roxera?

Lek Roxera se koristi za regulisanje nivoa masnoća u krvi, koje se nazivaju lipidi, a od kojih je najčešći holesterol.

Postoje različite vrste holesterola u krvi, tzv. „loš“ holesterol (LDL) i „dobar“ holesterol (HDL).

• Lek Roxera pomaže u smanjenju vrednosti „lošeg“ holesterola i povećanju vrednosti „dobrog“ holesterola u organizmu.
• Lek takođe sprečava stvaranje „lošeg“ holesterola i poboljšava sposobnost organizma da ga ukloni iz krvi.

Kod većine ljudi visoka vrednost holesterola ne utiče na to kako se osećaju, jer on ne izaziva nikakve simptome. Međutim, ako se povećane vrednosti holesterola ne leče, masne naslage mogu da se talože na zidovima Vaših krvnih sudova i da dovedu do njihovog suženja.

Ponekad ovi suženi krvni sudovi mogu potpuno da se zapuše, čime se sprečava dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do srčanog ili moždanog udara. Smanjenjem vrednosti holesterola, možete smanjiti rizik od nastanka srčanog ili moždanog udara ili sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Sa uzimanjem leka Roxera treba nastaviti i kada vrednosti holesterola dostigne normalne vrednosti, jer lek sprečava ponovno povećanje vrednosti holesterola i stvaranje masnih naslaga na zidovima krvnih sudova. Ipak, terapiju treba prekinuti po savetu lekara ili u slučaju trudnoće.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite tokom uzimanja leka Roxera, odmah prekinite terapiju i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Roxera treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).
• ukoliko imate oboljenje jetre,
• ukoliko imate teške probleme sa bubrezima,
• ukoliko imate ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima,
• ukoliko uzimate kombinovanu terapiju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (propisuju se za lečenje virusne infekcije jetre koja se naziva hepatitis C),
• ukoliko uzimate lek ciklosporin (koristi se nakon transplantacije organa).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), posavetujte se ponovo sa svojim lekarom.

Pored toga, ne smete uzimati lek Roxera 30 mg ili 40 mg (najveću dozu):

• ukoliko imate umereno oštećenje funkcije bubrega (ako niste sigurni obratite se svom lekaru),
• ukoliko imate problema sa štitastom žlezdom,
• ukoliko ste imali učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola,
• ukoliko redovno konzumirate veće količine alkohola,
• ukoliko ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog),
• ukoliko uzimate lekove koji se zovu fibrati, za smanjenje vrednosti holesterola.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), potrebno je da se ponovo posavetujete sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Roxera:

• ukoliko imate probleme sa bubrezima,
• ukoliko imate probleme sa jetrom,
• ako ste imali bilo kakve učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola. Odmah obavestite svog lekara ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko osećate konstantnu mišićnu slabost,
• ukoliko redovno konzumirate veće količine alkohola,
• ukoliko imate probleme sa štitastom žlezdom,
• ukoliko uzimate lekove koji se zovu fibrati, za smanjenje vrednosti holesterola. Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak i ako ste ostale lekove za smanjenje vrednosti holesterola uzimali ranije,
• ukoliko uzimate lekove za terapiju HIV infekcije npr. ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavirom (videti odeljak Drugi lekovi i lek Roxera),
• ukoliko uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina (lek za terapiju bakterijske infekcije) oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Roxera može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza),
• ukoliko ste stariji od 70 godina (Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Roxera koja odgovara Vama),
• ukoliko imate tešku respiratornu insuficijenciju (teško oboljenje disajnih organa),
• ako ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog). Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Roxera koja odgovara Vama,
• ukoliko se kod Vas ikada razvila teška reakcija na koži u vidu ozbiljnog svraba kože ili ljušćenja kože, pojava plikova i/ili ranica u unutrašnjosti usta prilikom upotrebe rosuvastatina ili drugih statina.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, ne smete uzimati lek Roxera u dozi od 30 mg ili 40 mg (najveće doze) i obavezno se konsultujte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koju dozu leka Roxera.

Kod malog broja pacijenata, statini mogu imati uticaja na funkciju jetre. Ovo se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će lekar, pre i tokom terapije lekom Roxera, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem testova krvi).

Dok ste na terapiji ovim lekom, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes ili rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ukoliko imate povećanu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni ili imate povišen krvni pritisak.

Ozbiljne reakcije na koži uključujući Steven Johnson-ov sindrom i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) koje su primećene tokom terapije rosuvastatinom. Prekinite upotrebu leka Roxera i odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko primetite neke od ovih simptoma opisanih u odeljku 4.

Deca i adolescenti

• ukoliko pacijent ima manje od 6 godina: lek Roxera se ne sme propisivati deci mlađoj od 6 godina,
• ukoliko pacijent ima manje od 18 godina: lek Roxera u dozi od 30 mg i 40 mg nije pogodan za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Roxera

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite lekara ukoliko uzimate neke od sledećih lekova:

• ciklosporin (lek koji se koristi nakon transplantacije organa),
• varfarin, klopidogrel ili tikagrelor (ili bilo koji drugi lek koji se koristi protiv zgrušavanja krvi),
• fibrate (gemfibrozil ili fenofibrat) ili bilo koji drugi lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola (npr. ezetimib),
• lekove koji se koriste kod lošeg varenja za neutralizaciju viška želudačne kiseline,
• eritromicin (antibiotik), fusidinsku kiselinu (antibiotik, videti odeljak Upozorenja i mere opreza)
• oralne kontraceptive (pilule za zaštitu od trudnoće),
• regorafenib (lek koji se koristi u terapiji kancera-raka),
• darolutamid (lek koji se koristi u terapiji kancera-raka),
• hormonsku supstitucionu terapiju,
• bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za lečenje virusnih infekcija, uključujući infekciju HIV virusom ili hepatitisom C, pojedinačno ili u kombinaciji (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voxilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pibrentasvir.

Lek Roxera može uticati na dejstvo ovih lekova ili oni mogu uticati na dejstvo leka Roxera.

Ukoliko Vam je propisano da uzimate fusidinsku kiselinu oralnim putem za lečenje bakterijske infekcije, moraćete privremeno prestati sa uzimanjem rosuvastatina. Lekar će Vam reći kada je bezbedno da nastavite sa uzimanjem terapije lekom Roxera. Uzimanje leka Roxera sa fusidinskom kiselinom može retko dovesti do slabosti mišića, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Pogledajte više informacija o rabdomiolizi u odeljku 4.

Uzimanje leka Roxera sa hranom i pićima

Lek Roxera se može uzimati nezavisno od obroka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Roxera tokom perioda trudnoće i dojenja.

Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Roxera, odmah prestanite da uzimate lek i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Roxera treba da koriste pouzdane metode kontracepcije (zaštitu od trudnoće).

Pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Većina ljudi može da upravlja vozilom i rukuje mašinama dok uzima lek Roxera – lek neće uticati na njihove sposobnosti. Međutim, neki pacijenti mogu imati vrtoglavicu dok su na terapiji lekom Roxera. Ako imate vrtoglavicu, posavetujte se sa svojim lekarom u vezi obavljanja aktivnosti kao što su vožnja ili rukovanje mašinama.

Lek Roxera sadrži laktozu

Lek Roxera sadrži laktozu. U slučaju netolerancije na pojedine šećera, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje kod odraslih

Ako uzimate ovaj lek zbog povećanih vrednosti holesterola:

Početna doza:

Terapija lekom Roxera se mora započeti dozom 5 mg ili 10 mg, čak i ako ste ranije uzimali veće doze nekog drugog statina. Izbor početne doze će zavisiti od:

• vrednosti holesterola,
• stepena rizika od pojave srčanog ili moždanog udara
• prisustva nekog faktora rizika za pojavu neželjenih dejstava.

Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom koja je početna doza leka Roxera odgovarajuća za Vas. Lekar može odlučiti da propiše najmanju dozu (5 mg):

• ako ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog),
• ako ste stariji od 70 godina,
• ako imate umereno oštećenje funkcije bubrega,
• ako ste izloženi riziku od bolova u mišićima (miopatija).

Povećanje doze i maksimalna dnevna doza

Da bi se postigle adekvatne vrednosti holesterola, Vaš lekar može da odluči da poveća dozu leka do maksimalne doze od 40 mg jednom dnevno. Između svakog prilagođavanja doze treba da prođe period od 4 nedelje.

Maksimalna dnevna doza leka Roxera je 40 mg. To se odnosi samo na pacijente sa velikim vrednostima holesterola i visokim rizikom od pojave srčanog ili moždanog udara kod kojih vrednosti holesterola nisu dovoljno smanjene uzimanjem doze od 20 mg.

Za smanjenje rizika od pojave srčanog ili moždanog udara i sličnih zdravstvenih problema:

Preporučena doza leka je 20 mg dnevno. Ipak, lekar može odlučiti da smanji dozu ako imate neki od gore pomenutih faktora rizika.

Doziranje kod dece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina)

Raspon doza kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina je 5 mg do 20 mg jednom dnevno. Uobičajena početna doza je 5 mg dnevno, a Vaš lekar može postepeno povećati dozu kako bi pronašao odgovarajuću dozu leka Roxera za Vas. Maksimalna dnevna doza leka Roxera je 10 ili 20 mg za decu uzrasta od 6 do 17 godina u zavisnosti od početnog stanja bolesti koja se leči. Uzmite svoju dozu jednom dnevno. Lek Roxera u dozi od 30 mg i 40 mg se ne sme koristiti kod dece.

Način primene

Film tabletu progutajte celu, sa dovoljnom količinom vode.

Lek Roxera uzimajte jednom dnevno. Film tablete ovog leka mpžete uzeti u bilo koje doba dana sa hranom ili bez hrane. Uzimajte film tabletu u isto vreme svakog dana kako biste lakše zapamtili da redovno uzimate lek.

Redovne provere holesterola

Veoma je važno da redovno odlazite kod lekara i kontrolišete vrednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat terapije i da se holesterol održava u okviru normalnih vrednosti.

Lekar može odlučiti da Vam poveća dozu kako biste uzimali dozu leka koja Vam najviše odgovara.

Ako ste uzeli više leka Roxera nego što treba

Ako ste uzeli više leka od one doze koju Vam je propisao lekar, obratite se lekaru ili farmaceutu ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ukoliko treba da idete u bolnicu ili je potrebno da primite neku drugu terapiju, obavestite medicinsko osoblje da uzimate lek Roxera.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Roxera

Ako ste zaboravili da uzmete lek, nastavite sa uzimanjem naredne doze leka u vreme kako je utvrđeno po ustaljenom redosledu doziranja. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Roxera

U slučaju da želite da prestanete da uzimate lek Roxera, posavetujte se sa lekarom. Nakon prestanka uzimanja leka, može doći do ponovnog povećanja vrednosti holesterola.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi primene ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Važno je da uzmete u obzir da ova neželjena dejstva mogu da se jave. Ona su obično blaga i nestaju posle kratkog vremena.

Odmah prestanite sa uzimanjem leka Roxera i potražite medicinsku pomoć, ukoliko se pojavi neka od sledećih alergijskih reakcija:

• otežano disanje, sa ili bez otoka lica, usana, jezika i/ili grla,
• otok lica, usana, jezika i/ili grla što može dovesti do otežanog gutanja,
• izražen svrab kože (praćen promenama na koži/ koprivnjača).

Takođe, prestanite sa uzimanjem leka Roxera i konsultujte se sa lekarom ukoliko imate:

• neobjašnjive bolove u mišićima koji traju duže nego što je uobičajeno. Simptomi u mišićima se javljaju češće kod dece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i kod ostalih statina, kod veoma malog broja pacijenata su se javili neprijatni simptomi u mišićima, a retko se oni mogu razviti u stanje poznato kao rabdomioliza, koje je potencijalno životmo ugrožavajuće,
• ukoliko se javi bolest slična lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i delovanje na krvne ćelije),
• ukoliko Vam se javi ruptura (pucanje) mišića,
• crvenkasti pečati u nivou kože, koji podsećaju na metu ili kružnog oblika na zadnjem delu tela, često sa plikom u centru, ljuštenje kože, ranice u ustima, grlu, nosu, genitalijama ili očima. Ove kožne reakcije mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom i simptomima sličnih gripu (Steven Johnson-ov sindrom,
• rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura i uvećanje limfnih žlezdi (DRESS sindrom ili hipersenzitivni sindrom na lek).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• bol u stomaku,
• otežano pražnjenje creva,
• mučnina,
• bol u mišićima,
• malaksalost,
• vrtoglavica,
• povećane vrednosti proteina u mokraći, što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahteva prekid terapije lekom Roxera (samo u slučaju uzimanja doze od 40 mg),
• dijabetes (šećerna bolest), uglavnom kod pacijenata kod kojih su vrednosti šećera i masnoća u krvi povećane, kod gojaznih pacijenata i kod pacijenata koji imaju povišen krvni pritisak. Vaš lekar će pažljivo pratiti Vaše zdravstveno stanje dok uzimate ovaj lek.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip, svrab, koprivnjača
• povećane vrednosti proteina u mokraći, što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahteva prekid terapije lekom Roxera (samo doze od 5 mg, 10 mg i 20 mg).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške alergijske reakcije - znaci uključuju otok lica, usana, jezika i/ili grla, otežano disanje i gutanje, izražen svrab kože (praćen promenama na koži/ koprivnjačom). Ako mislite da imate alergijsku reakciju, odmah prestanite sa uzimanjem leka Roxera i potražite medicinsku pomoć,
• oštećenje mišića kod odraslih – iz predostrožnosti odmah prestanite da uzimate lek Roxera i konsultujte se sa lekarom ukoliko Vam se pojave neobjašnjivi bolovi u mišićima koji traju duže nego što je očekivano,
• jak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa),
• povećane vrednosti enzima jetre u krvi,
• neočekivano krvarenja ili pojava modrica zbog smanjenog broja krvnih pločica (trombocitopenija),
• sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i promene u broju krvnih ćelija).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača),
• hepatitis (zapaljenje jetre),
• tragovi krvi u urinu,
• polineuropatija (oštećenje nerava u nogama i rukama (utrnulost),
• bol u zglobovima,
• gubitak pamćenja,
• uvećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• proliv,
• kašalj,
• otežano disanje,
• edem (otok),
• poremećaji spavanja, uključujući nesanicu (insomniju) i noćne more,
• poremećaj seksualne funkcije,
• depresija,
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu,
• oštećenje tetiva,
• konstantna mišićna slabost. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Roxera posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslova čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca:

Aktivna susptanca leka Roxera je rosuvastatin-kalcijum.

Roxera, 5 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 5 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin-kalcijuma.

Roxera, 10 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin-kalcijuma.

Roxera, 15 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 15 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin-kalcijuma.

Roxera, 20 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin-kalcijuma.

Roxera, 30 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 30 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin-kalcijuma.

Roxera, 40 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 40 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin-kalcijuma.

Pomoćne supstance:

Roxera, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg i 40 mg, film tablete

Jezgro tablete: laktoza; celuloza, mikrokristalna; krospovidon; magnezijum-stearat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film (obloga) tablete: laktoza, monohidrat; titan-dioksid (E171); makrogol 6000; osnovni butilovani metakrilat kopolimer.

Kako izgleda lek Roxera i sadržaj pakovanja

Roxera, 5 mg, film tablete: bele, okrugle, blago bikonveksne film tablete, fasetiranih ivica, sa utisnutom oznakom 5 na jednoj strani.

Roxera, 10 mg, film tablete: bele, okrugle, blago bikonveksne film tablete, fasetiranih ivica, sa utisnutom oznakom 10 na jednoj strani.

Roxera, 15 mg, film tablete: bele, okrugle, blago bikonveksne film tablete, fasetiranih ivica, sa utisnutom oznakom 15 na jednoj strani.

Roxera, 20 mg, film tablete: bele, okrugle film tablete, fasetiranih ivica.

Roxera, 30 mg, film tablete: bele, okrugle, blago bikonveksne film tablete, oblika kapsule, sa podeonom linijom na obe strane. Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Roxera, 40 mg, film tablete: bele, bikonveksne film tablete, oblika kapsule.

Roxera, 5 mg, film tablete Roxera, 10 mg, film tablete Roxera, 15 mg, film tablete Roxera, 20 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Roxera, 40 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Roxera, 30 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija