Roxampex® 10mg+5mg+4mg film tableta

Lek Roxampex je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola kombinacijom rosuvastatina, perindoprila i amlodipina koji se uzimaju istovremeno,

rosuvastatinom u obliku monokomponentnog leka i dvokomponentnim lekom koji sadrži perindoprilom i amlodipinom, u istim dozama kao u kombinaciji, za terapiju hipertenzije i jednog od sledećih stanja:

• primarna hiperholesterolemija (tipa IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovita dislipidemija (tipa IIb) kao dodatak posebnom režimu ishrane kada odgovor na režim ishrane i druge nefarmakološke terapije (npr. fizička aktivnost, smanjenje telesne mase) nije odgovarajući,
• homozigotna porodična hiperholesterolemija kao dodatak režimu ishrane i drugim terapijama koje smanjuju koncentraciju lipida (npr. LDL afereza) ili ukoliko nije moguće primeniti ove terapije.

Preporučena doza leka Roxampex je jedna tableta dnevno, poželjno da se uzima ujutru pre obroka. Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za početnu terapiju.

Pre prevođenja na lek Roxampex krvi pritisak pacijenata mora biti regulisan stabilnim dozama monokomponentnih lekova, uzetim u isto vreme. Doza leka Roxampex mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prevođenja.

Ako je potrebna promena doziranja bilo koje aktivne supstance u fiksnoj kombinaciji iz bilo kog razloga (npr. novo dijagnostikovano povezano oboljenje, promena stanja pacijenta ili usled interakcija leka), treba ponovo koristiti pojedinačne komponente da bi se utvrdio režim doziranja.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata kreatinin u plazmi se mora prilagoditi u zavisnosti od starosne dobi, telesne mase i pola. Ova terapija se može primenjivati kod starijih pacijenata nakon razmatranja funkcije bubrega i odgovora krvnog pritiska.

Poremećaj funkcije bubrega

Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) ova terapija je kontraindikovana.

Lek Roxampex nije pogodan za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min i <60 mL/min). Kod ovih pacijenata preporučuje se individualna titracija doze sa monokomponentnim formulacijama svake komponente.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim ili jednakim od 60 mL/min, nije potrebno prilagođavanje doze. Uobičajene lekarsko paćenje treba da uključuju česte kontrole koncentracije kreatinina i kalijuma.

Poremećaj funkcije jetre

Terapija je kontraindikovana kod ozbiljnog oštećenja funkcije jetre. Lek Roxampex je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu.

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili manjim. Međutim, uočena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba razmotriti procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Rasa

Farmakokinetička istraživanja pokazuju povećanje sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznato je da određene vrste genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Pacijentima za koje se zna da imaju ove specifične vrste polimorfizma, preporučuju se manje dnevne doze rosuvastatina.

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) povećava se kada se rosuvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom, videti odeljke 4.4 i 4.5). Kada god je to moguće, trebalo bi razmotriti druge lekove i, ako je neophodno, razmotrite privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je istovremena primena ovih lekova sa rosuvastatinom neizbežna, mora se pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi istovremene terapije te prilagođavanje doziranja rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Lek Roxampex se ne sme koristiti kod dece i adolescenata zato što efikasnost i podnošljivost leka Roxampex nije utvrđena u toj populaciji.

Način primene Oralna primena.

• Preosetljivost na aktivne supstance, na druge lekove iz grupe ACE inhibitora, na derivate dihidropiridina, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u oeljku 6.1.
• Ozbiljno oštećenje funkcije jetre. Aktivno oboljenje jetre uključujući nerazjašnjeno, trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu i svako povećanje vrednosti transaminaza koje je veće od trostruke vrednosti gornje granice normalnih vrednosti.
• Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min).
• Miopatija.
• Istovremena terapija ciklosporinom.
• Trudnoća i dojenje.
• Primena kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.
• Angioedem (Quincke-ov edem) u vezi sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi,
• Nasledni ili idiopatski angioedem.
• Istovremena primena leka Roxampex sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindilovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili oštećenu funkciju bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
• Istovremena primena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Lek Roxampex se ne sme uvoditi pre isteka 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5).
• Ozbiljna hipotenzija.
• Šok (uključujući kardiogeni šok).
• Opstrukcija protoka iz leve komore (npr. stenoza aorte visokog stepena).
• Hemodinamički nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Stabilna koronarna arterijska bolest

Ako se tokom prvog meseca lečenja perindoprilom javi epizoda nestabilne angine pektoris (velika ili ne), treba izvršiti pažljivu procenu koristi i rizika pre nego što se nastavi s lečenjem.

Hipotenzija

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija je retko primećena kod nekomplikovanih hipertenzivnih pacijenata i postoji veća verovatnoća da se javi kod hipovolemičnih pacijenata npr. usled terapije diureticima, ograničenog unosa soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod onih koji imaju izraženu hipertenziju zavisnu od renina (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa simptomatskom insuficijencijom srca udruženom sa oštećenjem funkcije bubrega ili bez njega javlja se simptomatska hipotenzija. Ovo može češće da se javi kod pacijenata sa višim stepenom insuficijencije srca, kao posledica upotrebe većih doza diuretika Henleove petlje i onih koji imaju hiponatremiju ili poremećaj

funkcije bubrega. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije njihovo stanje treba pažljivo pratiti na početku terapije i prilikom podešavanja doze (videti odeljke 4.2 i 4.8). Slično praćenje se sprovodi kod pacijenata sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni insult.

Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ako je neophodno, treba da primi intravensku infuziju rastvora natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%). Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za naredne doze i one se bez teškoća mogu davati kada krvni pritisak posle povećanja zapremine poraste.

Kod nekih pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, perindopril može da dovede do dodatnog snižavanja sistemskog krvnog pritiska.

Ovaj efekat može da se predvidi i obično nije razlog za prekidanje terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, možda će biti potrebno da se doza smanji ili da se davanje perindoprila potpuno prekine.

Pacijenti sa insuficijencijom srca

Pacijenti koji boluju od insuficijencije srca moraju se oprezno lečiti. U dugotrajnim istraživanjima kontrolisanim placebom kod pacijenata sa ozbiljnom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) zabeležena incidenca pulmonalnog edema bila je veća u grupi lečenoj amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore i perindopril treba davati obazrivo pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijama na izlazu iz leve komore, kao što su stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Poremećaj funkcije bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min) početnu dozu perindoprila treba prilagoditi prema klirensu kreatinina kod pacijenta (videti odeljak 4.2), a zatim u skladu sa odgovorom pacijenta na terapiju. Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina je deo standardne medicinske prakse kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa simptomatskom insuficijencijom srca, hipotenzija izazvana terapijom ACE inhibitorima može da dovede do daljeg pogoršanja funkcije bubrega. U ovakvim slučajevima registrovane su akutne, ali obično reverzibilne insuficijencije bubrega.

Kod nekih pacijenata lečenih ACE inhibitorima, koji imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, primećeno je povećanje koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilno nakon prekida terapije. Ovo se može posebno očekivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, onda postoji povećan rizik da dođe do izražene hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod ovih pacijenata terapija treba da počne pod strogim medicinskim nadzorom uz male doze i pažljivo titriranje doza. Kako terapija diureticima može da bude dodatni faktor, nju treba prekinuti, a funkciju bubrega treba pratiti tokom prvih nedelja terapije perindoprilom.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očiglednog postojećeg vaskularnog oboljenja bubrega, pojavljuje se obično malo i prolazno povećanje koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, pogotovo kada se perindopril daje istovremeno sa diuretikom. Postoji veća verovatnoća da se ovo dogodi kod pacijenata sa postojećim oštećenjem funkcije bubrega. U takvim slučajevima možda će biti potrebno da se doza smanji i/ili da se ukine terapija diuretikom i/ili perindoprilom.

Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u uobičajenim dozama. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu bile povezane sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin ne može da se odvoji putem dijalize.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabeležene su i neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija se retko javlja.

Perindopril treba veoma obazrivo koristiti kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji alopurinolom ili prokainamidom te kod onih

kod kojih je prisutna kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako odranije postoji oštećena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i ozbiljna infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se ovim pacijentima daje perindopril, preporučljivo je da se kod njih obavlja periodična kontrola broja belih krvnih zrnaca i da se posavetuju da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, groznica).

Preosetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, jezika, glotisa i/ili larinksa retko je prijavljivan kod pacijenata lečenih inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8). On može da se pojavi bilo kada u toku terapije.

U takvim slučajevima treba odmah ukinuti perindopril te uvesti odgovarajući nadzor, kako bi se pre otpuštanja pacijenta obezbedilo kompletno povlačenje simptoma. U slučajevima kada je oticanje ograničeno na lice i usne, ovo stanje se obično povlači bez terapije, iako se pokazalo da su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su uključeni jezik, glotis ili larinks, što verovatno može izazvati opstrukciju disajnih puteva, odmah se mora uvesti hitna terapija. Ona može da obuhvata primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod stručnim medicinskim nadzorom do potpunog i trajnog nestanka simptoma.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji veći rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je bio retko prijavljivan kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa mučninom i povraćanjem ili bez njih), a u nekim slučajevima nije bilo ranijeg facijalnog angioedema i vrednost C-1 esteraze je bila normalna. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk ili pri operaciji, a simptomi su nestajali posle ukidanja ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata na ACE inhibitorima kod kojih se javio bol u abdomenu.

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zato što povećava rizik od angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme započinjati pre isteka 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom se ne sme uvoditi pre isteka 36 sati nakon poslednje doze kombinacije sakubitrila/valsartana (videti i odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može da dovede do povećanog rizika od angioedema (tj. oticanje disajnih puteva i jezika, sa poremećajem respiracije ili bez nje) (videti odeljak 4.5). Treba biti oprezan prilikom uvođenja racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije

Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore u toku terapije desenzibilizacije (npr. otrov himenoptere) javljale su se anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata te reakcije su izbegnute kada se privremeno obustavljalo davanje ACE inhibitora, ali su se ponovo pojavljivale kada bi slučajno ponovo dobili lek.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vreme afereze lipoproteina niske gustine dekstran-sulfatom retko su se javljale anafilaktoidne reakcije ugrožavajuće po život. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom, koji su istovremeno lečeni nekim ACE inhibitorom, zabeležene su anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili antihipertenzivnog leka druge klase.

Transplantacija bubrega

Ne postoje iskustva u pogledu primene perindoprila kod pacijenata sa nedavno presađenim bubregom.

Koncentracija kalijuma u serumu

ACE inhibitori mogu da prouzrokuju hiperkalemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nema značaja kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starosna dob (> 70 godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito dehidriranje, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji su bili povezani sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim ili ko-trimoksazol, poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol i naročito antagonisti aldosterona ili blokatori receptora angiotenzina). Primena preparata za suplementaciju kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamene za kuhinjsku so koja sadrži kalijum, ili blokatora receptora angiotenzina, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može izazvati ozbiljne aritmije, ponekad sa smrtnim ishodom. Diuretici koji čuvaju kalijum, blokatori receptora angiotenzina i ostali prethodno pomenuti preparati se moraju oprezno koristiti kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore i mora se pratiti koncentracija kalijuma u serumu i funkcija bubrega (videti odeljak 4.5).

Trudnoća i dojenje

Lek Roxampex je kontraindikovan u trudnoći i za vreme dojenja, zbog prisustva rosuvastatina (videti odeljke 4.3 i 4.6 ). ACE inhibitore ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba otpočeti drugu terapijsku opciju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Kašalj

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da ovaj kašalj nije bio ni produktivan ni uporan i prestao bi posle ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Intersticijalna bolest pluća

Sa nekim statinima izuzetno su zabeleženi slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak mase i povišena telesna temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Poremećaj funkcije jetre

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin se mora pažljivo koristiti kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju istoriju bolesti jetre.

Preporučuje se testiranje funkcije jetre pre otpočinjanja terapije i 3 meseca nakon toga. Upotrebu rosuvastatina treba obustaviti ili smanjiti dozu ako je koncentracija transaminaza u serumu 3 puta veća od gornje granične vrednosti. Stopa prijavljivanja ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti hepatičkih transaminaza) kod primene nakon stavljanja leka u promet bila je veća sa dozom od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom prouzrokovanom hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, pre otpočinjanja terapije rosuvastatinom treba prvo lečiti osnovno oboljenje.

ACE inhibitori se retko dovode u vezu sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica ili izraženo povećanje vrednosti enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenom

funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Primenu amlodipina zbog toga treba otpočeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega i treba biti oprezan i kod uvođenja terapije i prilikom povećavanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivo praćenje može biti neophodno kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa dijabetesom

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao lekovi koji podižu koncentraciju glukozu u krvi i kod nekih pacijenata, koji imaju visok rizik od nastanka dijabetesa, mogu da dovedu do nivoa hiperglikemije za koji su potrebne formalne terapijske mere za dijabetes. Ovaj rizik, međutim, nije dovoljno veliki u poređenju sa smanjenjem vaskularnog rizika sa statinima i zbog toga on ne trebalo da bude razlog za prekid terapije statinom. Pacijente sa rizikom (koncentracija glukoze merena natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smernicama.

U istraživanju JUPITER zabeležena je ukupna učestalost dijabetesa melitusa od 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata sa glukozom merenom natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Kod pacijenata sa dijabetesom koji se leče oralnim antidijabetesnim lekovima ili insulinom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi u prvom mesecu terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike

Farmakokinetička istraživanja pokazuju povećanje izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

ACE inhibitori izazivaju veću učestalost angioedema kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata koji nisu pripadnici crne rase.

Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, deluje da je perindopril manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pacijenata koji nisu pripadnici crne rase, verovatno zato što kod pripadnika crne rase preovladava stanje smanjenih vrednosti renina.

Hirurške intervencije/anestezija

Kod pacijenata u toku veće hirurške intervencije, ili tokom anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, perindopril može, usled kompenzacionog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju treba prekinuti jedan dan pre hirurške intervencije. Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je rezultat ovog mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena.

Dejstva na skeletne mišiće

Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija i, retko, rabdomioliza zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito sa dozama > 20 mg. Zabeleženi su i veoma retki slučajevi rabdomiolize sa upotrebom ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Farmakodinamske interakcije se ne mogu isključiti (videti odeljak 4.5) te se savetuje oprez pri njihovoj kombinovanoj upotrebi. Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina nakon stavljanja leka u promet veća je sa dozom od 40 mg.

Merenje koncentracije kreatin kinaze

Koncentraciju kreatin kinaze (KK) ne treba meriti nakon fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji relevantni uzrok povećanja vrednosti KK, jer je tako dobijene rezultate teško interpretirati. Ako je vrednost KK značajno povećana pre početka terapije (>5×GGV (gornja granična vrednost)) u roku od 5–7 dana treba sprovesti ponovno testiranje da bi se potvrdili rezultati. Ako ponovni test potvrdi da je pre početka terapije KK>5×GGV, ne treba otpočeti terapiju.

Pre započinjanja terapije rosuvastatinom

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ovi faktori uključuju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotiroidizam,
• ličnu ili porodičnu anamnezu sa naslednim oboljenjima mišića,
• prethodna pojava mišićne toksičnosti sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratima,
• zloupotrebu alkohola,
• starosna dob >70 godina,
• situacije kada može doći do povećanih koncentracija u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2),
• istovremenu upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata treba proceniti rizik od terapije u odnosu na moguću korist, a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje. Ukoliko su vrednosti KK značajno povećane pre početka terapije (> 5xGGV), ne treba počinjati sa terapijom.

Za vreme terapije

Pacijentima treba reći da odmah prijave neobjašnjiv bol u mišićima, slabost ili grčeve, naročito ako su udruženi sa osećanjem slabosti ili temperaturom. Kod tih pacijenta treba određivati vrednost KK. Terapiju treba prekinuti ako se vrednost KK značajno poveća (> 5xGGV) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i prouzrokuju svakodnevnu nelagodnost (čak iako je vrednost KK ≤ 5xGGV). Ako simptomi nestanu i vrednost KK se vrati na normalne vrednosti, treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze sa najmanjom dozom i uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje vrednosti KK nije obavezno kod asimptomatskih pacijenata. Veoma retko je bila zabeležena imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) tokom i nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. Kliničke karakteristike IMNM-a su slabost proksimalnih mišića i povećana vrednost kreatin kinaze u serumu, koja se nastavlja uprkos prekidu terapije statinima.

U kliničkim istraživanjima nije bilo dokaza o povećanju dejstva na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata lečenih rosuvastatinom i istovremenom terapijom. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije bila je primećena kod pacijenta koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila. Korist od daljih promena koncentracije lipida kombinovanom upotrebom rosuvastatina sa fibratima ili niacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalni rizik ovih kombinacija. Doze od 40 mg rosuvastatina su kontraindikovane za istovremenu upotrebu sa fibratima (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lek Roxampex se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili u roku od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se primena sistemske fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinom treba prekinuti tokom čitavog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su u kombinaciji dobijali fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da hitno potraže medicinsku pomoć ako osete bilo koji simptom slabosti, bola ili osetljivosti mišića.

Terapija statinom se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna dugotrajna sistemska primena fusidinske kiseline, npr. u terapiji ozbiljnih infekcija, potrebu za istovremenom primenom rosuvastatina i fusidinske kiseline treba razmotriti isključivo od slučaja do slučaja i primenjivati je pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Rosuvastatin ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili kod onih koji imaju predispoziciju za razvoj insuficijencije bubrega kao posledice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, ozbiljni metabolički, endokrini i poremećaji elektrolita, ili nekontrolisani epileptički napadi).

Inhibitori proteaze

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu je primećena kod ispitanika koji su primali rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba uzeti u obzir i korist od snižavanja lipida primenom rosuvastatina kod pacijenata sa HIV infekcijom koji primaju inhibitore proteaze i potencijal za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom uvođenja i titracije doza rosuvastatina kod pacijenata koji se leče inhibitorima proteaze. Istovremena primena sa inhibitorima proteaze se ne preporučuje, osim ako se ne prilagodi doza rosuvastatina (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Litijum

Primena kombinacije litijuma i perindoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so sa kalijumom

Kombinovanje perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamene za kuhinjsku so sa kalijumom generalno se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (engl. renin-angiotensin-aldosterone system,

RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod lekarskim nadzorom i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Interakcije koje se odnose na rosuvastatin

Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK za rosuvastatin su bile prosečno 7 puta veće od onih koje su primećene kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1).

Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenta koji istovremeno primaju ciklosporin (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u farmakokinetičkom istraživanju istovremena primena 10 mg rosuvastatina i kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira /100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bila je povezana sa približno tri puta većom vrednošću PIK i sedam puta većom vrednošću Cmax rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može biti uzeta u obzir nakon pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za snižavanje lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK za rosuvastatin (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se farmakokinetički relevantne interakcije sa fenofibratima, međutim, mogu se javiti farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozama za snižavanje nivoa lipida (veće ili jednake od 1 g/dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zato što oni mogu da izazovu miopatiju i kada se daju samostalno. Doze od 30 mg i 40 mg su kontraindikovane za istovremenu upotrebu sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba otpočeti sa dozom od 5 mg.

Ezetimib: Istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do 1,2 puta veće vrednosti

PIK rosuvastatina kod ispitanika sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Međutim, farmakodinamske interakcije, kada su u pitanju neželjena dejstva, između rosuvastatina i ezetimiba ne mogu se isključiti (videti odeljak 4.4).

Antacid: Istovremena primena rosuvastatina sa suspenzijama antacida koje sadrže aluminijum i magnezijum hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi od približno 50%. Ovo dejstvo je bilo umanjeno kada se antacid uzimao 2 sata posle uzmanja rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije istraživan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja od 20% vrednosti PIK i smanjenja od 30% vrednosti Cmax rosuvastatina. Ova interakcija je možda izazvana povećanjem pokretljivosti creva prouzrokovanim eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati istraživanja u in vitro i in vivo uslovima pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor citohrom P450 izoenzima. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima.

Zbog toga se ne očekuju interakcije sa lekovima kao posledica metabolizma posredstvom citohroma P450. Nisu primećene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i/ili flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti i Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primena rosuvastatina sa drugim lekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatina, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započnite sa dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno 2 puta ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća od izloženosti sa dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez lekova koji utiče na rosuvastatin, na primer, doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 puta).

Tabela 1. Dejstva istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; u opadajućem redosledu) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Lek Roxampex je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja.

Trudnoća

Žene u reproduktivnom periodu moraju da sprovode odgovarajuće kontraceptivne mere.

Pošto su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola ključni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze prevazilazi prednosti terapije tokom trudnoće. Istraživanja na životinjama pružila su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog proizvoda, terapiju treba hitno prekinuti.

Ne preporučuje se upotreba ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili odlučujući, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće.

Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti drugu terapijsku opciju.

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnios, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapiji ACE inhibitora u drugom i trećem trimestru (videti odeljak 5.3). Ako je do izloženosti došlo nakon drugog trimestra trudnoće, treba proveriti funkciju bubrega i okoštavanje lobanje ultrazvukom. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Bezbednost amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U istraživanjima na životinjama reproduktivna toksičnost je primećena pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Lek Roxampex je kontraindikovan tokom dojenja.

Rosuvastatin se izlučivao u mleko pacova. Nema podataka koji se na odnose na izlučivanje u mleko majke kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prerano rođenih beba.

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije beba u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje uz interkvartilni raspon na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Nisu zabeležena dejstva perindoprila na reproduktivni učinak ni na plodnost.

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost. U jednom istraživanju sa pacovima zabeležena su neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (pogledajte odeljak 5.3).

Lek Roxampex može da ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Kao rezultat toga, može doći do smanjenja sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom i rukuje mašinama.

Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se tokom terapije može javiti vrtoglavica.

• Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil perindoprila je u skladu sa bezbednosnim profilom ACE inhibitora:

Najčešća neželjena dejstva zabeležena u kliničkim studijama uočena tokom terapije perindoprilom su: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, vertigo, poremećaj vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispea, abdominalni bol, konstipacija, dijareja, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanjem pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija.

• Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sledeća neželjena dejstva su uočena tokom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja leka u promet i klasifikovana su prema učestalosti na sledeći način:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi bolesti).

*uglavnom u skladu sa holestazom

Slučajevi sindroma neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) su prijavljeni kod primene drugih ACE inhibitora. Treba uzeti u obzir pojavu SIADH kao veoma retku ali moguća komplikacija povezana sa terapijom ACE inhibitorima uključuje perindopril.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek teži da bude zavisna od doze.

Dodatne informacije povezane sa rosuvastatinom

Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i pretežno tubularna po poreklu, primećena je kod pacijenata koji su lečeni rosuvastatinom. Promene proteina u urinu od „bez“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više bile su primećene kod <1% pacijenata u nekom trenutku tokom terapije sa

dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih sa 40 mg. Manje povećanje u promeni sa „bez“ ili „u tragovima“ do „+“ bilo je primećeno sa dozom od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala spontano, sa nastavkom terapije. Pregledom podataka iz kliničkih istraživanja i iskustava nakon stavljanja leka u promet do sada nije utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Hematurija je bila primećena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju da je učestalost pojave mala.

Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, retko, rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom sa bilo kojom dozom, a naročito sa dozama > 20 mg.

Primećeno je povećanje vrednosti KK zavisno od doze kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno. Ako je vrednost KK povećana (> 5×GGV), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, primećeno je povećanje transaminaza zavisno od doze kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno.

Sa nekim statinima zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

• Seksualna disfunkcija.
• Izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Stope prijavljivanja rabdomiolize i ozbiljnih događaja povezanih sa bubrezima i jetrom (koji se uglavnom sastoje od povećanih transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

Pedijatrijska populacija

Povećanje kreatin kinaze >10×GGV i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće su primećeni kod dece i adolescenata nego kod odraslih u kliničkom istraživanju koje je trajalo 52 nedelje (videti odeljak 4.4). Što se drugih stvari tiče, bezbednosni profil rosuvastatina bio je sličan kod dece i adolescenata kao i kod odrasle populacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Postoje ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključiti hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.

Dostupni podaci za amlodipin ukazuju na to da veliko predoziranje može da dovede do prekomerne periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Zabeležena je i izražena i, verovatno, produžena sistemska

hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Terapija

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suportivne mere.

Prva mera koju treba preduzeti jeste brzo uklanjanje lekova koji su uneseni u organizam, ispiranjem želuca i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže tečnosti i elektrolita u specijalizovanom centru dok se ne vrate na normalne vradnosti. Ako se razvije izražena hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama i spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se primeniti intravenska infuzija izotoničnog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do povećanja volumena. Treba pratiti funkciju jetre i vrednost KK.

Perindoprolat, aktivni oblik perindoprila, može se dijalizovati (videti odeljak 5.2). Kada su u pitanju rosuvastatin i amlodipin nije verovatno da hemodijaliza može biti korisna.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu; inhibitori HMG CoA reduktaze, ostale kombinacije

ATC šifra: C10BX14

Lek Roxampex predstavlja kombinaciju soli perindopril terc-butilamina, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, amlodipina, antagonista kalcijuma i rosuvastatina, selektivnog i kompetitivnog inhibitora HMG-CoA reduktaze. Njegova farmakološka svojstva su izvedena iz svojstava svake komponente kada se posmatraju odvojeno.

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava stopu pretvaranja 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, prethodnik holesterola. Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje nivoa holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija, pojačavajući preuzimanje i katabolizam LDL-a i inhibira hepatičku sintezu VLDL-a, čime se smanjuje ukupni broj VLDL i LDL čestica.

Perindopril

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktorsku supstancu. Pored toga ovaj enzim stimuliše lučenje aldosterona u kori nadbubrežne žlezde i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatorske supstance, u neaktivne heptapeptide.

Ovo ima za posledicu:

• smanjenja sekrecije aldosterona,
• povećanja aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne ispoljava negativnu povratnu spregu,
• smanjenja vrednosti ukupnog perifernog otpora sa posebno izraženim dejstvom na vaskularno korito u mišićima i bubregu, bez prateće retencije soli i vode ili refleksne tahikardije prilikom hronične terapije.

Antihipertenzivna aktivnost perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa smanjenom ili normalnom koncentracijom renina.

Perindopril deluje kroz svoj aktivni metabolit, perindoprilat. Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril smanjuje srčani rad:

• preko vazodilatornog efekta na vene, verovatno delujući na metabolizam prostaglandina: smanjenje prethodnog punjenja,
• smanjujući ukupni periferni otpor: smanjenje naknadnog punjenja.

Studije sprovedene kod pacijenata koji su bolovali od srčane insuficijencije pokazale su:

• smanjenje pritiska punjenja leve i desne komore,
• smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećan srčani udarni volumen i poboljšan srčani indeks,
• povećan lokalni protok krvi u mišiću.

Rezultati testa opterećenja takođe pokazuju poboljšanje.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina (spori blokatori kanala ili antagonisti kalcijumovih jona) i inhibira transmembranski priliv jona kalcijuma u srčane i vaskularne glatke mišiće. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje usled direktnog opuštanja vaskularnih glatkih mišića.

Farmakodinamski efekti

Perindopril

Perindopril je aktivan u svim stepenima hipertenzije: blage do umerene ili ozbiljne. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska se može uočiti i u ležećem i u stojećem položaju. Antihipertenzivno dejstvo nakon jedne doze je maksimalno između 4 do 6 sati nakon uzimanja leka i održava se u naredna 24 sata.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima u toku 24 sata, približno 80%. Kod pacijenata kod kojih se javio odgovor, normalne vrednosti krvnog pritiska postižu se nakon mesec dana i održavaju se bez tahifilakse.

Prilikom prekida terapije nema ponovnog vraćanja simptoma hipertenzije.

Perindopril poseduje vazodilatorne karakteristike i vraća elastičnost glavnih arterijskih stabala, popravlja histomorfometrijske promene u arterijama koje pružaju otpor i ublažava hipertrofiju leve komore. Ukoliko je neophodno, dodavanje tiazidnog diuretika deluje aditivno sinergijski.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koji prisutan kada se diuretici koriste samostalno.

U dva velika randomizirana kontrolisana istraživanja – Globalno istraživanje parametara praćenja stalne terapije samim telmisartanom i u kombinaciji sa ramiprilom (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa (engl.

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, VA NEPHRON--D), istraživana je primena ACE inhibitora sa blokatorima receptora angiotenzina II.

Studija ONTARGET je bila istraživanje sprovedeno kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih oboljenja, ili sa dijabetesom melitusom tipa 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. Studija VA NEPHRON--D je bilo istraživanje sprovedeno kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ova istraživanja su pokazala da nema značajnog korisnog dejstva na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se zbog toga ne smeju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Istraživanje aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem parametre praćenja za kardiovaskularna i oboljenja bubrega (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, ALTITUDE) bilo je osmišljeno da ispita korisna dejstva dodavanja aliskirena u standardnu terapiju sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ovo istraživanje je prekinuto ranije

zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni ispitivani neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i oštećena funkcija bubrega) bili su češće zabeleženi u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.

Amlodipin

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje usled direktnog opuštanja vaskularnih glatkih mišića. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje pomoću sledeća dva dejstva:

• Amlodipin širi periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupan periferni otpor (afterload) protiv koga radi srce. Pošto brzina rada srca ostaje stabilna, ovo pražnjenje srca smanjuje potrošnju energije miokarda kao i zahteve za kiseonikom.
• Mehanizam delovanja amlodipina verovatno uključuje i širenje glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola i u normalnim i u ishemijskim regijama. Ovo širenje povećava snabdevanje miokarda kiseonikom kod pacijenata sa koronarnim arterijskim spazmom (Prinzmetal-ova ili varijantna angina).

Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje jednom dnevno obezbeđuje klinički značajno smanjenje krvnog pritiska (i u stojećem i u ležećem položaju) tokom čitavog intervala od 24 sata. Zbog sporog otpočinjanja dejstva, akutna hipotenzija nije karakteristična za primenu amlodipina.

Kod pacijenata sa anginom, primena amlodipina jednom dnevno povećala je ukupno vreme fizičke aktivnosti, vreme do napada angine i vreme do smanjenja ST segmenta od 1 mm i smanjila i učestalost napada angine i primenu tableta gliceril-trinitrata.

Amlodipin nije bio povezan ni sa kakvim metaboličkim neželjenim dejstvima ni promenama lipida u plazmi i može se koristiti kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Primena kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (engl. coronary artery disease, CAD) Efikasnost amlodipina u sprečavanju kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću ispitivana je u nezavisnom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slepom istraživanju kontrolisanom placebom sprovedenom kod 1997 pacijenata; Poređenje amlodipina i enalaprila u ograničavanju pojave tromboze (engl. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT).

Od ovih pacijenata, 663 je bilo lečeno amlodipinom u dozi od 5-10 mg, 673 je bilo lečeno enalaprilom u dozi od 10-20 mg i 655 pacijenata je dobijalo placebo, kao dodatak standardnog lečenja statinima, beta blokatorima, diureticima i aspirinom, tokom 2 godine. Ključni rezultati vezani za efikasnost predstavljeni su u Tabeli 1. Rezultati pokazuju da je terapija amlodipinom bila povezana sa ređim hospitalizacijama zbog angine i procedurama revaskularizacije kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću.

Upotreba kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom

Hemodinamičke studije i klinička istraživanja zasnovana na fizičkoj aktivnosti kod pacijenata sa insuficijencijom srca klasa II–IV po NYHA klasifikaciji pokazala su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, mereno podnošenjem fizičke aktivnosti, udelom protoka iz leve komore i kliničkom simptomatologijom.

Istraživanje kontrolisano placebom (PRAISE) osmišljeno tako da procenjuje pacijente sa srčanom insuficijencijom klasa III–IV po NYHA klasifikaciji koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazalo je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U dugotrajnom istraživanju kontrolisanom placebom (PRAISE-2) praćeni su pacijenti koji su primali amlodipin, a koji su imali srčanu insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji, bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na postojeće ishemično oboljenje. Na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaja na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U ovoj istoj populaciji primena amlodipina je bila povezana sa povećanjem izveštaja o pulmonalnom edemu.

Ispitivanje terapije za sprečavanje srčanog udara (ALLHAT)

Randomizirano dvostruko slepo istraživanje morbiditeta/mortaliteta koje se bavilo antihipertenzivnom i terapijom za snižavanje lipida u prevenciji srčanog udara (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) izvršeno je da bi se uporedile novije terapije lekovima: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lisinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5-25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti od 55 godina ili starijih bili su raspoređeni slučajnim uzrokom i praćeni prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika vezan za koronarnu bolest srca. Ti faktori obuhvataju: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u studiju) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-H < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofija leve komore dijagnostikovana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutni status pušača (21.9%).

Primarni parametar praćenja bio je sastavljen od koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajnih razlika u primarnim parametrima praćenja između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja, incidenca srčane insuficijencije (sastavni deo složenih kombinovanih kardiovaskularnih parametara praćenja) bila je značajno veća u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom sa hlortalidonom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajnih razlika u mortalitetu od bilo kog uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Rosuvastatin

Rosuvastatin smanjuje povišeni nivo LDL-holesterola, ukupni holesterol i trigliceride i povećava HDL- holesterol. On snižava i ApoB, neHDL-H, VLDL-H, VLDL-TG i povećava ApoA-I (videti Tabelu 3). Rosuvastatin takođe snižava odnose LDL-H/HDL-H, ukupni H/HDL-H i neHDL-H/HDL-H i odnos ApoB/ApoA-I.

Tabela 3: Odgovor na dozu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa i IIb) (prilagođen prosečan procenat promene u odnosu na početni nivo)

Terapijsko dejstvo je postignuto u roku od nedelju dana nakon otpočinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora dostignuto je za 2 nedelje. Maksimalni odgovor se obično dostiže za 4 nedelje i održava se nakon toga.

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih osoba sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, bez obzira na rasu, pol ili starosnu dob, kao i kod posebnih populacija kao što su pacijenti sa dijabetesom ili porodičnom hiperholesterolemijom.

Na osnovu objedinjenih podataka faze III, pokazalo se da je rosuvastatin efikasan u lečenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (prosečna vrednost pre terapije LDL-H približno 4,8 mmol/L) do priznatih ciljnih vrednosti Evropskog udruženja za aterosklerozu (engl. European Atherosclerosis Society, EAS; 1998); približno 80% pacijenata lečenih sa 10 mg dostiglo je ciljnu vrednost prema EAS za nivo LDL- H (< 3 mmol/L).

U velikom istraživanju, 435 pacijenta sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom dobijalo je rosuvastatin od 20 mg do 80 mg u režimu forsirane titracije. Pokazalo se da sve doze imaju korisna dejstva na parametre lipida i postizanje ciljnih vrednosti. Nakon titracije na dnevnu dozu od 40 mg (12 nedelja terapije), LDL-H je bio smanjen za 53%. 33% pacijenata dostiglo je smernice EAS za nivo LDL-H (<

3 mmol/L).

U otvorenom istraživanju sa forsiranom titracijom kod 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom praćen je odgovor na rosuvastatin u dozi od 2040 mg. U ukupnoj populaciji, prosečno smanjenje LDL-H bilo je 22%.

U kliničkim istraživanjima sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se da rosuvastatin ima aditivno dejstvo u snižavanju nivoa triglicerida kada se koristi u kombinaciji sa fenofibratom i u povećavanju nivoa HDL-H kada se koristi u kombinaciji sa niacinom (videti odeljak 4.4).

U istraživanju Opravdanost upotrebe statina u primarnoj prevenciji: U intervencijskom istraživanju rosuvastatina (JUPITER), procenjivano je dejstvo rosuvastatina na pojavu većih događaja aterosklerotičnog oboljenja kardiovaskularnog sistema kod 17802 muškaraca ( 50 godina) i žena ( 60 godina).

Učesnici istraživanja su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju placebo (n=8901) ili rosuvastatin u dozi od 20 mg, jednom dnevno (n=8901) i praćeni su tokom perioda od prosečno 2 godine.

Koncentracija LDL-holesterola bila je smanjena za 45% (p<0,001) u grupi koja je uzimala rosuvastatin u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo.

U post hoc analizama podgrupa ispitanika sa velikim rizikom sa Framingamskim skorom rizika >20% (1558 ispitanika) pre početka terapije, došlo je do značajnog smanjenja kombinovanih krajnjih parametara praćenja kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom. Apsolutno smanjenje rizika u učestalosti događaja na 1000 pacijent-godina bilo je 8,8. Ukupan mortalitet nije bio promenjen u ovoj grupi sa velikim rizikom (p=0,193). U post-hoc analizama podgrupa ispitanika sa velikim rizikom (ukupno 9302 ispitanika) sa početnim SCORE rizikom  5%

(ekstrapolirano tako da se uključe ispitanici stariji od 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja kombinovanih parametara praćenja ishoda kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,0003) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom. Apsolutno smanjenje rizika u učestalosti događaja na 1.000 pacijent-godina bilo je 5,1. Ukupan mortalitet nije bio promenjen u ovoj grupi sa velikim rizikom (p=0,076).

U istraživanju JUPITER 6,6% ispitanika koji su dobijali rosuvastatin i 6,2% onih koji su dobijali placebo prekinulo je upotrebu istraživanog leka zbog neželjenih dejstva. Najčešća neželjena dejstva koja su dovodila do prekida lečenja bila su: mijalgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02% rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešća neželjena dejstva sa učestalšću većom ili jednakom kao kod placeba bila su infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin, 7,2% placebo), bol u leđima (7,6% rosuvastatin, 6,9% placebo) i mijalgija (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

Rosuvastatin

Resorpcija

Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se dostižu približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija

Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-H. Volumen distribucije rosuvastatina je približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom albumin.

Biotransformacija

Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). In vitro istraživanja metabolizma koristeći humane hepatocite pokazala su da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam zasnovan na citohromu P450. CYP2C9 je bio glavni uključeni izoenzim, sa 2C19, 3A4 i 2D6 uključenim u manjoj meri. Osnovni identifikovani metaboliti bili su N-desmetil metaboliti i laktoni. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan nego rosuvastatin dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Više od 90% aktivnosti inhibitora HMG-CoA reduktaze u cirkulaciji može se pripisati rosuvastatinu.

Eliminacija

Približno 90% doze rosuvastatina se neizmenjeno izlučuje u fecesu (sastavljeno od apsorbovane i neapsorbovane supstance) a preostali deo se izlučuje u urinu. Približno 5% se izlučuje neizmenjeno u urinu. Poluvreme eliminacije u plazmi je približno 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa većim dozama. Geometrijske sredina klirensa u plazmi je približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se srazmerno sa dozom. Nema izmena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.

Starosna dob i pol

Nema klinički značajnih uticaja starosne dobi ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je slična ili manja u odnosu na odrasle dobrovoljce (videti „Pedijatrijska populacija“ ispod).

Rasa

Farmakokinetička istraživanja su pokazala približno 2 puta veće srednje vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijatskog porekla (iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama i Koreje) u poređenju sa belom rasom. Kod Azijata

indijskog porekla javile su se približno 1,3 puta veće srednje vrednosti PIK i Cmax. Rezultati populacione farmakokinetičke analize nisu pokazali klinički značajne razlike u farmakokinetici između bele i crne rase.

Poremećaj funkcije bubrega

U istraživanju sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega, blago do umereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa ozbiljnim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) imali su 3 puta veću koncentraciju u plazmi i 9 puta veću koncentraciju N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju ravnteže kod ispitanika koji idu na hemodijalizu bile su približno 50% veće u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Poremećaj funkcije jetre

U istraživanju sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, kod dva ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 javila se povećana sistemska izloženost koja je bila najmanje 2 puta veća u poređenju sa ispitanicima sa nižim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam

Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi genotipa SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su sa većom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ovi rezultati vezani za genotipove nisu utvrđeni u kliničkoj praksi, ali za pacijentima za koje se zna da imaju ove vrste polimorfizma preporučuju se manje dnevne doze rosuvastatina.

Perindopril

Resorpcija

Posle oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u roku od 1 sata. Poluvreme eliminacije perindoprila u plazmi je 1 sat.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali je to zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. Dvadeset sedam procenata primenjene doze perindoprila dospe u krvotok u obliku aktivnog metabolita perindoprilata. pored aktivnog perindoprilata, perindopril daje pet metabolita, i svi su aktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se dostiže u roku od 3 do 4 sata.

Unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, time i bioraspoloživost, stoga perindopril terc-butilamin treba primenjivati oralno u obliku pojedinačne dnevne doze, ujutru pre obroka.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom i krajnje poluvreme eliminacije nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazalo se da je odnos doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi linearan.

Starije osobe

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili insuficijencijom bubrega.

Poremećaj funkcije bubrega

Poželjno je prilagođavanje doze kod insuficijencije bubrega, u zavisnosti od stepena ozbiljnosti oštećenja (vrednosti klirens kreatinina).

Klirens perindoprilata dijalizom je 70 mL/min.

Poremećaj funkcije jetre

Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom jetre; kod njih je hepatički klirens osnovnog molekula smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Amlodipin

Resorpcija

Nakon oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje sa maksimalnom koncentracijom u krvi između 6 i 12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost procenjena je između 64 i 80%.

Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 21 L/kg. In vitro istraživanja su pokazala da se približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se u velikoj meri metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, pri čemu se 10% osnovnog jedinjenja i 60% metabolita izlučuje urinom.

Eliminacija

Krajnje poluvreme eliminacije u plazmi je oko 35- 50 sati i usklađen je sa doziranjem od jednom dnevno.

Poremećaj funkcije jetre

Veoma ograničeni klinički podaci su dostupni vezano za primenu amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i povećanja vrednsti PIK za približno 40-60%.

Stariji pacijenti

Vreme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina može da bude smanjen i dovodi do povećanja vrednosti PIK-a i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanja vrednosti PIK-a i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca bila su očekivana u starosnoj grupi pacijenata koja je ispitivana.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Istovremena primena perindoprila sa rosuvastatinom je rezultirala nešto manjim vrednostima PIK-a za perindopril i njegovih aktivnih metabolita za otprilike 10%, što ne utiče na efikasnost ili bezbednost istovremene upotrebe perindoprila i rosuvastatina.

Istovremena upotreba rosuvastatina sa amlodipinom dovodi do nešto većih vrednosti PIK za rosuvastatin za 16%, što ne utiče na efikasnost ili bezbednost pri istovremenoj upotrebi rosuvastatina i amlodipina.

Rosuvastatin

Pretklinički podaci o rosuvastatinu ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih studija o bezbednosnom farmakološkom, genotoksičnom i kancerogenom potencijalu. Specifični testovi za dejstva na hERG nisu sprovedeni. Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim istraživanjima, ali su se javile kod životinja pri izloženostima koje su slične kliničkim izloženostima bile su sledeće: u istraživanju toksičnosti ponovljenih doza histopatološke promene na jetri, verovatno usled farmakološkog dejstva rosuvastatina, bile su uočene kod miševa i pacova i u manjoj meri sa dejstvima na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored ovoga, testikularna toksičnost je primećena kod majmuna i pasa pri većim dozama.

Reproduktivna toksičnost je bila očigledna kod pacova, sa smanjenom veličinom i težinom mladunaca i stopom preživljavanja pri dozama koje su bile toksične za majku, kada je sistemska izloženost bila nekoliko puta veća od terapijskog nivoa izloženosti.

Perindopril

U istraživanju hronične oralne toksičnosti (pacovi i majmuni) ciljni organ su bili bubrezi, sa reverzibilnom oštećenjem.

U in vitro ili in vivo istraživanjima nije primećena mutagenost.

Istraživanja o reproduktivnoj toksičnosti (na pacovima, zečevima, miševima i majmunima) nisu pokazala znakove embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazalo se da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao grupa, izazivaju neželjena dejstva na kasnije faze razvoja fetusa, što dovodi do smrti fetusa i urođenih problema kod glodara i zečeva: primećene su renalne lezije i povećanje perinatalnog i postnatalnog mortaliteta. Fertilitet nije bio umanjen ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Kancerogenost nije primećena u dugoročnim istraživanjima sprovedenim na pacovima i miševima. Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Istraživanja reprodukcije kod pacova i miševa pokazala su odlaganje porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg.

Poremećaj plodnosti

Nije bilo dejstva na plodnost na pacovima koji su dobijali amlodipin (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama i do 10 mg/kg/da (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 10 mg preračunate na osnovu mg/m2). U drugoj studiji sprovedenoj na pacovima u kojoj je mužjacima davan amlodipin besilat 30 dana u dozama koje su bile uporedive sa dozama kod ljudi preračunato na

osnovu mg/kg, zabeležena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom dve godine, u koncentracijama preračunatim tako da obezbeđuju dnevne doze od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nisu se pojavili dokazi o kancerogenosti. Najveće doze (kod miševa, približno isto, a kod pacova dva puta* veće od preporučene kliničke doze od 10 mg preračunato na osnovu mg/m2) bile su približne maksimalnim dozama koje se dobro podnose kod miševa, ali ne i kod pacova.

Istraživanja mutagenosti nisu otkrila bilo kakva dejstva vezana za lek ni na nivou gena ni na nivou hromozoma.

*Preračunato na osnovu pacijenta sa telesnom težinom od 50 kg

Jezgro film tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Krospovidon (tip A);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Roxampex, 10 mg/5 mg/4 mg, film tablete

Polivinilalkohol; Makrogol 3350;

Titan-dioksid (E171); Talk;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Roxampex, 10 mg/5 mg/8 mg, film tablete

Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crni(E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Roxampex, 20 mg/5 mg/8 mg, film tablete

Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Roxampex, 20 mg/10 mg/8 mg, film tablete

Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk;

Inkompatibilije nisu poznate.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Roxampex predstavlja kombinaciju tri aktivne supstance, rosuvastatina, amlodipina i perindoprila. Rosuvastatin spada u grupu lekova koji se nazivaju statini. Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin spada u grupu lekova koji se nazivaju antagonisti kalcijuma.

Rosuvastatin pomaže u kontroli visokog nivoa holesterola:

• ako imate povećan rizik od srčanog udara ili šloga, rosuvastatin se koristi za lečenje visokog nivoa holesterola.
• ako promena režima ishrane i više fizičkih aktivnosti nije dovoljno za korekciju nivoa holesterola. Treba da nastavite sa režimom ishrane za snižavanje nivoa holesterola i fizičkim aktivnostima dok uzimate rosuvastatin.

Perindopril i amlodipin pomažu u regulaciji visokog krvnog pritiska (hipertenzije).

Lek Roxampex se propisuje za lečenje visokog krvnog pritiska (hipertenzije) i istovremenog visokog nivoa holesterola. Pacijenti koji već uzimaju tablete rosuvastatina, perindoprila i amlodipina mogu, umesto tri, da uzimaju jednu tabletu leka Roxampex koja sadrži sve tri aktivne supstance.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin, perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, na amlodipin ili bilo koji drugi antagonist kalcijuma ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste osetili simptome kao što su zviždanje u grudma, oticanje lica i jezika, jak svrab ili ozbiljan osip na koži pri prethodnom lečenju ACE inhibitorima ili ako ste Vi imali, ili je neko iz Vaše porodice ranije imao ove simptome pod bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem);
• ako imate dijabetes ili poremećaj u radu bubrega i ako se lečite lekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren;
• ako imate ozbiljno sniženje krvnog pritiska (hipotenzija);
• ako imate suženje aortnog srčanog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi);
• ako imate srčanu slabost nakon srčanog udara;
• ako imate teško oboljenje bubrega;
• ako imate oboljenje jetre;
• ako imate neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju;
• ako uzimate lek koji se zove ciklosporin (koristi se, na primer, nakon transplantacije organa);
• ako ste trudni ili ako dojite bebu. Ako zatrudnite dok uzimate lek Roxampex, odmah prestanite da ga uzimate i obratite se lekaru. Žene moraju da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek Roxampex korišćenjem pouzdane kontracepcije;
• ako ste ranije uzimali ili ako trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se koristi u lečenju jedne vrste dugotrajne (hronične) slabosti srca kod odraslih, zato što se povećava rizik od angioedema (naglo oticanje ispod kože na područjima kao što je grlo).

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Roxampex.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Roxampex ukoliko:

• ste nedavno imali srčani udar;
• imate stenozu aortnog zaliska (sužavanje glavnog krvnog suda koji vodi krv iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežnih arterija (sužavanje arterija koje dovode krv u bubrege);
• bolujete od srčane slabosti ili imate neke druge probleme sa srcem;
• imate probleme sa bubrezima ili ako idete na dijalizu;
• imate probleme sa jetrom;
• imate kolagensku bolest (oboljenje vezivnog tkiva) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma;
• imate ozbiljnu respiratornu insuficijenciju (slabost funkcije organa za disanje),
• imate oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla koje može da izazove probleme sa gutanjem ili disanjem (angioedem), koje može da se javi u bilo kom trenutku tokom terapije, odmah prekinite lečenje i hitno se obratite Vašem lekaru;
• ste na dijeti sa ograničenim unosom soli ili ako koristite zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum,
• ako uzimate litijum ili diuretike koji čuvaju kalijum (spironolakton, triamteren) zato što njihovu primenu sa lekom Roxampex treba izbegavati (pogledajte „Drugi lekovi i lek Roxampex“);
• spadate u grupu starijih osoba;
• imate neuobičajeno povećane vrednosti hormona koji se zove aldosteron u krvi (primarni aldosteronizam);
• imate dijabetes;
• treba da dobijete anesteziju i/ili imate planiranu veću hiruršku intervenciju;
• se pripremate za LDL aferezu (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć aparata);
• treba da dobijate terapiju desenzibilizacije za smanjenje alergijske reakcije na ubode pčele ili ose,
• ste nedavno patili od dijareje ili povraćanja, ili ako ste dehidrirani;
• vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere;
• Vaša tiroidna žlezda ne radi kako treba;
• ste azijatskog porekla – tj. iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama, Koreje i Indije. Lekar mora da odredi početnu dozu leka Roxampex tako da odgovara Vašim potrebama;
• pripadate crnoj rasi zato što možete da imate veći rizik od angioedema i ovaj lek može da bude manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska nego kod pacijenata koji nisu crne rase;
• ste imali neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi ili ranije probleme sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za snižavanje holesterola. Odmah recite lekaru ako osetite neobjašnjive bolove u mišićima, naročito ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, recite lekaru ako osećate stalnu slabost u mišićima;
• uzimate druge lekove koji se zovu fibrati za snižavanje holesterola. Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak i ako ste ranije uzimali druge lekove za snižavanje holesterola;
• uzimate lekove koji se koriste u terapiji HIV infekcije, npr. ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavir, sofosbuvir, ofosbuvir, voksilaprevir pogledajte odeljak „Drugi lekovi i lek Roxampex“,
• redovno pijete velike količine alkohola;
• uzimate bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za snižavanje visokog krvnog pritiska:
• blokatori receptora angiotenzina II (engl. angiotensin II receptor blocker, ARB) (poznati kao sartani – na primer valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom;
• aliskiren.

Vaš lekar može da proverava funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.

Pogledajte i informacije koje se nalaze pod naslovom „Lek Roxampex ne smete uzimati“.

Potreban je oprez ukoliko uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina (lek koji se koristi za lečenje bakterijske infekcije), oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i rosuvastatina može da dovede do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza), pogledajte odeljak „Drugi lekovi i lek Roxampex“.

Ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, može biti povećan rizik od angioedema:

• racekadotril (koristi se za lečenje dijareje),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji spadaju u klasu takozvanih mTOR inhibitora (koristite se za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa),
• vildagliptin, lek koji se koristi u lečenju dijabetesa.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla što može imati za posledicu otežano gutanje ili disanje) zabeleženo je kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući lek Roxampex. Ovo se može javiti bilo kada tokom lečenja. Ako razvijete takve simptome, treba prestati sa uzimanjem leka Roxampex i javiti se odmah lekaru. Pogledajte odeljak 4.

Kod malog broja ljudi, statini mogu da utiču na jetru. To se može otkriti jednostavnim laboratorijskim analizama kojim se proverava povećanje vrednosti enzima jetre u krvi. Iz ovog razloga, lekar će uraditi analizu krvi kojom se to proverava (test funkcije jetre) pre i tokom lečenja lekom Roxampex.

Dok uzimate ovaj lek, lekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili ako imate rizik od razvoja dijabetesa. Verovatno postoji rizik za razvoj dijabetesa ako imate visoke vrednosti šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate visok krvni pritisak.

Deca i adolescenti

Lek Roxampex ne treba koristiti kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Roxampex

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koje se nabavljaju bez lekarskog recepta. Na lečenje lekom Roxampex mogu da utiču drugi lekovi.

Obavezno recite lekaru ako uzimate bilo koji od sledećih lekova zato što može biti neophodan poseban oprez:

• drugi lekovi za lečenje visokog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora angiotenzina II (ARB), aliskiren (pogledajte i informacije pod naslovima „Lek Roxampex ne smete uzimati“ i

„Upozorenja i mere opreza“) ili diuretici (lekovi koji se koriste za povećavanje količine urina koju proizvode bubrezi);

• diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplementi kalijuma (uključujući zamene za kuhinjsku so) i drugi lekovi koji mogu da povećaju količinu kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i ko- trimoksazol za infekcije izazvane bakterijama, ciklosporin ili takrolimus, imunosupresivni lekovi koji se koristi za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije; i heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi kako bi se sprečilo nastajanje krvnih ugrušaka);
• lekovi koji štede kalijum, koji se koriste u terapiji insuficijencije srca: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg do 50 mg dnevno;
• litijum (koristi se kod manije ili depresije);
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (npr. ibuprofen) ili velike doze salicilata (npr. aspirin);
• lekovi za lečenje dijabetesa (kao što su insulin ili metformin);
• baklofen (za lečenje ukočenosti mišića koja se javlja kod oboljenja kao što je multipla skleroza);
• lekovi koji se koriste a lečenje mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici);
• estramustin (koristi se u terapiji karcinoma);
• lekovi koji se najčešće koriste u lečenju dijareje (racekadotril) ili za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji spadaju u klasu takozvanih mTOR inhibitora). Pogledajte odeljak „Upozorenja i mere opreza“;
• alopurinol (koristi se za lečenje gihta);
• prokainamid (koristi se za lečenje nepravilnog rada srca);
• vazodilatori, uključujući i nitrate (lekovi koji pomažu da se prošire krvni sudovi);
• heparin (lek koji se koristi za sprečavanje zgrušavanja krvi);
• lekovi koji se koriste za lečenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin);
• soli zlata, naročito kada se primenjuju intravenski (koriste se u lečenju simptoma reumatoidnog artritisa);
• varfarin ili klopidogrel (ili neki drugi lek koji se koristi za sprečavanje zgrušavanja krvi);
• fibrati (kao što su gemfibrozil ili fenofibrat) ili bilo koji drugi lek koji se koristi za snižavanje nivoa holesterola (kao što je ezetimib);
• lekovi za lečenje otežanog varenja (koriste se za neutralizaciju kiseline u želucu);
• rifampicin, eritromicin, klaritromicin (antibiotici);
• oralna kontraceptivna sredstva (antibebi pilule) ili terapija za nadoknađivanje hormona kod žena;
• antivirusni lekovi kao što su ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavir, sofosbuvir, ofosbuvir, voksilaprevir (koriste se za lečenje infekcija, uključujući HIV infekciju ili hepatitis C – pogledajte Upozorenja i mere opreza),
• hypericum perforatum (kantarion),
• verapamil, diltiazem (lekovi za lečenje poremećaja rada srca),
• dantrolen (infuzija za ozbiljne poremećaje telesne temperature),
• simvastatin (lek za snižavanje nivoa holesterola).

Ako morate oralno da uzimate fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prestanete da uzimate ovaj lek. Lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lek.

Uzimanje fusidinske kiseline može retko da dovede do slabosti mišića, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi možete da vidite u odeljku 4.

Lekar će možda morati da promeni dozu i/ili da preduzme druge mere predostrožnosti:

• ako uzimate blokatore receptora angiotenzina II (ARB) ili aliskiren (pogledajte i informacije u odeljcima „Lek Roxampex ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“).

Uzimanje leka Roxampex sa hranom i pićima

Poželjno je da se tablete leka Roxampex uzimaju pre obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzemete lek.

Nemojte uzimati lek Roxampex ako ste trudni ili ako dojite.

Pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Trudnoća

Morate reći lekaru ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Ako ostanete u drugom stanju dok uzimate lek Roxampex odmah prestanite da ga uzimate i obratite se lekaru. Lekar će Vas savetovati da prestanete da uzimate lek Roxampex pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i savetovaće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Roxampex.

Žene bi trebale da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek Roxampex korišćenjem pouzdane kontracepcije.

Dojenje

Obavestite lekara ako dojite ili ako nameravate da počnete da dojite. Lek Roxampex je kontraindikovan kod majki koje doje, a lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je prevremeno rođena.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Roxampex može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Savetuje se da ne upravljate vozilima ili rukujete mašinama dok ne budete sigurni kako lek Roxampex deluje na Vas.

Ako ovaj lek kod Vas izaziva mučninu, vrtoglavicu ili zamor, ili ako se javi glavobolja, nemojte da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama i odmah se obratite lekaru.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta, jednom dnevno. Najbolje je da tabletu uzmete ujutru i pre obroka. Progutajte tabletu s čašom vode.

Lekar će odlučiti koja je prava doza za Vas. Lek Roxampex se propisuje pacijentima koji već uzimaju rosuvastatin, perindopril i amlodipin kao odvojene tablete.

Ako ste uzeli više leka Roxampex nego što treba

Ako uzmete previše tableta, odmah se obratite svom lekaru ili najbližoj bolničkoj hitnoj službi. Najverovatnije neželjeno dejstvo u slučaju predoziranja je nizak krvni pritisak. Ako se javi izrazito sniženje krvnog pritiska (simptomi kao što su vrtoglavica ili nesvestica), može biti od pomoći da legnete sa podignutim nogama.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Roxampex

Veoma je važno da svoj lek uzimate svakoga dana zato što je redovna terapija efikasnija. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Roxampex, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Roxampex

Pošto je lečenje visokog krvnog pritiska obično doživotno, morate razgovarati sa lekarom pre nego što odlučite da prestanete da uzimate ovaj lek.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah prestanite sa uzimanjem ovog leka i obratite se lekaru ako osetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano gutanje (angioedem) (pogledajte odeljak 2.

„Upozorenja i mere opreza“) (povremena neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);

• ozbiljna vrtoglavica ili gubitak svesti zbog niskog krvnog pritiska (česta neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca, bol u grudima (angina) ili srčani udar (veoma retka neželjena dejstva – mogu da se jave kod manje od 1 na 10.000 pacijenata koji uzimaju lek);
• slabost u rukama ili nogama, ili problemi sa govorom koji mogu biti znak mogućeg moždanog udara (veoma retka neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• iznenadno zviždanje u grudima, bol u grudima, nedostatak vazduha ili otežano disanje (bronhospazam) (povremena neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• zapaljenje pankreasa koje može da izazove ozbiljan bol u abdomenu ili leđima prećen veoma lošim opštim stanjem (retka neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek);
• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica) koja može da bude znak hepatitisa (veoma retko neželjeno dejstvo – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• osip na koži koji često započinje sa crvenim površinama na licu, rukama ili nogama koje svrbe (eritem multiforme) (veoma retka neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• ozbiljni osipi na koži (Stevens-Johnson sindrom i toksična epidermalna nekroliza). Ovi osipi se mogu pojaviti kao crvenkaste, kružne koncentrične površine na trupu ili često sa centralnim plikom, ljuštenje kože, čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Ovima promenama može prethoditi groznica (povišena telesna temperatura) i simptomi slični gripu (veoma retka neželjena - mogu da se jave kod manje od 1 na 10.000 pacijenata koji uzimaju lek).

Takođe, odmah prestanite da uzimate lek Roxampex i hitno razgovarajte sa lekarom ako osetite neuobičajene bolove u mišićima koji traju duže od očekivanog. Simptomi na mišićima su češći kod dece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i sa drugim statinima, veoma mali broj osoba je osetio neprijatna dejstva na mišiće, a retko, oni su se nastavili i razvili u oštećenje mišića koje je potencijalno ugrožavajuće po život, poznato kao rabdomioliza.

Po opadajućem stepenu učestalosti, neželjena dejstva mogu da uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• edem (zadržavanje tečnosti).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• dijabetes (veća je verovatnoća da će se on javiti ako imate veliku koncentraciju šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate visok krvni pritisak – lekar će pratiti vaše stanje dok uzimate ovaj lek);
• nesvestica, glavobolja, vertigo (vrtoglavica), trnci i žmarci, pospanost;
• palpitacije (osećaj lupanja srca);
• nizak krvni pritisak, naleti crvenila;
• kašalj, nedostatak vazduha;
• poremećaji organa za varenje (poremećaji čula ukusa, dispepsija (gorušica) ili otežano varenje, povraćanje, bol u stomaku, mučnina, proliv, otežano pražnjenje creva);
• alergijske reakcije (kao što je osip na koži, svrab);
• poremećaji vida (uključujući pojavu duplih slika);
• tinitus (zujanje u ušima);
• bol u mišićima, grčevi;
• osećanje zamora, malaksalost.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećan broj eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca);
• promene raspoloženja, poremećaji spavanja, depresija, nesanica;
• drhtavica, osećaj trnjenja ili mravinjanja u rukama i nogama, gubitak osećaja bola, nesvestica;
• poremećaji srčanog ritma, tahikardija;
• zapaljenje krvnih sudova;
• bronhospazam (stezanje i zviždanje u grudima, i kratak dah), kijanje/curenje nosa izazvano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis);
• suva usta;
• angioedem (simptomi kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika);
• oboljenja bubrega;
• intenzivan svrab ili ozbiljni osipi na koži, stvaranje grozdova plikova na koži, opadanje kose, pojačano znojenje, svrab po koži, crvene površine na koži, promena boje kože;
• fotosenzitivna reakcija (povećana osetljivost kože na sunce);
• bol u zglobovima;
• bol u leđima;
• poremećaji mokrenja, povećana potreba za mokrenjem noću, povećana učestalost mokrenja;
• nemogućnost postizanja erekcije, nelagodnost ili povećanje dojki kod muškaraca;
• bol u grudima, bol, osećanje slabosti, periferni edem, povišena telesna temperatura;
• promene laboratorijskih parametara: povećana koncentracija kalijuma u krvi koja se povlači nakon prekida terapije, smanjena koncentracija natrijuma, hipoglikemija (veoma mala koncentracija šećera u krvi) kod pacijenata sa dijabetesom, povećana koncentracija uree i kreatinina u krvi;
• povećanje ili smanjenje telesne mase;
• padovi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene laboratorijskih parametara: povećana koncentracija enzima jetre, povećana koncentracija bilirubina u serumu, smanjen broj trombocita u krvi;
• zbunjenost, oštećenje nerava u nogama i rukama (kao što je utrnulost), gubitak pamćenja,
• ozbiljan bol u stomaku (zapaljenje pankreasa);
• ozbiljna alergijska reakcija – znakovi uključuju oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, otežano gutanje i disanje, ozbiljan svrab na koži (sa izdignutim čvorićima). Ako mislite da imate alergijsku reakciju, prestanite da uzimate lek Roxampex i potražite hitnu medicinsku pomoć;
• sindrom sličan lupusu (uključuje osip, probleme sa zglobovoma i poremećaj krvnih zrnaca);
• oštećenje mišića kod odraslih – kao predostrožnost, prestanite da uzimate lek Roxampex i odmah razgovarajte sa lekarom ako imate bilo kakve neuobičajene bolove u mišićima koji traju duže od očekivanog.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata)

• promene u vrednostima testova krvi kao što su smanjen broj belih i crevnih krvnih zrnaca, smanjena vrednost hemoglobina;
• povećanje koncentracije šećera u krvi (hiperglikemija);
• oštećenje nerava u nogama i rukama (kao što je utrnulost);
• gubitak pamćenja;
• kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris i srčani udar);
• povećana napetost mišića;
• eozinofilična pneumonija (redak oblik zapaljenja pluća), rinitis;
• nadimanje u stomaku (gastritis);
• oticanje desni;
• poremećaj funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žutica (žuta prebojenost kože i beonjača);
• eritem multiforme (osip na koži koji često započinje sa crvenim površinama na licu, rukama ili nogama koje svrbe);
• tragovi krvi u urinu, teški poremećaj funkcije bubrega.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more;
• povreda tetiva, neprestana slabost mišića;
• crvenilo i ljuštenje kože na velikim površinama tela;
• angioneurotski edem;
• toksična epidermalna nekroliza (teška alergijska reakcija);
• promena boje, utrnulost i bol u prstima na rukama i nogama (Rejnoov sindrom).

Mogu da se jave poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa i promene u laboratorijskim parametrima (krvna slika). Lekar će možda morati da uradi analize krvi da bi pratio Vaše stanje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Roxampex posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su rosuvastatin, amlodipin i perindopril.

Roxampex, 10 mg/5 mg/4 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 4 mg perindopril terc-butilamina.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) .

Roxampex, 10 mg/5 mg/8 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 8 mg perindopril terc-butilamina.

Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Roxampex, 20 mg/5 mg/8 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 8 mg perindopril terc-butilamina.

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Roxampex, 20 mg/10 mg/8 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma), 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 8 mg perindopril terc-butilamina.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk;

Kako izgleda lek Roxampex i sadržaj pakovanja

Roxampex, 10 mg/5 mg/4 mg, film tablete: prljavo ružičaste, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PAR1 na jednoj strani tablete.

Roxampex, 10 mg/5 mg/8 mg, film tablete: bledo ružičastosmeđe, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PAR2 na jednoj strani tablete.

Roxampex, 20 mg/5 mg/8 mg, film tablete: svetložute, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PAR5 na jednoj strani tablete.

Roxampex, 20 mg/10 mg/8 mg, film tablete: bele, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PAR6 na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) od po 10 film tableta i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA D.D. NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Roxampex, 10 mg/5 mg/4 mg, film tablete: 515-01-01696-20-001 od 22.02.2022. Roxampex, 10 mg/5 mg/8 mg, film tablete: 515-01-01697-20-001 od 22.02.2022. Roxampex, 20 mg/5 mg/8 mg, film tablete: 515-01-01698-20-001 od 22.02.2022. Roxampex, 20 mg/10 mg/8 mg, film tablete: 515-01-01699-20-001 od 22.02.2022.