Rosuhol® 5mg film tableta

• Terapija hiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina sa primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili sa mešovitom dislipidemijom (tipa IIb) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije, kao dodatak dijeti, kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. fizička aktivnost-vežbanje, smanjenje telesne mase) ne daju adekvatan odgovor.

Kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak dijeti i drugim vrstama terapije za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako takve terapije nisu primerena.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju veliki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja, kao dodatak korekciji drugih faktora rizika (videti odeljak 5.1).

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola koju treba nastaviti i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšte prihvaćenim smernicama.

Lek Rosuhol se može uzimati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg, jednom dnevno uzeta oralnim putem kod pacijenata koji ranije nisu primali statine i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir nivo holesterola svakog pacijenta i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku).

Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi, povećanje se može izvršiti nakon četvrte nedelje (videti odeljak 5.1).

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri primeni doze od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih se terapijski cilj ne postiže dozom od 20 mg i kod kojih će se sprovoditi rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4). Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, primenjena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (< II-V stadijumu po Tanner-u)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajena početna doza je 5mg dnevno.

• Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 10 mg nisu ispitivani u ovoj populaciji.
• Kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 20 mg nisu ispitivani u ovoj populaciji.

Titriraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je navedeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastationom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

.

Kod dece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza je 20 mg jednom dnevno.

Preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i prethodne primene statina. Titraciju do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti u skladu sa individualnim odgovorom i tolerancijom kod pedijatrijskih pacijenata, prema preporukama za primenu kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Postoji ograničeno iskustvo sa drugim dozama, osim sa 20 mg, u ovoj populaciji. Film tablete od 40 mg nisu pogodne za primenu u pedijatrijskoj populaciji.

Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene kod dece mlađe od 6 godina nije ispitivana. Zbog toga se upotreba leka Rosuhol ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). Nisu potrebna druga prilagođavanja doze u odnosu na godine.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Upotreba rosuvastatina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana u svim dozama (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child Pugh skorom 7 ili manjim. Međutim, uočena je veća sistemska izloženost kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je proceniti funkciju bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustva sa pacijentima koji imaju skor Child Pugh veći od 9. Lek Rosuhol je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost uočena je kod pacijenata Azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Kod pacijenata Azijskog porekla preporučena početna doza je 5 mg. Kod ovih pacijenata, doza od 40 mg je kontraindikovana.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza leka Rosuhol.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije preporučuje se početna doza od 5 mg (videti odeljak 4.4). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr.ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, treba razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko

je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek Rosuhol je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjivo i perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koji prelazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (engl. uper limit of normal, ULN),
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),
• kod pacijenata sa miopatijom,
• kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju sofosbuvir / velpatasvir / voksilaprevir (videti odeljak 4.5)
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,
• tokom perioda trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu a koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa faktorima predispozicije za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min),
• hipotiroidizam,
• postojanje naslednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,
• mišićna toksičnosti pri primeni nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrate u anamnezi,
• zloupotreba alkohola,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,
• pacijenti Azijskog porekla,
• istovremena primena fibrata. (Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, detektovana „dipstick“ metodom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba razmotriti procenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i retko rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama ˃ 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti poglavlje 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa primenom rosuvastatina je veća pri dozi od 40 mg.

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Merenje vrednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se

potvrdi da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotireoidizam,
• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,
• mišićna toksičnost pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrate u anamnezi,
• zloupotreba alkohola,
• starosna dob preko 70 godina,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2),
• istovremena primena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili groznicom (povišenom telesnom temperaturom). Kod ovih pacijenata treba odrediti vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod pacijenata bez simptoma. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena nivoa lipida usled istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin se ne sme uzimati istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom.Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, terapiju statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5).

Pacijenta treba savetovati da odmah zatraži medicinsku pomoć ako se pojave simptomi slabosti mišića, bolova ili osetljivosti. Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Rosuhol I fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja I pod strogim lekarskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu.

Incidenca prijavljenih teških hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom manifestuju kao povećane vrednosti transaminaza jetre) je veća pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazavanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti primarnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pripadnika Azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti korist od smanje nivoa lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze rosuvastatina. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo podešena, ne preporučuje se istovremena upotreba sa inhibitorima proteaze (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Fusidinska kiselina

Rosuvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim oblikom fusidinske kiseline, kao ni 7 dana nakon prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata gde je primena fusidinske kiseline neophodna, treba prekinuti lečenje statinom za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su istovremeno uzimali statine i fusidinsku kiselinu (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da hitno zatraže savet lekara u slučaju pojave bilo kakvih simptoma slabosti mišića, bola ili osetljivosti.

Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U posebnim okolnostima u kojima je potrebno produžiti sistemsku primenu fusidinske kiseline, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za istovremenu terapiju rosuvastatinom i fusidinskom kiselinom treba pojedinačno proceniti, od slučaja do slučaja, pod strogim nadzorom lekara.

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Karakteristike ove bolesti uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica (povećanje telesne temperature)). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa lekova mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata, sa visokim rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti I do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (preprandijalne vrednosti glukoze u krvi (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, povećan nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, BMI (engl.body mass index- indeksa telesne mase) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner-ovoj skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je bila ograničena na period od dve godine. Nakon 2 godine terapije tokom studije, nije primećen uticaj na rast, telesnu masu, indeks telesne mase (BMI) ili polnu zrelost (videti odeljak 5.1).

U kliničkoj studiji u kojoj su deca i adolescenti primali rosuvastatin u period od 52 nedelje, primećeno je da se češče javljaju povećane vrednosti CK (veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i mišićni simptomi simptomi nakon vežbanja ili pojačane fizičke aktivnosti su zabeleženi mnogo češće u odnosu na nalaze dobijene u kliničkim ispitivanjima kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Rosuhol sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5- Tabelu 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene primene terapije rosuvastaina i ciklosporina, primećeno je da su PIK vrednosti rosuvastatina u proseku 7 puta veće nego kod zdravih ispitanika (videti Tabelu 1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako nije poznat tačan mehanizam interakcije, istovremena primena sa inhibitorima proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) kod zdravih ispitanika je dovedena u vezu sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIKi sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina u stanju ravnoteže.Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila dovodi do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se značajna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom; ipak, može doći do farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozi korišćenoj za smanjenje nivoa lipida (≥ 1g dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se primenjuju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se propisuju kao monoterapija. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod istovremene primene sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti sa dozom od 5 mg rosuvastatina.

Ezetimib: Istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezitimiba dovodi do povećanja vrednosti PIK-a rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (videti Tabelu 1). Ne može se isključiti

farmakodinamička interakcija između rosuvastatina i ezitimiba, u smislu neželjenih dejstava (videti odeljak 4.4).

Antacidi: Istovremena primena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum- hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50 %. Ovo dejstvo je ublaženo primenom antacida 2 sata nakon primene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK za 20 % i smanjenja vrednosti Cmax rosuvastatina za 30 %. Ova interakcija može biti izazvana povećanjem pokretljivosti creva koje izaziva eritromicin.

Citohrom P450 enzimi: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor niti inductor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuje interakcija usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitora CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba podesiti tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina dnevno bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer: doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Tabela 1: Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednosti PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

Sledeći lekovi/kombinacije nisu imali značajno dejstvo na odnos vrednosti PIK-a rosuvastatina pri istovremenoj primeni:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana doziranja; Fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranja; Fluconazol 200 mg 11 dana

OD doziranja; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; Ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; Rifampin 450 mg7 dana OD doziranja; Silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.

Dejstvo rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjenje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja vrednosti INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola i norgestrela za 26 %, odn. 34 %. Ovo povećanje vrednosti u plazmi treba uzeti u obzir pri izboru doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj primeni rosuvastatina i HST; zbog toga se ne mogu isključiti slična dejstva. Ipak, ova kombinacija je u velikoj meri korišćena kod žena u kliničkim studijama i podnošljivost je bila dobra.

Ostali lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina:

Studije interakcije sa rosuvastatinom i fusidinskom kiselinom nisu sprovedene. Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od miopatije, uključujući I rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički ili obuhvata oba) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ukoliko je neophodno lečenje sistemskom fusidinskom kiselinom, lečenje rosuvastatinom se mora prekinuti tokom trajanja lečenja fusidinskom kiselinom. Takođe pogledajte odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Primena rosuvastatina je kontraindikovana u trudnoći i tokom perioda dojenja. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste određene kontraceptivne mere. Trudnoća

S obzirom na to da su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom primene ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.

Dojenje

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčinom mleku. Nema podataka o izlučivanju u majčinom mleku kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokom terapije.

Neželjeni događaji koji se javljaju usled primene rosuvastatina su uglavnom blagi i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod manje od 4 % pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti javljanja i sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sledeći način: Česta (≥1/100 do < 1/10), Povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), Retka(≥1/10000 do <1/1000), Veoma retka (<1/10000), Nije poznato (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, primećena je proteinurija, detektovana „dipstick“ (test traka) metodom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od „podpunog odusustva“ ili „prisustva u tragovima“ do „++“ ili više, primećene su kod < 1

% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3 % pacijenata koji su uzimali dozu od 40 mg. Manji porast vrednosti od „potpunog odsustva “ ili „prisustva u tragovima“ do „+“, primećen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, primećena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je ova pojava retka.

Uticaj na skeletno-mišićni sistem: Uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko, rabdomioliza, sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri primeni svih doza rosuvastatina, posebno kod doza ˃ 20 mg.

Povećanje koncentracije CK koje zavise od doze, primećen je kod pacijenata koji primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrednosti CK povećane u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i kod svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, povećanje vrednosti transaminaza u zavisnosti od doze, primećeno je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije pri primeni nekih statina:

• Seksualna disfunkcija.
• Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno usled dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Stope prijavljivanja rabdomiolize, teških poremećaja bubrežne funkcije i teških poremećaja funkcije jetre (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veće su pri dozi od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: u jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se povećanje vrednosti kreatin kinaze (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti fukciju jetre i vrednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.

Farmakoterapijska grupa: sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC šifra:C10AA07

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzim koji ograničava brzinu kojom se konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor holesterola. Primarno mesto dejstva rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrednosti holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija i povećava preuzimanje i katabolizam LDL i inhibira hepatičku sintezu VLDL, smanjujući na taj način ukupni broj čestica VLDL i LDL.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin smanjuje vrednosti povišenog LDL-holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida, i povećava vrednosti HDL-holesterola. Rosuvastatin takođe smanjuje vrednosti apolipoproteina B (ApoB), non-HDL holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida, i povećava vrednosti apolipoproteina A-I (ApoA-I) (videti Tabelu 3).

Rosuvastatin smanjuje i odnos LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, kao i odnose non-HDL holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena srednja vrednost promene u procentima u odnosu na početne vrednosti)

Terapijski efekat je postignut tokom prve nedelje od započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedelje. Maksimalan odgovor se obično postiže nakon 4 nedelje i nakon toga se održava.

Klinička efikasnost i bezbednost

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa hiperholesterolemijom, sa ili bez hipertrigliceridemije, nezavisno od rase, pola, ili uzrasta kod posebnih grupa pacijanata kao što su dijabetičari ili pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom.

Podaci koji su dobijeni na osnovu faze III kliničkog ispitivanja, pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrednosti definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS;1998) u lečenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa srednjom početnom vrednošću LDL- holesterola oko 4.8 mmol/L); oko 80% pacijenata koji su dobijali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (< 3 mmol/L).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su primenjivane doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi. Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), nivo LDL holesterola je smanjen za 53 %. 33 % pacijenata je dostiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42 pacijenta (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procena odgovora na rosuvastatin od 20-40 mg. Kod ukupne populacije ispitanika, prosečna redukcija LDL holesterola je iznosila 22 %.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se da rosuvastatin ima dodatnu efikasnost u smanjenju vrednosti triglicerida kada se primenjuje u kombinaciji sa fenofibratom i u povećanju vrednost HDL holesterola kada se primenjuje u kombinaciji sa niacinom (videti odeljak 4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenta između 45 i 70 godina, sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingham rizik

<10 % za 10 godina) sa prosečnom vrednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (utvrđenom merenjem debljine intima-media karotidnih arterija; engl.Carotid Intima Media Thickness/CIMT) su randomizovani u grupu koja je dobijala rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno i placebo grupu, tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne CIMT vrednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u odnosu na placebo, za - 0,0145 mm godišnje (95% interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Promena u odnosu na početne vrednosti je bila -0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (nije značajna)) pri primeni rosuvastatina u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm godišnje (1,12% godišnje (p<0,0001) kod placeba. Nije dokazana direktna povezanost između smanjenja vrednosti CIMT i smanjenja rizika od pojave kardiovaskularnih događaja. Populacija ispitanika iz METEOR studije ima nizak rizik od pojave koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Doza od 40 mg treba da se propisuje samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularni rizik (videti odeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju JUPITER (engl. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention:An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ispitivan je uticaj rosuvastatina na pojavu velikih kardiovaskularnih (KV) događaja povezanih sa aterosklerozom kod 17802 muškaraca (≥50 godina starosti) i žena (≥60 godina starosti).

Ispitanici su randomizovani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je primala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901), i praćeni su u proseku 2 godine. Koncentracija LDL holesterola je smanjena za 45

% (p < 0,001) kod pacijenata koji su primali rosuvastatin u odnosu na pacijente iz placebo grupe.

U post hoc analizi podgrupe subjekata sa visokim rizikom, sa početnom procenom rizika po Framingham skoru ˃ 20% (1558 pacijenata), ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina je bila 8,8. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika (p = 0,193). U post hoc analizi podgrupe pacijenata sa visokim rizikom (ukupno 9302 pacijenta) sa početnom vrednošću SCORE rizika ≥5% (predviđenom da obuhvati pacijente iznad 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,0003) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 5,1. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6 % pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2 % pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije su bili: mijalgija (0,3 % rosuvastatin, 0,2 % placebo), bol u abdomenu (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) i osip (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). Najčešći neželjeni događaji čija je stopa veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bili: infekcija urinarnog trakta (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nazofaringitis (7,6 % rosuvastatin, 7,2 % placebo), bol u leđima (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo), i mialgija (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slepoj, randomiziranoj, multicentričnoj, placebo-kontrolisanoj, 12-nedeljnoj studiji (n=176,97 dečaka i 79 devojčica) koja je praćena 40-nedeljnom (n=173, 96 muškaraca i 77 žena), otvorenom, fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti starosti 10-17 godina (Tanner stadijum II-V, devojčice kod kojih je prošlo najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzimali su rosuvastatin 5mg, 10mg ili 20mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedelja, a onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedelja. Na početku studije, približno

30% pacijenata je bilo između 10-13 godina starosti i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.

Nivo LDL holesterola je bio smanjen za 38,3 % pri dozi od 5 mg rosuvastatina, za 44,6 % pri dozi od 10 mg i za 50 % pri dozi od 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7 % pri uzimanju placebo.

Na kraju 40-nedeljnog, otvorenog titriranja doze do postizanja ciljnih vrednosti, sa maksimalnom dozom od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenta (40,5 %) su postigli ciljne vrednosti LDL holesterola manje od 2,8 mmol/L.

Nakon 52 nedelje terapije tokom studije, nije primećen uticaj na rast, telesnu masu, BNI ili polnu zrelost (videti odeljak 4.4). Ovo ispitivanje (n=176) nije pogodno za poređenje retkih neželjenih reakcija na lek.

Rosuvastatin je ispitivan i u dvogodišnjem, otvorenom ispitivanju titriranja do ciljnih vrednosti, kod 198 dece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17 godina (88 dečaka i 110 devojčica, stadijum po Tanner-u < II-V). Početna doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n=64) doza se mogla titrirati do maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina (n=134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.

Posle 24 meseca terapije rosuvastatinom, srednja vrednost smanjenja LDL holesterola od početne vrednosti, izražena u procentima, izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosila je -43 % (početna vrednost: 236 mg/dL, 24. mesec: 133 mg/dL). Za svaku starosnu grupu, srednja vrednost smanjenja LDL holesterola od početne vrednosti, izražena u procentima, izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosila je: -43 % u starosnoj grupi od 6 do < 10 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL), -45 % u starosnoj grupi od 10 do < 14 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL ) i -35 % u starosnoj grupi od 14 do < 18 godina (početna vrednost: 241 mg/dL, 24. mesec: 153 mg/dL).

Primenom rosuvastatina 5 mg, 10 mg i 20 mg ostvarena je i statistički značajna promena u odnosu na početnu vrednost za sledeće sekundarne lipidne i lipoproteinske promenljive: HDL-holesterol, ukupni holesterol, non-HDL-holesterol, LDL- holesterol/ HDL- holesterol, ukupni holesterol/ HDL- holesterol, trigliceridi/ HDL- holesterol, non-HDL- holesterol/ HDL- holesterol, ApoB, ApoB/ApoA-

I. Svaka od ovih promena bila je u smeru poboljšanja lipidnog odgovora i održala se tokom 2 godine. Nakon 24 meseca terapije nisu primećeni uticaji na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan kod 14 dece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj, unakrsnoj studiji sa jačinom od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebo. Studija je uključivala aktivnu, 4 nedelje dugu, uvodnu fazu tokom koje su pacijenti lečeni rosuvastatinom 10 mg, fazu unakrsnog prelaska koja se sastojala od 6-nedeljnog perioda terapije rosuvastatinom 20 mg pre ili posle 6 nedelja terapije placebom, i 12 nedelja dugu fazu održavanja tokom koje su svi pacijenti bili na terapiji rosuvastatinom 20 mg. Pacijenti koji su koristili ezetimib ili afereznu terapiju, prilikom uključivanja u studiju nastavili su terapiju tokom čitavog trajanja sudije.

Statistički značajna (p = 0,005) redukcija nivoa LDL holesterola (22,3 %, 85,4 mg/dl ili 2,2 mmol/l) je uočena nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg u poređenju s placebom. Primećene su statistički značajne redukcije ukupnog holesterola (20,1 %, p = 0,003), ne-HDL holesterola (22,9 %,p = 0,003) i ApoB-a (17,1 %, p = 0,024). Takođe, su primećene redukcije TG-a, LDL holesterola/HDLholesterola, ukupnog holesterola/HDL holesterola, ne-HDL holesterola/HDL holesterola i ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg u porerđenju s placebom. Redukcija LDL holesterola nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, koji je sledio nakon 6 nedelja terapije placebom, održana je i tokom 12 nedelja kontinuirane terapije.

Jedan pacijent je imao dodatno smanjenje LDL holesterola (8,0%), ukupnog holesterola (6,7%) i ne-HDL holesterola (7,4%) nakon 6 nedelja lečenja sa 40 mg nakon dodatnog titriranja.

Tokom produženog otvorenog dela ispitivanja kod 9 pacijenata lečenih sa 20 mg rosuvastatina do 90 nedelja, smanjenje LDL holesterola je održavano u opsegu od -12,1% do -21,3%.

Kod sedmoro ispitivanih pacijenata dece i adolescenata (uzrasta od 8 do 17 godina) s homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (vidjeti gore), koji su učestvovali u otvorenom ispitivanju po ubrzanom planu titriranja doze, procenat smanjenja LDL holesterola (21,0 %), ukupnog holesterola (19,2 %) i ne-HDL holesterola (21,0 %) nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u odnosu na početnu vrijednost, bio je konzistentan s onim primećenim u gore spomenutom ispitivanju kod dece i adolescenata s homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.

Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata studija sa rosuvastatinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji homozigotne porodične hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mešane) dislipidemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu oko 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20 %.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj meri preuzima od strane jetre, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina je približno oko 134 L. Približno 90 % rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, posebno za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podleže ograničenom metabilizmu (približno 10 %). Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti, pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam preko citohroma P450. CYP2C9 izoenzim je najviše uključen, a 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Osnovni metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je za oko 50 % manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90 % aktivnosti inhibicije cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90 % doze rosuvastatina se izlučuje nepromenjeno u feces (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje u urin. Približno 5 % se izlučuje nepromenjeno u urin. Prosečno poluvreme eliminacije u plazmi je 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Geometrijska sredina plazma klirensa je oko 50 L/sat (koeficijent varijacije 21,7 %). Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transport OATP holesterola. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatina raste proporcionalno dozi. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.

Posebne grupe pacijenata

Životna dob i pol: Životna dob i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je slična kao kod odraslih ispitanika (videti u nastavku „Pedijatrijska populacija“).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje srednje vrednosti PIK i Cmax kod pripadnika Azijskog porekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejanaca) u odnosu na pripadnike bele rase; kod Indijaca Azijskog porekla su srednje vrednosti PIK i Cmax veće približno 1,3 puta. Farmakokinetičke analize populacije nisu pokazale klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i afro-američke rase.

Oštećenje funkcije bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja bubrega, pokazalo se da blago do umereno oboljenje bubrega ne utiče na koncentracije rosuvastatina i N- desmetil metabolita u plazmi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem (CLKR< 30 mL/min) koncentracija u plazmi je bila trostruko veća, a koncentracija N-desmetil metabolita 9 puta veća u odnosu na zdrave ispitanike. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju ravnoteže kod pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi, su bile u proseku 50 % veće u odnosu na zdrave ispitanike.

Oštećenje funkcije jetre: u jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, nije se javila veća izloženost rosuvastatinu kod pacijanata sa Child-Pugh skorom 7 i manje. Ipak, kod dva pacijenta sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa manjim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa pacijentima sa Child- Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam: raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa genetskim polimorfizmom SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje manja dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija: dve farmakokinetičke studije rosuvastatina (u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 17 ili od 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata) su pokazale da je izloženost kod pedijatrijskih pacijenata slična ili manja od izloženosti kod odraslih pacijenata. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidljiva u pogledu doze i vremena tokom dvogodišnjeg perioda.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nisu vršeni specifični testovi uticaja na hERG. Neželjene reakcije nisu uočene u kliničkim studijama, ali su se javile kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na sledeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primećene su histopatološke promene na jetri, verovatno zbog farmakološkog dejstva rosuvastatina, kod miševa, pacova, a u manjoj meri sa uticajem na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, primećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena smanjenom veličinom i težinom otoka i smanjenim preživljavanjem mladunaca pri dozama toksičnim za majku, i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većoj od terapijske izloženosti

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 102); Laktoza, monohidrat; Krospovidon (Tip A); Magnezijum-stearat;

Rosuhol,5 mg, film tableta:

Film (obloga) tablete Laktoza, monohidrat; Hipromeloza (E 464);

Titan-dioksid (E 171);

Triacetin (E 1518);

Quinoline yellow aluminijum lake (E104).

Rosuhol, 10 mg, film tableta:

Film (obloga) tablete:

Laktoza, monohidrat;

Hipromeloza (E 464);

Titan-dioksid (E 171);

Triacetin (E 1518);

Allura red aluminium lake (E129).

Rosuhol, 20 mg, film tableta:

Film (obloga) tablete:

Laktoza, monohidrat;

Hipromeloza (E 464);

Titan-dioksid (E 171);

Triacetin (E 1518); Carmine (E120).

Nema podataka o inkompatibilnosti.

4 godine

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rosuhol,5 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je blister (PA/Alu/PVC- Alu) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Rosuhol,10 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je blister (PA/Alu/PVC- Alu) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Rosuhol,20 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je blister (PA/Alu/PVC- Alu) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Rosuhol sadrži aktivnu supstancu rosuvastatin, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju statini (upotrebljavaju se za smanjenje nivoa holesterola).

Lek Rosuhol se propisuje u slučaju kada:

- imate visoke vrednosti holesterola u krvi. To znači da kod Vas postoji povećani rizik od pojave srčanog udara (infarkta miokarda) ili moždanog udara (šloga).

Lek Rosuhol se koristi kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina u terapiji povećanih vrednosti holesterola.

Promena režima ishrane i povećana fizička aktivnost nisu bili dovoljni da regulišete nivo holesterola, zbog toga Vam je savetovano da uzimate statine. Tokom uzimanja leka Rosuhol potrebno je da nastavite sa režimom ishrane za smanjenje holesterola i sa fizičkom aktivnošću.

ili

- imate druge faktore rizika od pojave srčanog ili moždanog udara ili sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Srčani i moždani udar, kao i slične probleme može izazvati bolest koja se zove ateroskleroza. Ateroskleroza nastaje usled taloženja masnih naslaga u arterijama.

Zašto je važno da nastavite sa uzimanjem leka Rosuhol

Lek Rosuhol se koristi za regulisanje nivoa masnoća u krvi, koje se nazivaju lipidi, a od kojih je najčešći holesterol.

Postoje različite vrste holesterola u krvi - „loš“ holesterol (LDL) i „dobar“ holesterol (HDL). Lek Rosuhol može smanjiti vrednosti „lošeg“ holesterola i povećati nivo „dobrog“ holesterola.

Lek Rosuhol pomaže da se spreči stvaranje „lošeg“ holesterola u organizmu. Lek takođe poboljšava sposobnost Vašeg organizma da uklanja „loš“ holesterol iz krvi.

Kod većine ljudi, visok nivo holesterola ne utiče na to kako se osećaju, jer ne izaziva nikakve simptome. Ipak, ukoliko se ne leči, masne naslage se talože na zidovima krvnih sudova, što dovodi do njihovog suženja.

Ponekad ovi suženi krvni sudovi mogu potpuno da se zapuše, čime se sprečava dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do infarkta ili moždanog udara (šloga). Smanjenje nivoa holesterola, možete smanjiti rizik od infarkta, šloga ili drugih povezanih zdravstvenih problema.

Potrebno je da nastavite da uzimate lek Rosuhol , čak i ako je holesterol dostigao željeni nivo u Vašem organizmu, jer lek sprečava da Vam se nivo holesterola ponovo poveća i uzrokuje stvaranje masnih naslaga. Međutim, treba da prestanete da uzimate lek ako Vam tako preporuči Vaš lekar, ili ako zatrudnite.

Upozorite lekara ako uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

Lek Rosuhol ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite tokom uzimanja leka Rosuhol, odmah prekinite sa terapijom i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom period koje uzimaju lek Rosuhol treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće):
• ukoliko imate oboljenje jetre,
• ukoliko imate teške probleme sa bubrezima,
• ukoliko imate česte ponovljene i /ili neobjašnjive bolove u mišićima,
• ukoliko uzimate lek ciklosporin (lek koji se propisuje nakon transplantacije organa),
• ukoliko uzimate kombinaciju lekova sofosbuvir / velpatasvir / voksilaprevir (lekove koji se propisuju kod virusnih infekcija jetre (hepatitis C)),
• ukoliko Vam se ikada javio jak osip na koži ili ste imali ljuštenje kože, stvaranje mehurića i/ili rana na ustima nakon uzimanja leka Rosuhol ili drugih srodnih lekova.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), molimo da se ponovo posavetujete sa svojim lekarom.

Pored toga, lek Rosuhol 40 mg (najveća doza) ne smete uzimati ukoliko:

• imate umereno oštećenje funkcije bubrega (ako sumnjate, obratite se svom lekaru),
• je smanjena funkcija štitaste žlezde,
• ste imali učestale i neobjašnjive bolove u mišićima, ukoliko ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima ili ukoliko ste ranije imali probleme sa mišićima kada ste uzimali druge lekova za smanjenje vrednosti holesterola,
• često konzumirate veće količine alkohola,
• ste Azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, korejskog ili indijskog),
• uzimate druge lekove koji se nazivaju fibrati-propisuju se za smanjenje nivoa holesterola.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), molimo da se ponovo posavetujete sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rosuhol:

• ukoliko imate probleme sa bubrezima,
• ukoliko imate probleme sa jetrom,
• ukoliko ste imali bilo kakve učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola.

Odmah se obratite lekaru ukoliko imate neobjašnjive bolove u mišićima, posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko osećate konstantnu mišićnu slabost,

• ukoliko često konzumirate veće količine alkohola,
• ukoliko imate probleme sa tiroidnom (štitastom) žlezdom,
• ukoliko uzimate lekove koji se zovu fibrati, za smanjenje vrednosti holesterola. Pročitajte pažljivo ovo uputstvo čak i ako ste ranije uzimali druge lekove za smanjenje povećanih vrednosti holesterola,
• ukoliko uzimate lekove za terapiju HIV infekcije, npr. ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavirom (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Rosuhol“),
• ukoliko uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali antibiotike koji sadrže fusidinsku kiselinu (lekovi za terapiju bakterijskih infekcija), oralno ili injekcijom. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Rosuhol

može da dovede do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza),

• ukoliko su zabeležene ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson sindrom i reakciju leka sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) u vezi sa lečenjem rosuvastatinom. Prestanite da uzimate lek Rosuhol i odmah potražite medicinsku pomoć ako primetite neki od simptoma opisanih u odeljku 4
• ukoliko imate više od 70 godina (jer lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Rosuhol, koja Vama odgovara),
• ukoliko imate ozbiljne respiratorne probleme (teško oboljenje disajnih organa),
• ukoliko ste Azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog). Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Rosuhol, koja Vama odgovara.

Ukoliko se bilo šta od prethodnog odnosi na Vas (ili niste sigurni):

ne smete uzimati rosuvastatin u dozi od 40 mg (najveća doza) i obavezno se konsultujte sa lekarom ili farmaceutom pre uzimanja bilo koju dozu leka Rosuhol.

Deca i adolescenti

• ukoliko je pacijent mlađi od 6 godina: lek Rosuhol se ne sme davati deci mlađoj od 6 godina,
• ukoliko je pacijent mlađi od 18 godina: lek Rosuhol u dozi od 40 mg nije pogodan za upotrebu kod dece i adolescentima mlađih od 18 godina (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Rosuhol“).

Kod malog broja pacijenata, statini mogu imati uticaja na jetru. To se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će Vaš lekar pre i tokom terapije lekom Rosuhol preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (funkcionalnim testovima jetre).

Dok ste na terapiji ovim lekom Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti i ukoliko imate dijabetes ili rizik od razvoja dijabetesa. Postoji verovatnoća da kod Vas postoji povećani rizik od razvoja dijabetesa, ukoliko imate povećane vrednosti šećera i masnoća u krvi, ukoliko ste gojazni imate povećanu telesnu masu ili povišen

krvni pritisak.

Drugi lekovi i lek Rosuhol

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite lekara ukoliko uzimate neke od sledećih lekova:

• ciklosporin (lek koji se koristi npr., nakon transplantacije organa),
• varfarin, acenokumarol ili fluindion (njihov efekat razređivanja krvi i rizik od krvarenja može se povećati dok se uzima zajedno sa ovim lekom) tikagrelorom ili klopidogrelom,
• fibrate (gemfibrozil, fenofibrat) ili bilo koji drugi lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola (npr.ezetimib),
• lekove koji olakšavaju varenje (koriste se za neutralizaciju viška želudačne kiseline),
• eritromicin (antibiotik),
• fusidinsku kiselinu (antibiotik - videti poglavlje „Upozorenja i mere opreza“). Ako morate uzimati oralno fusidinsku kiselinu za terapiju bakterijske infekcije, treba privremeno obustaviti terapiju ovim lekom. Lekar će Vam reći kada je bezbedno da nastavite terapiju lekom Rosuhol. Istovremena primena leka Rosuhol i fusidinske kiseline može retko da dovede do mišićne slabosti, osetljivosti ili bola u mišićima (rabdomioliza). Videti odeljak „Moguća neželjena dejstva“,
• oralne kontraceptive (pilule za zaštitu od trudnoće),
• hormonsku supstitucionu terapiju,
• darolutamid (koristi se u terapiji kancera)
• regorafenib (koristi se u terapiji kancera)
• bilo koji od sledećih lekovakoji se koriste u terapiji virusnih infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C, pojedinačno ili u kombinaciji (videti odeljak „Upozorenje i mere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pribentasvir.

Lek Rosuhol može uticati na dejstvo ovih lekova ili oni mogu uticati na dejstvo leka Rosuhol.

Uzimanje leka Rosuhol sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Rosuhol se može uzimati nezavisno od obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati ovaj lek tokom perioda trudnoće i dojenja.

Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Rosuhol , odmah prekinite sa terapijom i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Rosuhol, treba da koriste pouzdane metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kod većine ljudi, lek Rosuhol ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, neki ljudi mogu osećati vrtoglavicu tokom terapije ovim lekom. U slučaju da osetite vrtoglavicu, posavetujte se sa lekarom pre nego što pokušate da upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Lek Rosuhol sadrži laktozu, monohidrat

Lek Rosuhol sadrži laktozu monohidrat. U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje kod odraslih

U terapiji povećanih vrednosti holesterola:

Početna doza

Terapija lekom Rosuhol mora se započeti dozom od 5 mg ili 10 mg, čak i ako ste ranije uzimali veće doze nekog drugog statina. Izbor početne doze će zavisiti od:

• vrednosti holesterola,
• stepena rizika od pojave srčanog ili moždanog udara,
• prisustva nekog faktora rizika za pojavu neželjenih dejstava.

Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom koja početna doza leka Rosuhol Vam najviše odgovara. Lekar može odlučiti da propiše najmanju dozu:

• ako ste Azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog),
• ako imate više od 70 godina,
• ako imate umereno oštećenje funkcije bubrega,
• ako postoji rizik od pojave bola u mišićima (miopatije).

Povećanje doze i maksimalna dnevna doza

Lekar može odlučiti da poveća dozu kako bi dobili odgovarajuću dozu leka Rosuhol.

Ako ste počeli sa dozom od 5 mg, lekar može odlučiti da udvostruči tu dozu na 10 mg, zatim 20 mg i 40 mg ukoliko je neophodno. Ako ste terapiju započeli dozom od 10 mg, lekar može odlučiti da udvostruči tu dozu na 20 mg, a zatim na 40 mg ukoliko je potrebno.

Između svakog prilagođavanja doze treba da prođe period od 4 nedelje.

Maksimalna dnevna doza leka Rosuhol je 40 mg. Ova doza se daje samo pacijentima sa velikim vrednostima holesterola a koji su izloženi visokom riziku od pojave srčanog ili moždanog udara kod kojih vrednost holesterola nije dovoljno smanjena dozom od 20 mg.

Za smanjenje rizika od pojave srčanog ili moždanog udara i sličnih zdravstvenih problema:

Preporučena doza leka je 20 mg dnevno. Ipak, lekar može odlučiti da smanji dozu ako imate neki od prethodno pomenutih faktora rizika.

Doziranje kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina

Raspon doza kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina je 5 mg do 20 mg, jednom dnevno. Uobičajena početna doza leka je 5 mg. Lek treba uzimati jednom dnevno.

Lekar može odlučiti da poveća dozu kako bi pronašao odgovarajuću dozu leka Rosuhol. Maksimalna dnevna doza leka Rosuhol je 10 mg za decu uzrasta od 6 do 9 godina, i 20 mg za decu uzrasta od 10 do 17 godina.

Uzmite svoju dozu jednom dnevno.

Lek Rosuhol u dozi od 40 mg se ne sme koristiti kod dece.

Način primene

Tabletu progutati celu, sa dovoljno vode.

Lek Rosuhol treba uzimati jednom dnevno, može se uzimati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka. Trudite se da lek uzimate svakog dana u isto vreme, kako biste lakše zapamtili da redovno uzimate lek.

Redovne provere vrednosti holesterola

Veoma je važno da redovno odlazite kod lekara i kontrolišete vrednost holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat i da se holesterol održava u okviru normalnih vrednosti.

Lekar može odlučiti da Vam poveća dozu leka Rosuhol, kako biste uzimali dozu leka, koja Vam najviše odgovara.

Ako ste uzeli više leka Rosuhol nego što je trebalo

Ako ste uzeli više leka Rosuhol nego što Vam je lekar propisao, konsultujte se sa lekarom ili farmaceutom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ukoliko idete u bolnicu ili je potrebno da primite neku drugu terapiju, recite lekaru ili medicinskoj sestri da uzimate i lek Rosuhol.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rosuhol

Ako ste zaboravili da uzmete lek, sledeću dozu leka uzmite u predviđeno vreme. Nikada ne uzimajte duplu dozu leka da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rosuhol

U slučaju da želite da prestanete da uzimatie lek Rosuhol, posavetujte se sa lekarom. Nakon prestanka uzimanja leka, može doći do ponovnog porasta nivoa holesterola.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Važno je da budete svesni da ova neželjena dejstva mogu da se jave. Ona su obično blaga i nestaju posle kraćeg vremena.

Prestanite sa uzimanjem leka Rosuhol i odmah potražite medicinsku pomoć, ukoliko se pojavi neka od sledećih alergijskih reakcija:

• otežano disanje, sa ili bez otoka lica, usana, jezika i/ili grla,
• otok lica, usana, jezika i/ili ždrela što može dovesti do otežanog gutanja,
• izražen svrab kože (sa promenana na koži/koprivnjača)
• crvenkaste promene ne iznad površine kože, nalik na metu ili kružne mrlje na telu, često sa centralnim plikovima, ljuštenjem kože, čirevi na ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim

promenama mogu prethoditi groznica-povišena telesna temperatura i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson – ov sindrom).

• rasprostranjeni osip, visoka telesna temperatura i povećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lekove),

ili ukoliko se pojavi:

• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje na zglobovima i krvnim ćelijama),
• ruptura mišića.

Takođe, prestanite sa uzimanjem leka Rosuhol i konsultujte se sa lekarom ukoliko imate neobjašnjive bolove u mišićima, koji traju duže nego što je uobičajeno. Simptomi u mišićima se javljaju češće kod dece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i kod ostalih statina, kod veoma malog broja pacijenata su se javili neprijatni simptomi u mišićima, a veoma retko se oni mogu razviti u stanje poznato kao rabdomioliza, koje je potencijalno opasno po život.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• bol u želucu,
• otežano pražnjenje creva,
• mučnina,
• bol u mišićima,
• malaksalost,
• vrtoglavica,
• povišene vrednosti proteina u mokraći, što se obično reguliše samo po sebi, bez potrebe da se prekine sa terapijom lekom Rosuhol (samo u slučaju uzimanja doze od 40 mg),
• dijabetes (šećerna bolest), uglavnom kod pacijenata kod kojih su vrednost šećera i masnoća u krvi povećane, kod gojaznih pacijenata i kod pacijenata koji imaju krvni pritisak. Vaš lekar će pratiti Vaše zdravstveno stanje dok uzimate ovaj lek.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• osip, svrab i druge reakcije na koži,
• povišene vrednosti proteina u mokraći, što se obično reguliše samo po sebi, bez potrebe da se prekine sa terapijom lekom Rosuhol (samo doze od 5 mg, 10 mg i 20 mg).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške alergijske reakcije, koje su praćene sledećim simptomima: otok lica, usana, jezika i/ili ždrela, otežano gutanje i disanje, kao i izražen svrab kože (praćen promenama na koži-koprivnjačom). Ako mislite da imate alergijsku reakciju, odmah prestanite sa uzimanjem leka Rosuhol i potražite medicinsku pomoć,
• oštećenje mišića kod odraslih – kao mera predostrožnosti odmah prestanite da uzimate Rosuhol i konsultujte se sa lekarom ukoliko Vam se pojave neobjašnjivi bolovi u mišićima koji traju duže nego što je očekivano,
• jak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa),
• povećane vrednosti enzima jetre u krvi,
• krvarenje ili lakša pojava modrica nego obično zbog smanjenog broja krvnih pločica,
• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i efekte na krvne sudove).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• žutica (žuto prebojavanje kože i beonjača),
• hepatitis (zapaljenje jetre),
• tragovi krvi u urinu,
• polineuropatija (oboljenje perifernih nerava, nerava u nogama i rukama (utrnulost),
• bol u zglobovima,
• gubitak pamćenja.
• uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija)

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• proliv (dijareja),
• kašalj,
• otežano disanje,
• edem (otok),
• poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more,
• poremećaji seksualne funkcije,
• depresija,
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu-povišenu telesnu temperaturu,
• oštećenje tetiva,
• konstantna mišićna slabost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rosuhol posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon („Važi do‟). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: rosuvastatin.

Rosuhol, 5 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 5 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma). Rosuhol, 10 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma). Rosuhol, 20 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma).

Pomoćne supstance Rosuhol, 5 mg, film tableta

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (tip 102); laktoza, monohidrat; krospovidon (Tip A); magnezijum- stearat;

Film (obloga) tablete: laktoza, monohidrat; hipromeloza (E 464); titan-dioksid (E 171); triacetin (E 1518); Quinoline yellow aluminijum lake (E104).

Rosuhol, 10 mg, film tableta

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (tip 102); laktoza, monohidrat; krospovidon (Tip A); magnezijum- stearat;

Film (obloga) tablete: laktoza, monohidrat; hipromeloza (E 464); titan-dioksid (E 171); triacetin (E 1518); Allura red aluminium lake (E129).

Rosuhol, 20 mg, film tableta,

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (tip 102); laktoza, monohidrat; krospovidon (Tip A); magnezijum- stearat;

Film (obloga) tablete: laktoza, monohidrat; hipromeloza (E 464); titan-dioksid (E 171); triacetin (E 1518); Carmine (E120).

Kako izgleda lek Rosuhol i sadržaj pakovanja

Film tableta

Rosuhol, film tableta, 5 mg: Okrugle, bikonveksne film tablete žućkaste boje, sa utisnutom oznakom “5“ sa jedne strane.

Rosuhol, film tableta, 10 mg: Okrugle, bikonveksne film tablete svetlo pink boje, sa utisnutom oznakom “10“ sa jedne strane.

Rosuhol, film tableta, 20 mg: Okrugle, bikonveksne film tablete tamno pink boje, sa utisnutom oznakom “20“ sa jedne strane.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje leka Rosuhol, 5 mg, film tablete je blister PA/Alu/PVC- Al sa 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje leka Rosuhol, 10 mg, film tablete je blister PA/Alu/PVC- Alu sa 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje leka Rosuhol, 20 mg, film tablete je blister PA/Alu/PVC- Alu sa 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

PHARMASWISS D.O.O. BEOGRAD, Batajnički drum 5A, Beograd, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Rosuhol, film tableta, 30 x 5 mg: 515-01-02875-21-001 od 07.07.2022.

Rosuhol, film tableta, 30 x 10 mg: 515-01-02876-21-001 od 07.07.2022.

Rosuhol, film tableta, 30 x 20 mg: 515-01-02877-21-001 od 07.07.2022.