Risagal® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj intervencijizamene kuka ili kolena.

Lečenje tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentnih TDV i PE kod odraslih. (Pogledajte odeljak 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE.).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene veštačkog kuka ili kolena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Inicijalnu dozu treba uzeti 6 do 10 sati posle hirurške intervencije, pod uslovom da je postignuta hemostaza.

Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta za nastanak venske tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata podvrgnutih velikoj hirurškoj intervenciji zamene (ugradnje) veštačkog kuka, preporučeno trajanje terapije je 5 nedelja.

• Kod pacijenata podvrgnutih velikoj hirurškoj intervenciji zamene (ugradnje) veštačkog kolena, preporučeno trajanje terapije je 2 nedelje.

Ako propusti dozu leka Risagal, pacijent mora odmah da nadoknadi dozu leka, a zatim da od sledećeg dana nastavi sa uzimanjem leka jednom dnevno, kao i ranije.

1 od 25

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početak terapije akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE treba uzimati dozu od 20 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata sa trombozom dubokih vena i plućnom embolijom koje su posledica većeg prolaznog faktora rizika (tj. nedavnom velikom hirurškom intervencijom ili traumom), potrebno je razmotriti kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca). Dugotrajnu terapiju je potrebno razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorima rizika, neprovociranom TDV ili PE ili rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE u trajanju od najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od nastanka rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su oni sa komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti kod kojih se, tokom produžene prevencije lekom Risagal u dozi od 10 mg jednom dnevno, razvila rekurentna TDV ili PE, potrebno je razmotriti primenu leka Risagalu dozi od 20 mg jednom dnevno.

Dužina trajanja terapije i izbor doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Terapija i prevencija rekurentne TDV i PE Prevencija rekurentne TDV i PE

Vremenski period Od 1.do 21. dan

Od 22. dana nadalje Nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci

Doziranje

15 mg dva puta dnevno 20 mgjednom dnevno 10 mg jednom dnevno ili 20 mg jednom dnevno

Ukupna dnevna doza 30 mg

20 mg 10 mg ili 20 mg

Ako se tokom faze terapije sa dozom od 15 mg dva puta dnevno (od 1. do 21. dan), propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Risagal, da bi obezbedio količinu od 30 mg leka dnevno. U ovm slučaju se mogu uzeti dve tablete u dozi od 15 mg odjednom. Od sledećeg dana, pacijent treba da nastavi redovno da uzima lek u dozi od 15 mg dva puta dnevno, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lek Risagal uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da nadoknadi propuštenu dozu, i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno po uobičajenom rasporedu doziranja. Netreba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K antagonists, VKA) na terapiju lekom Risagal

Kod pacijenata koji se leče zbog duboke venske tromboze, plućne embolije ili uzimaju lekove za prevenciju rekurencije, mora se prekinuti lečenje antagonistima vitamina K i početi lečenje lekom Risagal kada je vrednost inernacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na terapiju lekom Risagal, INR vrednosti mogu biti lažno povećane nakon uzimanja leka Risagal. Vrednost INR nije validna za merenje antikoagulacioneaktivnosti leka Risagali stoga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije lekom Risagal na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja sa terapije lekom Risagal na VKA. Tokom svakog prevođenja na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju.Treba imati na umu da lek Risagal može doprineti povećanju vrednosti INR.

Ako se pacijenti prevode sa terapije lekom Risagal na VKA, VKA treba davati istovremeno dok INR vrednost ne dostigne vrednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno inicijalno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA prema rezultatima merenja INR vrednosti. Dok su pacijenti i na terapiji lekom Risagal i na terapiji antagonistima vitamina K, INR vrednost ne treba meriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, već pre sledeće doze leka Risagal. Kada se primena leka Risagal

2 od 25

prekine, merenje INR vrednosti se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulanasima na terapiju lekom Risagal

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnog antikoagulansa i započeti primenu leka Risagal 0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina, engl. low molecular weight heparins, LMWH) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa terapije lekom Risagal na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Potrebno je prekinuti primenu leka Risagal i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Risagal.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15 - 29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi ovih pacijenata značajno povećane. Zbog toga kod ovih pacijenata lek Risagal treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

- za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene veštačkog kuka ili kolena, kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50 - 80 mL/min) ili umerenim (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50 - 80 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje preporučene doze leka (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 - 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta na dan, prve 3 nedelje. Posle toga preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. Treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na dozu od 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim uslovima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2). Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Risagal je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Risagal u dozi od 10 mg, film tablete kod dece uzrasta od 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se primena leka Risagal u dozi od 10 mg, film tablete ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 18 godina.

3 od 25

Način primene

Lek Risagalje namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete se mogu uzimati uz obrokili nezavisno od njega (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Risagal može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka.

Usitnjena tableta leka takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu (videti odeljke5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanje, za koje se smatra da predstavljaju značajan rizik za pojavu obilnog krvarenja. Ovo može uključivati postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tokom čitave terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom uzimanja antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lek Risagal. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Risagaltreba obustaviti, ukolikose pojavi ozbiljno krvarenje(videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna i urogenitalna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom, kako uz pojedinačnu, tako i uz dvojnu antitrombocitnu terapiju. Zbog toga bipored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, više podgrupa pacijenata, ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova i simptoma usled krvarenja i anemija nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8.). Kod pacijenata koji primaju lek Risagal za prevenciju VTE posle elektivne hirurške intervencije ugradnje veštačkog kolena ili kuka, to se može postići redovnim

4 od 25

lekarskim pregledima pacijenata, pažljivim praćenjem drenaže hirurške rane, kao i povremenim merenjem koncentracije hemoglobina. Kod svakog neobjašnjivog smanjenja vrednosti hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, koncentracije rivaroksabana merene kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gde podaci o izloženosti rivaroksabanu mogu pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (prosečno 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika za nastanak krvarenja. Lek Risagal treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Risagal treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcije sa drugim lekovima

Primena leka Risagal se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P-gp transportera, te zbog toga mogu povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi do klinički značajnog nivoa (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika za nastanak krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK), inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija, potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu hemoragije

Kao i drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja teška nekontrolisana arterijska hipertenzija

druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija usled krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)

vaskularna retinopatija

bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist od antitrombotičkog lečenja treba da se odmeri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

5 od 25

Rivaroksaban se ne sme koristiti za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulantna antitela, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), kod ovih pacijenata lečenje DOAC-om može biti povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonista vitamina K.

Hirurška intervencija zbog preloma kuka

Nisu sprovedena intervencijsko klinička ispitivanja radi procene efikasnosti i bezbednosti rivaroksabana kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj intervenciji zbog preloma kuka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima su potrebne tromboliza ili pulmonalna embolektomija

Primena leka Risagal se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili bi mogli biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost leka Risagal nisu potvrđene u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju profilaksetromboze.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili ukljanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantnodejstvorivaroksabana malo(videti odeljak 5.2).

Najmanje 18 sati treba da prođe nakon poslednje primene rivaroksabana pre uklanjanja epiduralnog katetera. Nakon uklanjanja katetera, trebalo bi da prođe najmanje 6 sati pre nego što se primeni sledeća doza rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje pre i posle invazivnih procedura i hirurške intervencije koja nije hirurška intervencija zamene kuka ili kolena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekomRisagalu dozi od 10 mg treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara.

Ukoliko se procedura ne može odložiti, potrebno je proceniti povećani rizik za nastanak krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Risagal treba ponovo započeti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

6 od 25

Starija populacija

Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugogsimptoma preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek Risagal sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Risagalsadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednosti rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli da prouzrokuju povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se lek Risagal ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a vrednost Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednje PIK i Cmax vrednosti rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnihpacijenata. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena leka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednju Cmax vrednost 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije od kliničkog značaja kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: videti odeljak 4.4).

Uzimajući u obzir ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanomtreba izbegavati.

Antikoagulansi

7 od 25

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i naproksena u dozi od 500 mg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom od 500 mg.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI ili SNRI zbog prijavljenog efekta ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije varfarinom, antagonistom vitamina K (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (u dozi od 20 mg) ili sa rivaroksabana (u dozi od 20 mg) na varfarin (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) produžava se protrombinsko vreme/INR (neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je dejstvo na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i potencijal endogenog trombina bilo aditivno.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih dejstva rivaroksabana u periodu promene terapije, mogu se koristiti aktivnosti anti-faktora Xa, PiCT i HepTest jer varfarin nije imao uticaja na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo dejstvo rivaroksabana.

Ukoliko je potrebno za ispitivanje farmakodinamskih dejstava varfarina u periodu promene terapije, određivanje vrednosti INR se može koristiti pri Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovog farmakodinamskog dejstva. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa drugim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

8 od 25

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (videti odeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) je očekivan zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost leka Risagal nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena leka Risagaljekontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je primena leka Risagal kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Plodnost

Kod ljudi nisu sprovođene specifične studije koje bi procenile uticaj rivaroksabana na plodnost. U jednoj studiji koja je ispitivala uticaj rivaroksabana na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Lek Risagal ima neznatan uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ova neželjena dejstva ne treba da upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnih studija Faze III (videti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve studije faze III bilo je izloženo rivoraksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod hospitalizovanih hroničnih pacijenata

Broj pacijenata* 6097

3997

Ukupna dnevna doza

10 mg

10 mg

Maksimalno trajanje terapije 39 dana

39 dana

Terapija tromboze dubokih vena 6790 (TDV), plućne embolije (PE) i prevencija njihovih recidiva

Od1. – 21. dana: 30 mg 21 mesec 22. dani dalje: 20 mg

Posle najmanje 6 meseci: 10 mg ili 20 mg

9 od 25

Terapija VTE i prevencija ponovne 329 pojave VTE kod novorođenčadi i

dece mlađe od 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantne terapije

Prevencija moždanogudara i 7750 sistemske embolije kod pacijenata

sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijom

Prevencija aterotrombotskih 10225 događaja kod pacijenata nakon akutnogkoronarnog sindroma

(AKS)

Prevencija aterotrombotskih 18244 događaja kod pacijenata sa

BKA/BPA

3256**

Doza prilagođena prema telesnoj masi, kako bi se postigla izloženost kao kod odraslih osoba koji su u lečenju TDV primenjivali 20 mg rivaroksabana jednom dnevno

20 mg

5 mg ili10 mg primenjeno istovremeno ili samo sa ASK ili sa ASK i klopidogrelomili tiklopidinom

5 mg primenjeno istovremeno uz ASK ili 10 mg u monoterapiji

5 mg primenjeno istovremeno uz ASK

12 meseci

41 mesec

31 mesec

47 meseci

42 meseca

* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana ** Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8 %).

Tabela 2: Učestalost krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata podvrgnutih elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena Prevencija venske tromboembolijekod hospitalizovanih hroničnihpacijenata Terapija TDV, PE i prevencija recidiva Terapija VTE i prevencija ponovne pojave VTE kod novorođenčadi i dece mlađe od 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantne terapije Prevencija moždanog udara isistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnomfibrilacijom Prevencija aterotrombotskihdogađaja kod pacijenata posle AKS

Prevencija aterotrombotskihdogađaja kod pacijenata sa BKA/BPA

Bilo kakvo krvarenje 6,8% pacijenata

12,6% pacijenata

23% pacijenata 39,5% pacijenata

28 na 100 pacijent - godina

22 na 100 pacijent - godina

6,7 na 100 pacijent - godina

8,38 na 100 pacijent - godina #

Anemija

5,9% pacijenata

2,1% pacijenata

1,6% pacijenata 4,6% pacijenata

2,5 na 100 pacijent - godina

1,4 na 100 pacijent - godina

0,15 na 100 pacijent -godina**

0,74 na 100 pacijent -godina*** #

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U studiji COMPASS, incidenca anemije je mala zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

10 od 25

*** Primenjen je selektivni pristup uprikupljanju neželjenih događaja # Iz VOYAGER PAD studiji

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenjih reakcija na lek Risagal kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata prikazane su u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA).

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10;

Često: ≥ 1/100 do < 1/10; Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100; Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000; Veoma retko: < 1/10000;

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

Često Povremeno Retko Veomaretko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija (uključujući odgovarajuće laboratorijske parametre)

Trombocitoza (uključujući povećan broj trombocita)A, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema Alergijske reakcije, alergijski dermatitis, angioedem i alergijski edem

Poremećaji nervnog sistema

Anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok

Vrtoglavica, glavobolja

Poremećaji oka

Cerebralna i intrakranijalna hemoragija, sinkopa

Krvarenje u oku

(uključujući konjunktivalnu hemoragiju) Kardiološki poremećaji

Tahikardija Vaskularniporemećaji Hipotenzija,

hematomi

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa,

hemoptizija Gastrointestinalniporemećaji

Eozinofilna pneumonija

Krvarenje desni, Suva usta krvarenje u gastrointestinalnom

traktu (uključujući

11 od 25

Često Povremeno Retko Veomaretko Nepoznato rektalno krvarenje),

gastrointestinalni i abdominalni bolovi, dispepsija, mučnina, konstipacijaA, dijareja, povraćanjeA

Hepatobilijarniporemećaji

Povećane vrednosti transaminaza

Oštećenje funkcije jetre, povećana koncentracija bilirubina, povećana koncentracija alkalne fosfataze u krviA, povećana koncentracija GGTA

Žutica, povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (sa ili bez istovremenog povećanja vrednostiALT-a), holeastaza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pruritus Urtikarija (uključujući

povremene slučajeve generalizovanog pruritusa), osip, ekhimoza, kutano i subkutano krvarenje

Stevens-Johnson-ovsindrom/ Toksična epidermalna nekroliza, DRESS sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Bol u Hemartroza Krvarenje iz mišića ekstremitetimaA

Kompartment sindrom nakon krvarenja

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Krvarenje u

urogenitalnom traktu (uključujući hematuriju i menoragijuB), oštećenje funkcije bubrega (uključujući povećanje koncentracije kreatinina u krvi, povećanje koncentracije uree u krvi)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povećana telesna Opšte loše stanje Lokalizovan edemA temperatura (uključujući

(groznica)A, slabost)

Insuficijencija bubrega /akutna bubrežna insuficijencija nakonkrvarenja koje je dovoljno da izazove hipoperfuziju, nefropatija povezana

sa primenom antikoagulansa

12 od 25

Često

periferni edem, smanjena opšta snaga i energija (uključujući umor i asteniju) Ispitivanja

Povremeno Retko Veomaretko Nepoznato

Povećana koncentracija LDHA, povećana koncentracija lipazeA, povećana koncentracija amilazeA

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje rana), kontuzija, sekrecija iz raneA

Vaskularna pseudoaneurizmaC

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često neželjeno dejstvo kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja u odabranim studijama faze III. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija na lek nakon analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena leka Risagal može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnogili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti doposthemoragijskeanemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9. „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.

Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene leka Risagal prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

13 od 25

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočile komplikacije usled krvarenja ili druge neželjene reakcije (videti odeljak u nastavku „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona (engl. ceiling effect) bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (pogledati Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita. Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih supstanci kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (poput dezmopresina) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom.

14 od 25

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (vrednost r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR ( engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji su podvrgnuti velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin), 2 - 4 sata posle uzimanja tablete (tj. u vreme maksimalnog dejstva, bilo je u opsegu od 13 do 25 s (početne vrednosti prehirurškeintervencije bile su 12 do 15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje PT vrednosti sa Neoplastin reagensom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene zgloba kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana osmišljen je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 ispitanika (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama III faze (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena ne ranije od 6 sati posle hirurške intervencije, poređena je sa terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 12 sati pre hirurške intervencije.

U sve tri studije fazeIII (videtiTabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i glavnih sekundarnih parametara praćenja efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin. Glavni parametar praćenja bezbednosti, obilno krvarenje, bilo je slične učestalosti kod pacijenata koji su lečenirivaroksabanom u dozi od 10 mg, u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin u dozi od 40 mg.

15 od 25

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti u kliničkim studijama faze III

Populacija uključena u studiju

RECORD 1

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg u obliku film tablete, bez obzira na uslove - uzimanje natašte/posle obroka. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lek uzima natašte, nego kada se uzima posle obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umereno izražena sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencijei narednog dana kada je varijabilnost u izloženosti leku velika (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% srednje PIK vrednosti, odnosno vrednosti Cmax je uočeno u poređenju primene tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primene doze od 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovana u vodi i primenjenog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikomprimene cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultatibioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa albuminima u serumu kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

22 od 25

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Etničke razlike

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike između pripadnika bele rase, pripadnika crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh skor A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh skor B), srednja PIK vrednost rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK-a slobodne frakcije leka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje vrednosti PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skor B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK vrednosti) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je izraženije. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje vrednosti PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 odnosno 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja pri hemodijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban za prevenciju VTE u dozi od 10 mg jednom dnevno, geometrijska srednja koncentracija (90% interval pouzdanosti) 2-4 sata i oko 24 sata nakon doze (približno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) bila je 101 (7-273). ) i 14 (4 - 51) mikrograma/L.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

23 od 25

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje je opisan Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3 - 4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je sprovedena hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracije-PT između vrednosti dan posle hirurške intervencijei vrednosti u ravnotežnomstanju.

Pedijatrijska populacija

U indikaciji primarna prevencija VTE, bezbednost i efikasnost kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu ustanovljene.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, studija toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnostine ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova, nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Jezgrofilmtablete natrijum-laurilsulfat laktoza, monohidrat celuloza, mikrokristalna kroskarmeloza-natrijum

hipromeloza 2910 (5 mPa s) magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete(Opadry II Pink 33G34170): hipromeloza 2910 (6 mPa s)

titan-dioksid (E171) laktoza monohidrat makrogol 3350 triacetin

gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) gvožđe(III)-oksid, crni(E172) gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

24 od 25

Nije primenljivo.

3 godine

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete rivaroksabana su stabilne u vodi ilikaši od jabuke do 4 sata.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 10 film tableta i Uputstvo za lek.

Usitnjavanje tableta

Nakon što se utvrdi da je želudačna sonda ispravno postavljena, tablete rivaroksabana mogu se usitniti, i suspendovati u 50 mL vode i primeniti putem nazogastrične sonde ili želudačne sonde za hranjenje. Nakon toga sondu treba isprati vodom. Budući da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesto do smanjene resorpcije, a time i do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Enteralno hranjenje nije potrebno odmah nakon primene tableta u doziod 10 mg.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.