REZOLSTA® 800mg+150mg film tableta

Lek REZOLSTA je indikovan, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima, za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) kod odraslih osoba i adolescenata (uzrasta 12 i više godina, čija je telesna masa najmanje 40 kg).

Upotreba leka REZOLSTA treba da se zasniva na rezultatima genotipskog testiranja (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju mora započeti lekar koji ima iskustva u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Preporučeni režim doziranja odraslih osoba i adolescenata uzrasta 12 i više godina, čija je telesna masa najmanje 40 kg, je jedna tableta jednom dnevno, uz obrok.

Pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (engl. ART-naïve patients)

Preporučeni režim doziranja je jedna film tableta leka REZOLSTA jednom dnevno, uz obrok.

Pacijenti koji su prethodno lečeni antiretrovirusnim lekovima (engl. ART-experienced patients)

Jedna film tableta leka REZOLSTA jednom dnevno, uz obrok, može se primeniti kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, ali bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (engl. darunavir resistance associated mutations, DRV-RAM)*, i koji u plazmi imaju HIV- 1 RNK < 100000 kopija/mL i broj CD4+ ćelija ≥ 100 ćelija x 106/L (videti odeljak 4.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Kod svih drugih pacijenata koji su prethodno lečeni ART, ili kod kojih testiranje na genotip HIV-1 nije dostupno, primena leka REZOLSTA nije preporučljiva i treba primeniti drugi antiretrovirusni

režim. Za informacije o doziranju drugih antiretrovirusnih lekova, pogledajte njihov Sažetak karakteristika leka.

Savet u slučaju propuštenih doza

U slučaju da se doza leka REZOLSTA propusti unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja leka, pacijente treba savetovati da propisanu dozu leka REZOLSTA uzmu sa hranom što je pre moguće. Ukoliko je primećeno da je doza propuštena nakon više od 12 sati od uobičajenog vremena primene leka, propuštenu dozu ne treba uzeti, a pacijent treba da nastavi primenu leka prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ukoliko pacijent povrati unutar 4 sata od uzimanja leka, potrebno je da uzme novu dozu leka REZOLSTA uz obrok što je pre moguće. Ukoliko pacijent povrati nakon više od 4 sata od uzimanja leka, nema potrebe da uzima novu dozu leka REZOLSTA do narednog uobičajenog termina za uzimanje doze.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci za ovu populaciju i zato lek REZOLSTA treba oprezno primenjivati kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne postoje farmakokinetički podaci o primeni leka REZOLSTA kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Darunavir i kobicistat se metabolišu putem jetre. Odvojena ispitivanja darunavira/ritonavira i kobicistata ukazuju da se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre, ipak, lek REZOLSTA treba oprezno primenjivati kod ovih pacijenata.

Nema podataka vezanih za primenu darunavira ili kobicistata kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Teško oštećenje funkcije jetre može da dovede do povećane izloženosti darunaviru i/ili kobicistatu i do pogoršanja njegovog bezbednosnog profila. Zato se lek REZOLSTA ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Dokazano je da kobicistat smanjuje procenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Primena leka REZOLSTA se ne sme započinjati kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 70 mL/min, ukoliko bilo koji od lekova koji se istovremeno primenjuju (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil (kao fumarat, fosfat ili sukcinat) ili adefovirdipivoksil) zahteva prilagođavanje doze na osnovu klirensa kreatinina (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

S obzirom na veoma limitiranu bubrežnu eliminaciju kobicistata i darunavira, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nisu potrebne posebne mere opreza ili prilagođavanje doze leka REZOLSTA. Darunavir, kobicistat ili kombinacija oba ova leka nisu ispitivani kod pacijenata koji su na dijalizi i zato se ne mogu dati preporuke koje se odnose na ove pacijente (videti odeljak 5.2).

Za više informacija, pogledati Sažetak karakteristika leka za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka REZOLSTA kod dece uzrasta od 3 do 11 godina, ili telesne mase < 40 kg, nisu ustanovljene (videti odeljke 4.4 i 5.3). Nema raspoloživih podataka. Lek REZOLSTA se ne sme primenjivati kod dece mlađe od 3 godine iz bezbednosnih razloga (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Trudnoća i posporođajni period

Terapija lekom Rezolsta tokom trudnoće, dovodi do niske izloženosti darunaviru (videti odeljke 4.4 i 5.2). Zbog toga terapiju lekom Rezolsta ne bi trebalo započinjati tokom trudnoće, a žene koje ostanu trudne dok su na terapiji lekom Rezolsta treba prevesti na odgovarajući režim (videti odeljke 4.4 i 4.6). Kao odgovarajuća terapija se može razmotriti kombinacija darunavir/ritonavir.

Način primene

Oralna primena.

Da bi se osigurala primena celokupne doze i darunavira i kobicistata, tableta se mora progutati cela. Pacijenti koji ne mogu da progutaju celu tabletu, mogu podeliti tabletu leka Rezolsta na dva dela pomoću sekača za tablete i celu dozu popiti odmah nakon deljenja.

Pacijente treba savetovati da lek REZOLSTA uzimaju unutar 30 minuta nakon završetka obroka (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP3A, kao što su dole navedeni lekovi, zbog potencijalnog gubitka terapijskog dejstva (videti odeljak 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
• rifampicin
• lopinavir/riton avir
• kantarion (Hypericum perforatum).

Istovremena primena sa lekovima kao što su dole navedeni lekovi zbog potencijalnih ozbiljnih i/ili životno ugrožavajućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.5):

• alfuzosin
• amjodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, hinidin, ranolazin, astemizol, terfenadin
• kolhicin, kada se koristi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre (videti odeljak 4.5)
• rifampicin
• ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)
• cisaprid
• dapoksetin
• domperidon
• naloksegol
• lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (videti odeljak 4.5)
• elbasvir/grazoprevir
• triazolam, oralno primenjen midazolam (za mere opreza za parenteralnu primenu midazolama, videti odeljak 4.5)
• sildenafil - kada se primenjuje za lečenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil simvastatin, lovastatin i lomitapid (videti odeljak 4.5)
• tikagrelor

Iako je dokazano da efektivna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom u značajnoj meri smanjuje rizik od prenosa bolesti polnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba preduzeti mere opreza za sprečavanje prenosa bolesti u skladu sa nacionalnim smernicama.

Preporučuje se redovna procena virusološkog odgovora. U slučaju izostanka ili gubitka virusološkog odgovora treba sprovesti ispitivanje rezistencije.

Darunavir se pretežno vezuje za α1-kiseli glikoprotein. Ovo vezivanje za protein zavisi od koncentracije i ukazuje na zasićenje vezivanja. Zato se međusobno istiskivanje (kompeticija) lekova koji se sa visokim afinitetom vezuju za α1-kiseli glikoprotein, ne može isključiti (videti odeljak 4.5).

Pacijenti koji su prethodno lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART-experienced patients)

Lek REZOLSTA ne treba koristiti kod prethodno lečenih pacijenta koji imaju jednu ili više DRV- RAM ili HIV-1 RNK ≥ 100000 kopija/mL ili broj CD4+ ćelija < 100 ćelija x 106/L (videti odeljak 4.2).

U ovoj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije sa optimizovanim osnovnim režimom lečenja (OBR, engl. optimised background regimen) osim sa ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za pacijente sa drugim podtipovima HIV-1 osim B, dostupni su ograničeni podaci (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Terapija darunavir/kobicistat 800mg/150mg tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće dovela je do niskog stepena izloženosti darunaviru, sa smanjenjem od oko 90% u Cmin vrednosti (videti odeljak 5.2). Koncentracije kobicistata se smanjuju i možda ne pružaju dovoljno pojačanje. Značajno smanjenje izloženosti darunaviru može dovesti do virološkog neuspeha i povećanog rizika za prenos HIV infekcije sa majke na dete. Zbog toga terapiju lekom Rezolsta ne bi trebalo započinjati tokom trudnoće, a žene koje ostanu trudne dok su na terapiji lekom Rezolsta treba prevesti na drugi odgovarajući terapijski režim (videti odeljke 4.2 i 4.6). Darunavir koji se primenjuje sa niskom dozom ritonavira se može uzeti kao zamena.

Starije osobe

S obzirom na to da su dostupni podaci o primeni leka REZOLSTA kod pacijenta starih 65 i više godina ograničeni, treba biti oprezan zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre i istovremeno prisutnih oboljenja ili druge terapije (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tokom programa kliničkog razvoja kombinacije darunavir/ritonavir (N = 3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom i/ili povišenim koncentracijama transaminaza, bile su prijavljene kod 0,4% pacijenata. DRESS (osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnson-ov sindrom retko (< 0,1%) su prijavljivani, a tokom postmarketinškog perioda prijavljene su toksična epidermalna nekroliza i akutni generalizovani pustulozni egzantem. Primenu leka REZOLSTA treba odmah prekinuti ukoliko se razviju znaci ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, ozbiljan osip ili osip praćen povišenom telesnom temperaturom, opštu malaksalost, umor, bolove u mišićima ili zglobovima, plikove, oralne lezije, konjunktivitis, hepatitis i/ili eozinofiliju.

Osip se češće javljao kod pacijenata koji su prethodno lečeni, a koji su primali terapiju po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u poređenju sa pacijentima koji su dobijali darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira/ritonavira (videti odeljak 4.8).

Alergija na sulfonamide

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu grupu. Lek REZOLSTA treba koristiti oprezno kod pacijenta sa poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Hepatitis izazvan lekovima (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) je bio prijavljen tokom terapije darunavirom/ritonavirom. Tokom programa kliničkog razvoja (N = 3063), hepatitis je bio prijavljen kod 0,5% pacijenta koji su primali kombinovanu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavirom. Pacijenti sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećan rizik od poremećaja funkcije jetre, uključujući teške i potencijalno fatalne hepatične neželjene reakcije. U slučaju istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo Vas pogledajte relevantne informacije o tim lekovima.

Pre početka terapije lekom REZOLSTA treba sprovesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, a pacijente treba pratiti tokom terapije. Treba razmotriti učestalije praćenje AST/ALT kod pacijenta sa postojećim hroničnim hepatitisom, cirozom ili kod pacijenta koji su pre terapije imali povišene vrednosti transaminaza, posebno tokom prvih nekoliko meseci terapije lekom REZOLSTA.

Ukoliko postoje dokazi o novonastaloj disfunkciji jetre ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povećanje koncentracije enzima jetre i/ili simptome poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamnog urina, osetljivosti jetre, hepatomegalije) kod pacijenta koji koriste lek REZOLSTA, treba odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije.

Pacijenti sa pratećim bolestima

Poremećaj funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost leka REZOLSTA, darunavira ili kobicistata nisu ustanovljene kod pacijenta sa teškim osnovnim oboljenjem jetre. Zato je lek REZOLSTA kontraindikovan kod pacijenta sa teškim oštećenjem jetre. Lek REZOLSTA se mora oprezno koristiti kod pacijenta sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre zbog povećanja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Dokazano je da kobicistat smanjuje procenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovo dejstvo na kreatinin u serumu koje dovodi do smanjenja procenjenog klirensa kreatinina treba uzeti u obzir kada se lek REZOLSTA primenjuje kod pacijenata kod kojih se na osnovu procenjenog klirensa kreatinina donose odluke o kliničkoj terapiji, uključujući prilagođavanje doza istovremeno primenjenih lekova. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za kobicistat.

Primenu leka REZOLSTA ne treba započinjati kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 70 mL/min ukoliko se istovremeno primenjuje sa jednim ili više lekova koji zahtevaju prilagođavanje doze na osnovu klirensa kreatinina (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproksil (kao fumarat, fosfat ili suksinat) ili adefovir dipivoksil) (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2).

Nisu potrebne posebne mere opreza ili prilagođavanja doze kod pacijenta sa oštećenjem bubrega. S obzirom na to da se darunavir i kobicistat u velikoj meri vezuju za proteine plazme, nije verovatno da bi se značajno eliminisali hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Trenutno nema odgovarajućih podataka na osnovu kojih bi se donela odluka da li je istovremena primena tenofovir dizoproksila i kobicistata udružena sa povećanim rizikom od bubrežnih neželjenih reakcija u poređenju sa režimima koji uključuju tenofovir dizoproksil bez kobicistata.

Pacijenti sa hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod pacijenta sa hemofilijom tipa A i B koji su lečeni inhibitorima proteaze HIV-a. Kod nekih pacijenta je primenjen dodatni faktor VIII. Kod više od polovine prijavljenih slučajeva, lečenje inhibitorima proteaze HIV-a je nastavljeno ili je ponovno uvedeno ukoliko je terapija prekinuta. Pretpostavlja se da

postoji uzročno posledična veza, iako mehanizam delovanja nije razjašnjen. Pacijente sa hemofilijom zato treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Telesna masa i metabolički parametri

Povećanje telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi može se pojaviti tokom antiretrovirusne terapije. Takve promene mogu biti delimično povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, postoji u nekim slučajevima dokaz o efektu terapije, dok za povećanje telesne mase ne postoji jak dokaz koji ga povezuje sa bilo kojom posebnom terapijom. Praćenje koncentracije lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smernicama za terapiju HIV infekcije. Poremećaje metabolizma lipida bi trebalo lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključuje primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su posebno prijavljivani kod pacijenta sa uznapredovalom HIV bolešću i/ili kod onih koji su dugotrajno izloženi kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Pacijentima treba savetovati da potraže savet lekara ukoliko osećaju stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije (IRIS)

Kod pacijenta sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve reakcije su obično primećene tokom prvih nedelja ili meseci nakon započinjanja KART terapije. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju izaziva Pneumocystis jirovecii (ranije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptom zapaljenja treba proceniti i ako je potrebno uvesti terapiju. Osim toga, reaktivacija herpes simpleksa i herpes zostera je zabeležena u kliničkim studijama sa darunavirom koji je primenjivan istovremeno sa niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunskih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe se beleži prilikom imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do nastanka je varijabilno, i ovi događaji se mogu javiti više meseci nakon početka terapije (videti odeljak 4.8).

Interakcije sa lekovima

Po život opasne i fatalne interakcije lekova prijavljivane su kod pacijenata lečenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp) (videti odeljak 4.5).

Lek REZOLSTA se ne sme koristiti u kombinaciji sa drugim antiretorvirusnim lekom kome je potrebno farmakokinetičko pojačanje s obzirom na to da preporuke vezane za doziranje za takve kombinacije nisu ustanovljene. Lek REZOLSTA se ne sme uzimati istovremeno sa lekovima koji sadrže ritonavir ili režimima koji sadrže ritonavir ili kobicistat.

Za razliku od ritonavira, kobicistat nije induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Potreban je oprez tokom prve dve nedelje terapije lekom REZOLSTA, ukoliko se prelazi sa ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača na kobicistat, posebno ukoliko su doze bilo kog od istovremeno primenjivanih lekova titrirane ili prilagođavane tokom primene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se upotreba leka REZOLSTA kod dece (uzrasta od 3 do 11 godina). Lek REZOLSTA se ne sme primenjivati kod dece mlađe od 3 godine (videti odeljak 4.2 i 5.3).

REZOLSTA tablete sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno može se reći da su suštinski „bez natrijuma“.

S obzirom na to da lek REZOLSTA sadrži darunavir i kobicistat, interakcije koje su identifikovane sa darunavirom (u kombinaciji sa kobicistatom ili sa niskom dozom ritonavira) ili sa kobicistatom određuju interakcije koje se mogu pojaviti sa lekom REZOLSTA. Ispitivanja interakcija sa darunavirom/kobicistatom, darunavirom/ritonavirom i sa kobicistatom sprovedene su samo kod odraslih.

Lekovi na koje može da utiče darunavir/kobicistat

Darunavir je inhibitor CYP3A, slabi inhibitor CYP2D6 i inhibitor P-glikoproteina. Kobicistat je inhibitor CYP3A zasnovan na mehanizmu i slab inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibira transportere P-glikoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Ne očekuje se da će kobicistat inhibirati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19. Ne očekuje se da će kobicistat indukovati CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ili P-gp (MDR1).

Istovremena primena darunavira/kobicistata i lekova koji se primarno metabolišu putem CYP3A ili koji se transportuju preko P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, može da dovede do povećane sistemske izloženosti takvim lekovima, što može da pojača ili produži njihovo terapijsko dejstvo i neželjene reakcije (videti odeljak 4.3 ili tabelu u nastavku).

Lek REZOLSTA se ne sme kombinovati sa lekovima čiji klirens u velikoj meri zavisi od CYP3A i kod kojih je povećana sistemska izloženost udružena sa ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (mali terapijski indeks).

Istovremena primena leka REZOLSTA sa lekovima čiji aktivni metabolit(i) nastaju preko CYP3A može dovesti do smanjene koncentracije ovih aktivnih metabolita u plazmi, potencijalno dovodeći do gubitka njihovog terapijskog efekta. Ove interakcije su opisane u Tabeli interakcija ispod.

Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru/kobicistatu

Darunavir i kobicistat se metabolišu putem enzima CYP3A. Očekuje se da lekovi koji indukuju aktivnost CYP3A povećavaju klirens darunavira i kobicistata, što dovodi do sniženih koncentracija darunavira i kobicistata u plazmi (npr. efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, kantarion) (videti odeljak 4.3 i tabelu interakcija u nastavku).

Istovremena primena leka REZOLSTA i drugih lekova koji inhibiraju CYP3A može da smanji klirens darunavira i kobicistata i može da dovede do povećanih koncentracija darunavira i kobicistata u plazmi (npr. azolni, antimikotici kao klotrimazol). Ove interakcije su opisane u tabeli interakcija u nastavku.

Lek REZOLSTA ne treba koristiti istovremeno sa lekovima ili režimima koji uključuju ritonavir ili kobicistat. Lek REZOLSTA se ne sme uzimati u kombinaciji sa individualnim komponentama leka REZOLSTA (darunavirom ili kobicistatom). Lek REZOLSTA se ne sme uzimati u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekom kojem je potrebno farmakokinetičko pojačanje budući da preporuke za doziranje za takvu kombinaciju nisu ustanovljene.

Tabela interakcija

Očekivane interakcije između leka REZOLSTA i antiretrovirusnih i ne-antiretrovirusnih lekova su navedene u tabeli koja sledi i zasnovane su na identifikovanim interakcijama sa darunavirom/ritonavirom, darunavirom/kobicistatom i sa kobicistatom.

Interakcijski profil darunavira zavisi od toga da li se ritonavir ili kobicistat koriste kao farmakokinetički pojačivači, pa su stoga moguće različite preporuke za upotrebu darunavira sa lekovima koji se istovremeno primenjuju. U tabeli koja sledi specifično je navedeno kada se preporuke za lek REZOLSTA razlikuju od onih za darunavir pojačan niskom dozom ritonavira. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za lek PREZISTA.

U tabeli koja sledi su navedeni primeri „lek-lek“ interakcija i nije sveobuhvatna, stoga na pakovanju svakog leka koji se primenjuje istovremeno sa lekom REZOLSTA treba pročitati informacije u vezi sa putem metabolizma, putevima interakcija, potencijalnim rizicima i određenim merama koje treba preduzeti u vezi sa istovremenom primenom.

Trudnoća

Nisu sprovedena odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja sa darunavirom ili kobicistatom kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Terapija darunavir/kobicistat 800mg/150mg tokom trudnoće dovodi do niskog stepena izlozenosti darunaviru (videti odeljak 5.2), koji može dovesti do neuspeha lečenja i povećanog rizika za prenos HIV infekcije na dete. Terapiju lekom Rezolsta ne bi trebalo počinjati tokom trudnoće, a žene koje ostanu trudne dok su na terapiji lekom Rezolsta treba prevesti na drugi odgovarajući režim (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se darunavir ili kobicistat izlučuju u humano mleko. Ispitivanja na pacovima su pokazala da se darunavir izlučuje u mleko i u visokim koncentracijama (1000 mg/kg/dan) što je uzrokovalo toksičnost. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se kobicistat izlučuje u mleko. Majke koje primaju lek REZOLSTA treba uputiti da ni u kom slučaju ne doje zbog mogućeg prenošenja virusa HIV-a i zbog mogućih neželjenih reakcija kod odojčadi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju darunavira ili kobicistata na fertilitet kod ljudi. Nije bilo uticaja na parenje ili fertilitet kod životinja (videti odeljak 5.3). Na osnovu studija na životinjama, ne očekuje se dejstvo leka REZOLSTA na parenje ili plodnost.

Lek REZOLSTA može imati neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Vrtoglavica je prijavljena kod nekih pacijenta tokom terapije režimima koji su sadržali darunavir primenjen istovremeno sa kobicistatom, što treba imati na umu kada se procenjuje sposobnost pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Sveukupan bezbednosni profil leka REZOLSTA zasniva se na dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja darunavira pojačanog bilo kobicistatom bilo ritonavirom, iz kliničkih ispitivanja sa kobicistatom kao i na postmarketinškim podacima za darunavir/ritonavir.

S obzirom na to da lek REZOLSTA sadrži darunavir i kobicistat, mogu se očekivati neželjene reakcije udružene sa svakom od individualnih komponenti.

Najčešće neželjene reakcije prijavljivane u sveukupnim podacima III faze kliničkog ispitivanja GS- US-216-130 i REZOLSTA grupi III faze kliničkog ispitivanja TMC114FD2HTX3001 bile su dijareja (23%), mučnina (17%), osip (13%) i glavobolja (10%). Ozbiljne neželjene reakcije bile su dijabetes melitus, preosetljivost (na lek), sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije, osip, Stevens-Johnson- ov sindrom i povraćanje. Sve ove ozbiljne neželjene reakcije na lek javile su se kod jednog (0,1%) ispitanika osim osipa kod 4 (0,6%) ispitanika.

Najčešće neželjene reakcije prijavljene tokom programa kliničkog razvoja darunavira/ritonavira i spontano prijavljene su dijareja, mučnina, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije su akutna bubrežna insuficijencija, infarkt miokarda, sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, dijareja, hepatitis i pireksija.

Tokom 96-nedeljne analize, bezbednosni profil darunavira/ritonavira od 800/100 mg jednom dnevno kod prethodno nelečenih ispitanika je bio sličan profilu darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta dnevno kod prethodno lečenih ispitanika, osim mučnine koja je češće zabeležena kod prethodno nelečenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i kategoriji učestalosti. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Neželjene reakcije su prema učestalosti definisane na sledeći način: veoma često (> 1/10), često (> 1/100 do < 1/10), povremeno (> 1/1000 do < 1/100), retko (> 1/10 000 do < 1/1000) i nepozante učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije sa darunavirom/kobicistatom kod odraslih pacijenta

* Ove neželjene reakcije nisu bile prijavljivane tokom iskustva iz kliničkih studija sa darunavirom/kobicistatom ali su zabeležene pri terapiji sa darunavirom/ritonavirom pa se takođe mogu očekivati sa darunavirom/kobicistatom.

# Kada se uzmu u obzir klinička ispitivanja DRV/COBI/emtricitabin/tenofovir alafenamid, Stevens- Johnson-ov sindrom se javljao retko (kod 1 od 2551 ispitanika) što je odgovara DRV/rtv koliničkom ispitivanju (videti Teške kožne reakcije u odeljku 4.4).

Opis odabranih neželjena reakcija

Osip

U kliničkim ispitivanjima sa darunavirom/ritonavirom i darunavirom/kobicistatom, osip je bio uglavnom blag do umeren, a često se javljao tokom prve četiri nedelje terapije i nestajao je u nastavku doziranja (videti odeljak 4.4). U sveukupnim podacima ispitivanja jedne grupe u kojoj je darunavir od 800 mg jednom dnevno ispitivan u kombinaciji sa kobicistatom od 150 mg jednom dnevno i drugim antretrovirusnim lekovima, i jedne grupe u kojoj je REZOLSTA 800/150 mg jednom dnevno primenjivana sa drugim antretrovirusnim lekovima, pokazuju da je 1,9% pacijenta prekinulo terapiju zbog osipa.

Metabolički parametri

Telesna masa i koncentracije lipida i glukoze u krvi se mogu povećati tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišena koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK), mialgija, miozitis i retko rabdomioliza bili su prijavljivani pri upotrebi inhibitora proteaze HIV-a, posebno u kombinaciji sa NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Učestalost osteonekroze nije poznata (videti odeljak 4.4).

Sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije

Kod pacijenta inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe su bila prijavljena autoimunska oboljenja (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); ipak, prijavljeno vreme do nastanka je varijabilno, i ovi događaji mogu da se jave i više meseci posle početka terapije (videti odeljak 4.4).

Krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (videti odeljak 4.4).

Smanjenje procenjenog klirensa kreatinina

Pokazano je da kobicistat smanjuje procenjeni klirens kreatinina kao posledica inhibicije bubrežne tubularne sekrecije kreatinina. Povećanje koncentracije kreatinina u serumu zbog inhibitornog dejstva kobicistata generalno ne prelazi 0,4 mg/dL.

Dejstvo kobicistata na kreatinin u serumu ispitivano je u jednom kliničkom ispitivanju faze I kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 80 mL/min, n = 12), kao i kod blagog do umerenog oštećenja bubrega (eGFR:50-79 mL/min, n = 18). Promena procenjene brzine glomerularne filtracije izračunata prema Cockcroft-Gaultovoj metodi (eGFRCG) u odnosu na početnu bila je uočena u roku od 7 dana nakon početka terapije kobicistatom od 150 mg među ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (-9,9 ± 13,1 mL/min) i sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega (-11,9 ± 7,0 mL/min). Ova smanjenja eGFRCG bila su reverzibilna nakon prekida primene kobicistata i nisu uticala na stvarnu brzinu glomerularne filtracije, što je određeno klirensom probnog leka ioheksola.

U kliničkom ispitivanju faze III sa jednom grupom (GS-US-216-130), zabeležen je pad eGFRCG u 2. nedelji, koji je ostao stabilan do 48. nedelje. Srednja vrednost promene eGFRCG u odnosu na početnu bila je - 9,6 mL/min u 2. nedelji, i -9,6 mL/min u 48. nedelji. U kliničkom ispitivanju REZOLSTA grupe II faze ispitivanja TMC114FD2HTX3001, srednja vrednost promene eGFRCG u odnosu na početnu bila je -11,1 mL/min u 48. nedelji i srednja vrednost promene eGFRcystatin C u odnosu na početnu bila je +2.9 mL/min/1.73 m² u 48. nedelji.

Za više informacija, pročitajte Sažetak karakteristika leka za kobicistat. Pedijatrijska populacija

Bezbednost komponenti leka REZOLSTA je procenjivana kod adolescenata uzrasta 12 do manje od 18 godina, čija je telesna masa najmanje 40 mg, u kliničkom ispitivanju GS-US-216-0128 (pacijenti su bili prethodno lečeni, virološki suprimirani, N = 7). Analize bezbednosnih podataka iz ovog ispitivanja sprovedenog kod adolescentnih ispitanika nisu ukazale na nove bezbenosne probleme u odnosu na poznati bezbednosi profil darunavira i kobicistata kod odraslih ispitanika.

Druge posebne populacije

Pacijenti istovremeno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Informacije o primeni leka REZOLSTA kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C su ograničene. Od 1968 prethodno lečenih pacijenta, koji su dobijali darunavir istovremeno sa ritonavirom 600/100 mg dva puta dnevno, 236 pacijenata bilo je istovremeno inficirano hepatitisom B ili C. Kod pacijenata sa takvom koinfekcijom postojala je veća verovatnoća da će vrednosti transaminaza jetre na početku terapije ili tokom terapije biti povišene nego kod pacijenata bez hroničnog virusnog hepatitisa (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvo sa akutnim predoziranjem kod ljudi lekom REZOLSTA ili darunavirom u kombinaciji sa kobicistatom je ograničeno. Pojedinačne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralnog rastvora i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji sa ritonavirom primenjivane su kod zdravih dobrovoljaca bez neželjenih simptomatskih dejstava.

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje lekom REZOLSTA. Lečenje predoziranja lekom REZOLSTA sastoji se od opštih suportivnih mera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog statusa pacijenta.

S obzirom na to da se darunavir i kobicistat u velikoj meri vezuju za proteine, nije verovatno da bi dijaliza bila korisna za značajniju eliminaciju aktivnih supstanci.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku primenu, antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC kod: J05AR14

Mehanizam dejstva

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u ćelijama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Kobicistat je inhibitor citohroma P450 podgrupe CYP3A zasnovan na mehanizmu. Inhibicija kobicistatom CYP3A posredovanog metabolizma, povećava sistemsku izloženost supstratima

CYP3A, kao što je darunavir, gde je bioraspoloživost ograničena i poluvreme eliminacije kraće zbog CYP3A zavisnog metabolizma.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 i laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-ćelija, humanim mononuklearnim ćelijama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima sa medijanom vrednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nanoM (0,7 do 5,0 nanogram/mL). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 grupe M (A, B, C, D, E, F, G) i grupe O primarnih izolata, sa EC50 vrednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nanoM. Te vrednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija ćelijske toksičnosti od 87 mikroM do >100 mikroM.

Kobicistat nema detektabilnu antivirusnu aktivnost protiv HIV-1 i ne antagonizuje antivirusno dejstvo darunavira.

Rezistencija

In vitro, selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 je trajala dugo (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli da rastu u prisustvu darunavira u koncentracijama iznad 400 nanoM. Virusi odabrani pod ovim uslovima, koji su pokazivali smanjenu osetljivost na darunavir, (raspon: 23- 50 puta) imali su 2 do 4 supstitucije aminokiselina u genu proteaze. Smanjena osetljivost virusa koja nastaje na darunavir u eksperimentu selekcije, ne može se objasniti nastankom ovih mutacija proteaza.

Profil rezistencije leka REZOLSTA je povezan je sa darunavirom. Kobicistat nema afiniteta za bilo koju mutaciju za rezistenciju HIV-a zbog nedostatka antivirusne aktivnosti. Profil rezistencije leka REZOLSTA potvrđuju dva klinička ispitivanja faze III koja su sprovedena sa darunavirom/ritonavirom kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni (ARTEMIS) i kod pacijenata koji su prethodno lečeni (ODIN) i analizom podataka nakon 48 nedelja iz ispitivanja GS-US-216-130 za pacijente koji prethodno nisu bili lečeni i pacijente koji su prethodno lečeni.

Niske stope razvoja rezistentnog HIV-1 virusa bile su zapažene kod pacijenata koji prethodno nisu primali ART, a koji su prvi put primali lek REZOLSTA ili darunavir/ritonavir 800mg/100 mg jednom dnevno, u kombinaciji sa drugom ART, i kod pacijenata koji su prethodno primali sa ART bez pojave mutacija udruženih sa rezistencijom (eng.resistance-associated mutations, RAM) na darunavir, koji su primali lek REZOLSTA ili darunavir/ritonavir 800mg/100 mg jednom dnevno u kombinaciji sa drugom ART. Tabela u nastavku, pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaza i gubitak osetljivosti na inhibitore proteaza HIV-a (eng, protease inhibitors, PIs) kod virusoloških neuspeha u krajnjoj tački studija GS-US-216-130, ARTEMIS i ODIN.

aVirusološki neuspesi odabrani za ispitivanje rezistencije bili su definisani kao: nikada nije došlo do supresije: HIV-1 RNK < 1 log10 smanjenje u odnosu na početnu vrednost i ≥ 50 kopija/mL u 8. nedelji, potvrđeno pri sledećoj poseti; povratak: HIV-1 RNK < 50 kopija/mL nakon čega je potvrđena HIV-1 RNK > 400 kopija/mL ili potvrđen porast > 1 log10 HIV-1 RNK u odnosu na nadir; prekidi sa HIV-1 RNK ≥ 400 kopija/mL pri poslednjoj poseti

bVirusološki neuspesi zasnovani na TLOVR ne-VF cenzorisanom algoritmu (HIV-1 RNK > 50 kopija/mL)

cIAS-USA liste

dU GS-US-216-130 fenotip na početku nije bio dostupan Unakrsna rezistencija

Kod virusoloških neuspeha u studiji GS-US-216-130 nije zabeležena unakrsna rezistencija sa drugim inhibitorima proteaza HIV-a. Za podatke iz ARTEMIS i ODIN studija pogledajte gornju tabelu.

Klinički rezultati

Darunavir je komponenta leka REZOLSTA koja izaziva antiretrovirusno dejstvo. Aktivnost kobicistata kao farmakokinetičkog pojačivača za darunavir dokazana je u farmakokinetičkim studijama. U tim farmakokinetičkim studijama, izloženost darunaviru od 800 mg pojačanom kobicistatom od 150 mg bila je konzistentna sa onom koja je zabeležena pri pojačavanju sa ritonavirom od 100 mg. Darunavir je kao komponenta leka REZOLSTA bioekvivalentan darunaviru od 800 mg jednom dnevno u kombinaciji sa kobicistatom od 150 mg jednom dnevno koji su primenjivani istovremeno kao pojedinačni lekovi (videti odeljak 5.2).

Dokaz o efikasnosti leka REZOLSTA koji se primenjuje jednom dnevno, zasniva se na analizi podataka iz ispitivanja GS-US-216-130 u trajanju 48 nedelja, kod pacijenata koji prethodno nisu primali ART i pacijenata koji su ranije već primali ART, ispitivanja TMC114FD2HTX3001 kod pacijenata koji prethodno nisu primali ART i dva ispitivanja faze III ARTEMIS i ODIN koje su sprovedene sa darunavir/ritonavir u dozi od 800mg/100 mg primenjivanog jednom dnevno kod pacijenata koji prethodno nisu primali ART, odnosno pacijenata koji su primali ART.

Opis kliničkih ispitivanja leka REZOLSTA kod odraslih

Efikasnost darunavira od 800 mg jednom dnevno primenjenog istovremeno sa 150 mg kobicistata jednom dnevno kod pacijenata koji nisu prethodno dobijali ART i pacijenata koji su dobijali ART

GS-US-216-130 je otvoreno kliničko ispitivanje faze III sa jednom grupom u kojoj je procenjivana farmakokinetika, bezbednost, podnošljivost i efikasnost darunavira sa kobicistatom kod 313 HIV-1 inficiranih odraslih pacijenata (295 prethodno nelečenih i 18 prethodno lečenih). Ovi pacijenti su primali darunavir od 800 mg jednom dnevno u kombinaciji sa kobicistatom od 150 mg jednom

dnevno i optimizovan osnovni terapijski režim (OOR) po izboru ispitivača koji se sastojao od 2 aktivna NRTI.

Pacijenti inficirani HIV-1 koji su bili podobni za uključivanje u ovo kliničko ispitivanje su na skriningu imali genotip koji nije pokazivao RAM na darunavir i HIV-1 RNK ≥ 1000 kopija/mL u plazmi. Sledeća tabela pokazuje podatke o efikasnosti iz analize nakon 48 nedelja iz GS-US-216-130 ispitivanja:

a Imputacije prema TLOVR algoritmu

b Prenesena imputacija poslednje opservacije (engl. Last Observation Carried Forward imputation)

Efikasnost darunavir/kobicistat fiksne kombinacije 800mg/150 mg jednom dnevno kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antiretrovirusnom terapijom

TMC114FD2HTX3001 je randomizovano, aktivno kontrolisano, dvostruko slepo, ispitivanje faze III za procenu efikasnosti i bezbednosti kombinacije darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamida u odnosu na fiksnu kombinaciju darunavir/kobicistata sa emtricitabin/tenofovir disoproksil fumaratom. U grupi koja je primala fiksnu kombinaciju darunavir/kobicistata, lečeno je 363 odrasla pacijenta inficirana virusom HIV-1, koji prethodno nisu bili lečeni.

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 koji su ispunjavali uslove za ovo ispitivanje imali su u plazmi HIV-1 RNK ≥ 1,000 kopija/mL. Tabela u nastavku pokazuje podatke o efikasnosti nakon 48 nedelja ispitivanja TMC114FD2HTX3001 u grupi darunavir/kobicistat:

a vrednosti dodeljene prema Snapshot algoritmu

b pacijentima koji nisu završili lečenje dodeljen je neuspeh lečenja: pacijentima koji su prerano prekinuli terapiju dodeljuje se vrednost promene jednaka 0

Opis kliničkih ispitivanja darunavira/ritonavira kod odraslih

Efikasnost darunavira od 800 mg jednom dnevno primenjenog istovremeno sa 100 mg ritonavira jednom dnevno kod pacijenata koji nisu dobijali ART (ART-naïve patients)

Dokaz efikasnosti darunavira/ritonavira 800/100 mg jednom dnevno zasniva se na analizi podataka dobijenih nakon 192 nedelje randomizovanog, kontrolisanog, otvorenog kliničkog ispitivanja faze III pod nazivom ARTEMIS, sprovedene kod pacijenata inficiranih HIV-1 prethodno nelečenih ART-om, u kojoj je poređen darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno i kombinacija lopinavir/ritonavir 800/200 mg na dan (primenjena dva puta dnevno ili jednom dnevno). U obe grupe primenjivan je fiksni osnovni režim koji se sastojao od tenofovir dizoproksil fumarata 300 mg jednom dnevno i emtricitabina 200 mg jednom dnevno.

Sledeća tabela pokazuje podatke analize efikasnosti primene nakon 48 i 96 nedelja u kliničkom ispitivanju ARTEMIS:

a Podaci zasnovani na analizama u 48. nedelji

b Podaci zasnovani na analizama u 96. nedelji

c Imputacije izračunate prema TLOVR algoritmu

d Na osnovu normalne aproksimacije razlike u % odgovora

e Pacijent koji nije završio studiju upisan je kao neuspeh: pacijentima koji su prevremeno prekinuli studiju imputirana je promena jednaka 0

Analiza nakon 48 nedelja pokazala je neinferiornost u virusološkom odgovoru na terapiju darunavirom/ritonavirom, definisanu kao procenat pacijenta sa nivoom u plazmi HIV-1 RNK < 50

kopija/mL (pri prethodno definisanoj granici neinferiornosti od 12%) i za populaciju namenjenu za lečenje (ITT, engl. Intent-To-Treat) i za populacije na protokolu (OP, engl. On Protocol). Ti rezultati su potvrđeni analizom podataka u 96. nedelji terapije u studiji ARTEMIS. Ti podaci su potvrđeni tokom terapije do 192. nedelje u studiji ARTEMIS.

Efikasnost darunavira od 800 mg jednom dnevno primenjenog istovremeno sa 100 mg ritonavira jednom dnevno kod pacijenata prethodno lečenih ART-om (ART-experienced patients)

ODIN je randomizovano, otvoreno kliničko ispitivanje faze III u kome su poređeni darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno u odnosu na darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji su ranije dobijali ART inficiranih HIV-om 1, a na skriningu pri uključivanju u ispitivanje testiranje genotipa kod tih pacijenata nije pokazalo darunavir RAM (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) dok je skrining HIV-1 RNK

bio ≥ 1000 kopija/mL. Analiza efikasnosti se zasnivala na terapiji u trajanju od 48 nedelja (videti sledeću tabelu). U obe grupe je primenjen optimizovan osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

a Imputacije prema TLOVR algoritmu

b Na osnovu normalne aproksimacije razlike % odgovora

c Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX

d Razlika srednjih vrednosti

e Prenesena imputirana vrednost poslednje opservacije

Posle 48 nedelja, pokazalo se da virusološki odgovor definisan kao procenat pacijenata sa nivoom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/mL nije inferioran pri terapiji darunavir/ritonavir od 800/100 mg jednom dnevno (pri prethodno definisanoj granici neinferiornosti od 12%) u poređenju sa darunavirom/ritonavirom od 600/100 mg dva puta dnevno u populacijama ITT i OP.

Lek REZOLSTA ne treba koristiti kod pacijenata sa jednom ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) ili HIV-1 RNK ≥ 100000 kopija/mL ili brojem CD4+ ćelija

< 100 ćelija x 106/L (videti odeljke 4.2 i 4.4). Za pacijente sa drugim podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

Pedijatrijska populacija

Primena leka REZOLSTA kod adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do manje do 18 godina, čija je telesna masa najmanje 40 kg, je potkrepljena ispitivanjima kod odraslih i ispitivanjem GS-US-216- 0128 kod adolescenata inficiranim virusom HIV-1 u kojem su procenjivane komponente leka REZOLSTA. Za dodatne informacije pročitajte Sažetke karakteristika leka za darunavir i kobicistat.

U otvorenom ispitivanju faze II//III GS-US-216-0128 procenjivana je efikasnost, bezbednost i farmakokinetika darunavira u dozi od 800 mg i kobicistata u dozi od 150 mg (primenjenih u obliku zasebnih tableta) i najmanje 2 NRTI kod 7 virološki suprimiranih adolescenata inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali terapiju (videti odeljak 5.2). Pacijenti su bili na stabilnom antiretrovirusnom režimu (tokom najmanje 3 meseca), koji se sastojao od darunavira i ritonavira, u kombinaciji sa 2 NRTI. Terapija im je bila prebačena sa ritonavira na kobicistat u dozi 150 mg jednom dnevno uz nastavak primene darunavira (N = 7) i 2 NRTI.

a Nema imputacija (posmatranih podataka)

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka REZOLSTA kod jedne ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje HIV-1 infekcije.

U studiji bioraspoloživosti pokazalo se da je izloženost darunaviru bila komparabilna između leka REZOLSTA i darunavira/ritonavira od 800/100 mg jednom dnevno u stanju ravnoteže i stanju sitosti kod zdravih ispitanika.

Bioekvivalentnost između leka REZOLSTA i darunavira/kobicistata od 800/150 mg primenjenih istovremeno kao pojedinačnih komponenata ustanovljena je kod zdravih ispitanika u stanju sitosti i na prazan stomak.

Resorpcija

Darunavir

Apsolutna oralna bioraspoloživost pojedinačne doze od 600 mg samog darunavira je približno 37%. Darunavir se brzo resorbovao nakon oralne primene leka REZOLSTA kod zdravih dobrovoljaca. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi u prisustvu kobicistata se generalno postiže u roku od

3 do 4,5 sata. Nakon oralne primene leka REZOLSTA kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija u plazmi bila je zabeležena 2 do 5 sati nakon uzimanja doze.

Kada se primenjuje sa hranom, relativna izloženost darunaviru je 1,7-puta veća u odnosu na unos bez hrane. Zato tablete leka REZOLSTA treba uzimati sa hranom. Vrsta hrane ne utiče na izloženost leku REZOLSTA.

Distribucija Darunavir

Približno 95% darunavira se vezuje za proteine plazme. Darunavir se primarno vezuje za α1-kiseli glikoprotein plazme.

Nakon intravenske primene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 L (srednja vrednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrednost ± SD) u prisustvu 100 mg ritonavira koji je primenjivan dva puta dnevno.

Kobicistat

Ukupno 97 do 98% kobicistata se vezuje za humane proteine plazme, a srednji odnos koncentracije leka u plazmi i krvi je bio otprilike 2.

Biotransformacija

Darunavir

In vitro eksperimenti sa humanim mikrozomima jetre ukazuju da darunavir primarno podleže oksidativnom metabolizmu. Darunavir se ekstenzivno metaboliše putem hepatičkog CYP sistema i skoro isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavira na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većina radioaktivnosti u plazmi nakon pojedinačne doze od 400/100 mg darunavira sa ritonavirom potiče od osnovne aktivne supstance. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira kod ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Kobicistat

Kobicistat se metaboliše putem oksidacije posredovane CYP3A (glavni put) i CYP2D6 (sporedni put) i ne podleže glukuronidaciji. Nakon oralne primene 14C-kobicistata, 99% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi bio je nepromenjeni kobicistat. Niski nivoi metabolita su zabeleženi u urinu i stolici i ne doprinose inhibitornoj aktivnosti kobicistata na CYP3A.

Eliminacija

Darunavir

Nakon doze od 400/100 mg 14C-darunavira sa ritonavirom, približno 79,5% odnosno 13,9% primenjene doze 14C-darunavira može se naći u stolici, odnosno urinu. 41,2% odnosno 7,7% primenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno urinu u nepromenjenom obliku. Terminalno poluvreme eliminacije darunavira iznosilo je približno 15 sati kad se kombinovao sa ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisustvu niske doze ritonavira bio je 32,8 L/h, odnosno 5,9 L/h.

Kobicistat

Nakon oralne primene 14C kobicistata 86% i 8,2% doze izolovano je u fecesu, odnosno urinu. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije kobicistata u plazmi nakon primene leka REZOLSTA iznosi oko 3-4 sata.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Dostupni farmakokinetički podaci komponenti leka REZOLSTA pokazuju da nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti kod odraslih i adolescenata. Dodatno, farmakokinetika darunavira u dozi od 800 mg primenjenog istovremeno sa kobicistatom u dozi od 150 mg kod pedijatrijskih pacijenata je ispitivana kod 7 adolescenata uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne težine najmanje 40 mg, koji su dobijali darunavir u dozi od 800 mg istovremeno sa kobicistatom u dozi od

150 mg u ispitivanju GS-US-216-0128. Geometrijske srednje vrednosti izloženosti kod adolescenata (PIKtau) su bile slične za darunavir, a 19% viša za kobicistat u poređenju na izloženost postignutu kod odraslih koji su dobijali 800 mg daronavira istovremeno sa 150 mg kobicistata u ispitivanju GS-US- 216-0130. Razlika uočena kod kobicistata se nije smatrala klinički značajnom.

a podaci intenzivnog praćenja farmakokinetike pacijenata koji su primali 800 mg darunavira i 150mg kobicistata na kraju 24. nedelje

b podaci intenzivnog praćenja farmakokinetike pacijenata koji su primali 800 mg darunavira i 150mg kobicistata na kraju 24. nedelje

c N = 59 za PIKtau i Ctau.

d Koncentracija pre početka doziranja (0 sati) je korišćena kao surogat zamena za koncentraciju u 24- tom satu radi procene PIKtau i Ctau u ispitivanju GS-US-216-0128.

e N=57 za GLSM Ctau u studiji GS-US-216-0130, i N=5 za GLSM Ctau u studiji GS-US-216-0128 GLSM- geometric least squares mean

Pacijenti starijeg životnog doba Darunavir

Dostupne su ograničene informacije kod ove populacije. Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata inficiranih HIV-om pokazala je da farmakokinetika darunavira nije značajno različita u toj starosnoj grupi (18 do 75 godina) što je procenjivano kod pacijenta sa HIV infekcijom (n = 12, starost

≥ 65 godina) (videti odeljak 4.4). Međutim, za pacijente starije od 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Kobicistat

Farmakokinetika kobicistata nije u potpunosti ispitana kod starijih osoba (starih 65 i više godina).

Pol Darunavir

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) kod žena inficiranih HIV-om u poređenju sa muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Kobicistat

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane za pol nisu ustanovljene za kobicistat.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek REZOLSTA nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Darunavir

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže sprovedene sa 14C-darunavirom sa ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primenjene doze darunavira izlučuje u urinu u nepromenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega, populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da kod pacijenta inficiranih HIV-om sa umerenim oštećenjem bubrega nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30-60 mL/min, n = 20) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kobicistat

Ispitivanje farmakokinetike kobicistata sprovedeno je na ispitanicima koji nisu inficirani HIV-om 1, a koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (procenjen klirens kreatinina ispod 30 mL/min). Nisu zabeležene značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika, što je konzistentno sa niskim renalnim klirensom kobicistata.

Oštećenje funkcije jetre

Lek REZOLSTA nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem jetre.

Darunavir

Darunavir se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. U jednoj studiji višestrukih doza sa darunavirom/ritonavirom (600/100 mg) dva puta dnevno, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh klasa A, n = 8) i umerenim (Child-Pugh klasa B, n = 8) oštećenjem funkcije jetre komparabilne sa onim kod zdravih ispitanika. Međutim, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh klasa A) i 100% (Child-Pugh klasa B) više. Klinički značaj ovog povećanja nije poznat, pa se zato darunavir/ritonavir moraju primenjivati oprezno. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Kobicistat

Kobicistat se prvenstveno metaboliše i eliminiše putem jetre. Studija farmakokinetike kobicistata sprovedena je na ispitanicima koji nisu zaraženi HIV-om 1, a koji imaju umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B). Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze leka REZOLSTA kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) na farmakokinetiku kobicistata nije ispitivan.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Nije bilo dovoljno farmakokinetičkih podataka u kliničkim studijama da bi se utvrdio uticaj infekcije virusom hepatitisa B i/ili C na farmakokinetiku darunavira i kobicistata (videti odeljke 4.4 i 4.8)

Trudnoća i postporođajni period

Lečenje lekom Rezolsta tokom trudnoće dovodi do niske izloženosti darunaviru. Kod žena koje primenjuju lek Rezolsta tokom drugog trimestra trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupan darunavir Cmax, PIK24h i Cmin su bile 49%, 56% i 92% niža, u poređenju sa postporođajnim periodom; u trećem trimestru trudnoće, ukupne vrednosti darunavira Cmax, PIK24h i Cmin bile su 37%, 50% i 89% niže, u poređenju sa postporođajnim periodom. Slobodna frakcija je takođe značajno smanjena, uključujući oko 90% smanjenja Cmin nivoa. Glavni uzrok ovih niskih izloženosti je izrazito smanjenje izloženosti kobicistata kao posledica indukcije enzima povezane sa trudnoćom (videti ispod).

Izloženost kobicistatu bila je niža tokom trudnoće, što je potencijalno dovelo do suboptimalnog povećanja darunavira. Tokom drugog trimestra trudnoće, Cmax, PIK24h i Cmin za kobicistat bili su 50%, 63% i 83% niži, u odnosu na postporođajni period. Tokom trećeg trimestrala trudnoće, Cmax, PIK24h i Cmin za kobicistat bili su 27%, 49% i 83% niži, u odnosu na postporođajni period.

Darunavir

Sprovedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima do nivoa kliničke izloženosti sa samim darunavirom, na miševima, pacovima i psima, a u kombinaciji sa ritonavirom na pacovima i psima.

U toksikološkim ispitivanjima sa ponovljenim dozama na miševima, pacovima i psima, postojala su samo ograničena dejstva terapije darunavirom. Kod glodara, utvrđeni ciljni organi su bili hematopoetski sistem, sistem koagulacije krvi, jetra i tiroidea. Primećeno je varijabilno, ali ograničeno smanjenje parametara koji se odnose na eritrocite, zajedno sa povećanjima aktivnog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Zabeležene su promene na jetri (hipertrofija hepatocita, vakuolizacija, povišene vrednosti enzima jetre) i štitastoj žlezdi (hipertrofija folikula). Kod pacova, kombinacija darunavira sa ritonavirom dovela je do malog povećanja dejstva na parametre eritrocita, jetru i tiroidnu žlezdu, kao i povećane incidence nastanka fibroznih ostrvaca u pankreasu (samo kod mužjaka pacova) u poređenju sa lečenjem sa samim darunavirom. Kod pasa nije utvrđena veća toksičnost niti su identifikovani ciljni organi pri izloženostima jednakim kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U jednoj studiji sprovedenoj na pacovima, broj žutih tela i implantacija bio je smanjen u prisustvu maternalne toksičnosti. Sa druge strane, nije bilo uticaja na parenje ili plodnost tokom terapije darunavirom u dozi do 1000 mg/kg/dan i nivoa izloženosti ispod onih (PIK - 0,5 puta) kod klinički

preporučenih doza za ljude. Do istih nivoa doza, nije bilo teratogenosti pri terapiji samo darunavirom kod pacova i kunića, kao ni kod miševa pri terapiji kombinacijom sa ritonavirom. Nivoi izloženosti su bili niži od onih sa klinički preporučenom dozom za ljude. U proceni prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, darunavir sa ritonavirom ili bez njega, izazvao je prolazno smanjenje povećanja telesne mase kod mladunaca do prestanka laktacije, a takođe je došlo do nešto odloženog otvaranja očiju i ušiju. Darunavir u kombinaciji sa ritonavirom je izazvao smanjenje broja mladunaca koja su pokazala odgovor na iznenadnu stimulaciju 15. dana laktacije, kao i smanjeno preživljavanje mladunaca tokom laktacije. Ta dejstva mogu biti sekundarna posledica izloženosti mladunaca aktivnoj supstanci putem mleka i/ili maternalne toksičnosti. Darunavir primenjen sam ili u kombinaciji sa ritonavirom nije uticao na funkcije nakon prestanka laktacije. Kod mladih pacova koji su primali darunavir do 23-26 dana života, primećen je povećan mortalitet sa konvulzijama kod nekih životinja. Izloženost u plazmi, jetri i mozgu, bila je značajno veća nego kod odraslih pacova, nakon komparabilnih doza u mg/kg između 5. i 11. dana starosti. Nakon 23. dana života izloženost je komparabilna sa izloženošću kod odraslih pacova. Izloženost je verovatno povećana bar delimično i zbog nerazvijenih enzima koji metabolišu lek kod mladih životinja. Nije bila zabeležena smrtnost usled lečenja mladih pacova pri dozi od 1000 mg/kg darunavira (pojedinačna doza) 26. dana starosti ili pri dozama od 500 mg/kg (ponovljene doze) od 23. do 50. dana starosti. Profili izloženosti i toksičnosti bili su komparabilni sa profilima zabeleženim kod odraslih pacova.

Zbog nepouzdanih saznanja vezanih za brzinu razvoja humane krvno-moždane barijere i enzima jetre, lek REZOLSTA se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine.

Karcinogeni potencijal darunavira je procenjivan tokom 104 nedelje, oralnom primenom darunavira kod miševa i pacova. Dnevne doze od 150, 450 i 1000 mg/kg bile su primenjene kod miševa a doze od 50, 150 i 500 mg/kg bile su primenjene kod pacova. Povećanje incidence hepatocelularnog adenoma i karcinoma povezano sa dozom bilo je zabeleženo kod mužjaka i ženki obe vrste. Folikularni ćelijski adenomi tiroidne žlezde zabeleženi su kod mužjaka pacova. Primena darunavira nije izazvala statistički značajno povećanje incidencije bilo koje druge benigne ili maligne neoplazme kod miševa i pacova. Smatra se da su zabeleženi hepatocelularni tumori i tumori tiroidne žlezde kod glodara od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primena darunavira kod pacova izazvala je indukciju mikrozomalnih enzima jetre i povećanu eliminaciju hormona tiroidne žlezde, što kod pacova predstavlja predispoziciju za razvoj neoplazmi tiroidne žlezde, ali ne i kod ljudi. Pri najvišim ispitivanim dozama, sistemske izloženosti darunaviru (zasnovane na PIK) kada je primenjivan istovremeno sa ritonavirom bile su između 0,4 i 0,7 puta veće (kod miševa) odnosno 0,7 i 1 puta (kod pacova), u odnosu na zabeleženu izloženost kod ljudi pri preporučenim terapijskim dozama.

Nakon 2 godine primene darunavira pri izloženostima koje su bile jednake ili niže od izloženosti kod ljudi, primećene su promene na bubrezima kod miševa (nefroza) i pacova (hronična progresivna nefropatija).

Darunavir nije bio mutagen ili genotoksičan u grupi in vitro i in vivo testova uključujući reverznu bakterijsku mutaciju (Ames), hromozomsku aberaciju u humanim limfocitima i in vivo mikroneukleusni test kod miševa.

Kobicistat

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti. U studijama razvojne toksičnosti kod pacova i kunića nisu zabeležena teratogena dejstva. Osifikacione promene na kičmi i sternebri fetusa pacova pojavile su se pri dozi koja je izazvala značajnu maternalnu toksičnost.

Ex vivo ispitivanja na kunićima i in vivo ispitivanja na psima ukazuju da kobicistat ima niski potencijal za produženje QT intervala, kao i da može malo da produži PR interval i smanji funkciju leve komore pri srednjim vrednostima koncentracija koje su najmanje 10 puta veće od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi od 150 mg.

Dugoročna studija karcinogenosti kobicistata kod pacova otkrila je tumorogeni potencijal specifičan za tu vrstu koji se ne smatra relevantnim za ljude. Dugoročna studija karcinogenosti kod miševa nije pokazala nikakav karcinogeni potencijal.

Jezgro tablete:

Hipromeloza;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana; Krospovidon;

Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; Makrogol 3350;

Titan-dioksid;

Talk;

Gvožđe(III)-oksid, crveni;

Gvožđe(III)-oksid, crni.

Nije primenjivo.

2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: 6 nedelja.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) koja sadrži 30 film tableta, sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa zalepljenom zaštitnom folijom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek REZOLSTA?

Lek REZOLSTA sadrži aktivne supstance darunavir i kobicistat.

Darunavir pripada grupi lekova protiv HIV-a koji se nazivaju ,,inhibitori proteaze”, a deluje tako što smanjuje količinu virusa HIV-a u Vašem organizmu na veoma nisku vrerdnost. Daje se sa kobicistatom koji povećava količinu darunavira u Vašoj krvi.

Lečenje lekom REZOLSTA će poboljšati Vaš imunski sistem (prirodni obrambeni mehanizam Vašeg organizma) i smanjiti rizik od razvoja bolesti koje su vezane za HIV infekciju, ali lek REZOLSTA neće da izleči HIV infekciju.

Čemu je namenjen?

Lek REZOLSTA se koristi za lečenje odraslih i adolescenata uzrasta 12 i više godina, telesne težine najmanje 40 kg, koji su inficirani (zaraženi) HIV-om (videti odeljak Kako se uzima lek REZOLSTA).

Lek REZOLSTA mora da se uzima u kombinaciji sa drugim lekovima za HIV. Lekar će Vam objasniti koja je kombinacija lekova najbolja za Vas.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na darunavir, kobicistat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ukoliko imate teške probleme sa jetrom. Obratite se svom lekaru ako niste sigurni koliko je teško Vaše oboljenje jetre. Možda će biti potrebno da se urade neke dodatne analize.

Obavestite Vašeg lekara o svim lekovima koje uzimate, uključujući lekove koje pijete, udišete, dobijate kroz injekciju ili lepite na kožu.

Ne smete kombinovati lek REZOLSTA ni sa jednim od sledećih lekova

Ako uzimate bilo koji od navedenih lekova, pitajte svog lekara da li Vam može zameniti taj lek nekim drugim odgovarajućim lekom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego uzmete lek REZOLSTA.

HIV možete preneti čak i kada uzimate ovaj lek, iako je tada rizik od prenošenja smanjen dejstvom antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa Vašim lekarom o merama predostrožnosti koje morate da preduzimate da ne biste zarazili druge ljude.

Ljudi koji uzimaju lek REZOLSTA i dalje mogu da razvijaju infekcije ili druge bolesti povezane sa HIV infekcijom. Morate redovno odlaziti na kontrole kod svog lekara.

Ljudi koji uzimaju lek REZOLSTA mogu razviti kožni osip. Osip retko može postati ozbiljan ili potencijalno opasan po život. Obratite se svom lekaru kad god Vam se razvije osip.

Kod pacijenata koji uzimaju lek REZOLSTA i raltegravir (u terapiji HIV infekcije), osipi (obično blagi ili umereni) mogu da se javljaju češće nego kod pacijenata koji uzimaju samo jedan od ovih lekova.

Lek REZOLSTA je primenjivan samo kod ograničenog broja pacijenata starosti 65 godina ili starijih. Ukoliko pripadate toj starosnoj grupi, molimo Vas da sa lekarom porazgovarate o tome da li smete da uzimate lek REZOLSTA.

Svakako proverite sledeće napomene i upozorite Vašeg lekara ako se neka od njih odnosi i na Vas.

• Recite svom lekaru ukoliko ste ranije imali problema sa jetrom, uključujući hepatitis B ili C infekciju. Vaš lekar će proceniti koliko je ozbiljno Vaše oboljenje jetre pre nego što odluči da li možete da uzimate lek REZOLSTA.
• Recite svom lekaru ukoliko ste ranije imali problema sa bubrezima. Vaš će lekar pažljivo da proceni da li će da Vas leči lekom REZOLSTA.
• Recite svom lekaru ako imate šećernu bolest. REZOLSTA može da dovede do povećanja vrednosti šećera u krvi.
• Odmah recite svom lekaru ako uočite bilo kakve simptome infekcije (na primer, uvećane limfne čvorove i povišenu telesnu temperaturu). Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i neuobičajenim infekcijama zbog oslabljenog imunskog istema (oportunistička infekcija) u istoriji bolesti, ubrzo nakon započinjanja terapije HIV infekcije može doći do pojave znakova i simptoma zapaljenja kao posledice prethodne infekcije. Veruje se da ovi simptomi nastaju zbog poboljšanja otpornosti organizma, tj. odgovora imunskog sistema koji omogućava organizamu da se bori protiv infekcije koja je do tada bila prisutna bez uočljivih simptoma.
• Pošto počnete da uzimate lekove za terapiju HIV infekcije, uz oportunističke infekcije mogu da se jave i autoimunski poremećaji (stanje u kojme imunski sistem napada zdravo tkivo organizma). Autoimunski poremećaji mogu da se jave i više meseci posle početka lečenja. Ako primetite bilo koji simptom infekcije ili drugi simptom kao što je mišićna slabost, slabost koja

počinje u šakama i stopalima pa se širi naviše prema trupu tela, osećaj lupanja srca (palpitacije), tremor (nevoljno drthtanje tela) ili hiperaktivnost, molimo Vas da odmah o tome obavestite lekara da biste mogli da primite neophodnu terapiju.

• Recite svom lekaru ako imate hemofiliju. REZOLSTA može da poveća rizik od krvarenja.
• Recite svom lekaru ako ste alergični na sulfonamide (upotrebljavaju se npr. za lečenje nekih infekcija).
• Recite svom lekaru ako primetite bilo kakve probleme sa mišićima ili kostima. Kod nekih pacijenata koji uzimaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju može da dođe do razvoja bolesti kostiju koja se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva zbog smanjenog snabdevanja kosti krvlju). Verovatnoća pojave ove bolesti raste sa dugotrajnom terapijom HIV-a, sa težim oštećenjem imunskog sistema, gojaznošću ili konzumiranjem alkohola ili drugih lekova koji se zovu kortikosteroidi. Znaci osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (posebno u kuku, kolenu i ramenu) kao i teškoće pri kretanju. Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, molimo Vas da o tome obavestite Vašeg lekara.

Deca i adolescenti

Lek REZOLSTA nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 12 godina, ili telesne težine manje od 40 kg.

Drugi lekovi i REZOLSTA

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali bilo koje druge lekove.

Postoje neki lekovi koje ne smete da uzimate u kombinaciji sa lekom REZOLSTA. Navedeni su gore pod naslovom ''Nemojte kombinovati lek REZOLSTA ni sa jednim od sledećih lekova'':

Lek REZOLSTA ne sme da se uzima sa drugim antivirusnim lekom koji sadrži pojačivač dejstva ili drugim antivirusnim lekom kome je potrebno pojačanje. U nekim slučajevima možda će biti potrebno da se promene doze drugih lekova. Zbog toga uvek obavestite Vašeg lekara ako uzimate druge lekove protiv HIV-a i pažljivo sledite uputstva Vašeg lekara o tome koji lekovi mogu da se kombinuju.

Terapijski efekti leka REZOLSTA mogu biti smanjeni ako uzimate bilo koji od sledećih lekova. Upozorite Vašeg lekara ako uzimate:

• Bosentan (za lečenje bolesti srca)
• Deksametazon (u obliku injekcije) (kortikosteroid)
• Efavirenz, etravirin, nevirapin (za lečenje HIV infekcije)
• Rifapentin, rifabutin (za lečenje bakterijskih infekcija).

Efekti drugih lekova mogu biti promenjeni ukoliko ih uzimate zajedno sa lekom REZOLSTA i Vaš lekar će možda tražiti da se urade neke dodatne krvne analize. Recite svom lekaru ako uzimate:

• Amlodipin, karvedilol, diltiazem, dizopiramid, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, meksiletin, nikardipin, nifedipin, propafenon, timolol, verapamil (lekovi za bolesti srca) jer se terapijska ili neželjena dejstva tih lekova mogu pojačati.
• Apiksaban, digabatran eteksilat, edoksaban, rivaroksaban, varfarin, klopidogrel (lekovi koji se koriste za smanjivanje zgrušavanja krvi) jer njihova terapijska ili neželjena dejstva mogu da se promene
• Klonazepam (za sprečavanje napada)
• Hormonsku kontracepciju na bazi estrogena i hormonsku supstitucionu terapiju. Lek REZOLSTA može da smanji njihovu efikasnost. Za zaštitu od trudnoće preporučuju se drugi oblici nehormonske kontracepcije.
• Etinilestradiol/drospirenon: Lek REZOLSTA sa drospirenonom može povećati rizik od povišene vrednosti kalijuma.
• Atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin (lekovi koji snižavaju vrednost holesterola u krvi). Moguć je povećani rizik od oštećenja mišićnog tkiva. Vaš lekar će da proceni koji je način lečenja povišenog holesterola najbolje odgovara Vašoj specifičnoj situaciji.
• Ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (za suprimiranje imunskog sistema) jer terapijska ili neželjena dejstva tih lekova mogu biti pojačana.
• Kortikosteroidi uključujući betametazon, budesonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon. Ovi lekovi se koriste za lečenje alergija, astme, zapaljenskih bolesti creva, zapaljenskih stanja kože, oka, zglobova i mišića i drugih zapaljenskih stanja. Generalno, ovi lekovi se mogu primenjivati oralno, inhalacijom, injekciono ili na kožu. Ukoliko se ne mogu koristiti drugi odgovarajući lekovi, ovi lekovi smeju da se primenjuju samo posle procene lekara i uz pažljivi lekarski nadzor kako bi se uočila neželjena dejstva kortikosteroida.
• Buprenorfin/nalokson, metadon (lekovi za lečenje zavisnosti od opioida)
• Salmeterol (lek za lečenje astme)
• Artemeter/lumefantrin (kombinovni lek za lečenje malarije)
• dasatinib, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (lekovi za lečenje raka)
• Perfenazin, risperidon, tioridazin (lekovi koji se koriste u psihijatriji)
• Hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam (lekovi za lečenje poremećaja spavanja ili anksioznosti (uznemirenosti))
• Sildenafil, tadalafil, vardenafil (za lečenje poremećaja erekcije ili za lečenje srčanog i plućnog poremećaja koji se zove plućna arterijska hipertenzija)
• Glekaprevir/pibrentasvir (za lečenje infekcije hepatitisom C)
• Fesoterodina, solifenacin (za lečenje uroloških poremaćaja)

Vaš lekar će možda tražiti da se urade neke dodatne analize Vaše krvi i postoji mogućnost da će biti potrebno da se promene doze drugih lekova koje uzimete, s obzirom na mogućnost promene terapijskog dejstva ili neželjenih dejstava tih lekova ili leka REZOLSTA kada se primjenjuju u kombinaciji.

Upozorite Vašeg lekara ako uzimate:

• Dabigatran eteksilat, edoksaban, varfarin (lekovi protiv stvaranja krvnih ugrušaka)
• Alfentanil (u obliku injekcije, snažan lek protiv bolova kratkog dejstva koji se koristi u hirurškim intervencijama)
• Digoksin (za lečenje određenih srčanih poremećaja)
• Klaritromicin (antibiotik)
• Klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, isavukonazol, posakonazol, (protiv gljivičnih infekcija).

Vorikonazol sme da se uzima samo nakon lekarske procene.

• Rifabutin (protiv bakterijskih infekcija)
• Tadalafil, sildenafil, vardenafil (za erektilnu disfunkciju ili povišeni krvni pritisak u plućnom krvotoku)
• Amitriptilin, desipramin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin, trazodon (za lečenje depresije i anksioznosti)
• Maravirok (za terapiju HIV infekcije)
• Kolhicin (za lečenje gihta ili familijarne Mediteranske groznice). Ako imate oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre videti Nemojte kombinovati lek REZOLSTA ni sa jednim od sledećih lekova.
• Bosentan (za lečenje povišenog krvnog pritiska u plućnom krvotoku)
• Buspiron, hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem, midazolam kada se koristi kao injekcija (lekovi za lečenje problema sa spavanjem i/ili anksioznosti (uznemirenosti))
• Metformin (za lečenje šećerne bolesti tipa 2)
• Fentanil, oksikodon, tramadol (za lečenje bola).

Ovaj spisak lekova nije potpun. Recite Vašem lekaru za sve lekove koje uzimate.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili dojite odmah se obratite Vašem lekaru. Trudnice ili dojilje ne treba da uzimaju lek REZOLSTA. Preporučuje se da žene zaražene HIV-om nikako ne doje svoju odojčad, jer postoji mogućnost da se dete zarazi HIV-om putem majčinog mleka, kao i zbog nepoznatih dejstava koje lek može da ima na Vašu bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko osetite vrtogalavicu nakon uzimanja leka REZOLSTA, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek REZOLSTA sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno može se reći da su suštinski

„bez natrijuma“.

Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Lek REZOLSTA morate da uzimate svaki dan i uvek sa hranom. Lek REZOLSTA ne može pravilno da deluje bez hrane. U roku od 30 minuta pre uzimanja leka REZOLSTA morate da pojedete neki obrok ili bar malu užinu. Vrsta hrane nije važna.

• Progutajte celu tabletu sa tečnošću kao što je voda ili mleko. Ako imate teškoća pri gutanju leka REZOLSTA, recite to Vašem lekaru. Tableta se može podeliti pomoću sekača za tablete. Nakon deljenja tablete, cela doza (obe polovine) se treba odmah popiti uz tečnost kao što je voda ili mleko.
• Ostale lekove protiv HIV-a koje primjenjujete u kombinaciji sa lekom REZOLSTA uzimajte tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar.

Skidanje sigurnosnog zatvarača za decu

Plastična bočica ima sigurnosni zatvarač za decu i treba da se otvara na sledeći način:

• Pritisnite naniže plastični zatvarač sa navojem dok ga okrećete u smeru suprotnom od kazaljke na satu.
• Uklonite zatvarač.

Ako ste uzeli više leka REZOLSTA nego što je trebalo

Odmah se obratite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lek REZOLSTA

Ako primetite da niste uzeli lek pre isteka 12 sati od uobičajenog vremena, tabletu morate uzeti odmah. Uvek uzmite tabletu sa hranom. Ako primetite da ste propustili da uzmete lek po isteku 12 sati od uobičajenog vremena, preskočite propuštenu dozu i uzmite narednu dozu u sledećem redovnom terminu za uzimanje leka. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko povratite nakon uzimanja leka REZOLSTA

Ukoliko imate povraćanje u roku od 4 sata nakon uzimanja leka, drugu dozu leka REZOLSTA je potrebno uzeti što je pre moguće, uz obrok. Ukoliko imate povraćanje nakon više od 4 sata od uzimanja leka, onda ne treba uzimati još jednu dozu leka REZOLSTA sve do sledeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Obratite se Vašem lekaru ukoliko niste sigurni šta je potrebno da učinite ukoliko propustite dozu ili povratite.

Ako naglo prestanete da uzimate lek REZOLSTA

Nakon započinjanja terapije, ona se ne sme prekidati bez konsultacije sa lekarom.

Anti-HIV lekovi mogu uticati da se osećate bolje . Čak i ako se osećate bolje, nemojte da prestanete da uzimate lek REZOLSTA. Pre toga se posavetujte sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Tokom terapije HIV-a moguće je povećanje telesne mase i povišenje koncentracija lipida (masnoća) i glukoze (šećera) u krvi. Ovo je delimično povezano sa poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi ponekad povezano i sa samim lekovima za terapiju HIV-a. Vaš lekar će procenjivati ove promene.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obavestite Vašeg lekara ako Vam se javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava

Prijavljeni su problemi sa jetrom, koji ponekad mogu da budu ozbiljni. Neophodno je da Vam lekar uradi analize krvi pre primene leka REZOLSTA. Ako imate hroničnu hepatitis B ili C infekicju, potrebno je da Vam lekar češće proverava krvnu sliku, jer je povećana mogućnost da dođe do razvoja problema sa jetrom. Razgovarajte sa Vašim lekarom o znacima i simptomima problema sa jetrom. Oni mogu uključiti žutu prebojenost kože ili beonjača, tamnu mokraću (boje čaja), blede stolice, mučninu, povraćanje, gubitak apetita, ili bol, probadanje, bol i nelagodnost na desnoj strani u predelu ispod rebara.

Često neželjeno dejstvo leka REZOLSTA je osip po koži (češće se javlja u kombinaciji sa raltegravirom), svrab. Osip je obično blag do umeren. Kožni osip može da bude i simptom jednog retkog teškog stanja. Zato je važno da razgovarate sa lekarom ako se pojavi osip. Vaš lekar će Vam reći šta da radite u vezi sa pojavom ovih simptoma i da li morate da prestanete da uzimate lek REZOLSTA.

Ostala teška neželjena dejstva koja su zabeležena kod najviše 1 na 10 pacijenata, bila su šećerna bolest. Zapaljenje pankreasa (pankreatitis) prijavljeno je kod najviše 1 na svakih 100 pacijenata.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• glavobolja
• proliv, mučnina.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• alergijske reakcije kao što su svrab
• smanjen apetit
• abnormalni snovi
• povraćanje, bol ili otok trbuha, problemi sa varenjem, gasovi
• bolovi u mišićima
• umor
• neuobičajeni rezultati ispitivanja krvi, na primer nekih ispitivanja jetre ili bubrega. Vaš lekar će Vam ih objasniti
• slabost

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• simptomi infekcije ili autoimunskih poremećaja (zapaljenski sindrom imunske rekonstitucije)
• osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva zbog smanjenog snabdevanja kosti krvlju)
• uvećanje dojki
• abnormalni rezulati testova krvi kao što su testovi za Vaš pankreas, visoke vrednosti šećera, abnormalne vrednosti „lipida“ (masti). Vaš lekar će Vam ovo objasniti
• alergijske reakcije kao što je koprivnjača (urtikarija), ozbiljno oticanje kože i drugih tkiva (najčešće usana ili očiju)
• ozbiljni osip sa plihovima i ljuštenjem kože, naročito oko usta, nosa, očiju i genitalija.

Retke neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcija koja se naziva DRESS [težak osip, koji može da bude praćen visokom telesnom temperaturom, umorom, oticanjem lica ili limfnih čvorova, povišenim vrednostima eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca), dejstvom na jetru, bubrege ili pluća].

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): osip može postati težak ili potencijalno opasan po život:

• osip sa plihovima i ljuštenje kože koje zahvata veći deo tela
• osip crvene boje prekriven malim ispupčenjima ispunjenim gnojem koji se može raširiti po telu, ponekad praćen groznicom.

Neka neželjena dejstva su tipična za lekove protiv HIV-a koji spadaju u istu grupu kao i lek REZOLSTA. To su:

• bol u mišićima, bolna osetljivost ili slabost. U retkim slučajevima ovi poremećaji mišića su bili ozbiljni.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek REZOLSTA posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: 6 nedelja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance leka su darunavir etanolat i kobicistat.

Jedna film tableta sadrži 800 mg darunavira (u obliku etanolata) i 150 mg kobicistata.

• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: hipromeloza; celuloza, mikrokristalna, silikonizovana; silicijum-dioksid, koloidni; krospovidon; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid; makrogol 3350; talk; gvožđe(III)-oksid, crveni; gvožđe(III)-oksid, crni.

Kako izgleda lek REZOLSTA i sadržaj pakovanja

Ovalne film tablete, ružičaste boje sa utisnutim oznakama “800” na jednoj strani i “TG” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je bela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) koja sadrži 30 film tableta, sa polipropilenskim

sigurnosnim zatvaračem za decu sa zalepljenom zaštitnom folijom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO JANSSEN-CILAG KFT BEOGRAD

Omladinskih brigada 88B, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

JANSSEN-CILAG S.P.A.,

Via C.Janssen, Latina, Borgo San Michele, Italija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno: Septembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03981-21-001 od 22.09.2022.