Remabirat 500mg film tableta

LekRemabirat jeindikovansa prednizonomiliprednizolonomza:

terapiju novodijagnostikovanog metastatskog hormonski osetljivog kancera prostate visokog rizika (engl. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u kombinaciji sa androgen deprivacionom terapijom (engl. androgen deprivation therapy, ADT) (videti odeljak 5.1);

terapiju metastatskog kancera prostate rezistentnog na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC), kod odraslih muškaraca koji nemaju simptome bolesti ili su simptomi bolesti blagi, nakon neuspešne androgen deprivacione terapije i kod kojih hemioterapija još nije kliničkiindikovana (videti odeljak5.1);

terapiju mCRPC kod odraslih muškaraca kod kojih je bolest progredirala tokom ili nakon hemioterapijskogrežima zasnovanog na docetakselu.

Ovaj lek treba da bude propisan od straneodgovarajućegzdravstvenogradnika.

Preporučena doza je 1000 mg (četiri tablete od 250 mg, odnosno dve tablete od 500 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne sme uzimati sa hranom (videti odeljak „Način primene”). Uzimanje ovih tableta sa hranompovećava sistemsku izloženost abirateronu (videtiodeljke4.5 i5.2).

Doziranjeprednizonailiprednizolona

Za mHSPC, lek Remabirat se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona jednomdnevno. Za mCRPC, lekRemabirat seuzima sa 10mgprednizona iliprednizolona jednomdnevno.

Medicinska kastracija sa analozima hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) setreba nastavititokomterapijekodpacijenata kodkojihnije izvršena hirurška kastracija.

Preporučenopraćenje

Pre započinjanja terapije treba izmeriti vrednost transaminaza u serumu, zatim merenja ponavljati svake dve nedelje tokom prva tri meseca terapije, a potom jednom mesečno. Krvni pritisak, koncentraciju kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba mesečno kontrolisati. Ipak, pacijente sa značajnim rizikom od kongestivne srčane insuficijencije treba pratiti na svake 2 nedelje tokom prva tri meseca terapije i jednom mesečno nakon toga (videtiodeljak4.4).

Kod pacijenata sa već postojećom hipokalemijom ili kod kojih se hipokalemija razvije tokom terapije abirateronom, razmotritiodržavanjekoncentracije kalijuma na ≥4,0 mM.

Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost ≥ 3 stepena uključujući hipertenziju, hipokalemiju, edeme i druge toksičnosti koje nisu izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti primenu odgovarajućih terapijskih mera. Terapiju lekom Remabirat ne treba ponovo započinjati dok se simptomi toksičnosti nepovuku na stepen1 ilina početne vrednosti.

U slučaju da se propusti dnevna doza bilo leka Remabirat, prednizona ili prednizolona, terapiju treba nastavitisledećegdana uobičajenomdnevnomdozom.

Hepatotoksičnost

Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost (povećanje vrednosti alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od 5 puta veće od gornje granice normale [GGN]), terapiju treba odmah obustaviti (videti odeljak 4.4). Kada se vrednosti testova funkcije jetre pacijenta vrate na početne vrednosti, može se ponovo uvesti terapija, ali sa smanjenom dozom od 500 mg (dve tablete od 250 mg, odnosno jedna od 500 mg) jednom dnevno. Kod pacijenata kojima se ponovo uvodi terapija, vrednost transaminaza u serumu treba kontrolisatinajmanje jednomu dve nedelje tokomtri meseca, a potom jednom mesečno. Ako se hepatotoksičnost javi i sa redukovanom dozom od 500 mg dnevno, terapiju treba prekinuti.

Ako se kod pacijenta razvije teška hepatotoksičnost (vrednost ALT ili AST 20 puta većaod gornje granice normale) u bilo kom trenutku terapije, terapiju treba prekinuti ivišejenezapočinjati.

Oštećenjefunkcijejetre

Nijepotrebnoprilagođavatidozu kodpacijenata sa postojećimblagim oštećenjem funkcijejetre, Child-Pugh klaseA.

Dokazano je da umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase B) povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon primene pojedinačnih oralnih doza abirateronacetata od 1000 mg (videti odeljak 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti višestrukih doza abirateronacetata

kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Prilagođavanje doze se ne može predvideti. Primenu leka Remabirat treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, kod kojih korist primene treba jasno da prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Remabirat ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i5.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 5.2). Međutim, nema kliničkih iskustava sa pacijentima koji imaju kancer prostate i teško oštećenje funkcije bubrega. Kod ovihpacijenata savetujeseoprez (videti odeljak4.4).

Pedijatrijskapopulacija

Nema relevantneprimene leka Remabiratupedijatrijskojpopulaciji.

Načinprimene

LekRemabiratjenamenjenza oralnu upotrebu.

Tabletetreba uzetinajmanjejedansat preilidva sata posle jela.Tabletetreba progutaticele, sa vodom.

Preosetljivostna aktivnusupstancuilina bilokoju odpomoćnihsupstancinavedenihuodeljku 6.1. Žene kojesu trudneilibimoglebititrudne(videtiodeljak4.6).

Teškooštećenjefunkcijejetre(Child-Pugh klaseC(videtiodeljke4.2, 4.4, i5.2)).

Lek Remabirat sa prednizonomiliprednizolonom je kontraindikovanu kombinacijisa Radijumom-223 (Ra-223).

Hipertenzija, hipokalemija, retencija tečnosti i srčana insuficijencija usled akumulacije mineralokortikoida Lek Remabirat može izazvati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti(videti odeljak 4.8) usled inhibicije CYP17 iporasta koncentracije mineralokortikoida (videti odeljak5.1). Istovremena primena kortikosteroida suprimira oslobađanje adrenokortikotropnog hormona (engl. AdrenoCorticoTropic Hormone, ACTH) što dovodi do smanjene incidence i težine ovih neželjenih reakcija. Potreban je oprez pri lečenju pacijenata čija već postojeća medicinska stanja mogu biti pogoršana povećanjem krvnog pritiska, hipokalemijom (npr. kod onih kojiuzimaju kardiotonične glikozide), ili retencijom tečnosti (npr. kod onih sa srčanom insuficijencijom, teškomili nestabilnomanginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom, kao i kod osoba sa teškim oštećenjembubrežnefunkcije).

Lek Remabirat treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima u anamnezi. Iz studija faze 3 sprovedenih sa abirateronacetatom isključeni su pacijenti sa: nekontrolisanom hipertenzijom; klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajem u prethodnih 6 meseci; teškom ili nestabilnom anginom; srčanom insuficijencijom klase III ili IV (studija 301) ili klase II do IV (studije 3011 i 302) prema NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association Class); sa ejekcionom frakcijom srca < 50%. Iz studija 3011 i 302 su bili isključeni pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koji zahtevaju medicinsku terapiju. Nije utvrđena bezbednost kod pacijenata koji imaju ejekcionu frakciju leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% ili srčanu insuficijenciju NYHA klase III ili IV (studija 301) ili srčanu insuficijenciju NYHA klase II do IV(u studijama 3011i 302)(videtiodeljke4.8 i5.1).

Pre lečenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana hipertenzija ili srčani događaji kao što je ishemijska bolest srca u anamnezi), treba razmotriti dobijanje procene srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Pre terapije lekom Remabirat, treba lečiti srčanu insuficijenciju i optimizovati srčanu funkciju. Hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati. Tokom terapije treba kontrolisati krvni pritisak, koncentraciju kalijuma u serumu, retenciju tečnosti (dobijanje na težini, periferni edemi), i druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije, na svake 2 nedelje u toku 3 meseca, nakon toga jednom mesečno i korigovati primećena

odstupanja. Produženje QT intervala je bilo primećeno kod pacijenata koji su imali hipokalemiju povezanu sa primenom abirateronacetata. Proceniti srčanu funkciju prema kliničkim indikacijama, sprovesti odgovarajuće mere i razmotriti prekid terapije ukoliko postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije (videtiodeljak4.2).

Hepatotoksičnostioštećenjefunkcijejetre

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dolazilo je do značajnog povećanja vrednosti enzima jetre zbog čega je terapija prekidana ili je doza modifikovana (videti odeljak 4.8).

Vrednosti transaminaza u serumu treba meriti pre započinjanja ove terapije, na svake dve nedelje u prva tri meseca terapije i potom jednom mesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah treba izmeriti vrednost transaminaza u serumu. Ako u bilo kom trenutku vrednost ALT ili AST pređe petostruku vrednost gornje granice normale, terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti funkciju jetre. Terapija se može ponovo uvesti sa smanjenom dozom, ali tek kada se vrednosti testova funkcije jetre vrate na početni nivo(videtiodeljak4.2).

Ako pacijenti razviju tešku hepatotoksičnost (vrednost ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale) ubilokomtrenutku terapije, terapiju treba prekinutiivišeje neuvoditikodovihpacijenata.

Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga nema podataka kojibipodržaliupotrebu leka Remabirat u ovojpopulaciji.

Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti višestrukih doza abirateronacetata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Primenu leka Remabirat treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, kod kojih korist primene treba jasno da prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Remabirat ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškimoštećenjemfunkcije jetre(videtiodeljke4.2, 4.3i5.2).

U periodu postmarketinškog praćenja, bili su prijavljeni retki slučajevi akutne insuficijencije jetre i fulminantnoghepatitisa, odkojihsu nekibilisa smrtnimishodom(videti odeljak4.8.).

Obustavaprimenekortikosteroida irešavanjestresnihsituacija

Savetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne insuficijencije ukoliko se kod pacijenata obustavi terapija prednizonom ili prednizolonom. Ako se nastavi sa davanjem leka Remabirat i nakon što se obustavi primena kortikosteroida, pacijente treba pratiti kako bi se na vreme uočili simptomi povećane koncentracije mineralokortikoida (videti gorepomenute informacije).

Kod pacijenata koji primaju prednizon ili prednizolon, a koji su izloženi neuobičajenom stresu, može biti indikovana primena povećanihdoza kortikosteroida pre, tokomiposlestresnihsituacija.

Gustina kostiju

Kod muškaraca sa metastatskim uznapredovalim kancerom prostate može doći do smanjenja gustine kostiju. Kombinovana primena leka Remabirat sa glukokokortikoidima možeda pojača ovajuticaj.

Prethodna primena ketokonazola

Može se očekivati niži stepen odgovora kod pacijenata koji su prethodno primali ketokonazol kao terapiju za kancer prostate.

Hiperglikemija

Primena glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato je neophodno često merenje vrednosti šećera u krvikod osoba sa dijabetesom.

Hipoglikemija

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije pri primeni leka Remabirat u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom kod pacijenata sa dijabetesom koji uzimaju pioglitazonim ili repaglinid (videti odeljak 4.5); zbog toga je kod ovihpacijenata neophodnočesto merenjekoncentraciješećera ukrvi.

Upotreba sa hemioterapijom

Bezbednost i efikasnost istovremene primene leka Remabirat sa citotoksičnom hemioterapijom nije utvrđena (videtiodeljak5.1).

Mogućirizici

Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa metastatskim kancerom prostate uključujućiione kojisu na terapijiabirateronacetatom.

Uticajna skeletne mišiće

Slučajevi miopatije i rabdomiolize su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat. Većina slučajeva se razvila unutar prvih 6 meseci terapije i povukla se nakon obustavljanja primene abiraterona. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da mogu da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.

Interakcijesa drugimlekovima

Primenu snažnih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbegavati, osim ukoliko ne postoji terapijska alternativa, zbogrizika odsmanjenja izloženostiabirateronu (videtiodeljak4.5).

Kombinacija abiraterona iprednizona/prednizolona saRadijumom-223

Terapija abirateronom i prednizonom/prednizolonom u kombinaciji sa Ra-223 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) usled povećanog rizika za nastanak fraktura, kao i trenda povećanja mortaliteta među pacijentima sa kancerom prostate bez simptoma ili sa blagim simptomima, što je primećeno u kliničkim studijama.

Preporuka je da se naredni tretman Ra-223 ne započinje bar 5 dana nakon poslednje primene abiretarona u kombinacijisa prednizonom/prednizolonom.

Posebna upozorenja opomoćnimsupstancama

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkomlaktazeiliglukozno-galaktoznommalapsorpcijomnesmeju da uzimaju ovajlek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosnosuštinski je „bez natrijuma“.

Uticajhranena abirateronacetat

Primena sa hranom značajno povećava resorpciju abirateronacetata. Efikasnost i bezbednost nije utvrđena kada seuzima sa hranom, zatoseovajleksenesmeuzimatisa hranom(videtiodeljke4.2 i5.2).

Interakcijesa drugimlekovima Mogućiuticajdrugihlekovanaizloženostabirateronu

U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika koji su prethodno dobijali snažan CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg tokom 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu abirateronacetata od 1000 mg, srednja vrednost PIK∞ abiraterona uplazmije bila smanjena za 55%.

Snažne induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion (Hypericum perforatum)) treba izbegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska alternativa.

U odvojenoj kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika, istovremena primena sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku abiraterona.

Mogućiuticajnaizloženostdrugimlekovima

Abirateron je inhibitor hepatičnih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji metabolišu lekove. U studiji u kojoj je trebalo utvrditi dejstvo abirateronacetata (uz prednizon) na pojedinačnu dozu CYP2D6 supstrata dekstrometorfana, sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfana povećana je oko 2,9 puta. Vrednost PIK24 za

dekstrorfan, aktivni metabolit dekstrometorfana, povećana jeza oko33%.

Savetuje se oprez kada se abirateronacetat primenjuje sa lekovima koji se aktiviraju ili metabolišu putem CYP2D6, posebno sa lekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze lekova koji imaju uzak terapijski indeks i koji se metabolišu putem CYP2D6. Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (kod poslednja tri leka potreban je CYP2D6 za formiranje njihovih aktivnih metabolita kojiimaju analgetičkodejstvo).

U ispitivanju interakcija lekova koji se metabolišu putem CYP2C8, kod zdravih ispitanika, vrednost PIK pioglitazona je bila povećana za 46%, dok su vrednosti PIK za M-III i M-IV, aktivne metabolite pioglitazona, bile smanjene za po 10%, kada se pioglitazon davao zajedno sa pojedinačnom dozom od 1000 mg abirateronacetata. Pacijente treba pažljivo pratiti za znake toksičnosti povezane sa CYP2C8 supstratom sa uskim terapijskim indeksom, ako se primenjuju istovremeno. Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2C8uključuju pioglitazonirepaglinid(videtiodeljak4.4).

In vitro, glavni metaboliti abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat, pokazali su da inhibiraju hepatično preuzimanje transporterom OATP1B1 i za posledicu, mogu da povećaju koncentraciju lekova koji se eliminišu putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi potvrdili ovu interakciju zasnovanu na transporteru.

PrimenasalekovimakojiprodužavajuQTinterval

Obzirom da androgen deprivaciona terapija može dovesti do produženja QT intervala, savetuje se oprez kada se lek Remabirat primenjuje sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili sa lekovima koji mogu da indukuju torsades de pointes kao što su klasa IA antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid) ili klasa IIIantiaritmika (npr.amjodaron,sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin,antipsihotici,itd.

Primenasaspironolaktonom

Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća vrednosti prostata specifičnog antigena (PSA). Primena sa lekomRemabiratsenepreporučuje (videtiodeljak5.1).

Ženeureproduktivnomperiodu

Nema podataka o primeni leka Remabirat tokom trudnoće, budući da ovaj lek uopšte nije namenjen za primenu kodžena ureproduktivnomperiodu.

Kontracepcija muškaraca ižena

Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne odnose sa ženom u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristi kondom uz još neko efektivno sredstvo kontracepcije. Studije na životinjama su pokazalereproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3).

Trudnoća

Lek Remabirat nije namenjen za primenu kod žena i kontraindikovanje kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne(videtiodeljke4.3 i5.3).

Dojenje

LekRemabiratnijenamenjenza primenukodžena.

Plodnost

Abirateron utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, ali su ova dejstva potpuno reverzibilna (videti odeljak 5.3).

LekRemabiratnema iliima zanemarljivuticajna sposobnostupravljanja vozilima irukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

U analizi neželjenih reakcija kombinovanih kliničkih studija faze 3 sa abirateronacetatom, neželjene reakcije koje su zabeležene kod ≥ 10% pacijenata su bile periferni edemi, hipokalemija, hipertenzija, infekcija urinarnog trakta i povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze. Druge važneneželjenereakcijeuključujusrčaneporemećaje, hepatotoksičnost,fraktureialergijskialveolitis.

Lek Remabirat može da izazove hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti, kao farmakodinamske posledice mehanizma dejstva. U fazi 3 studija, očekivane mineralokortikoidne neželjene reakcije bile su češće zabeležene kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat nego kod onih koji su dobijali placebo: hipokalemija 18% prema 8%, hipertenzija 22% prema 16% i retencija tečnosti (periferni edemi) 23% prema 17%. Kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat, hipokalemija stepena 3 i 4, prema Zajedničkim kriterijumima terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija 4.0)) je zabeležena kod 6% odnosno 1% pacijenata, hipertenzija stepena 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) je zabeležena su kod 7%, odnosno 5% pacijenata, a retencija tečnosti (periferni edemi) stepena 3 i 4 su zabeleženi kod 1% odnosno 1% pacijenata. Mineralokortikoidne reakcije su generalno uspešno medicinski kontrolisane. Istovremena primena kortikosteroida smanjuje incidencu i težinu ovih neželjenihreakcija (videtiodeljak4.4).

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

U studijama kod pacijenata koji imaju metastatski uznapredovali kancer prostate koji su primali LHRH analog, ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji, abirateronacetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malim dozama prednizona ili prednizolona (bilo 5 mg ili 10 mg na dan zavisno od indikacije).

Neželjene reakcije zabeležene tokom kliničkih ispitivanja i u postmarketinškom periodu navedene su u Tabeli 1, po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko(< 1/10000) inepoznato(ne možeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka).

Usvakojgrupiučestalostineželjena dejstva suprikazivana poopadajućojozbiljnosti.

Tabela1:Neželjenereakcije zabeležene ukliničkimispitivanjimaipostmarketinški

* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju, disfunkciju leve komore i smanjenje ejekcionefrakcije

** Fraktureuključuju osteoporozuisvefraktureosimpatoloških fraktura a Spontaniizveštajiizpostmarketinškogiskustva

b Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze uključujući povećanjevrednostiALT,povećanjevrednosti ASTiporemećajfunkcijejetre.

Kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat zabeležene su sledeće neželjene reakcije stepena 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalemija 5%; infekcija urinarnog trakta 2%; povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze 4%; hipertenzija 6%; frakture 2%; periferni edemi, srčana insuficijencija i atrijalna fibrilacija, po 1%. Hipertrigliceridemija i angina pektoris stepena 3 prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija urinarnog trakta, povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze, hipokalemija, srčana insuficijencija, atrijalna fibrilacija i frakturestepena 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabeleženisu kod< 1% pacijenata.

Veća incidenca hipertenzije i hipokalemije je uočena kod hormonski osetljive populacije (studija 3011). Hipertenzija je bila prijavljena kod 36,7% pacijenata kod hormonski osetljive populacije (studija 3011) u odnosu na 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2% pacijenata u studiji 302. Hipokalemija je zabeležena kod 20,4% pacijenata kod hormonski osetljive populacije (studija 3011) u odnosu na 19,2% pacijenata ustudiji301 odnosno14,9%pacijenata ustudiji302.

Incidenca i težina neželjenih događaja je bila veća u podgrupi pacijenata sa početnom vrednosti ECOG funkcionalnog statusa 2 (prema klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG))kaoikodstarijihpacijenata (≥ 75godina).

Opisodabranihneželjenihreakcija

Kardiovaskularnereakcije

Iz tri studije faze 3 isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 meseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom klase III ili IV po klasifikaciji NYHA (studija 301) ili srčanom insuficijencijom klase II ili IV po klasifikaciji NYHA (studije 3011 i 302) ili kod kojih je ejekciona frakcija srca < 50%. Svi uključeni pacijenti (i oni koji su uzimali aktivnu supstancu i koji su dobijali placebo) istovremeno su bili podvrgnuti androgen deprivacionoj terapiji, uglavnom upotrebom analoga LHRH, što je bilo udruženo sa pojavom dijabetesa, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja i iznenadne srčane smrti. Incidenca kardiovaskularnih neželjenih reakcija u studijama faze 3 kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo bila je sledeća: atrijalna fibrilacija 2,6% u odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu na 1,0%, angina pektoris 1,7% u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija 0,7%u odnosu na 0,2%iaritmija 0,7%uodnosu na 0,5%.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost sa povećanim vrednostima ALT, AST i ukupnog bilirubina zabeležena je kod pacijenata koji su lečeni abirateronacetatom. U kliničkim studijama faze 3, hepatotoksičnost stepena 3 i 4 (npr. vrednostiALT ili AST povećane > 5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili povećanje bilirubina > 1.5 x GGN) zabeležena je kod približno 6% pacijenata koji su uzimali abirateronacetat, najčešće tokom prva 3 meseca po započinjanju terapije. U studiji 3011, hepatotoksičnost stepena 3 ili 4 je zabeležena kod 8,4% pacijenata lečenih abirateronacetatom. Deset pacijenata koji su uzimali abirateronacetat su bili isključeni iz studije zbog hepatotoksičnosti; dva pacijenta su imala hepatotoksičnost stepena 2, šest pacijenata je imalo hepatotoksičnost stepena 3 i dva pacijenta su imala stepen 4 hepatotoksičnosti. Hepatotoksičnost nije bila uzrok smrti kod pacijenata u studiji 3011. U kliničkim studijama faze 3, verovatnoća da će doći do povećanja vrednosti testova funkcije jetre bila je veća kod pacijenata kojima je vrednost ALT ili AST bila povećana i pre uvođenja ispitivane terapije u odnosu na one pacijente čije su

početne vrednosti bile normalne. Kada je zabeležen porast vrednosti bilo ALT ili AST > 5 x GGN, ili povećanja vrednosti bilirubina > 3 x GGN, abirateronacetat je obustavljan privremeno ili trajno. U dva slučaja došlo je do izrazitog povećanja vrednosti testova funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Kod ova dva pacijenta kod kojih su na početku vrednosti parametara funkcije jetre bile normalne došlo je do porasta vrednosti ALT ili AST od 15 do 40 x GGN i povećanja bilirubina od 2 do 6 x GGN. Po obustavi terapije, kod oba pacijenta došlo je do normalizacije vrednosti testova funkcije jetre i kod jednog pacijenta terapija je ponovo uvedena, a ovi skokovi se nisu ponovili. U studiji 302, porast vrednosti ALT ili AST stepena 3 ili 4 je bio zabeležen kod 35 (6,5%) pacijenata koji su uzimali abirateronacetat. Povećane vrednosti aminotransferaza povukle su se kod svih osim kod 3 pacijenta (kod 2 pacijenta sa novim višestrukim metastazama na jetri i kod jednog pacijenta sa porastom vrednosti AST približno 3 nedelje nakon poslednje doze abirateronacetata). U kliničkim studijama faze 3, prekid terapije zbog povećanja vrednosti ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre je bio prijavljen kod 1,1% pacijenata koji su uzimali abirateronacetat i 0,6% pacijenata kojisudobijaliplacebo;nisu prijavljenismrtniishodizboghepatotoksičnogdogađaja.

U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je isključivanjem pacijenata sa hepatitisom kao postojećom bolešću ili značajnim abnormalnostima u testovima funkcije jetre. Iz studije 3011 bili su isključeni pacijenti sa početnom vrednošću ALT i AST > 2,5 x GGN, bilirubinom > 1,5 x GGN ili pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre; pacijenti sa ascitesom ili sa poremećajem krvarenja kao posledicom disfunkcije jetre. Ustudiji 301, pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN i odsustvom metastaza na jetri i pacijenti sa metastazama na jetri i vrednostima ALT i AST > 5 x GGN su bili isključeni. U studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nisu ispunjavali uslove za učešće, a pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN su bili isključeni. Poremećaj vrednosti testova funkcije jetre kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rešavao se odlučnim prekidom terapije i dozvolom da se ona ponovo uvede tek pošto se vrednosti ovih testova vrate na one koje je pacijent imao na početku ispitivanja (videti odeljak 4.2). Terapija nije ponovo uvođena kod pacijenata čije su vrednosti ALT ili AST dostizale > 20 x GGN. Nije poznato koliko je bezbedno da se kod ovihpacijenata terapija ponovouvodi. Mehanizamhepatotoksičnostinijerazjašnjen.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcijena ovajlekAgencijiza lekoveimedicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija fax:+381 (0)113951131

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]s

Iskustvovezanoza predoziranjeabirateronacetatomkodljudijeograničeno.

Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, treba obustaviti davanje leka i preduzeti opšte potporne mere, uključujući monitoring za aritmije, hipokalemiju i znake i simptome retencije tečnosti. Treba kontrolisatiifunkciju jetre.

Farmakoterapijskagrupa: endokrinološka terapija;ostalihormonskiantagonistiisrodnilekovi

ATC šifra: L02BX03

Mehanizamdejstva

Abirateronacetat se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Tačnije, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim je eksprimiran i neophodan za biosintezu androgena u tkivima tumora testisa, nadbubrega i prostate. CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona, DHEA i androstendion, 17α-hidroksilacijom i cepanjem C17,20. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećane produkcije mineralokortikoida u nadbubrežnim žlezdama (videtiodeljak4.4).

Kancer prostate osetljiv na androgene reaguje na terapiju kojom se smanjuju koncentracije androgena. Androgen deprivacione terapije kao što je terapija analozima LHRH ili orhiektomija, smanjuju stvaranje androgena u testisima, ali ne utiču na stvaranje androgena u nadbubrežnim žlezdama ili u tumoru. Terapija abirateronacetatom smanjuje koncentraciju testosterona u serumu ispod nivoa detekcije (pri primeni komercijalnihtestova) kada sedajeu kombinacijisa LHRHanalozima (iliuz orhiektomiju).

Farmakodinamskodejstvo

Abirateronacetat smanjuje koncentraciju testosterona i drugih androgena u serumu do manjih koncentracija od onih koji se postižu primenom samih analoga LHRH ili orhiektomijom. Ovo je rezultat selektivne inhibicije CYP17 enzima koji je neophodan za biosintezu androgena. Antigen specifičan za prostatu (PSA) služi kao biomarker kod pacijenata sa kancerom prostate. U kliničkoj studiji faze 3 kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, kod 38% pacijenata koji su uzimali abirateronacetat i kod 10% pacijenata koji su dobijali placebo, postignuto je smanjenje vrednosti PSA za najmanje 50% u odnosu na početnevrednosti.

Klinička efikasnostibezbednost

Efikasnost je utvrđena u tri multicentrične, randomizovane placebo-kontrolisane kliničke studije faze 3 (studije 3011, 302 i 301) kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. Studija 3011 je obuhvatila pacijente sa novodijagnostikovanim (unutar 3 meseca od randomizacije) mHSPC koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognostički faktori visokog rizika su bili definisani kao najmanje 2 od sledeća 3 faktora rizika: (1) Gleason skor ≥ 8; (2) postojanje 3 ili više lezija na snimku kostiju; (3) prisustvo merljivih visceralnih (isključujući oboljenja limfnih nodusa) metastaza. U aktivnoj grupi (grupa koja uzima aktivnu supstancu), abirateronacetat je bio primenjen u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona od 5 mg jednom dnevno uz androgen deprivacionu terapiju (ADT) (LHRH agonisti ili orhiektomija) što je bila standardna terapija. Pacijenti u kontrolnoj grupi su primili ADT i placebo umesto abirateronacetata i prednizona. Studija 302 je uključivala pacijente koji nisu primali docetaksel, dok su u studiju 301 bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel. Pacijenti su primali neki LHRH analog ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji. U aktivnoj grupi, abirateronacetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa niskom dozom prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta na dan. Pacijenti u kontrolnoj grupi su dobijali placebo u kombinaciji sa niskom dozom prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta na dan.

Same promene u koncentraciji PSA u serumu ne predviđaju uvek kliničku korist. Prema tome, u svim studijama je bilo preporučeno da pacijenti nastave sa terapijom primenjenom u studiji, dok se ne ispune kriterijumiza prekidanjeterapije kakojenavedenou daljemtekstu za svaku studiju.

U svim studijama primena spironolaktona nije bila dozvoljena, jer se spironolakton vezuje za androgene receptorei može da poveća vrednost PSA.

Studija3011(pacijentisanovodijagnostikovanimmHSPCvisokogrizika)

U studiji 3011, (n=1199) medijana starosti uključenih pacijenata je bila 67 godina. Broj pacijenata koji su uzimali lek abirateronacetat po rasnoj pripadnosti, bio je sledeći: bela rasa 832 (69,4%), Azijati 246

(20,5%) crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%), ostali 80 (6,7%), nepoznato/neprijavljeno 13 (1,1%) i 3 (0,3%) američki indijanci ili domoroci sa Aljaske. Vrednost ECOG funkcionalnog statusa je bila 0 ili 1 za 97% pacijenata. Pacijenti sa potvrđenim metastazama na mozgu, nekontrolisanom hipertenzijom, izraženim srčanim oboljenjem ili sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su bili isključeni. Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti farmakoterapiji, radioterapiji ili hirurškom zahvatu za metastatski kancer prostate su bili isključeni. Izuzetak su bili pacijenti sa do 3 meseca androgen deprivacione terapije (ADT) ili 1 ciklusom palijativne radijacije ili hirurškim zahvatom za lečenje simptoma koji su rezultat metastatskog oboljenja. Koprimarni parametri praćenja efikasnosti su bili ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS). Medijana početne vrednosti rezultata bola, mereno prema kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) je bila 2,0 i u aktivnoj i u placebo grupi. Dodatno uz koprimarne parametre praćenja ishoda, korist je takođe procenjivana i vremenom do pojave događaja povezanih sa koštanim sistemom (engl. skeletal-related event, SRE), vremenom do sledeće terapije za kancer prostate, vremenom do započinjanja hemioterapije, vremenom do progresije bola i vremenom do progresije vrednosti PSA. Terapija senastavila doprogresijebolesti, povlačenja pristanka, pojaveneprihvatljivetoksičnostiilismrti.

Preživljavanje bez radiografske progresije je bilo definisano kao vreme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti zbog bilo kog uzroka. Radiografska progresija je uključivala progresiju prema snimcima kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili progresiju lezija mekog tkiva prema CT-uiliMR-u (prema kriterijumima RECIST 1,1).

Zabeležena jeznačajna razlika urPSFizmeđuispitivanihgrupa (videtiTabelu2iSliku1.)

Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije – stratifikovana analiza; Intent–to-treat populacija (Studija PCR3011)_______________________________________________________________________

AA-P Placebo

Randomizovaniispitanici Događaj

Cenzurisano

Vremedodogađaja (meseci) Medijana (95%CI) Raspon

p-vrednosta Hazardratio (95%CI)b

597

239 (40,0%) 358 (60,0%)

33,02 (29,57; NP) (0,0+;41,0+)

< 0,0001 0,466 (0,394;0,550)

602

354 (58,8%) 248 (41,2%)

14,78 (14,69;18,27) (0,0+; 40,6+)

Napomena: +=cenzurisano zapažanje, NP=nije procenjivo. Radiografska progresija i smrt su uzeti u obzir pri definisanjurPFSdogađaja. AA-P=ispitanicikojisuprimiliabirateronacetatiprednizon.

CI –intervalpouzdanosti

a p-vrednost je iz log-rank testa stratifikovanog prema vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama(odsutneili prisutne).

b Hazardratiojeizstratifikovanogmodelaproporcionalnihhazarda. Hazardratio< 1jeukoristAA-P Intent-to-treatpopulacija–grupapacijenatapredviđenihzalečenje

Slika1:Kaplan-Meiergrafičkiprikazpreživljavanjabezradiografskeprogresije;Intent-to-treat populacija(StudijaPCR3011)

Statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju u korist grupe koja je uzimala AA-P sa androgen deprivacionom terapijom (ADT) bilo je zabeleženo sa 34%-nim smanjenjem rizika od smrti u odnosu na grupu koja je dobijala placebo sa androgen deprivacionom terapijom (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p < 0,0001)(videtiTabelu 3 iSliku 2).

Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih abirateronacetatom ili placebom; Intent-to-treat populacija(StudijaPCR3011)

Ukupnopreživljavanje

Smrtniishod(%) Medijanapreživljavanja (meseci) (95% CI)

Hazardratio (95%CI)

AA-P (N=597) 275 (46%) 53,3

(48,2, NP)

Placebo (N=602) 343 (57%) 36,5

(33,5, 40,0)

0,66(0,56;0,78)

NP=nije procenjivo. AA-P=ispitanici koji su primili abirateronacetati prednizon. CI –intervalpouzdanosti

Hazard ratio jeizstratifikovanogmodelaproporcionalnihhazarda. Hazardratio<1jeukoristAA-P Intent-to-treatpopulacija–grupapacijenatapredviđenihzalečenje

Slika 2: Kaplan-Meier grafički prikaz ukupnog preživljavanja; Intent-to-treat populacija (Studija PCR3011)

Analize podgrupa dosledno ukazuju na prednost u terapiji abirateronacetatom. Terapijsko dejstvo abirateronacetata i prednizona na preživljavanje bez radiografske progresije bolesti i ukupno preživljavanje u svim prethodno definisanim podgrupama je bilo pozitivno i konzistentno na celokupnoj ispitivanoj populaciji. Jedini izuzetak je podgrupa sa ECOG rezultatom 2, gde nije zabeležen napredak, međutim mala veličina uzorka (n=40) ograničava izvođenjebilokakvogznačajnijegzaključka.

Pored navedenih poboljšanja vezanih za ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije bolesti, korist abirateronacetata je dokazana u odnosu na placebo i u svim prospektivno-definisanim sekundarnimparametrima praćenja ishoda.

Studija302(pacijentikojinisuprimalihemioterapiju)

U ovu studiju su uključeni pacijenti koji nisu primali hemioterapiju, koji nisu imali simptome ili sa blagim simptomima, i kod kojih hemioterapija još uvek nije bila klinički indikovana. Rezultat od 0-1 na kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) za najjači bol u poslednja 24 sata se smatrao asimptomatskim, a rezultatod2-3 jesmatranblagosimptomatski.

U studiji 302, (n=1088) medijana starost uključenih pacijenata je bila 71 godina za pacijente koji su uzimali abirateronacetat uz prednizon ili prednizolon i 70 godina za pacijente koji su dobijali placebo uz prednizonili prednizolon. Broj pacijenata koji su uzimali abirateronacetat, po rasnoj pripadnosti, bio je sledeći: bela rasa 520 (95,4%), crna rasa 15 (2,8%), Azijati 4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%). ECOG fukcionalni status je bio 0 za76% pacijenata, i 1 za 24% pacijenata u obe grupe. 50% pacijenata su imali samo metastaze na kostima, dodatnih 31% pacijenata je imalo metastaze na kostima i mekim tkivima ili limfnim nodusima, dok je 19% pacijenata imalo samo metastaze na mekom tkivu ili limfnom nodusu. Pacijenti sa visceralnim mestastazama su bili isključeni. Koprimarni parametri praćenja efikasnosti bili su ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Dodatno uz koprimarne parametre praćenja ishoda, korist je takođe procenjivana vremenom do uzimanja opijata za bol uzrokovan kancerom, vremenom do započinjanja citotoksične hemioterapije, vremenom do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 i vremenom do progresije vrednosti PSA zasnovanom na kriterijumu Radne Grupe za Kancer Prostate 2 (engl. Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2). Terapije u studiji su bile prekinute kada je nedvosmisleno došlo do

kliničke progresije. Terapije su takođe bile prekinute u vreme potvrđene radiografske progresije po nahođenju istraživača.

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) je procenjeno upotrebom studija sekvencijalnih slika (engl. sequential imaging studies), kao što je definisano PCWG2 kriterijumima (za lezije na kostima) i modifikovanim Kriterijumima za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (za lezije na mekim tkivima). U analizi rPFS je korišćen centralni pregledradiografskeproceneprogresije.

U planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj, 150 (28%) pacijenata koji su dobili lek abirateronacetat i 251 (46%) pacijenata koji su dobili placebo su imali radiografski dokaze progresije ili je kod njih došlo do smrtnog ishoda. Primećena jeznačajna razlika urPFSizmeđu terapijskih grupa (videtiTabelu 4 iSliku 3).

Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata koji su dobijali abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili

prethodnuorhiektomiju

Preživljavanje bez radiografske progresije(rPFS)

Progresija ilismrtniishod(%) Medijana rPFSumesecima (95% CI)

p-vrednost*

Abirateronaceta (N=546)

150 (28%) nijedostignuto (11,66; NP)

< 0.0001

Placebo (N=542)

251 (46%) 8,3

(8,12; 8,54)

Hazardratio**(95%CI) 0,425(0,347; 0,522)

NP- Nijeprocenjeno

* p-vrednostjeizvedenaizlog-ranktesta stratifikovanog premapočetnojvrednostiECOGstatusa(0ili1) **Hazard ratio<1dajeprednostabirateronacetatu

Slika 3: Kaplan-Meier krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnuorhiektomiju

AA=abirateronacetat

Ipak, nastavljeno je prikupljanje podataka o ispitanicima do druge interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografska procena rPFS od strane istraživača, izvršena je kao analiza praćenja osetljivosti i prikazana jeu Tabeli5 ina Slici4.

Šest stotina i sedam (607) ispitanika je imalo radiografsku progresiju ili su umrli: 271 (50%) u grupi koja je uzimala abirateronacetat i 336 (62%) u grupi koja je uzimala placebo. Terapija abirateronacetatomsmanjuje rizik od radiografske progresije ili smrti za 47% u odnosu na placebo (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medijana rPFS je 16,5 meseci u grupi koja je uzimala abirateronacetat i 8,3 meseca u grupikoja je dobijala placebo.

Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata koji su primali abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili

prethodnuorhiektomiju

Preživljavanje bez radiografske progresije(rPFS)

Progresija ilismrtniishod(%) Medijana rPFSumesecima (95% CI)

p-vrednost*

Abirateronacetat (N=546)

271 (50%) 16.5

(13,80; 16,79)

< 0,0001

Placebo (N=542)

336 (62%) 8,3

(8,05; 9,43)

Hazardratio**(95%CI) 0,530 (0,451;0,623)

*p-vrednostjeizvedena iz log-rank testastratifikovanogprema početnojvrednostiECOGstatusa (0ili1) **Hazardratio<1dajeprednostabirateronacetatu

Slika 4: Kaplan-Meier krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnuorhiektomiju(Drugainterim analizaukupnogpreživljavanja(OS) - ProcenaIstraživača)

AA= abirateronacetate

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena nakon 333 zabeležena smrtna ishoda. Studija je bila otvorena (engl. unblinded) na osnovu uočene značajne kliničke koristi i pacijentima iz placebo grupe bila je ponuđena terapija abirateronacetatom. Ukupno preživljavanje je bilo duže sa abirateronacetatom nego sa placebom, sa smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ali rezultati za ukupno preživljavanje (OS) nisu bili kompletni i rezultati interim analize nisu dostigli unapred utvrđenu granicu obustavljanja za statističku značajnost (videti Tabelu 4). Nastavlja se praćenjepreživljavanja nakonoveinterimanalize(IA).

Planirana završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena nakon 741 zabeležena smrtna ishoda (medijana praćenja od 49 meseci). Smrtni ishod je registrovan kod 65% (354 od 546) pacijenata koji su uzimali abirateronacetat, u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su dobijali placebo. Dokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljavanja u korist grupe koja je uzimala abirateronacetat sa smanjenjem rizika od smrti od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem medijane vremena ukupnog preživljavanja od 4,4 meseca (abirateronacetat 34,7 meseca; placebo 30,3 meseca) (videti Tabelu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je dokazano iako je 44% pacijenata u placebo grupi dobilo lek abirateronacetat kaonarednu terapiju.

Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su uzimali ili abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu

orhiektomiju

Abirateronacetat (N=546)

Placebo (N=542)

Interimanalizapreživljavanja Smrtniishod(%)

Medijana preživljavanja (meseci)

147 (27%) nije dostignuto

186 (34%) 27,2

(95% CI)

p-vrednost* Hazardratio**(95%CI)

Završnaanalizapreživljavanja Smrtniishod(%)

Medijana ukupnog preživljavanja umesecima

(95% CI)

p-vrednost* Hazardratio**(95%CI)

NP- Nijeprocenjeno

CI –intervalpouzdanosti

(NP; NP)

354 (65%)

34,7 (32,7; 36,8)

0,0097

0,752 (0,606;0,934)

0,0033 0,806(0,697; 0,931)

(25,95; NP)

387 (71%)

30,3 (28,7; 33,3)

*p-vrednost jeizvedenaizlog-ranktestastratifikovanog premapočetnojvrednostiECOGstatusa(0ili1) **Hazardratio<1dajeprednost abirateronacetatu

Slika 5: Kaplan-Meier krive preživljavanja kod pacijenata koji su uzimali ili abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju, konačnaanaliza

AA=abirateronacetat

Pored uočenih poboljšanja u ukupnom preživljavanju i rPFS, korist terapije abirateronacetatom u odnosu na placebojepokazana usvimsekundarnimparametrima praćenja ishoda:

Vreme do progresije vrednosti PSA zasnovano na kriterijumima PCWG2: Medijana vremena do progresije vrednosti PSA je bila 11,1 mesec za pacijente koji su uzimali abirateronacetat i 5,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Vreme do progresije vrednosti PSA je bilo približno udvostručeno sa terapijom abirateronacetatom (HR=0,488). Udeo ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom je bio veći u grupi koja je uzimala abirateronacetat nego u grupi koja je dobijala placebo (62% prema 24%; p < 0,0001). Od ispitanika sa merljivim oboljenjem mekog tkiva koji su uzimali abirateronacetat, značajno je povećan brojpotpunihilidelimičnihtumorskihodgovora.

Vreme do upotrebe opijata za kancerski bol: Medijana vremena do upotrebe opijata za bol usled kancera prostate, u vreme završne analize, bilo je 33,4 meseca, za pacijente koji su uzimali abirateronacetat dok je u grupi koja je dobijala placebo bilo 23,4 meseca (HR=0,721; 95% CI:[0,614;0,846], p<0,0001).

Vreme do započinjanja citotoksične hemioterapije: Medijana vremena do započinjanja citotoksične hemioterapije je bilo 25,2 meseca kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat i 16,8 meseci kod pacijenata kojisu dobijaliplacebo(HR=0,580;95%CI:[0,487; 0,691], p<0,0001).

Vreme do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1: Medijana vremena do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 je bilo 12,3 meseca kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat i 10,9 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Sledeći parametri efikasnosti studije su pokazali statistički značajnu prednost u korist terapije abirateronacetatom:

Objektivni odgovor na terapiju: Objektivni odgovor je definisan kao udeo ispitanika sa merljivom bolešću (prisustvo najmanje jedne merljive lezije, engl. measurable disease) koji su dostigli potpun ili delimičan odgovor prema RECIST kriterijumima (bilo je potrebno da polazna veličina limfnog nodusa bude ≥ 2 cm, da bi se smatrao ciljnom lezijom). Udeo ispitanika sa merljivom bolešću na početku terapije koji su imali objektivni odgovor bio je 36% u grupi koja je uzimala abirateronacetat i 16% u grupi koja je dobijala placebo (p < 0,0001).

Bol: Terapija abirateronacetatom značajno je smanjila rizik od progresije intenziteta prosečnog bola za 18% u poređenju sa placebom (p=0,0490). Medijana vremena do progresije je bilo 26,7 meseci u grupi pacijenata koja jeuzimala abirateronacetat i18,4 meseca ugrupikoja jedobijala placebo.

Vreme do smanjenja vrednosti funkcionalne procene terapije kancera prostate (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P) (ukupan rezultat): Terapija abirateronacetatom smanjila je rizik od smanjenja FACT-P (ukupan rezultat) za 22% u poređenju sa placebom (p=0,0028). Medijana vremena do pada FACT-P (ukupan rezultat) je bilo 12,7 meseci u grupi koja je uzimala abirateronacetat i 8,3 meseca u grupikoja jedobijala placebo.

Studija301(pacijentikojisuprethodnoprimilihemioterapiju)

Studija 301 je uključila pacijente koji su prethodno primali docetaksel. Nije bilo potrebno da kod pacijenata koji su primali docetaksel dođe do progresije bolesti, jer je toksičnost ove hemioterapije mogla da dovede do prekida terapije. Pacijenti su održavani na ispitivanoj terapiji sve do progresije vrednosti PSA (potvrđeni rast od 25% u odnosu na početne/najniže vrednosti za svakog pacijenta) uz protokolom definisanu radiografsku progresiju i simptomatsku ili kliničku progresiju. Iz ove studije isključeni su pacijenti koji su prethodno primali ketokonazol kao terapiju za kancer prostate. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.

Medijana starosti uključenih pacijenata bila je 69 godina (raspon 39-95). Broj pacijenata koji su uzimali abirateronacetat, prema rasnoj pripadnosti bio je sledeći: bela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%), Azijati 11 (1,4%) i ostali 14 (1,8%). Prema ECOG klasifikaciji, 11% uključenih pacijenata imalo je rezultat 2; 70% pacijenata je imalo radiografske dokaze progresije bolesti sa ili bez progresije vrednosti PSA; 70% pacijenata su prethodno primili jednu citotoksičnu terapiju, a 30% pacijenata su primili dve. Metastaze na jetrisubileprisutne kod11% pacijenata kojisu uzimaliabirateronacetat.

U planiranoj analizi sprovedenoj nakon 552 zabeležena smrtna ishoda, umrlo je 42% (333 od 797) pacijenata koji su uzimali abirateronacetat u poređenju sa 55% (219 od 398) pacijenata koji su dobijali placebo. Kod pacijenata kojisu uzimaliabirateronacetat zabeleženojestatističkiznačajnopoboljšanjeu medijaniukupnog preživljavanja (videtiTabelu 7).

Tabela 7: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su uzimali ili abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu

orhiektomiju_________________

Abirateronaceta (N=797)

Placebo (N=398)

Primarnaanalizapreživljavanja Smrtniishod(%) Medijanapreživljavanja(meseci) (95% CI)

p-vrednosta Hazardratio**(95%CI)b

333 (42%) 14,8

(14,1; 15,4)

< 0,0001 0,646 (0,543;0,768)

219 (55%) 10,9

(10,2; 12,0)

Ažurirana analiza preživljavanja

Smrtniishod(%) 501 (63%) 274 (69%) Medijana preživljavanja (meseci)

(95% CI) 15,8 11,2 (14,8; 17,0) (10,4; 13,1)

Hazardratio(95%CI)b 0,740(0,638;0,859) CI –intervalpouzdanosti

a p-vrednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0-1 ili 2), rezultatu bola (prisutan ili odsutan), broju prethodnih režima hemioterapije (1 ili 2), i tipu progresije bolesti (samo PSA iliradiografskaprogresija).

b Hazard ratio je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika. Hazard ratio < 1 daje prednost abirateronacetatu

U svim vremenskim tačkama u kojima su rađene procene posle nekoliko početnih meseci terapije, preživeo je veći udeo pacijenata koji su uzimali abirateronacetat u poređenju sa udelom pacijenata koji su dobijali placebo(videtiSliku 6).

Slika6: Kaplan-Meier krive preživljavanjapacijenata koji suuzimaliili abirateronacetat iliplacebo u kombinacijisaprednizonomiliprednizolonomuz analoge LHRH iliprethodnuorhiektomiju

AA=abirateronacetat

Analize preživljavanja po podgrupama pokazale su doslednu korist terapije abirateronacetatom, kada se radio preživljavanju (videtiSliku 7).

Slika7:Ukupnopreživljavanje,popodgrupama: Hazardratioiintervalpouzdanosti95%

AA=abirateroneacetat; BPI=Kratakupitnikza bol(engl. Brief Pain Inventory); CI= intervalpouzdanosti;

ECOG=Funkcionalnistatus prema klasifikacijiIstočne kooperativne onkološke grupe(engl. Eastern

Cooperative OncologyGroup, ECOG);HR=Hazard ratio;NP=nijeprocenjivo

Uz zabeleženo poboljšanje u ukupnom preživljavanju, svi sekundarni parametri praćenja efikasnosti studije dalisuprednostabirateronacetatu ibilisustatističkiznačajninakonprilagođavanja za višestruketestove:

Pacijenti koji su uzimali abirateronacetat pokazali su značajno veću stopu odgovora na terapiju, merenu preko vrednosti ukupnog PSA (koja se definiše kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu vrednost), u poređenju sa pacijentima kojisu dobijali placebo, 38%naspram10%, p<0,0001.

Medijana vremena do progresije vrednosti PSA iznosila je 10,2 meseci za pacijente koji su uzimali abirateronacetat i 6,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Medijana preživljavanja bez radiografske progresije iznosila je 5,6 meseci za pacijente koji su uzimali abirateronacetat i 3,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Bol

Udeo pacijenata sa ublaženim bolom bio je statistički značajno veći u grupi koja je uzimala abirateronacetat nego onoj koja je dobijala placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Pacijent koji reaguje na ublažavanje bola definiše se kao onaj kod koga se postiže smanjenje intenziteta najjačeg bola za najmanje 30% u odnosu na početnu vrednost dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez ikakvog povećanja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocenjivanja u razmaku od četiri nedelje. Analiza ublažavanja bola rađena je samo kod pacijenata kod kojih je početni intenzitet bola ≥ 4 i pri najmanje još jednom rezultatuproceneintenziteta bola nakonpočetka terapije(N=512).

Manji udeo pacijenata koji su uzimali abirateronacetat imao je progresiju bola u poređenju sa onima koji su dobijali placebo posle 6 meseci (22% naspram 28%), 12 meseci (30% naspram 38%) i 18 meseci(35% naspram46%). Progresija bola je definisana kao porast intenziteta najjačeg bola za ≥ 30% u odnosu na početnu vrednost dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez smanjenja upotrebeanalgetika u dva uzastopna ocenjivanja, ili povećana upotreba analgetika za ≥30% zabeležena u dva uzastopna ocenjivanja. Vreme do progresije bola na 25. percentilu iznosilo je 7,4 meseci u grupi koja je uzimala abirateronacetat prema 4,7meseciu grupikoja jedobijala placebo.

Događajipovezanisa koštanimsistemom

Manji udeo pacijenata u grupi koja je uzimala abirateronacetat imao je događaje u vezi sa koštanim sistemom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo posle 6 meseci (18% naspram 28%), 12 meseci (30% naspram 40%), i 18 meseci (35% naspram 40%). Vreme do prvog događaja povezanog sa koštanim sistemom na 25. percentilu u grupi koja je uzimala abirateronacetat bilo je dva puta duže nego kod kontrolne grupe, odnosno 9,9 meseci naspram 4,9 meseci. Događaj povezan sa koštanim sistemom definisan je kao patološka fraktura, kompresija kičmene moždine, palijativno zračenje kosti, ili hirurška intervencija na kosti.

Pedijatrijskapopulacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja abirateronacetata u svim podgrupama pedijatrijske populacije za uznapredovali kancer prostate. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebiu pedijatrijskojpopulaciji.

Nakon primene abirateronacetata, farmakokinetika abiraterona je ispitivana kod zdravih ispitanika, pacijenata sa uznapredovalim metastatskim kancerom prostate i ispitanika bez kancera sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Abirateronacetat se brzo konvertuje in vivo u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (videtiodeljak5.1).

Resorpcija

Nakon oralne primene abirateronacetata na prazan stomak, vreme postizanja maksimalne koncentracije abiraterona uplazmiiznosipribližno2 sata.

Primena abirateronacetata sa hranom, u poređenju sa primenom na prazan stomak (našte) dovodi do povećanja srednje sistemske izloženosti abirateronu, do 10 puta (PIK) i do 17 puta (Cmax), zavisno od sadržaja masti u obroku. Uzimajući u obzir normalne varijacije u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje leka Remabirat uz obroke može dovesti do velikih varijacija u izloženosti leku. Prema tome, lek Remabirat se ne sme uzimati sa hranom, već najmanje jedan sat pre obroka ili najmanje dva sata posle obroka. Tablete treba progutaticele, sa vodom(videtiodeljak4.2).

Distribucija

Vezivanje 14C-abiraterona za proteineplazme u humanojplazmi iznosi 99,8%. Prividni volumen distribucije jeiznosipribližno5,630 L, štogovorida seabirateronekstenzivnodistribuira uperiferna tkiva.

Biotransformacija

Nakon oralne primene 14C-abirateronacetata u obliku kapsula, abirateronacetat se hidrolizuje u abirateron, koji se dalje metaboliše putem sulfacije, hidroksilacije i oksidacije, prvenstveno u jetri. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (približno 92%) se nalazi u obliku metabolita abiraterona. Od 15 detektabilnih, 2 glavna metabolita,abiraterone-sulfat iN-oksidabirateron-sulfat, činepooko43%ukupneradioaktivnosti.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi približno 15 sati na osnovu podataka dobijenih na zdravim ispitanicima. Nakon oralne primene 1000 mg 14C-abirateronacetata, oko 88% radiokativne doze se izlučuje fecesom, a 5% urinom. Glavna jedinjenja prisutna u fecesu su nepromenjen abirateronacetat (55% datedoze) iabirateron(22% datedoze).

Oštećenjefunkcijejetre

Farmakokinetika abirateronacetata poređena je kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, odnosno B) i kontrolne grupe zdravih ispitanika. Sistemska izloženost abirateronunakon jedne oralne doze od 1000 mg povećava se za oko 11% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, a 260% kod onih koji čija je funkcija jetre umereno oštećena. Srednje poluvreme eliminacije abiraterona je produženo na oko 18 sati kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre i na oko 19 sati kod ispitanika sa umerenimoštećenjem funkcijejetre.

U drugoj studiji, ispitivana je farmakokinetika abiraterona kod ispitanika sa teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Class C) i 8 kontrolnih zdravih ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa očuvanomfunkcijom jetre, sistemska izloženost (PIK) abirateronu je bila povećana za oko 600%, dok je frakcija slobodnog leka bila povećana za 80%.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre. S druge strane, pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist jasno prevazilazi mogući rizik zahtevaju pažljiv pristup pri primeni abirateronacetata (videti odeljke 4.2 i 4.4). Abirateronacetat se ne sme davatipacijentima sa teškimoštećenjemfunkcije jetre(videti odeljke4.2, 4.3i4.4).

Ukoliko se tokom terapije kod pacijenata razvije hepatotoksičnost, obustava terapije i prilagođavanje doze mogu bitineophodni(videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenjefunkcijebubrega

Farmakokinetika abirateronacetata je upoređena kod pacijenata sa terminalnim oblikom bubrežne bolesti koji su na stabilnom programu hemodijalize sa kontrolnim ispitanicima očuvane bubrežne funkcije. Sistemska izloženost abirateronu posle pojedinačne oralne doze od 1000 mg nije povećana kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su na dijalizi. Nije potrebno smanjenje doze ovog leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcijebubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Međutim, nema kliničkih iskustava kodpacijenata sa kanceromprostateiteškim oštećenjemfunkcijebubrega. Stoga se kodovihpacijenata savetuje oprez.

U svim studijama toksičnosti na životinjama, koncentracije testosterona u krvi su bile značajno smanjene. Kao rezultat, uočene su promene u vidu smanjene težine organa i morfoloških i/ili histopatoloških promena u 22 od25

reproduktivnim organima, nadbubrežnim žlezdama, hipofizi i mlečnim žlezdama. Sve promene su pokazale potpunu ili delimičnu reverzibilnost. Promene u repoduktivnim organima i organima osetljivim na androgene su u skladu sa farmakologijomabiraterona. Sve hormonskepromene uslovljene terapijom su bile reverzibilne ilisu pokazaletendenciju poboljšanja nakon4-nedeljnogperioda oporavka.

U studijama ispitivanja plodnosti kod ženki i mužjaka pacova, abirateronacetat je smanjio plodnost, što je bilopotpunoreverzibilnotokom4 do16 nedelja nakonprestanka primene abirateronacetata.

U ispitivanjima razvojne toksičnosti kod pacova, abirateronacetat je uticao na trudnoću uključujući smanjenje težine fetusa i preživljavanje. Uočena su dejstva na spoljne genitalije, iako abirateronacetat nije bioteratogen.

U datim ispitivanjima plodnosti i razvojne toksičnosti koja su rađena na pacovima, sva dejstva su bila povezana sa farmakološkomaktivnošću abiraterona.

Izuzev promena na reproduktivnim organima koje su zabeležene u svim toksikološkim ispitivanjima na životinjama, pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude. Abirateronacetat nije bio karcinogen u 6-mesečnom ispitivanju na transgenskom (engl. Tg.rasH2) mišu. U 24-mesečnom ispitivanju karcinogenosti kod pacova, abirateronacetat je povećao incidencu neoplazmi intersticijalnih ćelija u testisima. Smatra se da je ovaj slučaj povezan sa farmakološkim dejstvom abiraterona ida jespecifičanza pacove. Abirateronacetatnijebiokarcinogenkodženkipacova.

Procena rizika poživotnusredinu(engl. Environmentalriskassessment-ERA) Aktivna supstanca,abirateron,pokazujerizikpovodenusredinu, posebno zaribe.

Remabirat, 250 mg, filmtablete

Jezgro tablete:

Kroskarameloza-natrijum Natrijum-laurilsulfat

PovidonK30(E1201)

Celuloza, mikrokristalna 102(E460) Laktoza,monohidrat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni(E551) Magnezijum-stearat(E470b)

Film tablete (OpadryII® 85F18422White): Polivinilalkohol(E1203)

Titan-dioksid(E171)

Makrogol3350 (E1521) Talk(E553b)

Remabirat, 500 mg, film tablete

Jezgrotablete:

Kroskarmeloza-natrijum Natrijum-laurilsulfat

PovidonK30(E1201)

Celuloza, mikrokristalna 102(E460) Laktoza,monohidrat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni(E551) Magnezijum-stearat(E470b)

Film tablete(Opadry II® 85F200051Purple): Polivinilalkohol(E1203)

Titan-dioksid(E171)

Makrogol3350(E1521) Talk(E553b)

Gvožđe-oksid, crveni(E172) Gvožđe-oksid, crni(E172)

Nijeprimenljivo.

3godine.

Lek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Remabirat, 250mg, filmtablete

Unutrašnjepakovanjeleka jePVC/PE/PVDC-aluminijumskiblister sa 10 filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Remabirat, 500 mg, filmtablete

Unutrašnjepakovanjeleka jePVC/PE/PVDC-aluminijumskiblister sa 10 filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek Remabirat sadrži aktivnu supstancu abirateronacetat. Koristi se kod odraslih muškaraca u terapiji raka (karcinoma) prostate koji se proširio na druge delove tela. Lek Remabirat sprečava da Vaš organizam stvara testosteron, čime možeda seusporirastraka (karcinoma) prostate.

Kada se lek Remabirat propiše u ranom stadijumu bolesti, kada još uvek postoji odgovor na hormonsku terapiju, koristisesa terapijomkoja snižava koncentracijetestosterona (androgendeprivaciona terapija).

Dokuzimate ovaj lek, Vaš lekar će Vamtakođepropisati još jedan lek koji se zove prednizon ili prednizolon. Time se smanjuje mogućnost razvoja visokog krvnog pritiska, nakupljanja previše vode u organizmu (zadržavanjetečnosti) ilismanjenja koncentracijekalijuma u krvi.

LekRemabirat nesmete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na abirateronacetat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedeneu odeljku 6).

- ako stežena, a posebno ako ste trudni. Lek Remabirat je namenjen isključivo za primenu kod muškaraca.

- akoimateteškooštećenjefunkcijejetre.

- ukombinacijisa radijumom-223(kojisetakođekoristiza lečenjeraka prostate).

Nemojte uzimati ovaj lek ako se na Vas odnosi bilo šta od gore navedenog. Ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašimlekaromilifarmaceutomprenegoštouzmeteovajlek.

Upozorenjaimereopreza

Razgovarajtesa svojimlekaromilifarmaceutomprenegoštouzmetelekRemabirat: - akoimateproblemesa jetrom;

- ako Vam je rečeno da imate visok krvni pritisak, srčanu insuficijenciju, ili smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi (smanjena koncentracija kalijuma u krvi može da poveća rizik od poremećaja srčanogritma);

- akosteimalidrugeproblemesa srcemilikrvnimsudovima; - akoimatenepravilaniliubrzanradsrca;

- akoimatekratakdah;

- akoVamsebrzouvećala telesna masa ukratkomvremenskomperiodu; - akoVamotičustopala, gležnjeviilinoge;

- akosteranijeuzimaliketokonazoluterapijiraka prostate;

- opotrebida ovajlekuzimatesa prednizonomiliprednizolonom; - o mogućimdejstvima ovogleka na Vašekosti;

- akoimatevisokukoncentracijušećera ukrvi.

Obavestite Vašeg lekara ako Vam je rečeno da imate bilo koje oboljenje srca ili krvnih sudova, uključujući poremećajsrčanogritma (aritmija), iliakouzimatelekoveza terapiju ovihoboljenja.

Obavestite Vašeg lekara ako imate žutu prebojenost kože ili očiju, taman urin, tešku mučninu ili povraćanje, zato što to mogu biti znaci ili simptomi problema sa jetrom. Retko se može javiti oštećenje funkcije jetre (akutna insuficijencija jetre), štomože dovestidosmrti.

Može doći do smanjenja broja crvenih krvnih zrnaca, smanjenog seksualnog nagona (libido), mišićne slabostii/ilibola umišićima.

Lek Remabirat se ne sme uzimati u kombinaciji sa radijumom-223 (Ra-223) usled povećanog rizika za prelomkostiju ilismrti.

Ukoliko planirate da uzmete radijum-223 nakon terapije lekom Remabirat i prednizonom/prednizolonom, neophodnojeda sačekate5 dana preotpočinjanja terapijeradijumom-223.

Ako niste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutomprenegoštouzmeteovajlek.

Analizakrvi

Lek Remabirat može uticati na funkciju jetre, a da Vi pri tome nemate nikakvih simptoma. Kada uzimate ovaj lek, Vaš lekar će periodično zatražiti analize Vaše krvi kako bi utvrdio da li ima bilo kakvih dejstava na Vašujetru.

Decaiadolescenti

Ovaj lek nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata. Ukoliko dete ili adolescent slučajno proguta lek Remabirat, odmah idite do bolnice i ponesite ovo Uputstvo za lek sa sobom, kako bi ga pokazali lekaru u hitnojslužbi.

Drugilekovii lekRemabirat

Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete bilo koji lek.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je važno jer lek Remabirat može pojačati dejstvo brojnih lekova, uključujući lekove za srce, lekove za smirenje, pojedine lekove za dijabetes, biljni lekovi (npr. kantarion) i druge. Vaš lekar može da odluči da promeni dozu ovih lekova. Takođe neki lekovi mogu pojačati ili umanjiti dejstvo leka Remabirat. Ovo može dovesti do pojave neželjenih dejstava ili do toga da lek Remabirat ne deluje na odgovarajući način.

Primena androgen deprivacione terapije može da poveća rizik od nastanka poremećaja srčanog ritma. Recite Vašemlekaruakouzimatelekove:

- kojisekoristeuterapijiporemećaja srčanogritma (npr.hinidin, prokainamid,amjodaronisotalol);

- za koje je poznato da povećavaju rizik od nastanka poremećaja srčanog ritma [npr. metadon (koristi se za ublažavanje bola i za detoksikaciju u sklopu terapije zavisnosti od opijata), moksifloksacin (antibiotik), antipsihotici(koristeseza teške mentalne bolesti)].

ReciteVašemlekaruakouzimatebilokojiodgorenavedenihlekova.

Uzimanje lekaRemabirat sa hranom

- Ovajleksenesmeuzimatisa hranom(videtiodeljak „Kakoseuzima lekRemabirat“). - Uzimanjeleka Remabiratsahranommožeda izazoveneželjena dejstava.

Trudnoćaidojenje

LekRemabirat nije namenjenzaprimenukodžena.

- Ovajlekmožedanaškodinerođenomdetetuakogauzimajutrudnice.

- Žene koje sutrudne ili misle da sutrudne treba da nose rukavice pri dodirivanju, odnosno rukovanju lekomRemabirat.

- Ako imate seksualne odnose sa ženom koja može da zatrudni, koristite kondomijoš jednu efektivnu metodukontracepcije.

- Akoimate seksualneodnosesatrudnicom, koristite kondomdazaštitite nerođenodete.

Upravljanjevozilimairukovanje mašinama

Nije verovatno da će ovaj lek da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama ili upotrebu alata.

LekRemabirat sadržilaktozu, monohidrat i natrijum

Lek Remabirat sadrži laktozu. Ukoliko Vam je lekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se svomlekaru prenego štouzmete ovajlek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosnosuštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proveritesa Vašimlekaromilifarmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

Preporučena doza je1000 mg(četiritableteod250 mg; dvetableteod500 mg) jednomdnevno.

Kako se uzima ovaj lek

- Ovajlekseuzima oralno(na usta).

- LekRemabirat se nesme uzimatisahranom. Uzimanje leka Remabirat sa hranom može dovesti da se veća količina leka apsorbuje u organizam nego što je to potrebno i to može dovesti do neželjenih dejstava.Uzmite lekRemabirat kao pojedinačnu dozu jednom dnevno na prazan stomak. Lek Remabirat treba uzeti najmanje 1 sat pre jela i 2 sata nakonjela (videti odeljak 2 „Uzimanje leka Remabirat sa hranom").

- Tableteprogutajtecelesa vodom. - Tabletenemojtelomiti.

- LekRemabirat seuzima salekomkojisezoveprednizoniliprednizolon.Uzmiteprednizonili prednizolontačno onakokako VamjetopropisaoVaš lekar.

- Treba da uzimateprednizoniliprednizolonsvakoga dana dokuzimatelekRemabirat.

- Doza prednizona iliprednizolona koju uzimate, može da se promeniako dođe do nekog urgentnog medicinskog stanja. Vaš lekar će Vam reći da li treba promeniti dozu prednizona ili prednizolona koju uzimate. Nemojteprestatida uzimateprednizoniliprednizolonosimakoVamtone kaže Vaš lekar.

DokuzimatelekRemabirat iprednizoniliprednizolonVašlekar možeda Vampropišeinekedrugelekove.

Akoste uzelivišelekaRemabirat negošto treba

Akosteuzelivišeleka negoštojetrebalo, odmahse obratiteVašemlekaruiliiditeubolnicu.

Akoste zaboravilida uzmete lekRemabirat

- Akozaboraviteda uzmetelekRemabiratiliprednizon/prednizolon,uzmiteuobičajenu dozu narednog dana.

- Ako zaboravite da uzmete lek Remabirat ili prednizon/prednizolon više od jednog dana, bez odlaganja se javite vašemlekaru.

Akonagloprestaneteda uzimate lekRemabirat

Nemojte prestati da uzimate lek Remabirat ili prednizon/prednizolon, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ukolikoimatedodatnihpitanja oprimeniovogleka, obratiteseVašemlekaruilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Prestanite dauzimatelekRemabirat iodmahsejavitelekaruakoprimetitebiloštaodsledećeg:

- slabost mišića, grčenje mišića ili osećaj lupanja srca (palpitacije). Ovo mogu biti znaci da je koncentracija kalijuma u Vašojkrvismanjena.

Ostalaneželjenadejstvauključuju:

Veomačestaneželjenadejstva (mogu da sejavekodvišeod1 na 10pacijenata kojiuzimaju lek): Oticanje nogu ilistopala usled zadržavanja tečnosti, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, povećanje vrednostitestova funkcije jetre, visok krvnipritisak, infekcije mokraćnihputeva, proliv.

Čestaneželjenadejstva(mogu da sejavekodnajviše1na 10pacijenata kojiuzimajulek):

Visoke vrednosti masnoća u krvi, bol u grudnom košu, nepravilni srčani ritam (atrijalna fibrilacija), srčana slabost (srčana insuficijencija), ubrzani srčani rad, teška infekcija koja se zove sepsa, prelomi kostiju, smetnjeprivarenju, krvu mokraći, osip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Poremećaj funkcije nadbubrežnih žlezda (povezano sa poremećajima koncentracija soli i vode), poremećaj srčanogritma (aritmija), slabost mišića i/ilibolu mišićima.

Retkaneželjenadejstva (mogu da sejavekodnajviše1na 1000pacijenata kojiuzimajulek):

Iritacija pluća (alergijskialveolitis), oštećenjefunkcijejetre(takođepoznatokaoakutna insuficijencija jetre).

Nepoznataučestalost (ne možeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka):

Srčani udar, izmene na EKG-u (elektrokardiogram) (produženje QT intervala), teške alergijske reakcije praćene otežanim gutanjemi disanjem, otokomlica, usana, jezika iligrla ili osipom koji svrbi.

Kod muškaraca koji su na terapiji raka prostate može doći do gubitka koštane mase. Lek Remabirat u kombinacijisa prednizonomiliprednizolonommožeda poveća gubitakkoštane mase.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možeteda prijaviteAgencijiza lekoveimedicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd RepublikaSrbija

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

Nesmete koristiti lek Remabirat posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidannavedenog meseca.

Ovajleknezahteva posebneuslovečuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove merećepomoćiu zaštitiživotnesredine.

ŠtasadržilekRemabirat

Aktivnasupstanca: Remabirat, 250 mg, filmtablete

Jedna filmtableta sadrži250mgabirateronacetata.

Remabirat, 500 mg, filmtablete

Jedna filmtableta sadrži500mgabirateronacetata.

Pomoćnesupstance: Remabirat, 250 mg, filmtablete

Jezgro tablete: kroskarmeloza-natrijum; natrijum-laurilsulfat; povidon K30 (E1201); celuloza, mikrokristalna 102 (E460); laktoza, monohidrat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E470b).

Filmtablete:polivinilalkohol(E1203); titan-dioksid(E171); makrogol3350 (E1521);talk(E553b).

Remabirat, 500 mg, filmtablete

Jezgro tablete: kroskarmeloza-natrijum; natrijum-laurilsulfat; povidon K30 (E1201); celuloza, mikrokristalna 102 (E460); laktoza, monohidrat; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E470b). Film tablete: polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b); gvožđe-oksid, crveni(E172); gvožđe-oksid, crni(E172).

KakoizgledalekRemabirat isadržajpakovanja

Remabirat250mg,filmtablete

Beledoskorobele, ovalne, filmtabletesa utisnutomoznakom„250“ sa jednestranei dimenzija 14,2 mm x 7,2 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PVDC-aluminijumskiblister sa 10 filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Remabirat, 500 mg, film tablete

Ljubičaste, ovalne, film tablete sa utisnutom oznakom „500“ sa jedne stranei dimenzija 18,9 mm x 9,5 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PVDC-aluminijumskiblister sa 10 filmtableta. Spoljašnjepakovanjejesloživa kartonska kutija koja sadrži6 blistera (ukupno60tableta)iUputstvoza lek.

Nosilacdozvoleiproizvođač Nosilacdozvole:

FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD, Mirijevski bulevar 3, Beograd

Proizvođač: REMEDICALTD,

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kipar

Ovouputstvojeposlednjiputodobreno

Jun, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lekseizdajeuz lekarskirecept.

Brojidatumdozvole:

Remabirat, 250mg, filmtablete: 000461601 2023 od 24.06.2025. Remabirat, 500mg, filmtablete: 000461602 2023od 24.06.2025.