Refixia® 1000i.j. prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Lečenje i profilaksa krvarenja kod pacijenata uzrasta 12 godina i starijih sa hemofilijom B (urođeni nedostatak faktora IX).

Lečenje treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju hemofilije. Prethodno nelečeni pacijenti

Još nije ustanovljena bezbednost i efikasnost leka Refixia kod prethodno nelečenih pacijenata. Praćenje terapije

Nije potrebno rutinsko praćenje nivoa aktivnosti faktora IX radi prilagođavanja doze. Tokom kliničkog ispitivanja, nije sprovođeno prilagođavanje doze. Primećena je srednja vrednost faktora IX u stabilnom stanju od preko 15% kod svih starosnih grupa, videti odeljak 5.2 za više informacija.

Zbog interferencije polietilen-glikola (PEG) u jednofaznom testu zgrušavanja krvi sa različitim aPTT reagensima, preporučuje se upotreba hromogenog testa (npr. Rox Factor IX ili Biophen) kada je potrebno praćenje. Ukoliko hromogeni test nije dostupan, preporučuje se upotreba jednofaznog testa zgrušavanja krvi sa aPTT reagensom (npr. Cephascreen) koji je kvalifikovan za upotrebu sa lekom Refixia. Za modifikovane lekove sa dugodelujućim faktorom, poznato je da rezultati jednofaznog testa zgrušavanja krvi u velikoj meri zavise od korišćenog aPTT reagensa i referentnog standarda. Za lek Refixia, neki reagensi će uzrokovati niži rezultat za nivo aktivnosti od stvarne (30-50%), dok većina reagenasa koji sadrže silicijum će uzrokovati viši rezultat za nivo aktivnosti faktora IX (više od 400%). Zbog toga treba izbegavati reagense na bazi silicijuma. Preporučuje se korišćenje referentne laboratorije kada hromogeni test ili kvalifikovani jednofazni test zgrušavanja krvi nisu lokalno dostupni.

Doziranje

Broj primenjenih jedinica faktora IX izražava se u internacionalnim jedinicama (i.j.), koje su u skladu sa važećim standardom Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za lekove koji sadrže faktor IX. Aktivnost faktora IX u plazmi izražava se ili u procentima (u odnosu na uobičajen nivo u ljudskoj plazmi) ili u internacionalnim jedinicama (u odnosu na trenutni međunarodni standard za faktor IX u plazmi).

Profilaksa

40 i.j. po kg telesne mase jednom nedeljno.

Može se razmatrati prilagođavanje doza i intervali primene na osnovu postignutih nivoa faktora IX kao i individualne tendencije krvarenja. Najmanje koncentracije leka postignute sa režimom doziranja od 40 i.j./kg jednom nedeljno su prikazane u odeljku 5.2.

Preporučuje se pacijentima na profilaksi koji zaborave da primene jednu dozu da primene dozu čim se sete i potom nastave sa uobičajenim rasporedom doziranja od jednom nedeljno. Treba izbegavati primenu duple doze.

Terapija po potrebi

Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od mesta i stepena krvarenja, videti Tabelu 1 za uputstvo o doziranju kod epizoda krvarenja.

Tabela 1 Terapija epizoda krvarenja sa lekom Refixia

Hirurške intervencije

Jačina doze i intervali doziranja za hirurške zahvate zavise od procedure i lokalne prakse. Opšte preporuke su prikazane u Tabeli 2.

Tabela 2 Terapija kod hirurških zahvata sa lekom Refixia

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza kod adolescenata (12-18 godina) je ista kao i kod odraslih: 40 i.j./kg telesne mase. Još uvek nije ustanovljena bezbednost dugoročne primene kod dece mlađe od 12 godina.

Način primene

Lek Refixia je namenjen za intravensku upotrebu.

Lek Refixia se primenjuje intravenskom bolus injekcijom tokom nekoliko minuta nakon rekonstitucije praška za injekciju sa rastvaračem histidina. Brzinu primene treba odrediti prema nivou ugodnosti pacijenta do maksimalne brzine ubrizgavanja od 4 mL/min.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Potrebna je odgovarajuća obuka u slučaju samoprimene ili primene od strane negovatelja.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Poznata alergijska reakcija na protein hrčka.

Preosetljivost

Prilikom primene leka Refixia moguća je pojava reakcija preosetljivosti alergijskog tipa. Ovaj lek sadrži proteine hrčka u tragovima. Ako se pojave simptomi preosetljivosti, pacijentima treba savetovati da odmah prestanu sa primenom leka i da se obrate svom lekaru. Pacijent mora biti upoznat sa ranim znacima reakcija preosetljivosti, uključujući koprivnjaču, generalizovanu urtikariju, stezanje u grudima, zviždanje u grudima, hipotenziju i anafilaksu.

U slučaju šoka potrebno je sprovesti standardnu terapiju za šok. Inhibitori

Nakon ponovljene terapije lekovima koji sadrže humani faktor koagulacije IX (rDNK), kod pacijenata

treba pratiti razvoj neutrališućih antitela (inhibitora) čija količina se određuje u Bethesda jedinicama (B.j.) korišćenjem odgovarajućeg biološkog testiranja.

U literaturi postoje izveštaji koji pokazuju povezanost između pojave inhibitora na faktor IX i alergijskih reakcija. Zbog toga treba ispitati prisustvo inhibitora kod pacijenata koji su doživeli alergijsku reakciju. Treba istaći da pacijenti sa inhibitorima na faktor IX mogu da imaju povećan rizik za pojavu anafilakse prilikom naredne primene faktora IX.

Usled postojanja rizika od pojave alergijske reakcije na lekove koji sadrže faktor IX, inicijalnu primenu faktora IX, prema proceni nadležnog lekara, treba sprovesti pod medicinskim nadzorom u uslovima u kojima se može pružiti odgovarajuća medicinska nega u slučaju alergijske reakcije.

U slučaju rezidualne aktivnosti faktora IX, postoji rizik od interferencije prilikom sprovođenja Nijmegen modifikovanog Bethesda testa za određivanje inhibitora. Zbog toga se preporučuje sprovođenje faze prethodnog grejanja ili eliminacije kako bi se osiguralo otkrivanje inhibitora malog titra.

Tromboembolija

Usled potencijalnog rizika od trombotskih komplikacija, treba inicirati klinički nadzor radi otkrivanja ranih znakova trombotične i potrošne koagulopatije odgovorajućim biološkim testom kada se ovaj lek primenjuje kod pacijenata sa oboljenjem jetre, kod pacijenata nakon hirurške intervencije, novorođenčadi, ili pacijenata sa rizikom od trombotičnih pojava ili diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK). U ovim situacijama treba proceniti korist lečenja lekom Refixia u odnosu na rizik od ovih komplikacija.

Kardiovaskularni događaj

Kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, supstituciona terapija sa faktorom IX može da uveća kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane sa kateterom

Ako je potrebno uvođenje centralnog venskog pristupa (engl. central venous access device, CVAD), treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih sa centralnim venskim pristupom (CVAD) uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mestu kateterizacije.

Pedijatrijska populacija

Lek Refixia nije indikovan za upotrebu kod dece (mlađe od 12 godina). Navedena upozorenja i mere opreza odnose se i na odrasle i na adolescente (12-18 godina).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, odnosno, suštinski je „bez natrijuma“.

Evidencija primene

Strogo se preporučuje da svaki put kada se primeni lek Refixia kod pacijenta, treba jasno evidentirati ime i serijski broj primenjenog leka kako bi se uspostavila veza između pacijenta i serije leka.

Nisu prijavljene interakcije lekova koji sadrže humani faktor IX koagulacije (rDNK) sa drugim lekovima.

Nisu sprovedena ispitivanja reprodukcije na životinjama sa faktorom IX. S obzirom na to da se hemofilija B retko javlja kod žena, iskustva sa primenom faktora IX tokom trudnoće i dojenja nisu dostupna. Iz tog razloga, faktor IX se sme primenjivati tokom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indikovano.

Lek Refixia ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Reakcije preosetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mestu primene infuzije, osećaj jeze, nalete crvenila, generalizovanu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u grudima, utrnulost, povraćanje,

zviždanje u grudima) uočene su retko sa lekovima koji sadrže rekombinantni faktor IX , a u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilakse (uključujući šok). U nekim slučajevima, ove reakcije su napredovale do teške anafilakse, a dogodile su se u bliskoj vremenskoj povezanosti sa razvojem inhibitora na faktor IX (videti takođe odeljak 4.4). Kod pacijenata sa hemofilijom B sa inhibitorima na faktor IX i alergijsku reakciju u anamnezi, prijavljen je nefrotski sindrom nakon pokušaja indukcije imunološke tolerancije.

Veoma retko je uočen razvoj antitela na proteine hrčka i sa tim povezane reakcije preosetljivosti.

Kod pacijenata sa hemofilijom B mogu se razviti neutrališuća antitela (inhibitori) na faktor IX. Ako se takvi inhibitori pojave, ovo stanje se manifestuje kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje da se kontaktira specijalizovani centar za lečenje hemofilije.

Postoji potencijalni rizik od tromboembolijskih epizoda nakon primene lekova koji sadrže faktor IX, gde je rizik veći kod preparata male čistoće. Primena lekova koji sadrže faktor IX male čistoće povezana je sa slučajevima infarkta miokarda, diseminovane intravaskularne koagulacije, venske tromboze i plućne embolije. Primena lekova koji sadrže faktor IX velike čistoće, poput leka Refixia, retko su povezana sa takvim neželjenim reakcijama.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela prikazana u nastavku je u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC i preporučenim terminima).

Učestalosti ispoljavanja procenjene su u skladu sa sledećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

U sprovedenim kliničkim studijama, ukupno 115 prethodno lečenih pacijenata muškog pola sa umerenom ili teškom hemofilijom B su bili izloženi leku Refixia sveukupno 170 pacijent-godina.

Tabela 3 Učestalost neželjenih reakcija u kliničkim studijama

*Pruritus uključuje pojmove pruritus i pruritus uha

**Reakcije na mestu primene injekcije uključuju bol na mestu primene injekcije, bol na mestu primene infuzije, oticanje na mestu primene, eritem i osip na mestu primene.

Opis određenih neželjenih reakcija

U tekućoj kliničkoj studiji kod prethodno nelečenih pacijenata, došlo je do pojave anafilakse koja je bila blisko vremenski povezana sa razvojem inhibitora na faktor IX nakon terapije lekom Refixia. Nema dovoljno podataka da bi se pružile informacije o učestalosti razvoja inhibitora kod prethodno nelečenih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Lek Refixia je indikovan za pacijente uzrasta 12 godina i starije. Nije primećena razlika u bezbednosnom profilu leka Refixia između prethodno lečenih adolescenata (uzrasta 12-18 godina) i odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama je prijavljeno predoziranje dozom do 169 i.j./kg. Nisu prijavljeni simptomi u vezi sa predoziranjem.

Farmakoterapijska grupa: antihemoragici, faktori koagulacije krvi IX

ATC šifra: B02BD04 Mehanizam delovanja

Lek Refixia je prečišćeni rekombinantni humani faktor IX (rFIX) sa polietilen-glikol (PEG) od 40 kDa konjugovanim na protein. Prosečna molekulska masa leka Refixia je približno 98 kDa, dok je molekulska masa same proteinske grupe 56 kDa. Nakon aktivacije leka Refixia, cepa se aktivacioni peptid uključujući i polietilen-glikol grupu od 40 kDa, ostavljajući prirodni aktivirani molekul faktora IX.

Faktor IX je jednolančani glikoprotein. To je faktor koagulacije koji zavisi od vitamina K i on se sintetiše u jetri. Faktor IX aktivira faktor Xia, kao i kompleks faktora VII i tkivnog faktora. Aktivirani faktor IX, u kombinaciji sa aktiviranim faktorom VIII, aktivira faktor X. Aktivirani faktor X prevodi protrombin u trombin. Trombin zatim vrši prevođenje fibrinogena u fibrin i tako je omogućeno stvaranje krvnog ugruška. Hemofilija B je polno uslovljen nasledni poremećaj koagulacije krvi usled smanjenih koncentracija faktora IX, i ispoljava se obilnim krvarenjem u zglobovima, mišićima ili unutrašnjim organima koje može nastati spontano ili kao posledica slučajne ili hirurške povrede.

Primenom supstitucione terapije povećava se koncentracija faktora IX u plazmi, čime se obezbeđuje privremena korekcija nedostatka faktora i korekcija sklonosti krvarenju.

Klinička efikasnost

Kompletan program kliničkih studija je uključivao jednu studiju faze 1 i četiri multicentrične, nekontrolisane studije faze 3.

Profilaksa

Pedeset i četiri pacijenta svih starosnih grupa je bilo lečeno dozom od 40 i.j./kg jednom nedeljno u cilju profilakse, pri čemu 23 (43%) ovih pacijenata nije uopšte imalo epizodu krvarenja.

Pivotalna studija

Pivotalna studija je uključivala 74 prethodno lečenih pacijenata koji su bili adolescenti (uzrasta 13- 17 godina) i odrasli (starosti 18-65 godina). Studija je uključivala jednu otvorenu grupu koja je primala terapiju po potrebi u trajanju od približno 28 nedelja i dve grupe koje su preventivno primale terapiju sa jednostruko slepom randomizacijom koje su dobijale ili 10 i.j./kg ili 40 i.j./kg jednom nedeljno tokom približno 52 nedelje. Prilikom upoređivanja terapija sa primenom doze od 10 i.j./kg i 40 i.j./kg, grupa pacijenata koja je primala dozu od 40 i.j./kg je imala 49% manju godišnju stopu krvarenja u odnosu na stopu krvarenja (95% CI: 5%; 73%) kod pacijenata u grupi koja je primala 10 i.j./kg (p<0,05).

Medijana (interkvartalni raspon, engl. interquartile range, IQR) godišnje stope krvarenja (engl. annual bleeding rate (ABR)) kod pacijenata (13-65 godina) lečenih dozom od 40 i.j./kg jednom nedeljno radi prevencije je iznosila 1,04 (0,00; 4,01) gde je traumatski ABR iznosio 0,00 (0,00; 2,05), ABR za

zglobove je iznosio 0,97 (0,00; 2,07), a spontani ABR je iznosio 0,00 (0,00; 0,99). Važno je napomenuti da godišnja stopa krvarenja (ABR) nije uporediva između različitih koncentrata faktora niti između različitih kliničkih studija.

U ovoj pivotalnoj studiji kod adolescentnih i odraslih pacijenata, bilo je 70 probojnih epizoda krvarenja kod 16 od 29 pacijenata u grupi koja je primala dozu od 40 i.j./kg preventivno. Sveukupna stopa uspeha za terapiju probojnih krvarenja je iznosila 97,1% (67 od 69 ispitivanih krvarenja).

Ukupno 69 (98,6%) od 70 epizoda krvarenja su lečeni jednom injekcijom. Epizode krvarenja su lečene lekom Refixia sa dozom od 40 i.j./kg za blaga ili umerena krvarenja.

Kod 29 odraslih i adolescentnih lečenih pacijenata, 13 pacijenata sa 20 ciljanih zglobova su lečeni godinu dana primenom preventivne doze od 40 i.j./kg jednom nedeljno. Osamnaest od ovih 20 zglobova (90%) se nisu više smatrali ciljanim zglobovima do završetka studije.

Terapija po potrebi

U pivotalnoj studiji bila je nerandomizovana grupa gde je 15 pacijenata primalo režim terapije po potrebi u dozi od 40 i.j./kg za blaga ili umerena krvarenja i 80 i.j./kg za teška krvarenja. Ukupna stopa uspeha (definisana kao odlična ili dobra) za terapiju krvarenja je iznosila 95%, gde je 98% krvarenja lečeno sa jednom ili dve injekcije.

Pedijatrijska populacija

Primena leka Refixia kod dece mlađe od 12 godina nije indikovana (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Sprovedena je studija koja je uključivala 25 pedijatrijskih prethodno lečenih pacijenta (uzrasta 0-12 godina) koji su primali dozu od 40 i.j./kg preventivno jednom nedeljno.

Kod dece uzrasta 0-12 godina, medijana (interkvartalni raspon, IQR) godišnje stope krvarenja je iznosila 1,0 (0,00;2,06), a stopa spontanih krvarenja je iznosila 0,00 (0,00; 0,00).

Kod terapije krvarenja u pedijatrijskoj populaciji ukupna stopa uspeha (definisana kao odlična ili dobra) je iznosila 93% (39 od 42 krvarenja), gde se 36 (86%) krvarenja povuklo primenom jedne injekcije, a 5 (12%) krvarenja se povuklo primenom 2 injekcije leka Refixia.

Evropska agencija za lekove je odložila završetak ispitivanja leka Refixia kod prethodno nelečenih pacijenata (pogledajte odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Ukupna hemostatska efikasnost

Epizode krvarenja su bile lečene lekom Refixia dozom od 40 i.j./kg za blage i umerene oblike krvarenja, ili dozom od 80 i.j./kg za teške oblike krvarenja, gde je jedno krvarenje procenjeno kao težak oblik. Ukupnu procenu hemostatke efikasnosti je obavio pacijent ili negovatelj (za primenu terapije kod kuće) ili studijski istraživač (za terapiju pod nadzorom zdravstvenog radnika) koristeći četvorostepenu skalu za određivanje uspeha: odlično, dobro, umereno ili slabo. Ukupna stopa uspeha

(određena kao odlična ili dobra) za terapiju krvarenja je iznosila 93% (551 od 591). Od 597 lečenih krvarenja primećenih kod 79 (75%) od 105 pacijenata, 521 (87%) krvarenje se povuklo nakon primene jedne injekcije i 60 (10%) krvarenja se povuklo nakon primene dve injekcije leka Refixia.

Stopa uspeha i doza potrebna za terapiju epizoda krvarenja nisu zavisili od mesta krvarenja. Stopa uspeha za terapiju epizoda krvarenja takođe nije zavisila od toga da li je krvarenje bilo traumatsko ili spontano.

Hirurška intervencija

Tri studije, od kojih je jedna bila posvećena primeni u hirurškim intervencijama, su uključivale 15 većih i 26 manjih hirurških intervencija (pacijenti starosti od 13 do 56 godina). Hemostatski efekat leka Refixia tokom hirurških intervencija je potvrđen sa stopom uspeha od 100% u 15 većih hirurških intervencija uključenih u studije. Sva ispitivanja manjih hirurških intervencija su bila uspešno obavljena.

U studiji posvećenoj hirurškim intervencijama, analiza efikasnosti je uključivala 13 većih hirurških intervencija obavljenih kod 13 prethodno lečenih odraslih i adolescentnih pacijenata. Intervencije su uključivale 9 ortopedskih, 1 gastrointestinalnu, i 3 hirurške intervencije u usnoj duplji. Pacijenti su primili 1 injekciju pre operacije u dozi od 80 i.j./kg na dan hirurške intervencije, i nakon operacije, injekciju u dozu od 40 i.j./kg. Primenjena doza pre operacije od 80 i.j./kg leka Refixia je bila efikasna i nijedan pacijent nije zahtevao dodatnu dozu na dan operacije. U postoperativnom periodu, od 1. do 6. dana i od 7. do 13 dana medijana broja dodatnih primenjenih doza od 40 i.j./kg je iznosila 2,0, odnosno 1,5. Srednja vrednost ukupne primljene količine leka Refixia tokom i nakon operacije je iznosilo 241 i.j./kg (raspon: 81 – 460 i.j./kg).

Lek Refixia ima produženo poluvreme eliminacije u odnosu na nemodifikovani faktor IX. Sve farmakokinetičke studije sa lekom Refixia su sprovedene kod prethodno lečenih pacijenata sa hemofilijom B (faktor IX ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme je sprovođena korišćenjem jednofaznog testa zgrušavanja krvi.

Farmakokinetički parametri u stanju ravnoteže za adolescente i odrasle su prikazani u Tabeli 4

Tabela 4 Farmakokinetički (FK) parametri u stanju ravnoteže leka Refixia (40 i.j./kg) kod adolescenata i odraslih ( geometrijska srednja vrednost(CV%))

Klirens = klirens prilagođen telesnoj masi; Postepeni oporavak = postepeni oporavak 30 min. nakon doziranja; Volmen distribucije = volumen distribucije prilagođen telesnoj masi u stanju ravnoteže; CV = koeficijent varijacije.

Svi pacijenti ispitivani u farmakokinetičkoj sesiji stanja ravnoteže su imali vrednosti aktivnosti faktora IX iznad 0,24 i.j./mL 168 sati nakon doziranja jednom nedeljnom dozom od 40 i.j./kg.

Farmakokinetički parametri jednokratne doze leka Refixia su navedeni prema uzrastu u Tabeli 5. Nije indikovana primena leka Refixia kod dece mlađe od 12 godina.

Tabela 5 Farmakokinetički parametri jednokratne doze leka Refixia (40 i.j./kg) prema uzrastu (geometrijska srednja vrednost(CV%))

Klirens = klirens prilagođen telesnoj masi; Postepeni oporavak = postepeni oporavak 30 min. nakon doziranja; Volumen distribucije = volumen distribucije prilagođen telesnoj masi u stabilnom stanju; CV = koeficijent varijacije.

Prema očekivanjima, klirens prilagođen telesnoj masi kod pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata je bio veći u odnosu na odrasle. Nije bilo potrebno prilagođavanje doze kod pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata tokom kliničkih studija.

Srednja vrednost minimalnih koncentracija leka u stanju ravnoteže je prikazana u Tabeli 6; zasnovana na svim merenjima pre doziranja sprovođenih svakih 8 nedelja u stanju ravnoteže kod svih pacijenata

koji su primali dozu od 40 i.j./kg jednom nedeljno. Nije indikovana upotreba leka Refixia kod dece mlađe od 12 godina.

Tabela 6 Srednja vrednost minimalnih koncentracija* leka Refixia (40 i.j./kg) u stanju ravnoteže

*Minimalne koncentracije faktora IX= izmerena aktivnost faktora IX pre primene naredne nedeljne doze (5 do 10 dana nakon doziranja) u stanju ravnoteže.

Farmakokinetika je ispitivana kod 16 odraslih i adolescentnih pacijenata od kojih su 6 bili uobičajene telesne mase (BMI 18,5-24,9 kg/m2), a 10 je bilo prekomerne telesne mase (BMI 25-29,9 kg/m2). Nije bilo vidljivih razlika farmakokinetičkih profila između pacijenata uobičajene i prekomerne telesne mase.

U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza na majmunima, primećeni su blagi i prolazni tremori 3 sata nakon doziranja, a smanjivali su se u okviru sat vremena. Ovi tremori su primećeni kod primene doza leka Refixia (3750 i.j./kg), koje su bile 90 puta veće od preporučene doze za primenu kod ljudi (40 i.j./kg). Nije utvrđen mehanizam kao uzrok tremora. Tremori nisu uočeni tokom kliničkih studija.

Na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije i studije toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i majmuna, pretklinički podaci ne ukazuju na opasnost po ljude.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i majmuna, otkriven je 40 kDa polietilen-glikol imunohistohemijskim bojenjem epitelnih ćelija horioidnog pleksusa mozga. Ovaj nalaz nije bio povezan sa oštećenjem tkiva ili neubičajenim kliničkim znakovima.

U studijama distribucije i izlučivanja kod miševa i pacova, pokazano je da se 40 kDa polietilen-glikol (PEG), ostatak leka Refixia, široko distribuira do organa i eliminiše, a potom izlučuje putem plazme u urin (44-56%) i stolicu (28-50%). Na osnovu modeliranih podataka, dobijenih korišćenjem zapaženih terminalnih poluvremena eliminacije (15-49 dana) u studijama distribucije u tkivima pacova, 40 kDa polietilen-glikol, ostatak leka, dostiže vrednosti stanja ravnoteže u svim ljudskim tkivima tokom 1-2 godine terapije.

Nisu sprovedene dugotrajne studije na životinjama radi procene kancerogenog potencijala leka Refixia, niti studije u kojima bi se utvrdio uticaj leka Refixia na genotoksičnost, plodnost, razvoj i reproduktivnost.

Prašak Natrijum-hlorid Histidin Saharoza Polisorbat 80

Manitol

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti) Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti)

Rastvarač Histidin

Voda za injekcije

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti) Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti)

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima ili rekonstituisati sa drugim rastvorima za infuziju osim priloženog rastvarača (rastvor histidina).

Rok upotrebe neotvorenog leka:

2 godine.

Tokom roka upotrebe lek Refixia se može čuvati na temperaturi do 30°C tokom jednokratnog perioda do najviše 6 meseci. Kada se lek Refixia jednom izvadi iz frižidera, lek se ne sme ponovo vraćati u frižider. Zabeležite datum početka čuvanja leka na sobnoj temperaturi na spoljnjem pakovanju leka.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Potvrđena je fizičko-hemijska stabilnost rekonstituisanog leka ako se čuva 24 sata u frižideru (2°C do 8°C) i 4 sata ako se čuva na sobnoj temperaturi (≤30°C).

S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe leka preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 - 8°C ili duže od 4 sata na sobnoj temperaturi (≤30°C), osim ako se rekonstitucija vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2 do 8°C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za čuvanje na sobnoj temperaturi i uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Jedno pakovanje leka Refixia sadrži:

• jednu staklenu bočicu (staklo tip I) sa praškom i zatvaračem od hlorobutil gume;
• jedan sterilni adapter za bočicu za rekonstituciju
• jedan napunjeni injekcioni špric sa 4 mL rastvarača (histidin rastvor) sa graničnikom (polipropilen), gumenim zatvaračem klipa (bromobutil) i zatvaračem (bromobutil) vrha špica
• jedan potisni klip (polipropilen).

Veličina jednog pakovanja.

Lek Refixia se primenjuje intravenski nakon rekonstitucije praška sa rastvaračem koji se nalazi u špricu. Nakon rekonstitucije rastvor je bistra i bezbojna tečnost, bez vidljivih čestica. Rekonstituisani lek treba vizuelno pregledati na prisustvo vidljivih čestica ili promenu boje pre primene. Rastvor se ne sme upotrebljavati ako je mutan ili ako sadrži taloge.

Za uputstva o rekonstituisanju leka pre primene, pogledajte Uputstvo za lek.

Brzinu primene treba odrediti prema ugodnosti pacijenta do maksimalne brzine od 4mL/min.

Potreban je i infuzioni set (cevčica i leptir igla), sterilni alkoholni tupferi, komprese od gaze i flasteri. Ova medicinska sredstva nisu uključena u pakovanje leka Refixia.

Uvek treba primenjivati aseptičnu tehniku. Odlaganje

Nakon primene injekcije, uklonite na bezbedan način špric sa infuzionim setom i bočicu sa adapterom za bočicu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu, sa lokalnim zahtevima.

Šta je lek Refixia

Lek Refixia sadrži aktivnu supstancu nonakog beta pegol i on je dugodelujući rekombinantni faktor koagulacije IX. Faktor IX je protein koji se prirodno nalazi u krvi koji sprečava i zaustavlja krvarenje.

Čemu je lek Refixia namenjen

Lek Refixia se koristi za lečenje i sprečavanje krvarenja kod pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih sa hemofilijom B (urođeni nedostatak faktora IX).

Kod pacijenata sa hemofilijom B, faktor IX nedostaje ili ne funkcioniše na odgovarajući način. Lek Refixia zamenjuje taj faktor IX koji ne deluje pravilno ili nedostaje i pomaže krvi u stvaranju krvnih ugrušaka na mestu krvarenja. Kada imate krvarenje, aktivira se lek Refixia u krvi kako bi formirao faktor IX.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ukoliko ste alergični na proteine hrčka.

Lek Refixia nemojte koristiti ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru pre primene ovog leka.

Upozorenja i mere opreza

Alergijske reakcije i razvoj inhibitora

Postoji redak rizik da može doći do pojave teške i iznenadne alergijske reakcije (npr. anafilaktičke reakcije) na lek Refixia. Ukoliko Vam se pojave znaci alergijske reakcije, obustavite primenu injekcija i odmah se obratite Vašem lekaru ili hitnoj službi. Ovi znaci uključuju osip, koprivnjaču, masnice, svrab na velikim površinama kože, crvenilo i/ili oticanje usana, jezika, lica ili ruku, otežano gutanje ili disanje, nedostatak vazduha, zviždanje u grudima, stezanje u grudima, bledu i hladnu kožu, ubrzan rad srca, i/ili vrtoglavicu.

Vaš lekar će možda morati da Vas brzo leči zbog ovih reakcija. Vaš lekar će možda takođe uraditi laboratorijsku analizu krvi radi provere da li su se kod Vas razvili inhibitori faktora IX (neutrališuća antitela) na lek, jer se inhibitori mogu razviti zajedno sa alergijskim reakcijama. Ukoliko imate takva antitela, možete imati povećan rizik od pojave iznenadne i teške alergijske reakcije (npr. anafilaktičke reakcije) tokom buduće terapije faktorom IX.

Zbog rizika od pojave alergijske reakcije na lekove koji sadrže faktor IX, inicijalnu terapiju lekom Refixia treba sprovesti u bolnici ili u prisustvu zdravstvenog radnika gde može da se pruži odgovarajuća medicinska nega u slučaju pojave alergijske reakcije.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko Vam se ne zaustavi krvarenje kao što očekujete ili ukoliko morate značajno da povećate dozu leka Refixia kako biste zaustavili krvarenje. Vaš lekar će uraditi laboratorijsku analizu krvi kako bi ustanovio da li su se kod Vas razvili inhibitori (neutrališuća antitela) na lek Refixia. Rizik od pojave inhibitora je najveći ukoliko ranije niste primali terapiju lekovima koji sadrže faktor IX, npr. kod male dece.

Krvni ugrušci

Obavestite Vašeg lekara, ukoliko se bilo koje od sledećih stanja odnosi na Vas jer postoji povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka tokom terapije lekom Refixia:

• nedavno ste imali hiruršku intervenciju;
• bolujete od neke druge ozbiljne bolesti kao što je bolest jetre, bolest srca ili kancer (rak);
• imate faktore rizika za bolest srca kao što su visok krvni pritisak, gojaznost ili pušenje.

Oboljenje bubrega (nefrotski sindrom)

Kod pacijenata sa hemofilijom B kod kojih su se razvili inhibitori na faktor IX i sa anamnezom alergijskih reakcija, nakon primene velikih doza faktora IX postoji retki rizik od pojave specifičnog oboljenja bubrega koje se naziva ,,nefrotski sindrom“.

Problemi vezani sa kateterom

Ukoliko imate kateter preko kojeg se lekovi mogu primeniti u Vaš krvotok (centralni venski pristup- engl. central venous access device (CVAD)), kod Vas se mogu razviti infekcije ili krvni ugrušci na mestu postavljanja katetera.

Drugi lekovi i lek Refixia

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, sumnjate da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre primene leka Refixia.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Refixia ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Refixia sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, odnosno, suštinski je „bez natrijuma“.

Lečenje lekom Refixia će započeti lekar sa iskustvom u lečenju pacijenata sa hemofilijom B. Ovaj lek uvek koristite tačno prema uputstvu Vašeg lekara. Proverite sa svojim lekarom ako niste sigurni kako da primite lek Refixia.

Vaš lekar će Vam izračunati potrebnu dozu. Doza zavisi od Vaše telesne mase i od toga zbog čega se lek primenjuje.

Sprečavanje krvarenja

Doza leka Refixia iznosi 40 internacionalnih jedinica (i.j.) po kilogramu telesne mase. Primenjuje se u obliku jedne injekcije svake nedelje. Vaš lekar Vam može odrediti drugu dozu ili učestalost primene injekcija, u zavisnosti od Vaših potreba.

Lečenje krvarenja

Doza leka Refixia iznosi 40 internacionalnih jedinica (i.j.) po kilogramu telesne mase. U zavisnosti od mesta i ozbiljnosti krvarenja, možda će Vam biti potrebna veća doza (80 i.j. po kg) ili dodatne injekcije. Obratite se Vašem lekaru da odredi potrebnu dozu i broj injekcija.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Refixia se može primenjivati samo kod adolescenata (uzrasta od 12 godina i stariji). Doza za adolescente se takođe izračunava na osnovu telesne mase i ona je jednaka dozi za odrasle.

Kako se primenjuje lek Refixia

Lek Refixia se primenjuje ubrizgavanjem u venu (intravenski). Za više informacija pogledajte odeljak “Uputstvo za primenu leka Refixia”.

Ako ste primili više leka Refixia nego što treba

Ako ste primili više leka Refixia nego što je trebalo, odmah obavestite svog lekara

Ukoliko budete morali da primite značajno veću količinu leka Refixia kako biste zaustavili krvarenje, odmah obavestite Vašeg lekara. Za dalje informacije pogledajte „Alergijske reakcije i razvoj inhibitora“ u odeljku 2.

Ako ste zaboravili da primenite lek Refixia

Ukoliko ste zaboravili da primenite jednu dozu, primenite propuštenu dozu čim se setite. Ne treba primati duplu dozu kako bi se nadoknadila propuštena doza. Ukoliko ste u nedoumici, obratite se Vašem lekaru.

Ako naglo prestanete da primate lek Refixia

Ako naglo prestanete da primate lek Refixia, možda više nećete biti zaštićeni od krvarenja ili trenutno krvarenje možda neće biti zaustavljeno. Nemojte prekidati primenu leka Refixia bez savetovanja sa Vašim lekarom.

Ukoliko imate dodatna pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Postoji mogućnost pojave alergijskih reakcija tokom primene ovog leka.

Ukoliko Vam se pojave teške i iznenadne alergijske reakcije (npr. anafilaktičke reakcije), odmah prekinite primenu injekcija. Morate se odmah obratiti lekaru ili hitnoj službi ako se pojave rani znakovi alergijske reakcije kao što su :

• otežano gutanje ili disanje;
• nedostatak vazduha ili zviždanje u grudima;
• stezanje u grudima;
• crvenilo i/ili oticanje usana, jezika, lica ili ruku;
• osip, koprivnjača, masnice ili svrab;
• bleda i hladna koža, ubrzan rad srca, i/ili vrtoglavica (nizak krvni pritisak).

Sledeća neželjena dejstva su primećena pri primeni leka Refixia:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• svrab (pruritus);
• reakcije na koži na mestu primene injekcije;
• osećaj mučnine;
• osećaj teškog umora.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• alergijske reakcije (preosetljivost). One mogu da postanu ozbiljne i po život ugrožavajuće (anafilaktičke reakcije);
• palpitacije (osećaj lupanja srca);
• naleti vrućine.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost ne može biti procenjena na osnovu dostupnih podataka)

• neutrališuća antitela (inhibitori).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Refixia posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljnjem pakovanju i nalepnicama na bočici i napunjenom injekcionom špricu nakon oznake „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek Refixia se može izvaditi iz frižidera i čuvati na sobnoj temperaturi (do 30°C) najduže 6 meseci. Na pakovanju zabeležite datum kada je lek Refixia izvađen iz frižidera i stavljen na sobnu temperaturu. Ovaj novi rok upotrebe ne sme nikada biti duži od prvobitno navedenog na spoljašnjem pakovanju. Ukoliko se lek nije iskoristio pre novog roka upotrebe, treba ga odbaciti. Lek se ne sme ponovo vraćati u frižider nakon čuvanja na sobnoj temperaturi.

Lek treba primeniti odmah nakon rekonstitucije. Ukoliko ne može odmah da se primeni, primeniti ga u roku od 24 sata ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi od 2ºC do 8ºC ili u okviru 4 sata ukoliko se čuva van frižidera na maksimalnoj temperaturi do 30°C.

Prašak u bočici je beo do skoro bele boje. Nemojte primenjivati prašak ako je boja promenjena.

Rekonstituisani rastvor mora da bude bistar i bezbojan. Nemojte primeniti rekonstituisani rastvor ako primetite da je zamućen ili da sadrži bilo kakve čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je nonakog beta pegol (pegilirani humani faktor koagulacije IX (rDNK)).

Refixia, 500 i.j, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 500 i.j. nonakoga beta pegola.

Nakon rekonstitucije sa rastvaračem histidina, 1 mL rastvora za injekciju sadrži približno 125 i.j. nonakog beta pegola.

Refixia, 1000 i.j, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 1000 i.j. nonakoga beta pegola.

Nakon rekonstitucije sa rastvaračem histidina, 1 mL rastvora za injekciju sadrži približno 250 i.j. nonakog beta pegola.

• Pomoćne supstance su:

Prašak: natrijum-hlorid, histidin, saharoza; polisorbat 80, manitol, natrijum-hidroksid i hlorovodonična kiselina.

Rastvarač: histidin, voda za injekcije, natrijum-hidroksid i hlorovodonična kiselina.

Kako izgleda lek Refixia i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

• Lek Refixia je dostupan kao prašak i rastvarač za rastvor za injekcije (jedno pakovanje sadrži: 500 i.j. ili 1000 i.j. praška u bočici i 4 mL rastvarača u napunjenom injekcionom špricu, potisni klip i adapter za bočicu).
• Prašak je bele do skoro bele boje i rastvarač je bistar i bezbojan.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

NOVO NORDISK PHARMA DOO BEOGRAD

Milutina Milankovića 9 b, Beograd

Proizvođač:

NOVO NORDISK A/S

Novo Allé Bagsvaerd, Danska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Refixia, 500 i.j, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-02663-20-001 od 29.09.2021.

Refixia, 1000 i.j, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-02664-20-001 od 29.09.2021.

Uputstvo za primenu leka Refixia

Ova uputstva pažljivo pročitajte pre primene leka Refixia.

Lek Refixia je u obliku praška. Pre primene mora se rekonstituisati rastvaračem koji se nalazi u napunjenom injekcionom špricu. Rastvarač predstavlja rastvor histidina. Rekonstituisani lek Refixia se mora primeniti u venu (intravenska (i.v.) injekcija). Pribor u ovom pakovanju je namenjen za rekonstituciju i primenu leka Refixia.

Takođe će Vam biti potreban:

• infuzioni set (cevčica i leptir igla)
• sterilni alkoholni tupferi
• komprese od gaze i flasteri.

Ova medicinska sredstva se ne nalaze u pakovanju leka Refixia.

Nemojte koristiti pribor ako niste adekvatno obučeni za primenu od strane Vašeg lekara ili medicinske sestre.

Uvek operite ruke i pobrinite se da područje oko Vas bude čisto.

Kada pripremate i primenjujete lek direktno u venu, važno je koristiti čistu tehniku i bez prisustva mikroorganizama (aseptična tehnika). Nepravilnom tehnikom u krvotok se mogu uneti mikroorganizmi, koji mogu uzrokovati infekciju krvi.

Nemojte otvarati pribor dok niste spremni da ga primenite.

Nemojte koristiti pribor ako je ispušten ili oštećen. Umesto njega upotrebite novo pakovanje.

Nemojte koristiti pribor ako mu je istekao rok upotrebe. Umesto toga upotrebite novo pakovanje. Rok upotrebe je naznačen na spoljnjem pakovanju, bočici, adapteru za bočicu i napunjenom injekcionom špricu.

Nemojte koristiti pribor ako sumnjate da je kontaminiran. Umesto njega upotrebite novo pakovanje.

Nemojte odbacivati nijedan predmet sve dok ne primenite rekonstituisan rastvor. Pribor je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Sadržaj

Pakovanje sadrži:

• 1 bočicu sa praškom leka Refixia
• 1 adapter za bočicu
• 1 napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem
• 1 potisni klip (smešten je ispod šprica)

1. Priprema bočice i šprica
Uklonite plastični zatvarač sa bočice. Ako je plastični zatvarač labavo postavljen ili nedostaje, nemojte koristiti bočicu.	B
Pričvršćivanje adaptera za bočicu

Stavite bočicu na ravnu i čvrstu površinu.	D
Lagano stisnite zaštitni omot palcem i kažiprstom kao što je prikazano.	E
Pričvršćivanje potisnog klipa na špric
Uklonite zatvarač šprica sa napunjenog injekcionog šprica savijajući ga na dole sve dok se perforirani deo ne odvoji.	G

koristiti napunjeni injekcioni špric.
Čvrsto zavrnite napunjeni injekcioni špric na adapter za bočicu sve dok ne osetite otpor.	H
Rekonstituisanje praška sa rastvaračem
Potisni klip držite pritisnut sve do kraja i lagano kružno okrećite bočicu dok se sav prašak ne rastvori.	J
Preporučuje se da se lek Refixia primenjuje odmah nakon rekonstitucije. Ukoliko se ne primeni odmah, lek možda neće više biti sterilan i mogao bi da prouzrokuje infekcije.

Držite potisni klip pritisnut do kraja.	K
Odvijte adapter za bočicu zajedno sa bočicom.	L
5. Primena rekonstituisanog rastvora

Ubrizgavanje rastvora pomoću medicinskog sredstva za centralni venski pristup (engl. central venous access device, CVAD) kao što su centralni venski kateter ili potkožni port:
Odlaganje otpada
Nemojte rastavljati pribor pre bacanja u otpad.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjima o ispravci br.: 515-14-00188- 2021-8-003 i 515-14-00189-2021-8-003 od 10.11.2021.