Recombinate 500 500i.j./10mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Terapija i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalna deficijencija faktora VIII). Ovaj lek ne sadrži von Willebrand-ov faktor i zato nije indikovan za terapiju von Willebrand-ove bolesti.

Lek Recombinate 500 je namenjen za upotrebu kod svih starosnih grupa, od novorođenčadi do odraslih.

Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od težine poremećaja hemostatske funkcije, mesta i obima krvarenja i od kliničkog stanja pacijenta. Terapiju treba sprovoditi u saradnji sa lekarom koji ima iskustva u

lečenju poremećaja krvarenja i laboratorijom koja ima mogućnost za određivanje koncentracije faktora VIII u plazmi.

Broj jedinica faktora VIII koji se primenjuje je izražen u Internacionalnim jedinicama (i.j.), prema važećim standardima SZO za proizvode faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi se izražava ili u procentima (u odnosu na normalne vrednosti u humanoj plazmi) ili u Internacionalnim jedinicama (u odnosu na internacionalni standard za faktor VIII u plazmi). Jedna Internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII je ekvivalentna količini faktora VIII u 1 mL normalne humane plazme.

Očekivani in vivo maksimalni porast koncentracije leka Recombinate 500 u plazmi izražen kao i.j./dL plazme ili u % (procentima) normalne vrednosti može se odrediti množenjem primenjene doze po kg telesne mase, i.j./kg, sa brojem 2.

Metoda određivanja doze prikazana je u sledećim primerima:

Očekivano povećanje faktora VIII (%)=broj primenjenih i.j. x 2%/i.j./kg

telesna masa(kg)

Primer za odraslu osobu od 70 kg telesne mase: 1750 i.j. x 2%/i.j./kg = ~50%

70 kg

Ili

Potrebna doza (i.j.): telesna masa (kg) x potreban % povećanja faktora VIII

2%/i.j./kg

Primer za dete od 40 kg telesne mase: 40 kg x 70% = 1400 i.j.

2%/i.j./kg

Pažljiva kontrola supstitucione terapije veoma je važna, naročito u slučaju velikih operacija ili kod krvarenja opasnih po život. Iako se doza može odrediti prema gore opisanom postupku, strogo se preporučuje da se, kad god je moguće, odgovarajući testovi, uključujući seriju određivanja faktora VIII u plazmi pacijenta, sprovode u određenim intervalima kako bi se pratilo da li su postignuti potrebni nivoi faktora VIII i da li se održavaju. Ako se ne postignu potrebni nivoi faktora VIII u plazmi pacijenta ili ako krvarenje nije pod kontrolom posle odgovarajuće doze, treba posumnjati na prisustvo inhibitora. Laboratorijskim analizama može se odrediti prisustvo inhibitora i izraziti brojem internacionalnih jedinica faktora VIII koje neutrališe svaki mL plazme (Bethesda jedinice) ili određivanjem ukupnog volumena plazme. Ukoliko je inhibitor prisutan u koncentraciji manjoj od 10 Bethesda jedinica po mL, naknadna primena faktora VIII može neutralisati inhibitor. Zbog toga, dopunska primena faktora VIII treba da pokaže očekivani odgovor.

Laboratorijska kontrola nivoa faktora VIII je u ovakvoj situaciji neophodna. Nivo inhibitora iznad 10 Bethesda jedinica po mL može kontrolu hemostaze sa faktorom VIII učiniti ili nemogućom ili nepraktičnom zbog potrebne velike doze.

Prikazana šema za doziranje u Tabeli 1 može poslužiti kao vodič za odrasle i decu. Doza i intervali primene treba da se uvek usklađuju prema kliničkoj efektivnosti kod svakog pacijenta pojedinačno.

Lek Recombinate 500 se takođe može koristiti i u profilaksi (kratkotrajnoj ili dugotrajnoj) krvarenja, što određuje lekar za svakog pacijenta individualno.

Tabela 1: Šema doziranja Krvarenje

Ovo je prikaz maksimalnih aktivnosti faktora VIII kod pacijenata kod kojih se očekuje prosečno poluvreme eliminacije za faktor VIII. Ako se smatra potrebnim, maksimalnu aktivnost meriti unutar pola sata od primene. Kod pacijenata sa relativno kratkim poluvremenom eliminacije za faktor VIII, može biti neophodno povećati dozu i/ili učestalost primene.

Na svakoj bočici leka Recombinate 500 naveden je tačan sadržaj humanog faktora koagulacije VIII, rekombinantnog, odnosno jačina ovog leka je izražena u i.j. po bočici.

Jačina leka je određena prema SZO Internacionalnom standardu za koncentrat faktora VIII:C. Eksperimenti su pokazali da za postizanje odgovarajućeg nivoa aktivnosti, treba upotrebljavati plastične test epruvete i pipete, kao i supstrat koji sadrži normalan nivo von Willebrand-ovog faktora.

Za dugotrajnu profilaksu protiv krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, uobičajena doza je 20 do 40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.

Pacijenti treba da se kontrolišu na razvoj inhibitora faktora VIII. Ako se ne postignu očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati odgovarajućom dozom, treba sprovesti ispitivanje da se odredi da li je prisutan inhibitor faktora VIII. Kod pacijenata koji imaju visok nivo inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefektivna i treba da se preduzmu druge terapijske mere.

Lečenja takvih pacijenata treba da sprovodi lekar koji ima iskustva u nezi pacijenata sa hemofilijom. Videti odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija

Ovaj lek je pogodan za upotrebu kod dece svih uzrasta, uključujući i novorođenčad (studije bezbednosti i efikasnosti su sprovedene i kod prethodno lečene i kod prethodno nelečene dece, videti odeljak 5.1.). Za terapiju po potrebi, doziranje kod pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje od doziranja kod odraslih.

Za dugotrajnu profilaksu protiv krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, u nekim slučajevima mogu biti neophodni kraći vremenski intervali ili veće doze od uobičajenih doza od 20 do 40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.

Način primene

Lek se primenjuje intravenski, nakon rekonstitucije sa priloženim rastvaračem (videti odeljak 6.6). Nakon rekonstitucije, ovaj lek treba primeniti odmah, a najkasnije u roku od 3 sata.

Nakon rekonstitucije, ne čuvati u frižideru. Ovaj lek se primenjuje brzinom do 10 mL po minutu. Puls treba izmeriti pre i za vreme primene ovog leka. Ukoliko se pojavi značajno ubrzanje pulsa, smanjenjem brzine ili privremenim prekidom primene simptomi obično odmah nestaju (videti odeljke 4.4 i 4.8.).

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Lek Recombinate 500 je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih se javila alergijska reakcija na proteine miša, goveda ili hrčka.

Prijavljene su teške alergijske reakcije na ovaj lek. Pacijente sa poznatom preosetljivošću na proteine miša, goveda ili hrčka treba lečiti uz oprez. Pacijente treba upoznati sa ranim znacima reakcija preosetljivosti kao što su koprivnjača, generalizovana urtikarija, stezanje u grudima, zviždanje pri disanju, hipotenzija i anafilaksa. Ukoliko se alergijska ili anafilaktička reakcija jave, injekcija/infuzija treba odmah da se zaustavi. Odgovarajuća antišok terapija treba da je uvek dostupna.

Inhibitori

Pojava neutrališućih antitela, inhibitora faktora VIII je poznata komplikacija u terapiji kod pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji su usmereni protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, što se izražava u Bethesda jedinicama (B.j.) po mL plazme, određenim pomoću modifikovane analize po Bethesda. Rizik od razvoja inhibitora je u korelaciji sa težinom oboljenja kao i stepenom izloženosti faktoru VIII. Ovaj rizik je najveći posle prvih 20 dana terapije. Retko, inhibitori se mogu razviti posle prvih 100 dana izloženosti.

Primećeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon prelaska sa jednog leka koji sadrži faktor VIII na drugi, kod pacijenata prethodno lečenih sa više od 100 dana izloženosti, koji su već imali razvoj inhibitora. Zbog toga se savetuje da se svi pacijenti pažljivo prate na razvoj inhibitora prilikom promene sa jednog leka na drugi.

Klinički značaj razvoja inhibitora zavisi od titra inhibitora. Nizak titar inhibitora, koji su prolazno prisutni ili ostaju trajni, predstavlja manji rizik za neadekvatan klinički odgovor od većeg titra inhibitora.

Uopšteno, pacijenti koji su na terapiji lekovima koji sadrže faktor VIII treba pažljivo da se kontrolišu na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim posmatranjem i laboratorijskim testovima.

Ukoliko se očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi ne postignu, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati sa odgovarajućom dozom, treba ispitati prisustvo inhibitora faktora VIII.

Kod pacijenata sa visokim nivoom inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefektivna i moraju se razmotriti druge terapijske mogućnosti. Zbrinjavanje ovih pacijenata treba da rukovodi lekar sa iskustvom u lečenju hemofilije i sa inhibitorima faktora VIII.

Preporučuje se da, svaki put kad se lek Recombinate 500 primeni, zabeleži ime pacijenta i broj serije leka kako bi se održala veza između pacijenta i broja serije leka.

Ovaj lek sadrži 1,5 mmoL natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Upozorenja i mere opreza kod dece se ne razlikuju od onih koje su date za odrasle.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Nisu sprovođena ispitivanja uticaja faktora VIII na reproduktivnu sposobnost životinja. Zbog retke pojave hemofilije A kod žena, ne postoji iskustvo vezano za upotrebu faktora VIII u toku trudnoće i dojenja. Prema tome, faktor VIII u trudnoći i dojenju se može koristiti samo ako je to jasno indikovano.

Nisu zabeleženi uticaji leka Recombinate 500 na sposobnost prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U sledećoj tabeli navedene su neželjene reakcije zabeležene spontanim prijavljivanjem i u toku kliničkih studija. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazani prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je određena korišćenjem sledećih kriterijuma: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1 1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

¹Učestalost se zasniva na studijama sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII koje su uključile pacijente sa teškim oblikom hemofilije A.PTPs-prethodno lečeni pacijenti, PUPs-prethodno nelečeni pacijenti

²Rani znaci reakcije preosetljivosti su na primer urtikarija, dispneja, kašalj, osećaj nelagodnosti u grudima, zviždanje pri disanju, anafilaksa, osip, hipotenzija, pruritus, drhtavica, naleti crvenila, pireksija, cijanoza, tahikardija, povraćanje, sinkopa, glavobolja. Savetuje se oprez kod primene ovog leka kod pacijenata sa poznatim alergijskim reakcijama na sastojke ovog leka (pogledati odeljke 4.3 i 4.4).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Razvoj neutrališućih antitela (inhibitora) se može javiti kod pacijenata sa hemofilijom A kod kojih se primenjuje faktor VIII, uključujući i ovaj lek. Ukoliko se inhibitori pojave, to će se manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor. U ovim slučajevima, savetuje se da se pozove specijalizovani centar za hemofiliju.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim studijama, osim razvoja inhibitora kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, nisu primećene posebne razlike u neželjenim reakcijama povezane sa starošću pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućavakontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS): Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija Fax:+381(0)113951131

Website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu poznati slučajevi predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragici, faktori koagulacije krvi

ATC šifra: B02BD02

Kompleks Faktor VIII/von Willebrand faktor se sastoji od dva molekula (faktor VIII i von Willebrand-ov faktor) sa različitim fiziološkim funkcijama.

Kada se primene kod pacijenata sa hemofilijom, faktor VIII se veže za von Willebrand-ov faktor u cirkulaciji.

Aktivirani faktor VIII služi kao kofaktor za aktivirani faktor IX, ubrzavajući konverziju faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X konvertuje protrombin u trombin. Trombin zatim konvertuje fibrinogen u fibrin i ugrušak (koagulum) može da se formira. Hemofilija A je nasledni poremećaj koagulacije krvi zavisan od pola, a posledica je smanjenog nivoa faktora VIII:C što dovodi do izliva krvi u zglobove, mišiće i unutrašnje organe, bilo spontano bilo kao rezultat povreda ili hirurških intervencija.

Terapijom nadoknade povećava se nivo faktora VIII u plazmi i na taj način se privremeno koriguje nedostatak faktora i sklonost ka krvarenju.

Ovaj lek je ispitivan na 71 prethodno nelečenom detetu. Medijana uzrasta u vreme prve infuzije ovog leka bila je 10 meseci (od 2 dana do 50 meseci). Podnošljivost leka je bila dobra, bez značajnih kratkotrajnih neželjenih efekata. Njegova klinička efikasnost bila je uporediva sa drugim kompletnim molekulima faktora VIII kako kod akutne hemoragije tako i kod profilakse hirurških intervencija (10 pacijenata je bilo podvrgnuto hirurškim intervencijama). Tokom dugotrajnih praćenja, incidenca neželjenih efekata bila je 0,86/1000 infuzija. Nijedan neželjeni efekat nije bio ozbiljan, niti opasan po život pacijenata.

Farmakokinetičke studije sa 69 prethodno lečenih pacijenata pokazale su da je prosečno poluvreme eliminacije iz cirkulacije za ovaj lek 14,6±4,9 sati (n=67), što statistički nije bilo značajno različito u odnosu na lek Hemofil M, faktor VIII dobijen iz plazme. Prosečno poluvreme eliminacije za lek Hemofil M bilo je 14,7±5,1 sati (n=61). Utvrđeni osnovni oporavak (recovery) posmatran posle infuzije ovog leka u dozi od 50 i.j./kg bio je 123,9±47,7 i.j./dL (n=23), što je značajno veće u odnosu na utvrđeni osnovni oporavak posle infuzije leka Hemofil M, 101,7±31,6 i.j./dL (n=61). Međutim, izračunata razlika između utvrđenog i očekivanog oporavka (t.j. 2% povećanje aktivnosti faktora VIII nakon primene 1 i.j. rekombinantog faktora VIII/kg telesne mase) posle infuzije ovog leka (121,2±48,9%) je slična onoj nakon primene leka Hemofil M (123,4±16,4%).

Ukupno 494 studije oporavka dobijene su sa 68 prethodno nelečenih pacijenata. 212 studija oporavka sprovedeno je kada su pacijenti lečeni zbog krvarenja, sa prosečnom vrednosti ±SD utvrđenog oporavka od 70,0±37,9 i.j./dL (N=208) (4 vrednosti oporavka su izostavljena iz analize kao neupotrebljive). Velike varijacije su zbog velikog raspona u datoj dozi, od 13,8 do 103,2 i.j./kg (prosečna vrednost ±SD je 36,0±16,2, a medijana 30,2 i.j./kg). Izračunato prema varirajućim dozama, odnos utvrđeni/predviđeni oporavak je bio prosečno 1,0±0,3.

Ukupno 68 studija oporavka je sprovedeno kada su pacijenti nastavili da dobijaju infuziju u kontinuiranoj terapiji zbog već postojećeg krvarenja. Utvrđeni oporavak posle infuzije faktora VIII je bio korigovan za nivo faktora VIII pre infuzije. Prosečna vrednost ±SD utvrđenog oporavka je bila 88,6±38,2 i.j./dL (N=66, sa dve vrednosti opravka koje su izostavljene iz analize kao neupotrebljive). Opet je veliki raspon u datoj tj. utvrđenoj dozi, od 18,5 do 85,7 i.j./kg (prosečna vrednost ±SD je 38,6±15,9, a medijana 32,1 i.j./kg) doveo do značajnijih varijacija u zabeleženom oporavku. Prosečna vrednost ±SD odnosa utvrđeni/predviđeni oporavak, bila je 1,0±0,3 uz medijanu od 1,0.

Ukupno 214 studije oporavka faktora VIII u plazmi sprovedeno je kada su pacijenti bili u stabilnom stanju što je rezultovalo u prosečnom utvrđenom oporavku od 71,6±29,7 i.j./dL (N=209, uz 5 vrednosti opravka koje su izostavljene iz analize kao neupotrebljive). Opseg primenjenih doza bio je od 10,4 do 68,1 i.j./kg (prosečna vrednost ±SD je 38,0±12,7, a medijana 36,1 i.j./kg). Prosečna vrednost ±SD odnosa utvrđeni/predviđeni oporavak bila je 1,0±0,3.

Ovaj lek se ponaša kao endogeni faktor VIII. Doze koje su nekoliko puta veće od preporučenih humanih doza po kilogramu telesne mase, ne pokazuju nikakav toksični efekat na laboratorijskim životinjama. Ovaj lek je ispitivan na mutagenost u dozama znatno većim u odnosu na koncentraciju faktora VIII u plazmi in vitro i u dozama do 10 puta većim od očekivanih maksimalnih kliničkih doza in vivo, i nije izazvao reverzne mutacije, hromozomske aberacije ili povećanje mikronukleusa u polihromatskim eritrocitima koštane srži. Kako kliničko iskustvo ne pruža saznanja o tumorogenim ili mutagenim efektima primene ovog leka, dugoročne studije na životinjama o mogućem karcinogenom potencijalu se ne smatraju neophodnim.

Prašak:

Albumin, humani; Natrijum-hlorid; Histidin; Makrogol 3350;

Kalcijum-hlorid, dihidrat;

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Rastvarač:

Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Treba koristiti samo infuzioni set koji je dostupan u pakovanju, jer može doći do neuspeha terapije kao posledica adsorpcije humanog faktora koagulacije VIII na unutrašnje površine drugih infuzionih setova.

3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: nakon rekonstitucije, lek Recombinate 500 treba primeniti odmah, a najkasnije u roku od 3 sata.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2˚C do 8˚C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

U toku roka upotrebe, ovaj lek se može čuvati na temperaturi od 15˚C do 25˚C, ukoliko će se upotrebiti u roku od šest meseci.

Ne vraćati u frižider ukoliko je proizvod bio čuvan na temperaturi od 15˚C do 25˚C. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je:

za prašak: bezbojna staklena bočica tipa I, zapremine 30 mL, sa silikonizovanim čepom od brombutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem od polipropilena.

za rastvarač: bezbojna staklena bočica tipa I, zapremine 20 mL, sa silikonizovanim čepom od brombutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem od polipropilena, koja sadrži 10 mL vode za injekcije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 500 i.j.), jedna bočica sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 10 mL), jedan komplet za rekonstituciju (Baxject II), jedan sterilni plastični špric za jednokratnu upotrebu, jedan sterilni mini infuzioni set, dva alkoholna tupfera, dva flastera i Uputstvo za lek.

Nakon rekonstitucije sa priloženom rastvaračem, rekonstituisani rastvor primeniti intravenski. Treba upotrebiti plastični špric za jednokratnu upotrebu koji je priložen u pakovanju.

• Upotrebiti odmah, a najkasnije u roku od 3 sata.
• Ne čuvati rastvor u frižideru nakon rekonstitucije
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
• Rastvor treba da je bistar ili blago opalescentan. Ne koristiti rastvor ako je zamućen ili ima talog. Pre primene, rekonstituisani rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo vidljivih čestica ili promenu boje.
• Ne koristiti lek ukoliko je oštećeno pakovanje ili narušena sterilna barijera ili ako na bilo koji način ne odgovara originalnom pakovanju.

Rekonstitucija: koristiti aseptičnu tehniku

• Sačekajte da lek Recombinate 500 (bočica sa praškom) i voda za injekcije (bočica sa rastvaračem) dostignu sobnu temperaturu (15-25˚C) pre primene.
• Uklonite zatvarače sa bočica sa praškom i rastvaračem.
• Očistite čepove alkoholnim tupferima. Staviti bočice na ravnu površinu.
• Otvorite pakovanje sa Baxject II kompletom odstranjivanjem papirnog poklopca bez dodirivanja unutrašnjosti (Slika a). Ne vaditi sadržaj iz pakovanja.
• Postavite pakovanje iznad bočice sa rastvaračem i ubacite plastični šiljak kroz čep bočice sa rastvaračem. Privući ivice pakovanja i izvući komplet Baxject II iz pakovanja (Slika b). Ne skidati plavi zatvarač sa Baxject II kompleta.
• Tako postavljen sistem sa Baxjectom II okrenuti da bočica sa rastvaračem bude sa gornje strane sistema. Ubacite drugi plastični šiljak kroz čep bočice sa lekom Recombinate 500. Vakuum će povući rastvarač u bočicu sa lekom Recombinate 500 (Slika c).
• Protresite blago sve dok se sav prašak ne rastvori. Proverite da li se sav lek Recombinate 500 potpuno rastvorio; u protivnom, lek neće proći kroz priloženi filter. Prašak se rastvara brzo (obično za manje od 1 minut).

Slika a Slika b Slika c

Primena: koristiti aseptični postupak

• Preporučuje se da primena počne odmah, a najkasnije u toku 3 sata nakon rekonstitucije. Rekonstituisani rastvor ne treba čuvati u frižideru.
• Preparate za parenteralnu primenu treba pregledati pre primene radi eventualno prisutnih vidljivih čestica ili promene boje, kad god to rastvor i kontejner dozvoljavaju.
• Za rekonstituisani rastvor leka Recombinate 500 je prihvatljivo da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledožut rastvor, bez vidljivih čestica.
• Skinite plavi zatvarač sa Baxject II. Ne dozvolite da vazduh uđe u špric. Povežite špric sa Baxject II (Slika d).
• Okrenite sistem (da bočica sa koncentratom bude na vrhu). Povucite koncentrat u špric laganim povlačenjem klipa u nazad (Slika e).
• Odvijte špric.
• Postavite set za infuziju na špric. Primenite intravenski. Lek se može davati brzinom do 10 mL/min. Pre i za vreme primene leka Recombinate 500, treba meriti puls. Ukoliko se pojavi značajno povećanje, smanjenje brzine infuzije ili privremeni prestanak davanja leka obično dovode do trenutnog nestajanja simptoma (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Slika d Slika e

Lek Recombinate 500 sadrži aktivnu supstancu oktokog alfa i spada u grupu lekova koji se nazivaju antihemoragici (faktori koagulacije krvi).

Namenjen je lečenju i sprečavanju pojave krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII).

Ovaj lek ne sadrži von Willebrand-ov faktor, pa nije pogodan za upotrebu kod von Willebrand-ove bolesti (poseban poremećaj zgrušavanja krvi).

- Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na oktokog alfa, na proteine miša, goveda ili hrčka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni da se ovo odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovorajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Recombinate 500.

Kada se javljaju alergijske reakcije:

• Postoji mogućnost, koja je retka, da se kod Vas javi anafilaktička reakcija (teška, iznenadna alergijska reakcija) na lek Recombinate 500. Zbog toga morate prepoznati rane znake alergijskih reakcija kao što su osip, koprivnjača, pojava plikova na koži, generalizovana urtikarija, oticanje usana i jezika, otežano disanje, zviždanje pri disanju, stezanje u grudima, opšte loše stanje i vrtoglavica. Ovi simptomi mogu ukazati na rane znake anafilaktičkog šoka, čiji dodatni pokazatelji mogu biti pojačana vrtoglavica, gubitak svesti i izuzetno otežano disanje.
• Ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma, infuziju treba odmah prekinuti. Teški simptomi, uključujući otežano disanje do onesvešćivanja, zahtevaju hitne mere pomoći.

Kada je potrebno praćenje:

• Vaš lekar će možda želeti da se urade testovi kako bi proverio da li je Vaša trenutna doza dovoljna za postizanje i održavanje odgovarajućeg nivoa faktora VIII. Ovo je posebno važno ako ćete imati veću operaciju.

Kada je krvarenje i dalje prisutno:

• Stvaranje inhibitora (antitela) je poznata komplikacija koja se javlja za vreme terapije sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII. Ovi inhibitori, pogotovu kada su visoki nivoi, onemogućavaju pravilnu terapiju, i kod Vas ili Vašeg deteta se mora pažljivo pratiti razvoj ovih inhibitora. Ako se krvarenje kod Vas ili Vašeg deteta ne može kontrolisati lekom Recombinate 500, kažite to odmah svom lekaru.

Drugi lekovi i lek Recombinate 500

Nisu primećeni nepovoljni uticaji sa drugim lekovima.

Bez obzira na to, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Nema iskustva vezano za primenu leka Recombinate 500 tokom trudnoće i tokom dojenja, jer je hemofilija A retka kod žena. Zbog toga, ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će odlučiti da li lek Recombinate 500 možete primeniti u toku trudnoće ili dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu primećeni uticaji leka Recombinate 500 na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Recombinate 500 sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 1,5 mmol natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar .Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Terapiju treba da započne i nadgleda lekar koji ima iskustvo u lečenju hemofilije A.

Ukoliko Vam je lek Recombinate 500 propisan za upotrebu u kućnim uslovima, Vaš lekar se mora uveriti da Vam je objašnjeno kako i koju količinu treba primeniti.

Lek Recombinate 500 je namenjen za primenu kod odraslih, kao i kod dece svih uzrasta, uključujući i novorođenčad.

Doza za sprečavanje pojave krvarenja

Ukoliko primate lek Recombinate 500 u sprečavanju pojave krvarenja (profilaksa), Vaš lekar će odrediti dozu za Vas i obavestiti Vas. Vaš lekar će to uraditi u skladu sa Vašim potrebama. Uobičajena doza će biti između 20 i 40 i.j. oktokog alfa po kilogramu telesne mase, primenjena u intervalima od 2 do 3 dana.

Međutim, u nekim slučajevima, posebno kod mlađih pacijenata, kraći intervali ili veće doze mogu biti neophodni.

Ukoliko imate utisak da je dejstvo leka Recombinate 500 nedovoljno, obratite se Vašem lekaru.

Doza za terapiju krvarenja

Ukoliko primate lek Recombinate 500 u terapiji krvarenja, Vaš lekar će odrediti dozu za Vas. Vaš lekar će to uraditi u skladu sa Vašim potrebama koristeći sledeću formulu:

Sledeća tabela služi kao vodič za minimalne nivoe faktora VIII u krvi. U slučaju navedenih primera krvarenja, aktivnost faktora VIII ne treba da padne ispod datih vrednosti (u % od normalnog), tokom odgovarajućeg perioda.

Pod određenim okolnostima, mogu biti potrebne doze veće od izračunatih, naročito u slučaju prisustva inhibitora u niskom titru.

Primena kod dece

Lek Recombinate 500 se može koristiti i kod odraslih i kod dece svih uzrasta, uključujući novorođenčad. Gore navedene preporuke za doziranje u terapiji krvarenja su iste za decu i odrasle. Za sprečavanje pojave krvarenja, u nekim slučajevima mogu biti neophodni kraći intervali doziranja ili primena viših doza od uobičajene doze od 20 do 40 i.j. faktora VIII po kilogramu telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.

Praćenje terapije

Vaš lekar će uraditi odgovarajuće laboratorijske analize kako bi bio siguran da je prisutna potrebna koncentracija faktora VIII u krvi. Ovo je posebno važno ako ćete imati veću operaciju.

Pacijenti sa inhibitorima faktora VIII

Ukoliko primenjena doza faktora VIII ne uspeva da postigne očekivani nivo u plazmi ili ukoliko se krvarenje adekvatno ne kontroliše nakon povećanja doze, treba posumnjati na prisustvo inhibitora faktora VIII. Prisustvo inhibitora faktora VIII će proveriti Vaš lekar.

Ukoliko su se pojavili inhibitori faktora VIII u plazmi, verovatno će Vam biti potrebna veća doza leka Recombinate 500 za kontrolu krvarenja. Ukoliko se primenom ove doze ne postigne kontrola krvarenja, Vaš lekar će se možda odlučiti za drugi lek. Ne povećavajte ukupnu dozu leka Recombinate 500 radi kontrole krvarenja bez konsultacije sa Vašim lekarom.

Način primene

Lek Recombinate 500 se primenjuje u venu (intravenski), posle pripreme rastvora sa priloženim rastvaračem. Lek se može primeniti brzinom do 10 mL/min.

Uputstvo za pripremu i primenu leka Recombinate 500

Posle rastvaranja sa priloženom vodom za injekcije, pripremljeni rastvor primeniti intravenski. Treba upotrebiti plastični špric za jednokratnu upotrebu koji je priložen u pakovanju.

• Upotrebiti odmah, a najkasnije u roku od 3 sata.
• Ne čuvati rastvor u frižideru posle rastvaranja.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skaldu sa važećim propisima.
• Rastvor treba da je bistar ili blago opalescentan. Ne koristiti rastvor ako je zamućen ili ima talog. Pre primene, pregledajte pripremljeni rastvor radi eventualno prisutnog taloga, vidljivih čestica ili promene boje.
• Ne koristiti lek ukoliko je oštećeno pakovanje ili narušena sterilna barijera ili ako na bilo koji način ne odgovara originalnom pakovanju.

Rastvaranje: koristiti aseptičnu tehniku

• Sačekajte da lek Recombinate 500 (bočica sa praškom) i voda za injekcije (bočica sa rastvaračem) dostignu sobnu temperaturu (15-25˚C) pre primene.
• Uklonite zatvarače sa bočica sa praškom i rastvaračem.
• Očistite čepove alkoholnim tupferima. Staviti bočice na ravnu površinu.
• Otvorite pakovanje sa Baxject II kompletom odstranjivanjem papirnog poklopca bez dodirivanja unutrašnjosti (Slika a). Ne vaditi sadržaj iz pakovanja.
• Postavite pakovanje iznad bočice sa rastvaračem i ubacite plastični šiljak kroz čep bočice sa rastvaračem. Privući ivice pakovanja i izvući komplet Baxject II iz pakovanja (Slika b). Ne skidati plavi zatvarač sa Baxject II kompleta.
• Tako postavljen sistem sa Baxjectom II okrenuti da bočica sa rastvaračem bude sa gornje strane sistema.

Ubacite drugi plastični šiljak kroz čep bočice sa lekom Recombinate 500. Vakuum će povući rastvarač u bočicu sa lekom Recombinate 500 (Slika c).

• Protresite blago sve dok se sav prašak ne rastvori. Proverite da li se sav lek Recombinate 500 potpuno rastvorio; u protivnom, lek neće proći kroz priloženi filter. Prašak se rastvara brzo (obično za manje od 1 minut).

Slika a Slika b Slika c

Primena: koristiti aseptični postupak

• Preporučuje se da primena počne odmah, a najkasnije u toku 3 sata nakon rastvaranja. Pripremljeni rastvor ne treba čuvati u frižideru.
• Preparate za parenteralnu primenu treba pregledati pre primene radi eventualno prisutnih vidljivih čestica ili promene boje, kad god to rastvor i pakovanje dozvoljavaju.
• Za pripremljeni rastvor leka Recombinate 500 je prihvatljivo da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledožut rastvor, bez vidljivih čestica.
• Skinite plavi zatvarač sa Baxject II. Ne dozvolite da vazduh uđe u špric. Povežite špric sa Baxject II (Slika d).
• Okrenite sistem (da bočica sa koncentratom bude na vrhu). Povucite koncentrat u špric laganim povlačenjem klipa u nazad (Slika e).
• Odvijte špric.
• Postavite set za infuziju na špric. Primenite intravenski. Lek se može davati brzinom do 10 mL/min. Pre i za vreme primene leka Recombinate 500, trebalo bi meriti puls. Ukoliko se pojavi značajno povećanje, smanjenje brzine infuzije ili privremeni prestanak davanja leka obično dovode do trenutnog nestajanja simptoma.

Slika d Slika e

Učestalost primene

Vaš lekar će Vam propisati koliko često i u kojim intervalima treba da primenjujete lek Recombinate 500. Vaš lekar će to odrediti u skladu sa efektivnošću ovog leka u Vašem slučaju.

Trajanje terapije

Vaš lekar će doneti odluku o trajanju terapije lekom Recombinate 500.

Ako ste primili više leka Recombinate 500 nego što treba

• Nisu prijavljeni simptomi predoziranja faktorom koagulacije VIII, rekombinantnim. U slučaju bilo kakvih nejasnoća i pitanja, obratite se Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da primite lek Recombinate 500

• Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Nastavite sa sledećom propisanom dozom odmah i nastavite u redovnim intervalima kako Vam je to propisao Vaš lekar.

Ako naglo prestanete da primate lek Recombinate 500

• Ne smete prekinuti sa primenom leka Recombinate 500 bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom, jer se mogu javiti krvarenja opasna po život.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Za vreme uzimanja ovog leka, prijavljena su sledeća neželjena dejstva:

mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, naleti crvenila, blag umor, vrtoglavica, loše opšte stanje, glavobolja, prolazni osip na koži, podliv (hematom), reakcija na mestu primene injekcije, znojenje, jeza, drhtavica, povišena telesna temperatura, bol u nogama, hladne ruke i stopala, osećaj trnjenja u šakama i stopalima, bol u grlu, infekcija uha, loši rezultati tokom provere sluha, krvarenje iz nosa i bledilo.

Kod pacijenata koji su primali lek Recombinate 500, povremeno su se javljala neželjena dejstva slična preosetljivosti kao što su: generalizovana urtikarija i koprivnjača (crvenilo kože sa teškim svrabom i pojavom plikova po koži), osip, nedostatak vazduha, kašalj, stezanje ili bol u grudima, zviždanje pri disanju, suviše nizak krvni pritisak (hipotenzija); gubitak svesti, ubrzan rad srca; teške reakcije preosetljivosti koje mogu izazvati otežano gutanje i/ili disanje, crveno oteklo lice i/ili ruke (anafilaksa).

Ukoliko se pojave alergijske ili anafilaktičke reakcije, odmah prekinite primenu ovog leka i obavestite Vašeg lekara.

Kod dece koja nisu prethodno lečena lekovima koji sadrže faktor VIII, inhibitorna antitela (videti odeljak 2) mogu se razviti veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek); međutim, kod pacijenata koji su prethodno lečeni lekovima koji sadrže faktor VIII (više od 150 dana terapije), pojava rizika je povremena (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek). Ako se ovo desi

Vama ili Vašem detetu, ovaj lek možda neće delovati pravilno i Vi ili Vaše dete možete imati uporno krvarenje. Ako se ovo dogodi, morate se odmah obratiti Vašem lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija moežte da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Recombinate 500 posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i bočici nakon "Važi do: ". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2˚C do 8˚C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

U toku roka upotrebe, ovaj lek se može čuvati na temperaturi od 15˚C do 25˚C, ukoliko će se upotrebiti u roku od šest meseci.

Ne vraćati u frižider ukoliko je proizvod bio čuvan na temperaturi od 15˚C do 25˚C.

Rok upotrebe nakon pripreme rastvora (rekonstitucije): nakon rekonstitucije, lek Recombinate 500 treba primeniti odmah, a najkasnije u roku od 3 sata.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je rastvor promenio boju, da je zamućen, ima talog ili vidljive čestice. Nemojte koristiti ovaj lek ukoliko je oštećeno pakovanje ili narušena sterilna barijera ili ako na bilo koji način ne odgovara originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je: oktokog alfa.

Lek Recombinate 500 po bočici nominalno sadrži 500 i.j. oktokog alfa, humanog faktora koagulacije VIII, rekombinantnog.

Ovaj lek sadrži približno 50 i.j./mL oktokog alfa, humanog faktora koagulacije VIII, rekombinantnog nakon rekonstitucije sa 10 mL vode za injekcije.

• Pomoćne supstance su:

za prašak: albumin, humani; natrijum-hlorid; histidine; makrogol 3350; kalcijum-hlorid, dihidrat; hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i natrijum-hidroksid (za podepšavanje pH).

za rastvarač: voda za injekcije.

Kako izgleda lek Recombinate 500 i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.

Prašak: beo do bledožut prašak ili praškasta masa. Rastvarač (voda za injekciju): bistar i bezbojna tečnost.

Rekonstituisani rastvor: bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledožut rastvor bez stranih čestica.

Unutrašnje pakovanje je:

za prašak: bezbojna staklena bočica tipa I, zapremine 30 mL, sa silikonizovanim čepom od brombutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem od polipropilena.

za rastvarač: bezbojna staklena bočica tipa I, zapremine 20 mL, sa silikonizovanim čepom od brombutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem od polipropilena, koja sadrži 10 mL vode za injekcije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 500 i.j.), jedna bočica sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 10 mL), jedan komplet za rekonstituciju (Baxject II), jedan sterilni plastični špric za jednokratnu upotrebu, jedan sterilni mini infuzioni set, dva alkoholna tupfera, dva flastera i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: FARMIX DOO BEOGRAD, Koče Kapetana 36, Beograd

Proizvođač: BAXALTA BELGIUM MANUFACTURING SA, Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole

515-01-02448-18-001 od 11.04.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Terapija i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalna deficijencija faktora VIII). Ovaj lek ne sadrži von Willebrand-ov faktor i zato nije indikovan za terapiju von Willebrand-ove bolesti.

Lek Recombinate 500 je namenjen za upotrebu kod svih starosnih grupa, od novorođenčadi do odraslih.

Doziranje i način primene Doziranje

Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od težine poremećaja hemostatske funkcije, mesta i obima krvarenja i od kliničkog stanja pacijenta. Terapiju treba sprovoditi u saradnji sa lekarom koji ima iskustva u lečenju poremećaja krvarenja i laboratorijom koja ima mogućnost za određivanje koncentracije faktora VIII u plazmi.

Broj jedinica faktora VIII koji se primenjuje je izražen u Internacionalnim jedinicama (i.j.), prema važećim standardima SZO za proizvode faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi se izražava ili u procentima (u odnosu na normalne vrednosti u humanoj plazmi) ili u Internacionalnim jedinicama (u odnosu na internacionalni standard za faktor VIII u plazmi). Jedna Internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII je ekvivalentna količini faktora VIII u 1 mL normalne humane plazme.

Očekivani in vivo maksimalni porast koncentracije leka Recombinate 500 u plazmi izražen kao i.j./dL plazme ili u % (procentima) normalne vrednosti može se odrediti množenjem primenjene doze po kg telesne mase, i.j./kg, sa brojem 2.

Metoda određivanja doze prikazana je u sledećim primerima:

Očekivano povećanje faktora VIII (%)=broj primenjenih i.j. x 2%/i.j./kg

telesna masa(kg)

Primer za odraslu osobu od 70 kg telesne mase: 1750 i.j. x 2%/i.j./kg = ~50%

70 kg

Ili

Potrebna doza (i.j.): telesna masa (kg) x potreban % povećanja faktora VIII

2%/i.j./kg

Primer za dete od 40 kg telesne mase: 40 kg x 70% = 1400 i.j.

2%/i.j./kg

Pažljiva kontrola supstitucione terapije veoma je važna, naročito u slučaju velikih operacija ili kod krvarenja opasnih po život. Iako se doza može odrediti prema gore opisanom postupku, strogo se preporučuje da se, kad god je moguće, odgovarajući testovi, uključujući seriju određivanja faktora VIII u plazmi pacijenta, sprovode u određenim intervalima kako bi se pratilo da li su postignuti potrebni nivoi faktora VIII i da li se održavaju. Ako se ne postignu potrebni nivoi faktora VIII u plazmi pacijenta ili ako krvarenje nije pod kontrolom posle odgovarajuće doze, treba posumnjati na prisustvo inhibitora. Laboratorijskim analizama može se odrediti prisustvo inhibitora i izraziti brojem internacionalnih jedinica faktora VIII koje neutrališe svaki mL plazme (Bethesda jedinice) ili određivanjem ukupnog volumena plazme. Ukoliko je inhibitor prisutan u koncentraciji manjoj od 10 Bethesda jedinica po mL, naknadna primena faktora VIII može neutralisati inhibitor. Zbog toga, dopunska primena faktora VIII treba da pokaže očekivani odgovor.

Laboratorijska kontrola nivoa faktora VIII je u ovakvoj situaciji neophodna. Nivo inhibitora iznad 10 Bethesda jedinica po mL može kontrolu hemostaze sa faktorom VIII učiniti ili nemogućom ili nepraktičnom zbog potrebne velike doze.

Prikazana šema za doziranje u Tabeli 1 može poslužiti kao vodič za odrasle i decu. Doza i intervali primene treba da se uvek usklađuju prema kliničkoj efektivnosti kod svakog pacijenta pojedinačno.

Lek Recombinate 500 se takođe može koristiti i u profilaksi (kratkotrajnoj ili dugotrajnoj) krvarenja, što određuje lekar za svakog pacijenta individualno.

Tabela 1: Šema doziranja Krvarenje

Ovo je prikaz maksimalnih aktivnosti faktora VIII kod pacijenata kod kojih se očekuje prosečno poluvreme eliminacije za faktor VIII. Ako se smatra potrebnim, maksimalnu aktivnost meriti unutar pola sata od primene. Kod pacijenata sa relativno kratkim poluvremenom eliminacije za faktor VIII, može biti neophodno povećati dozu i/ili učestalost primene.

Na svakoj bočici leka Recombinate 500 naveden je tačan sadržaj humanog faktora koagulacije VIII, rekombinantnog, odnosno jačina ovog leka je izražena u i.j. po bočici.

Jačina leka je određena prema SZO Internacionalnom standardu za koncentrat faktora VIII:C. Eksperimenti su pokazali da za postizanje odgovarajućeg nivoa aktivnosti, treba upotrebljavati plastične test epruvete i pipete, kao i supstrat koji sadrži normalan nivo von Willebrand-ovog faktora.

Za dugotrajnu profilaksu protiv krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, uobičajena doza je 20 do 40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.

Pacijenti treba da se kontrolišu na razvoj inhibitora faktora VIII. Ako se ne postignu očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati odgovarajućom dozom, treba sprovesti ispitivanje da se odredi da li je prisutan inhibitor faktora VIII. Kod pacijenata koji imaju visok nivo inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefektivna i treba da se preduzmu druge terapijske mere.

Lečenja takvih pacijenata treba da sprovodi lekar koji ima iskustva u nezi pacijenata sa hemofilijom. Videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Pedijatrijska populacija

Ovaj lek je pogodan za upotrebu kod dece svih uzrasta, uključujući i novorođenčad (studije bezbednosti i efikasnosti su sprovedene i kod prethodno lečene i kod prethodno nelečene dece, videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Za terapiju po potrebi, doziranje kod pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje od doziranja kod odraslih.

Za dugotrajnu profilaksu protiv krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, u nekim slučajevima mogu biti neophodni kraći vremenski intervali ili veće doze od uobičajenih doza od 20 do 40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.

Način primene

Lek se primenjuje intravenski, nakon rekonstitucije sa priloženim rastvaračem (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom). Nakon rekonstitucije, ovaj lek treba primeniti odmah, a najkasnije u roku od 3 sata.

Nakon rekonstitucije, ne čuvati u frižideru. Ovaj lek se primenjuje brzinom do 10 mL po minutu. Puls treba izmeriti pre i za vreme primene ovog leka. Ukoliko se pojavi značajno ubrzanje pulsa, smanjenjem brzine ili privremenim prekidom primene simptomi obično odmah nestaju (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Lek Recombinate 500 je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih se javila alergijska reakcija na proteine miša, goveda ili hrčka.

Posebna upozorenja i mere opreza

Prijavljene su teške alergijske reakcije na ovaj lek. Pacijente sa poznatom preosetljivošću na proteine miša, goveda ili hrčka treba lečiti uz oprez. Pacijente treba upoznati sa ranim znacima reakcija preosetljivosti kao što su koprivnjača, generalizovana urtikarija, stezanje u grudima, zviždanje pri disanju, hipotenzija i anafilaksa. Ukoliko se alergijska ili anafilaktička reakcija jave, injekcija/infuzija treba odmah da se zaustavi. Odgovarajuća antišok terapija treba da je uvek dostupna.

Inhibitori

Pojava neutrališućih antitela, inhibitora faktora VIII je poznata komplikacija u terapiji kod pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji su usmereni protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, što se izražava u Bethesda jedinicama (B.j.) po mL plazme, određenim pomoću modifikovane analize po Bethesda. Rizik od razvoja inhibitora je u korelaciji sa težinom oboljenja kao i stepenom izloženosti faktoru VIII. Ovaj rizik je najveći posle prvih 20 dana terapije. Retko, inhibitori se mogu razviti posle prvih 100 dana izloženosti.

Primećeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon prelaska sa jednog leka koji sadrži faktor VIII na drugi, kod pacijenata prethodno lečenih sa više od 100 dana izloženosti, koji su već imali razvoj inhibitora. Zbog toga se savetuje da se svi pacijenti pažljivo prate na razvoj inhibitora prilikom promene sa jednog leka na drugi.

Klinički značaj razvoja inhibitora zavisi od titra inhibitora. Nizak titar inhibitora, koji su prolazno prisutni ili ostaju trajni, predstavlja manji rizik za neadekvatan klinički odgovor od većeg titra inhibitora.

Uopšteno, pacijenti koji su na terapiji lekovima koji sadrže faktor VIII treba pažljivo da se kontrolišu na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim posmatranjem i laboratorijskim testovima.

Ukoliko se očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi ne postignu, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati sa odgovarajućom dozom, treba ispitati prisustvo inhibitora faktora VIII.

Kod pacijenata sa visokim nivoom inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefektivna i moraju se razmotriti druge terapijske mogućnosti. Zbrinjavanje ovih pacijenata treba da rukovodi lekar sa iskustvom u lečenju hemofilije i sa inhibitorima faktora VIII.

Preporučuje se da, svaki put kad se lek Recombinate 500 primeni, zabeleži ime pacijenta i broj serije leka kako bi se održala veza između pacijenta i broja serije leka.

Ovaj lek sadrži 1,5 mmoL natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Upozorenja i mere opreza kod dece se ne razlikuju od onih koje su date za odrasle.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu sprovođena ispitivanja uticaja faktora VIII na reproduktivnu sposobnost životinja. Zbog retke pojave hemofilije A kod žena, ne postoji iskustvo vezano za upotrebu faktora VIII u toku trudnoće i dojenja. Prema tome, faktor VIII u trudnoći i dojenju se može koristiti samo ako je to jasno indikovano.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu zabeleženi uticaji leka Recombinate 500 na sposobnost prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U sledećoj tabeli navedene su neželjene reakcije zabeležene spontanim prijavljivanjem i u toku kliničkih studija. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazani prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je određena korišćenjem sledećih kriterijuma: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1 1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

¹Učestalost se zasniva na studijama sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII koje su uključile pacijente sa teškim oblikom hemofilije A.PTPs-prethodno lečeni pacijenti, PUPs-prethodno nelečeni pacijenti

²Rani znaci reakcije preosetljivosti su na primer urtikarija, dispneja, kašalj, osećaj nelagodnosti u grudima, zviždanje pri disanju, anafilaksa, osip, hipotenzija, pruritus, drhtavica, naleti crvenila, pireksija, cijanoza, tahikardija, povraćanje, sinkopa, glavobolja. Savetuje se oprez kod primene ovog leka kod pacijenata sa poznatim alergijskim reakcijama na sastojke ovog leka (pogledati odeljke Kontraindikacije i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Razvoj neutrališućih antitela (inhibitora) se može javiti kod pacijenata sa hemofilijom A kod kojih se primenjuje faktor VIII, uključujući i ovaj lek. Ukoliko se inhibitori pojave, to će se manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor. U ovim slučajevima, savetuje se da se pozove specijalizovani centar za hemofiliju.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim studijama, osim razvoja inhibitora kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, nisu primećene posebne razlike u neželjenim reakcijama povezane sa starošću pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućavakontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija Fax:+381(0)113951131

Website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Nisu poznati slučajevi predoziranja.

Lista pomoćnih supstanci

Prašak:

Albumin, humani; Natrijum-hlorid; Histidin; Makrogol 3350;

Kalcijum-hlorid, dihidrat;

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Rastvarač:

Voda za injekcije

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Treba koristiti samo infuzioni set koji je dostupan u pakovanju, jer može doći do neuspeha terapije kao posledica adsorpcije humanog faktora koagulacije VIII na unutrašnje površine drugih infuzionih setova.

Rok upotrebe

3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: nakon rekonstitucije, lek Recombinate 500 treba primeniti odmah, a najkasnije u roku od 3 sata.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2˚C do 8˚C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

U toku roka upotrebe, ovaj lek se može čuvati na temperaturi od 15˚C do 25˚C, ukoliko će se upotrebiti u roku od šest meseci.

Ne vraćati u frižider ukoliko je proizvod bio čuvan na temperaturi od 15˚C do 25˚C. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je:

za prašak: bezbojna staklena bočica tipa I, zapremine 30 mL, sa silikonizovanim čepom od brombutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem od polipropilena.

za rastvarač: bezbojna staklena bočica tipa I, zapremine 20 mL, sa silikonizovanim čepom od brombutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem od polipropilena, koja sadrži 10 mL vode za injekcije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 500 i.j.), jedna bočica sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 10 mL), jedan komplet za rekonstituciju (Baxject II), jedan sterilni plastični špric za jednokratnu upotrebu, jedan sterilni mini infuzioni set, dva alkoholna tupfera, dva flastera i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primen leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Nakon rekonstitucije sa priloženom rastvaračem, rekonstituisani rastvor primeniti intravenski. Treba upotrebiti plastični špric za jednokratnu upotrebu koji je priložen u pakovanju.

• Upotrebiti odmah, a najkasnije u roku od 3 sata.
• Ne čuvati rastvor u frižideru nakon rekonstitucije
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
• Rastvor treba da je bistar ili blago opalescentan. Ne koristiti rastvor ako je zamućen ili ima talog. Pre primene, rekonstituisani rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo vidljivih čestica ili promenu boje.
• Ne koristiti lek ukoliko je oštećeno pakovanje ili narušena sterilna barijera ili ako na bilo koji način ne odgovara originalnom pakovanju.

Rekonstitucija: koristiti aseptičnu tehniku

• Sačekajte da lek Recombinate 500 (bočica sa praškom) i voda za injekcije (bočica sa rastvaračem) dostignu sobnu temperaturu (15-25˚C) pre primene.
• Uklonite zatvarače sa bočica sa praškom i rastvaračem.
• Očistite čepove alkoholnim tupferima. Staviti bočice na ravnu površinu.
• Otvorite pakovanje sa Baxject II kompletom odstranjivanjem papirnog poklopca bez dodirivanja unutrašnjosti (Slika a). Ne vaditi sadržaj iz pakovanja.
• Postavite pakovanje iznad bočice sa rastvaračem i ubacite plastični šiljak kroz čep bočice sa rastvaračem. Privući ivice pakovanja i izvući komplet Baxject II iz pakovanja (Slika b). Ne skidati plavi zatvarač sa Baxject II kompleta.
• Tako postavljen sistem sa Baxjectom II okrenuti da bočica sa rastvaračem bude sa gornje strane sistema. Ubacite drugi plastični šiljak kroz čep bočice sa lekom Recombinate 500. Vakuum će povući rastvarač u bočicu sa lekom Recombinate 500 (Slika c).
• Protresite blago sve dok se sav prašak ne rastvori. Proverite da li se sav lek Recombinate 500 potpuno rastvorio; u protivnom, lek neće proći kroz priloženi filter. Prašak se rastvara brzo (obično za manje od 1 minut).

Slika a Slika b Slika c

Primena: koristiti aseptični postupak

• Preporučuje se da primena počne odmah, a najkasnije u toku 3 sata nakon rekonstitucije. Rekonstituisani rastvor ne treba čuvati u frižideru.
• Preparate za parenteralnu primenu treba pregledati pre primene radi eventualno prisutnih vidljivih čestica ili promene boje, kad god to rastvor i kontejner dozvoljavaju.
• Za rekonstituisani rastvor leka Recombinate 500 je prihvatljivo da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledožut rastvor, bez vidljivih čestica.
• Skinite plavi zatvarač sa Baxject II. Ne dozvolite da vazduh uđe u špric. Povežite špric sa Baxject II (Slika d).
• Okrenite sistem (da bočica sa koncentratom bude na vrhu). Povucite koncentrat u špric laganim povlačenjem klipa u nazad (Slika e).
• Odvijte špric.
• Postavite set za infuziju na špric. Primenite intravenski. Lek se može davati brzinom do 10 mL/min. Pre i za vreme primene leka Recombinate 500, treba meriti puls. Ukoliko se pojavi značajno povećanje, smanjenje brzine infuzije ili privremeni prestanak davanja leka obično dovode do trenutnog nestajanja simptoma (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Slika d Slika e