RECARBRIO® 500mg+500mg+250mg prašak za rastvor za infuziju

Lek RECARBRIO je indikovan za:

• Lečenje bolnički stečene pneumonije (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl. ventilator-associated pneumonia, VAP), kod odraslih (videti odeljke 4.4 i 5.1).
• Lečenje bakterijemije koja je povezana, ili se sumnja da je povezana sa HAP ili VAP, kod odraslih.
• Lečenje infekcija uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim organizmima kod odraslih pacijenata sa ograničenim mogućnostima za lečenje (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

Preporučuje se da se lek RECARBRIO primeni za lečenje infekcija uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim organizmima kod odraslih pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja tek nakon savetovanja sa lekarom koji ima odgovarajuće iskustvo u lečenju infektivnih bolesti.

Doziranje

U Tabeli 1 navedena je preporučena intravenska doza za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 90 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Tabela 1: preporučena intravenska doza za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 90 mL/min1,2

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijentima sa CrCl manjim od 90 mL/min potrebno je smanjiti dozu leka RECARBRIO kako je navedeno u Tabeli 2. Kod pacijenata sa fluktuirajućom funkcijom bubrega potrebno je pratiti CrCl.

Tabela 2: preporučene intravenske doze za pacijente sa CrCl < 90 mL/min

Pacijenti sa CrCl manjim od 15 mL/min ne smeju da primaju lek RECARBRIO osim ako se tokom 48 sati ne sprovede hemodijaliza. Nema dovoljno podataka da bi se preporučila primena leka RECARBRIO kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost imipenema/cilastatina/relebaktama kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene Intravenska upotreba.

Lek RECARBRIO se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.

Pre intravenske infuzije, lek RECARBRIO se mora rekonstituisati (videti odeljke 6.2, 6.3 i 6.6).

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na bilo koji drugi antibakterijski lek iz grupe karbapenema.

Teška preosetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija na koži) na bilo koju drugu vrstu antibakterijskih lekova iz grupe beta laktama (npr. peniciline, cefalosporine ili monobaktame) (videti odeljak 4.4).

Reakcije preosetljivosti

Kod pacijenata koji su primali beta laktame prijavljene su ozbiljne i u nekim slučajevima smrtonosne reakcije preosetljivosti (anafilaktičke reakcije) (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Veća je verovatnoća pojave tih reakcija kod osoba koje u istoriji bolesti imaju preosetljivost na više alergena. Pre početka lečenja lekom RECARBRIO potrebno je pažljivo istražiti prethodne reakcije preosetljivosti na karbapeneme, peniciline, cefalosporine, druge beta laktame i druge alergene.

Ako se pojavi alergijska reakcija na lek RECARBRIO, lečenje lekom RECARBRIO mora odmah da se prekine. Ozbiljne anafilaktičke reakcije zahtevaju preduzimanje hitnih medicinskih mera.

Funkcija jetre

Tokom lečenja lekom RECARBRIO potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre zbog rizika od pojave hepatotoksičnosti (poput povećanih vrednosti transaminaza, insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa) (videti odeljak 4.8).

Primena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa prethodno postojećim poremećajima jetre potrebno je pratiti funkciju jetre tokom lečenja lekom RECARBRIO. Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 4.2).

Centralni nervni sistem (CNS)

Tokom lečenja imipenemom/cilastatinom, supstancama leka RECARBRIO, prijavljene su neželjene reakcije u CNS-u, kao što su epileptični napadi, stanja konfuzije i mioklonska aktivnost, i to naročito kada su

prekoračene preporučene doze imipenema. Te su neželjene reakcije najčešće prijavljene kod pacijenata sa poremećajima CNS-a (npr. moždanim lezijama ili epileptičnim napadima u istoriji bolesti) i/ili kompromitovanom funkcijom bubrega.

Povećana mogućnost epileptičnih napada zbog interakcije sa valproinskom kiselinom

Ne preporučuje se istovremena primena leka RECARBRIO i valproinske kiseline/divalproeks-natrijuma. Potrebno je razmotriti primenu drugih antibiotika osim karbapenema za lečenje infekcija kod pacijenata kojima su epileptični napadi dobro kontrolisani valproinskom kiselinom ili divalproeks-natrijumom. Ako je primena leka RECARBRIO neophodna, potrebno je razmotriti dodatnu antikonvulzivnu terapiju (videti odeljak 4.5).

Dijareja povezana sa bakterijom Clostridioides difficile

Kod primene leka RECARBRIO prijavljena je dijareja povezana sa Clostridioides difficile (engl. Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD). CDAD može u rasponu po težini da poprimi oblik od blage dijareje do kolitisa sa smrtnim ishodom. CDAD se mora uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon primene leka RECARBRIO (videti odeljak 4.8). Neophodno je uzeti detaljnu anamnezu budući da je CDAD prijavljen čak dva i više meseci nakon primene antibakterijskih lekova.

Ukoliko se posumnja na CDAD ili se on potvrdi, potrebno je razmotriti prekid lečenja lekom RECARBRIO i primenu specifične terapije za C. difficile. Ne treba davati lekove koji inhibiraju peristaltiku.

Pacijenti sa CrCl ≥ 150 mL/min

Na osnovu farmakokinetičko-farmakodinamskih analiza, doza leka RECARBRIO koja se preporučuje za pacijente sa CrCl ≥ 90 mL/min možda neće biti dovoljna za lečenje pacijenata sa HAP ili VAP i CrCl > 250 mL/min ili pacijenata sa cIAI ili cUTI i CrCl > 150 mL/min. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primenu alternativnih terapija.

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Nema dovoljno podataka da bi se preporučila primena leka RECARBRIO kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Ograničenja kliničkih podataka

Pacijenti koji su imunokompromitovani, uključujući i pacijente sa neutropenijom, su bili isključeni iz kliničkih studija.

Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

U jednoj studiji bolnički stečene pneumonije, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom, 6,2 % (33/535) pacijenata je imalo bakterijemiju na početku ispitivanja.

Pacijenti sa ograničenim mogućnostima lečenja

Primena leka RECARBRIO za lečenje pacijenata sa infekcijama uzrokovanim aerobnim Gram-negativnim organizmima kod kojih su mogućnosti lečenja ograničene, temelji se na iskustvu sa primenom imipenema/cilastatina, farmakokinetičko-farmakodinamskim analizama imipenema/cilastatina/relebaktama i na ograničenim podacima iz randomizovanog kliničkog ispitivanja u kojem je 21 pacijent pogodan za procenu primao lek RECARBRIO, a 10 pacijenata pogodnih za procenu kolistin i imipenem/cilastatin za lečenje infekcija uzrokovanih organizmima neosetljivim na imipenem.

Ograničenja spektra antibakterijske aktivnosti

Imipenem nema aktivnost protiv meticilin rezistentnih sojeva Staphylococcus aureus (MRSA) i Staphylococcus epidermidis (MRSE) ili protiv Enterococcus faecium. Kada se zna ili sumnja da ti patogeni doprinose infektivnom procesu, potrebno je primeniti alternativne ili dodatne antibakterijske lekove.

Inhibitorni spektar relebaktama uključuje beta laktamaze klase A (kao što su ESBL i KPC) i beta laktamaze klase C, uključujući PDC. Relebaktam ne inhibira karbapenemaze klase D, kao što je OXA-48, ni metalo- beta-laktamaze klase B, kao što su NDM i VIM (videti odeljak 5.1).

Rezistentni organizmi

Primena imipenema/cilastatina/relebaktama može rezultovati prekomernim rastom rezistentnih organizama, što može zahtevati privremeni prekid lečenja ili sprovođenje drugih odgovarajućih mera.

Serokonverzija utvrđena antiglobulinskim testom (Coombs-ov test)

Tokom lečenja imipenemom/cilastatinom/relebaktamom može se razviti pozitivan nalaz direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa (videti odeljak 4.8).

Dijeta sa kontrolisanim unosom natrijuma

Ovaj lek sadrži ukupno 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma po bočici, što odgovara 1,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu. Ovo treba uzeti u obzir prilikom primene leka RECARBRIO kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Ganciklovir

Kod pacijenata koji su primali ganciklovir istovremeno sa imipenemom/cilastatinom, supstancama koje ulaze u sastav leka RECARBRIO, prijavljeni su generalizovani epileptični napadi. Ganciklovir ne treba primenjivati istovremeno sa lekom RECARBRIO osim ako je potencijalna korist veća od rizika.

Valproinska kiselina

Slučajevi opisani u literaturi pokazali su da istovremena primena karbapenema, uključujući imipenem/cilastatin (supstance leka RECARBRIO), kod pacijenata koji primaju valproinsku kiselinu ili divalproeks-natrijum dovodi do smanjenja koncentracija valproinske kiseline. Usled te interakcije, koncentracije valproinske kiseline mogu pasti ispod terapijskog raspona i tako povećati rizik od probojnih epileptičnih napada. Iako mehanizam te interakcije nije poznat, podaci iz in vitro ispitivanja i ispitivanja na životinjama ukazuju na to da karbapenemi mogu inhibirati hidrolizu glukuronidnog metabolita valproinske kiseline (VPA-g) kojom ponovno nastaje valproinska kiselina i na taj način smanjiti koncentracije valproinske kiseline u serumu. Ne preporučuje se istovremena primena leka RECARBRIO i valproinske kiseline/divalproeks-natrijuma (videti odeljak 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primena antibakterijskih lekova sa varfarinom može da pojača njegova antikoagulantna dejstva. Preporučuje se odgovarajuće praćenje internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) tokom i neposredno nakon istovremene primene antibiotika sa oralnim antikoagulansima.

Klinička ispitivanja interakcija sa drugim lekovima

Kliničko ispitivanje interakcija sa drugim lekovima pokazalo je da se izloženost imipenemu i relebaktamu ne povećava u klinički značajnoj meri kada se lek RECARBRIO primenjuje istovremeno sa prototipnim inhibitorom organskih anjonskih transportera (OAT) probenecidom, što ukazuje na izostanak klinički značajnih interakcija između lekova u kojima posreduju organski anjonski transporteri. Istovremena primena imipenema/cilastatina i probenecida povećala je koncentracije cilastatina u plazmi i produžila poluvreme eliminacije cilastatina, ali ne u klinički značajnoj meri. Stoga se lek RECARBRIO može primenjivati istovremeno sa inhibitorima OAT-a.

Trudnoća

Nema odgovarajućih i dobro kontrolisanih ispitivanja u vezi sa primenom imipenema, cilastatina ili relebaktama kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama sa imipenemom/cilastatinom pokazala su reproduktivnu toksičnost kod majmuna (videti odeljak 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude. Studije na životinjama sa relebaktamom ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva relebaktama u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Lek RECARBRIO treba da se primenjuje tokom trudnoće samo ako moguća korist za majku opravdava mogući rizik za fetus.

Dojenje

Imipenem i cilastatin se izlučuju u malim količinama u majčino mleko.

Nije poznato da li se relebaktam izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Raspoloživi podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se relebaktam izlučuje u mleko ženki pacova (za detaljne informacije videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom RECARBRIO, mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka kod ljudi o mogućim uticajima terapije imipenemom/cilastatinom ili relebaktamom na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva imipenema/cilastatina ili relebaktama na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek RECARBRIO umereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom terapije imipenemom/cilastatinom, supstancama leka RECARBRIO, prijavljene su neželjene reakcije CNS-a, kao što su epileptični napadi, stanja konfuzije i mioklonska aktivnost, i to naročito kada su prekoračene preporučene doze imipenema (videti odeljak 4.4). Stoga je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena reakcija koja se javila (≥ 2%) kod pacijenta koji su primali imipenem/cilastatin plus relebaktam u objedinjenim ispitivanjima faze 2 komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI) i komplikovanih infekcija urinarnog trakta (cUTI), uključujući pijelonefritis (N = 431) bila je dijareja. Neželjena reakcija koja se najčešća pojavljivala (≥ 2%) kod pacijenata na terapiji lekom RECARBRIO u ispitivanjima faze 3 HAP ili VAP (N = 266) bila je dijareja, povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U nastavku su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima faze 2 (imipenem/cilastatin plus relebaktam, uključujući 431 pacijenta) i faze 3 (lek RECARBRIO uključujući 266 pacijenata) i one prijavljene kod primene imipenema/cilastatina u kliničkim ispitivanjima ili tokom postmarketinškog iskustva sa imipenemom/cilastatinom (videti Tabelu 3).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedDRA klasi sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: učestalost neželjenih reakcija prema klasi sistema organa

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, potrebno je da se prekine terapija lekom RECARBRIO, primeni odgovarajuća terapija u skladu sa simptomima i uvede opšta suportivna terapija. Imipenem, cilastatin i relebaktam mogu da se uklone hemodijalizom. Nema dostupnih kliničkih informacija o primeni hemodijalize za terapiju predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, karbapenemi

ATC šifra: J01DH56 Mehanizam dejstva

Baktericidna aktivnost imipenema rezultat je inhibicije proteina koji vežu penicilin (engl. Penicillin binding proteins, PBPs), a koja dovodi do inhibicije sinteze peptidoglikanskog ćelijskog zida.

Cilastatin ograničava bubrežni metabolizam imipenema i nema antibakterijsku aktivnost.

Relebaktam je nebetalaktamski inhibitor beta-laktamaza klase A i klase C prema Amblerovoj klasifikaciji, uključujući Klebsiella pneumoniae karbapenemazu (engl. Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC) i beta-laktamaze proširenog spektra (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) iz klase A, kao i beta- laktamaze klase C (tipa AmpC), uključujući cefalosporinazu koju proizvode bakterije roda Pseudomonas (engl. Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC). Relebaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-beta- laktamaze), ni karbapenemaze klase D. Relebaktam nema antibakterijsku aktivnost.

Rezistencija

Mehanizmi rezistencije Gram-negativnih bakterija za koje je poznato da utiču na imipenem/relebaktam uključuju proizvodnju metalo-beta-laktamaza ili oksacilinaza sa aktivnošću karbapenemaze.

Ekspresija određenih alela gena za gvajansku beta-laktamazu proširenog spektra (engl. Guiana extended- spectrum β-lactamase, GES), koja pripada beta-laktamazama klase A, kao i prekomerna ekspresija PDC-a u kombinaciji sa gubitkom porina OprD koji omogućava ulazak imipenema u bakterijsku ćeliju mogu uzrokovati rezistenciju bakterije P. aeruginosa na imipenem/relebaktam. Ekspresija efluksnih pumpi kod bakterije P. aeruginosa ne utiče na aktivnost ni imipenema ni relebaktama. Mehanizmi bakterijske rezistencije koji bi mogli da smanje antibakterijsku aktivnost imipenema/relebaktama kod bakterija iz roda Enterobacterales uključuju mutacije porina koje utiču na propustljivost spoljašnje membrane.

Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antibakterijskim lekovima

In vitro ispitivanja nisu ukazala na antagonizam između imipenema/relebaktama i amikacina, azitromicina, aztreonama, kolistina, gentamicina, levofloksacina, linezolida, tigeciklina, tobramicina ili vankomicina.

Granične vrednosti testova osetljivosti

Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) koje je odredio Evropski komitet za ispitivanje osetljivosti na antimikrobne lekove (engl. European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing, EUCAST) su sledeće:

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Pokazalo se da je vreme tokom kojeg je koncentracija nevezanog imipenema u plazmi iznad minimalne inhibitorne koncentracije imipenema/relebaktama (% fT > MIK) u najboljoj korelaciji sa efikasnošću. Utvrđeno je da je odnos PIK-a nevezanog relebaktama u plazmi tokom 24 sata i MIK-a imipenema/relebaktama (fPIK / MIK) najbolji pokazatelj aktivnosti relebaktama.

Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena

Efikasnost je pokazana u kliničkim studijama protiv patogena navedenih ispod svake indikacije koji su osetljivi na imipenem i relebaktam in vitro:

Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

Gram-negativni mikroorganizmi

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

In vitro ispitivanja ukazuju na to da bi sledeći patogeni bili osetljivi na imipenem i relebaktam u odsustvu stečenih mehanizama rezistencije:

Gram-negativni aerobni mikroorganizmi

• Acinetobacter calcoaceticus-baumannii kompleks
• vrste roda Citrobacter (uključujući C. freundii i C. koseri)
• vrste roda Enterobacter (uključujući E. asburiae i E. cloacae)
• Escherichia coli
• vrste roda Klebsiella (uključujući K. aerogenes, K. oxytoca i K. pneumoniae)
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Gram-negativni anaerobni mikroorganizmi

• vrste roda Bacteroides (uključujući B. fragilis)
• vrste roda Fusobacterium (uključujući F. nucleatum i F. necrophorum)
• vrste roda Prevotella (uključujući P. melaninogenica, P. bivia i P. buccae)

Gram-pozitivni aerobni mikroorganizmi

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (samo izolati osetljivi na meticilin)
• streptokoke iz grupe Viridans (uključujući S. anginosus i S. constellatus)

In vitro ispitivanja pokazuju da sledeće vrste nisu osetljive na imipenem i relebaktam: Gram-negativni aerobni mikroorganizmi

• vrste roda Legionella
• Stenotrophomonas maltophilia

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka RECARBRIO u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje Gram-negativnih bakterijskih infekcija (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Opšti uvod

U Tabeli 4 sažeto su prikazani farmakokinetički parametri imipenema, cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih odraslih osoba i normalnom funkcijom bubrega (CrCl 90 mL/min ili više) nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama primenjenih svakih 6 sati. Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže za imipenem i relebaktam kod pacijenata sa cIAI ili cUTI i HAP ili VAP i normalnom funkcijom bubrega (90 mL/min ≤ CrCl < 150 mL/min) nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija od 500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama primenjenih na svakih 6 sati su sažeto prikazani u Tabeli 5, odnosno Tabeli 6. Farmakokinetički parametri bili su slični nakon primene jedne i više doza zbog minimalne akumulacije leka.

Vrednosti Cmax i PIK-a imipenema, cilastatina i relebaktama povećavaju se proporcionalno dozi. Poluvreme eliminacije (t½) imipenema, cilastatina i relebaktama ne zavisi od doze.

Tabela 4: geometrijska srednja vrednost (% geometrijskog koeficijenta varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema, cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama, primenjenih svakih 6 sati kod zdravih odraslih osoba

Tabela 5: geometrijska srednja vrednost (% geometrijskog koeficijenta varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija leka RECARBRIO (500 mg imipenema/500 mg cilastatina/250 mg relebaktama), primenjenih svakih 6 sati kod pacijenata sa cIAI ili cUTI i CrCl 90 mL/min ili većim na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela

Tabela 6: geometrijska srednja vrednost (% geometrijskog koeficijenta varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija leka RECARBRIO (500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama), primenjenih svakih 6 sati kod pacijenata sa HAP ili VAP i CrCl 90 mL/min ili većim na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela

Distribucija

Vezivanje imipenema i cilastatina za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 20%, odnosno 40%. Vezivanje relebaktama za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 22% i ne zavisi od koncentracije.

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika nakon višestrukih doza primenjenih

30-minutnom infuzijom svakih 6 sati iznosi 24,3 L za imipenem, 13,8 L za cilastatin i 19,0 L za relebaktam.

Prodiranje u tečnost plućne epitelne ovojnice (engl. epithelial lining fluid, ELF), izraženo kao odnos ukupne izloženosti leku u tečnosti plućne epitelne ovojnice i izloženosti nevezanom leku u plazmi, iznosilo je 55% za imipenem i 54% za relebaktam.

Biotransformacija

Samostalno primenjeni imipenem metaboliše se u bubrezima posredstvom enzima dehidropeptidaze-I, što dovodi do malih koncentracija imipenema (u proseku 15 - 20% doze) koji je pronađen u urinu ljudi. Cilastatin, koji je inhibitor tog enzima, efikasno sprečava bubrežni metabolizam, pa se kod istovremene primene imipenema i cilastatina postižu odgovarajuće koncentracije imipenema u urinu (približno 70% doze) koje omogućavaju antibakterijsku aktivnost.

Cilastatin se prvenstveno eliminiše urinom u obliku nepromenjenog osnovnog oblika leka (približno 70 - 80% doze), a 10% doze čini N-acetil metabolit, koji ima inhibitornu aktivnost na dehidropeptidazu-I uporedivu sa osnovnim oblikom leka.

Relebaktam se primarno uklanja izlučivanjem putem bubrega u obliku nepromenjenog osnovnog oblika leka (više od 90% doze) i minimalno se metaboliše. Nepromenjeni relebaktam bio je jedina veza sa lekom koji je pronađen u plazmi kod ljudi.

Eliminacija

Imipenem, cilastatin i relebaktam prvenstveno se izlučuju putem bubrega.

Nakon primene višestrukih doza od 500 mg imipenema, 500 mg cilastatina i 250 mg relebaktama kod zdravih muškaraca, približno 63% primenjene doze imipenema i 77% primenjene doze cilastatina pronađeno je u urinu u obliku nepromenjenog oblika leka. Bubrežno izlučivanje imipenema i cilastatina uključuje i glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu sekreciju. Više od 90% primenjene doze relebaktama izlučilo se urinom u nepromenjenom obliku kod ljudi. Srednja vrednost bubrežnog klirensa relebaktama iznosi 135 mL/min, što je slično plazmatskom klirensu (148 mL/min), dok to ukazuje da se relebaktam gotovo u potpunosti eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens nevezanog relebaktama veći je od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na to da u njegovoj bubrežnoj eliminaciji uz glomerularnu filtraciju učestvuje i aktivna tubularna sekrecija, koja čini ~ 30% ukupnog klirensa.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika relebaktama linearna je u ispitivanom rasponu doza od 25 mg do 1150 mg nakon jednokratne intravenske primene, kao i u ispitivanom rasponu doza od 50 mg do 625 mg nakon višestrukih intravenskih primena na svakih 6 sati tokom najviše 7 dana. Nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija relebaktama (50 - 625 mg) primenjenih istovremeno sa 500 mg imipenema/500 mg cilastatina svakih 6 sati tokom najviše 7 dana u zdravih odraslih muškaraca sa normalnom funkcijom bubrega opažena je minimalna akumulacija imipenema, cilastatina ili relebaktama.

Enzimi koji metabolišu lekove

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se procenio uticaj imipenema ili cilastatina na interakciju sa enzimima CYP450.

Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4 in vitro u ljudskim mikrozomima jetre. Relebaktam nije pokazao potencijal za in vitro indukovanje CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 u hepatocitima kod ljudi. Stoga je mala verovatnoća da će relebaktam uzrokovati klinički značajne interakcije sa drugim lekovima u kojima posreduju CYP enzimi.

Imipenem, cilastatin i relebaktam izlučuju se primarno putem bubrega u nepromenjenom obliku, dok je metabolizam sporedan put eliminacije. Stoga je mala verovatnoća da će lek RECARBRIO ući u interakciju sa drugim lekovima kada se primenjuje istovremeno sa inhibitorima ili induktorima CYP enzima.

Membranski transporteri

Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira sledeće jetrene i bubrežne transportere in vitro: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K ili BSEP.

Relebaktam se aktivno izlučuje u urin. Nije supstrat OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 ni MRP4, ali je supstrat OAT3, OAT4, MATE1 i MATE2K transportera. Budući da aktivna tubularna sekrecija čini samo oko 30% ukupnog klirensa relebaktama, očekuje se da će njegova interakcija sa drugim lekovima zbog inhibicije tubularnih transportera biti od minimalnog kliničkog značaja, što je potvrđeno kliničkim ispitivanjem interakcija između probenecida i leka RECARBRIO (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju i populacionoj farmakokinetičkoj analizi primećene su klinički značajne razlike pri izloženosti (PIK) imipenemu, cilastatinu i relebaktamu s obzirom na stepen oštećenja funkcije bubrega.

U kliničkom ispitivanju su geometrijske srednje vrednosti PIK-a imipenema u poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega bile do 1,4 puta veće kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, 1,5 puta veće kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i 2,5 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrednosti PIK-a cilastatina u poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega bile su do 1,6 puta veće kod pacijenata sa blagim, 1,9 puta veće kod pacijenata sa umerenim, odnosno 5,6 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrednosti PIK-a relebaktama u poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega bile su do 1,6 puta veće kod ispitanika sa blagim, 2,2 puta veće kod ispitanika sa umerenim, odnosno 4,9 puta veće kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Kod ispitanika u završnom stadijumu bubrežne bolesti (engl. End Stage Renal Disease, ESRD) na hemodijalizi, imipenem, cilastatin i relebaktam efikasno su se uklanjali hemodijalizom.

Da bi se sistemska izloženost leku održala na nivou sličnom onom kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti u završnom stadijumu bubrežne bolesti na hemodijalizi treba da prime lek RECARBRIO nakon hemodijalize (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Imipenem, cilastatin i relebaktam primarno se izlučuju putem bubrega; stoga, nije verovatno da će oštećenje funkcije jetre imati uticaj na izloženost leku RECARBRIO (videti odeljak 4.2).

Starije osobe/pol

U ispitivanju primene leka kod starijih osoba/osoba različitog pola i u populacionoj farmakokinetičkoj analizi nisu primećene klinički značajne razlike u izloženosti (PIK) imipenemu, cilastatinu i relebaktamu s obzirom na uzrast ili pol, izuzevši uticaj funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Rasa

U kliničkim ispitivanjima učestvovao je samo ograničen broj pacijenata koji nisu bili bele rase, međutim značajan uticaj rase na farmakokinetiku imipenema, cilastatina i relebaktama se ne očekuje.

Imipenem/cilastatin

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik pri primeni leka kod ljudi.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da je toksičnost imipenema, kao zasebnog leka, bila ograničena na bubrege. Istovremena primena cilastatina i imipenema u odnosu 1:1 sprečila je nefrotoksična dejstva imipenema kod kunića i majmuna. Dostupni dokazi ukazuju na to da cilastatin sprečava nefrotoksičnost tako što onemogućuje ulazak imipenema u tubularne ćelije.

Ispitivanje teratogenosti na skotnim ženkama makaki majmuna kojima je primenjen imipenem/cilastatin- natrijum u dozama od 40/40 mg/kg/dan (bolusnom intravenskom injekcijom) rezultiralo je toksičnošću za majku, koja je uključivala emezu, gubitak apetita, smanjenje telesne mase, dijareju, gubitak ploda, a u nekim slučajevima i smrt. Kada su se skotnim ženkama makaki majmuna primenjivale doze imipenema/cilastatin- natrijuma (približno 100/100 mg/kg/dan ili doze približno trostruko više od preporučene dnevne intravenske doze kod ljudi) intravenskom infuzijom brzinom koja je oponašala onu kod kliničke primene leka kod ljudi, primećena je minimalna nepodnošljivost kod majke (povremena emeza), nijedan slučaj smrti majke i nijedan

dokaz teratogenosti, ali je zabeleženo povećanje stope gubitka embriona u poređenju sa kontrolnom grupom (videti odeljak 4.6).

Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama kojima bi se procenio karcinogeni potencijal imipenema/cilastatina.

Relebaktam

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne toksičnosti ili genotoksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik pri primeni leka kod ljudi.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti relebaktama.

Relebaktam koji se intravenski primenjivao ženkama pacova u laktaciji u dozi od 450 mg/kg/dan (od 6. dana gestacije (GD 6) do 14. dana nakon okota (LD14)) izlučivao se u mleko u koncentraciji koja je iznosila približno 5% koncentracije leka u majčinoj plazmi.

Ispitivanja na životinjama pokazuju da je relebaktam, primenjen kao zaseban lek, uzrokovao bubrežnu tubularnu degeneraciju kod majmuna pri PIK izloženosti 7 puta većoj od PIK izloženosti kod ljudi nakon primene maksimalne preporučene doze kod ljudi. Pokazalo se da je bubrežna tubularna degeneracija reverzibilna nakon prekida primene leka. Nisu utvrđeni dokazi nefrotoksičnosti pri PIK izloženosti koja je manja ili jednaka 3 puta većoj od PIK izloženosti kod ljudi nakon primene maksimalne preporučene doze kod ljudi.

Natrijum-hidrogenkarbonat

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice

30 meseci.

Nakon rekonstitucije i razblaživanja

Razblaženi rastvor se mora odmah upotrebiti. Vreme od početka rekonstitucije do završetka intravenske infuzije ne sme biti duže od dva sata.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati bočice u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica zapremine 20 mL od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I sa hlorobutil gumenim čepom od 20 mm i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa plastičnim poklopcem. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 25 bočica i Uputstvo za lek.

Lek RECARBRIO je dostupan u jednodoznoj bočici u obliku suvog praška koji se pre intravenske infuzije mora rekonstituisati i dodatno razblažiti primenom aseptične tehnike na način opisan u nastavku.

• Za pripremu rastvora za infuziju sadržaj bočice mora se preneti u 100 mL odgovarajućeg rastvora za infuziju (videti odeljke 6.2 i 6.3): sterilni rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%). U određenim situacijama kada se zbog kliničkih razloga ne može upotrebiti sterilni rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%), umesto njega se može upotrebiti 5%-tni sterilni rastvor glukoze.
• Izvucite 20 mL (dva puta po 10 mL) rastvarača iz odgovarajuće infuzione kese i rekonstituišite sadržaj bočice koristeći 10 mL rastvarača. Pripremljena suspenzija se ne sme primenjivati direktnom intravenskom infuzijom.
• Nakon rekonstitucije, dobro protresite bočicu i prenesite pripremljenu suspenziju u preostalih 80 mL rastvarača u infuzionu kesu.
• Dodajte preostalih 10 mL rastvarača za infuziju u bočicu i dobro je protresite kako biste osigurali prenos čitavog sadržaja bočice; ponovite postupak prenosa dobijene suspenzije u rastvor za infuziju pre primene leka. Tresite pripremljenu mešavinu dok se ne razbistri.
• Boja rekonstituisanog rastvora leka RECARBRIO kreće se u rasponu od bezbojne do žute. Nijanse boje unutar tog raspona ne utiču na aktivnost leka.
• Pacijentima sa insuficijencijom bubrega potrebno je smanjiti dozu leka RECARBRIO, u skladu sa vrednostima CrCl kod svakog pacijenta posebno, kao što je navedeno u Tabeli 7. Pripremite 100 mL rastvora za infuziju na prethodno opisan način. Odaberite finalnu zapreminu (mL) rastvora za infuziju koji je potreban za primenu odgovarajuće doze leka RECARBRIO kako je prikazano u Tabeli 7.

Lekove za parenteralnu primenu potrebno je prethodno vizuelno pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promene boje, kad god to rastvor i ambalaža dopuštaju. Rastvor je potrebno odbaciti ako se uoče promena boje ili vidljive čestice.

Tabela 7: priprema doza leka RECARBRIO

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kompatibilni lekovi

Fizička kompatibilnost leka RECARBRIO sa odabranim injekcionim lekovima procenjivala se u dva često dostupna rastvarača na Y-mestu infuzije. U nastavku su navedeni kompatibilni lekovi, zajedno sa odgovarajućim kompatibilnim rastvaračem (tj. 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum-hlorida). Budući da nema dostupnih podataka o kompatibilnosti, lek RECARBRIO ne treba primenjivati istovremeno istom intravenskom linijom (ili kanilom) sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u nastavku. Za potvrdu kompatibilnosti istovremene primene videti odgovarajuće informacije o leku koje se odnose na istovremeno primenjeni(e) lek(ove). Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u nastavku.

Spisak kompatibilnih injekcionih lekova za primenu sa 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum-hlorida kao rastvaračima:

• deksmedetomidin
• dopamin
• epinefrin
• fentanil
• heparin
• midazolam
• norepinefrin
• fenilefrin.

Kompatibilne kese za intravensku infuziju i infuzioni setovi

Lek RECARBRIO je kompatibilan sa sledećim kesama za intravensku infuziju i infuzionim setovima. Ne sme se koristiti nijedna kesa za intravensku infuziju ni infuzioni set koji nije naveden u nastavku.

Kese za intravensku infuziju

Kese sastavljene od polivinilhlorida (PVC) i poliolefina (polipropilena i polietilena).

Setovi za intravensku infuziju (sa cevima)

Setovi sastavljeni od PVC-a koji sadrže di(2-etilheksil)ftalat (DEHP) i PVC-a obloženog polietilenom (PE). Inkompatibilni lekovi

Lek RECARBRIO, rastvor za infuziju fizički je inkompatibilan sa propofolom u 5%-tnom sterilnom rastvoru dekstroze (koji se naziva i glukozom) ili 0,9%-tnom sterilnom rastvoru natrijum-hlorida.

Lek RECARBRIO je antibiotik. Sadrži aktivne supstance imipenem, cilastatin i relebaktam.

Lek RECARBRIO se koristi kod odraslih za lečenje:

• određenih bakterijskih infekcija pluća (pneumonija)
• infekcija krvi koje su povezane sa gorepomenutim infekcijama pluća
• infekcija koje su izazvane bakterijama koje drugi antibiotici možda nisu u mogućnosti da unište.

Lek RECARBRIO se primenjuje kod pacijenata uzrasta od 18 ili više godina.

• ako ste alergični (preosetljivi) na imipenem, cilastatin, relebaktam ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste alergični na antibiotike iz grupe karbapenema;
• ako ste ikada imali tešku alergijsku reakciju na antibiotike iz grupe penicilina ili cefalosporina.

Ako se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas, ne smete primiti lek RECARBRIO. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek RECARBRIO.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek RECARBRIO:

• ako ste alergični na bilo koji lek - naročito na antibiotike;
• ako ste ikada imali konvulzije (epileptične napade);
• ako ste se ikada osećali zbunjeno ili imali trzaje mišića kod primene nekog leka;
• ako uzimate lek koji sadrži valproinsku kiselinu;
• ako ste imali proliv dok ste uzimali antibiotike u prošlosti;
• ako imate probleme sa bubrezima - lekar će Vam možda smanjiti dozu.

Odmah obavestite lekara ako tokom lečenja lekom RECARBRIO primetite alergijsku reakciju, konvulzije (epileptične napade), proliv ili probleme sa bubrezima (videti odeljak 3).

Deca i adolescenti

Lek RECARBRIO se ne sme primenjivati kod dece ili adolescenata mlađih od 18 godina. To je zato što nije poznato da li je primena ovog leka bezbedna kod tih pacijenata.

Drugi lekovi i RECARBRIO

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara o svim lekovima koje uzimate, a naročito ako uzimate:

• lekove koji sadrže ganciklovir, koji se koriste se za lečenje nekih virusnih infekcija;
• lekove koji sadrže valproinsku kiselinu ili divalproeks-natrijum, a obično se koriste za lečenje epilepsije, bipolarnog poremećaja ili migrene;
• lekove koji se koriste za kontrolu zgrušavanja krvi, kao što je varfarin.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek RECARBRIO može uzrokovati vrtoglavicu, drhtanje i konvulzije ili epileptične napade. To može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek RECARBRIO sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži ukupno 37,5 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara približno 2% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu. Ovo treba uzeti u obzir prilikom primene leka kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Uobičajena doza je jedna bočica (koja sadrži 500 mg imipenema, 500 mg cilastatina i 250 mg relebaktama) svakih 6 sati. Ako imate problema sa bubrezima, lekar će možda da Vam smanji dozu.

Lek se primenjuje infuzijom kap po kap direktno u venu (‘intravenskom infuzijom’). Infuzija će trajati 30 minuta.

Lečenje obično traje od 5 do 14 dana, zavisno od vrste infekcije koju imate i Vašeg odgovora na lečenje.

Ako ste primili više leka RECARBRIO nego što treba

Lek RECARBRIO će Vam davati lekar ili medicinska sestra, tako da je malo verovatno da ćete primiti pogrešnu dozu. Ako mislite da ste primili previše leka RECARBRIO, odmah o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru.

Ako ste zaboravili da primite lek RECARBRIO

Ako mislite da niste primili dozu leka RECARBRIO, odmah o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite neko od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava – primena leka mora da se prekine:

• alergijske reakcije – znakovi mogu da uključe koprivnjaču, oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano disanje ili gutanje;
• teške reakcije na koži (npr. težak osip, ljušćenje kože ili stvaranje plikova na koži).

Ostala neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina, povraćanje, proliv;
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na promene funkcije jetre;
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na povećan broj jedne vrste krvnih zrnaca koji se zovu ‘eozinofili’;
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na povećan broj nekih vrsta belih krvnih zrnaca;
• osip;
• zapaljenje i bol uzrokovani krvnim ugruškom u veni.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• koprivnjača;
• svrab kože;
• epileptični napadi i tegobe koje obuhvataju nervni sistem, poput nevoljnog drhtanja;
• zbunjenost;
• vidne, slušne obmane ili opažanje stvari koje realno ne postoje (halucinacije);
• vrtoglavica, pospanost;
• nizak krvni pritisak;
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na promene funkcije bubrega;
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih zrnaca koji se zovu trombociti (krvne pločice);
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na povećanje broja krvnih zrnaca koji se zovu trombociti;
• poremećaji funkcije bubrega, jetre i krvi otkriveni laboratorijskim testovima krvi;
• bol ili crvenilo ili stvaranje kvržica na mestu primene leka;
• povišena telesna temperatura;
• nalazi laboratorijskih testova krvi (koji se zove Coombs-ov test) koji ukazuju na prisutnost antitela koja mogu da uzrokuju anemiju uništavanjem crvenih krvnih zrnaca.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• gljivična infekcija (kandidijaza);
• izmenjen osećaj ukusa;
• bolest mozga, osećaj mravinjanja (trnci i žmarci), lokalizovano nevoljno drhtanje;
• gubitak sluha;
• prebojenost zuba i/ili jezika;
• zapaljenje debelog creva praćeno teškim prolivom (kolitis);
• mali broj belih krvnih zrnaca, što telu može otežati borbu protiv infekcija;
• zapaljenje jetre;
• slabost jetre;
• gubitak mogućnosti vršenja normalne funkcije bubrega;
• promene u količini mokraće, promene u boji mokraće;
• oticanje kože;
• bolan osip sa simptomima nalik gripu;
• crvenilo i ljušćenje kože.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje želuca ili tankog creva (gastroenteritis);
• anemija uzrokovana uništavanjem crvenih krvnih zrnaca, koja dovodi do pojave simptoma kao što su zamor i bledilo kože;
• glavobolja;
• pogoršanje retke bolesti koja je povezana sa slabošću mišića (pogoršanje miastenije gravis);
• osećaj okretanja ili nestabilnosti (vertigo);
• zujanje u ušima (tinitus);
• nepravilan srčani ritam, srce koje snažno ili brzo kuca;
• nelagodnost u grudima, poteškoće prilikom disanja, neuobičajeno brzo i plitko disanje, bol u gornjem delu kičme;
• bol u grlu;
• naleti crvenila, plavkasta prebojenost lica i usana, promene u teksturi kože, prekomerno znojenje;
• povećanje proizvodnje pljuvačke;
• zapaljenje creva sa krvavim prolivom (hemoragični kolitis);
• bol u želucu;
• gorušica;
• crven otečen jezik, prekomeran broj uobičajenih izraslina na jeziku koje mu daju dlakav izgled;
• težak gubitak funkcije jetre uzrokovan zapaljenjem (fulminantni hepatitis);
• bol u nekoliko zglobova;
• svrab vulve kod žena;
• slabost, nedostatak energije.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• uznemirenost;
• neuobičajeni pokreti;
• žutica (žuta prebojenost kože i očiju);
• nalazi laboratorijski analiza krvi koji ukazuju na povećane vrednosti supstance koja se zove laktat- dehidrogenaza (LDH), a koje mogu biti znak oštećenja tkiva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek RECARBRIO posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:” i bočici nakon „EXP”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati bočice u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Nakon rekonstitucije i razblaživanja

Razblaženi rastvor se mora odmah upotrebiti. Vreme od početka rekonstitucije do završetka intravenske infuzije ne sme biti duže od dva sata.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supsance su imipenem, monohidrat, cilastatin-natrijum i relebaktam, monohidrat. Jedna bočica sadrži 500 mg imipenema (u obliku imipenem, monohidrata), 500 mg cilastatina (u obliku cilastatin-natrijuma) i 250 mg relebaktama (u obliku relebaktam, monohidrata).
• Pomoćna supstanca je natrijum-hidrogenkarbonat.

Kako izgleda lek RECARBRIO i sadržaj pakovanja

Lek RECARBRIO je prašak za rastvor za infuziju bele do svetložute boje.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica zapremine 20 mL od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I sa hlorobutil gumenim čepom od 20 mm i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 25 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400 Beograd - Novi Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01771-20-001 od 09.03.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Lek RECARBRIO je dostupan u jednodoznoj bočici u obliku suvog praška koji se pre intravenske infuzije mora rekonstituisati i dodatno razblažiti primenom aseptične tehnike na način opisan u nastavku.

• Za pripremu rastvora za infuziju sadržaj bočice mora se preneti u 100 mL odgovarajućeg rastvora za infuziju: sterilni rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%). U određenim situacijama kada se zbog kliničkih razloga ne može upotrebiti sterilni rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%), umesto njega se može upotrebiti 5%-tni sterilni rastvor glukoze.
• Izvucite 20 mL (dva puta po 10 mL) rastvarača iz odgovarajuće infuzione kese i rekonstituišite sadržaj bočice koristeći 10 mL rastvarača. Pripremljena suspenzija se ne sme primenjivati direktnom intravenskom infuzijom.
• Nakon rekonstitucije, dobro protresite bočicu i prenesite pripremljenu suspenziju u preostalih 80 mL rastvarača u infuzionu kesu.
• Dodajte preostalih 10 mL rastvarača za infuziju u bočicu i dobro je protresite kako biste osigurali prenos čitavog sadržaja bočice; ponovite postupak prenosa dobijene suspenzije u rastvor za infuziju pre primene leka. Tresite pripremljenu mešavinu dok se ne razbistri.
• Boja rekonstituisanog rastvora leka RECARBRIO kreće se u rasponu od bezbojne do žute. Nijanse boje unutar tog raspona ne utiču na aktivnost leka.
• Pacijentima sa insuficijencijom bubrega potrebno je smanjiti dozu leka RECARBRIO, u skladu sa vrednostima CrCl kod svakog pacijenta posebno, kao što je navedeno u tabeli u nastavku. Pripremite 100 mL rastvora za infuziju na prethodno opisan način. Odaberite finalnu zapreminu (mL) rastvora za infuziju koji je potreban za primenu odgovarajuće doze leka RECARBRIO kako je prikazano u tabeli u nastavku.

Lekove za parenteralnu primenu potrebno je prethodno vizuelno pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promene boje, kad god to rastvor i ambalaža dopuštaju. Rastvor je potrebno odbaciti ako se uoče promena boje ili vidljive čestice.

Priprema doza leka RECARBRIO

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kompatibilni lekovi

Fizička kompatibilnost leka RECARBRIO sa odabranim injekcionim lekovima procenjivala se u dva često dostupna rastvarača na Y-mestu infuzije. U nastavku su navedeni kompatibilni lekovi, zajedno sa odgovarajućim kompatibilnim rastvaračem (tj. 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum-hlorida). Budući da nema dostupnih podataka o kompatibilnosti, lek RECARBRIO ne treba primenjivati istovremeno istom intravenskom linijom (ili kanilom) sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u nastavku. Za potvrdu kompatibilnosti istovremene primene videti odgovarajuće informacije o leku koje se odnose na istovremeno primenjeni(e) lek(ove). Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u nastavku.

Spisak kompatibilnih injekcionih lekova za primenu sa 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum-hlorida kao rastvaračima:

• deksmedetomidin
• dopamin
• epinefrin
• fentanil
• heparin
• midazolam
• norepinefrin
• fenilefrin.

Kompatibilne kese za intravensku infuziju i infuzioni setovi

Lek RECARBRIO je kompatibilan sa sledećim kesama za intravensku infuziju i infuzionim setovima. Ne sme se koristiti nijedna kesa za intravensku infuziju ni infuzioni set koji nije naveden u nastavku.

Kese za intravensku infuziju

Kese sastavljene od polivinilhlorida (PVC) i poliolefina (polipropilena i polietilena).

Setovi za intravensku infuziju (sa cevima)

Setovi sastavljeni od PVC-a koji sadrže di(2-etilheksil)ftalat (DEHP) i PVC-a obloženog polietilenom (PE). Inkompatibilni lekovi

Lek RECARBRIO, rastvor za infuziju fizički je inkompatibilan sa propofolom u 5%-tnom sterilnom rastvoru dekstroze (koji se naziva i glukozom) ili 0,9%-tnom sterilnom rastvoru natrijum-hlorida.

Nakon rekonstitucije i razblaživanja

Razblaženi rastvor se mora odmah upotrebiti. Vremenski interval između rekonstitucije i završetka intravenske infuzije ne sme biti duži od dva sata.

NAPOMENA: ovo Uputstvo za lek je ispravljeno u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00054-2021- 8-003 od 23.04.2021. godine.