Rapamune® 1mg obložena tableta

Lek Rapamune je indikovan u profilaksi odbacivanja organa kod odraslih pacijenata sa malim do umerenim imunološkim rizikom nakon transplantacije bubrega. Preporučuje se da se lek Rapamune u prva 2 do 3 meseca primenjuje u kombinaciji sa mikroemulzijom ciklosporina i kortikosteroidima. Terapija lekom Rapamune može se nastaviti kao terapija održavanja sa kortikosteroidima samo ako je moguće postepeno prekinuti mikroemulziju ciklosporina (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Lek Rapamune je indikovan za terapiju pacijenata sa sporadičnom limfangioleiomiomatozom sa umereno teškom bolešću pluća ili sa slabljenjem funkcije pluća (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Doziranje

Profilaksa odbacivanja organa

Terapiju treba započeti i sprovoditi isključivo prema uputstvima i pod nadzorom specijaliste transplantologa.

Inicijalna terapija (2 do 3 meseca posle transplantacije)

Uobičajeni režim doziranja sastoji se od primene inicijalne doze od 6 mg leka Rapamune, u što kraćem roku posle transplantacije, a potom se jednom dnevno daje doza od 2 mg sve dok ne budu dostupni podaci terapijskog praćenja leka (videti deo Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Nakon toga se doza leka mora prilagoditi individualnim potrebama pacijenta, tako da se postignu najniže terapijske koncentracije leka u punoj krvi od 4 - 12 nanograma/mL (hromatografska metoda). Terapija lekom Rapamune mora se

uskladiti sa protokolom postepenog smanjivanja doze steroida i mikroemulzije ciklosporina. Preporučeni raspon minimalne koncentracije ciklosporina tokom prva 2 do 3 meseca posle transplantacije je 150 - 400 nanograma/mL (utvrđeno pomoću monoklonskih antitela ili ekvivalentnom metodom) (videti odeljak 4.5).

Kako bi se smanjile promene koncentracije leka u krvi, lek Rapamune se uvek mora uzimati u isto vreme u odnosu na ciklosporin – 4 sata posle primene doze ciklosporina, uvek na isti način, uz obrok ili nezavisno od obroka (videti odeljak 5.2).

Terapija održavanja

U periodu od 4 do 8 nedelja, doziranje ciklosporina se mora postepeno smanjivati do ukidanja, a dozu leka Rapamune korigovati tako da se postignu minimalne koncentracije u krvi od 12 - 20 nanograma/mL (hromatografska metoda; videti Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Lek Rapamune treba primenjivati sa kortikosteroidima. Kod pacijenata kod kojih ukidanje ciklosporina nije bilo uspešno ili izvodljivo, kombinovana primena ciklosporina i leka Rapamune ne sme da traje duže od 3 meseca posle transplantacije. Ukoliko je klinički opravdano, kod takvih pacijenata treba prekinuti primenu leka Rapamune, a uvesti neki od alternativnih imunosupresivnih režima.

Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze

Pažljivo praćenje koncentracije sirolimusa u punoj krvi obavezno je kod sledećih populacija:

• pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
• kod istovremene primene induktora ili inhibitora CYP3A4 i po prekidu njihove primene (videti odeljak 4.5) i/ili
• ukoliko je doziranje ciklosporina značajno smanjeno ili obustavljeno, pošto je u ovim populacijama najverovatnije potrebno posebno prilagoditi doziranje.

Terapijsko praćenje leka ne sme da bude jedina osnova za prilagođavanje režima doziranja. Posebnu pažnju treba obratiti na kliničke znake/simptome, rezultate biopsije tkiva i laboratorijske parametre.

Većina pacijenata koji su primili dozu od 2 mg leka Rapamune 4 sata posle doze ciklosporina, imala je najnižu koncentraciju sirolimusa u krvi u ciljnom rasponu od 4 - 12 nanograma/mL (određena hromatografskom metodom). Optimalna terapija zahteva praćenje terapijske koncentracije leka kod svih pacijenata.

Optimalno je da se podešavanje doze leka Rapamune vrši na osnovu nekoliko dobijenih vrednosti minimalne koncentracije, određenih nakon više od 5 dana od prethodne promene doze.

Pacijenti se mogu prebaciti sa terapije oralnim rastvorom leka Rapamune na formulaciju u obliku tableta na osnovu odnosa miligram za miligram. Preporučuje se da se minimalna koncentracija leka u krvi odredi 1 ili 2 nedelje posle zamene jedne formulacije drugom ili zamene jedne jačine drugom, da bi se potvrdilo da je minimalna koncentracija ostala u preporučenom terapijskom rasponu.

Nakon prekida terapije ciklosporinom preporučuje se da se postigne ciljni raspon najnižih koncentracija između 12 i 20 nanograma/mL (hromatografska metoda). Ciklosporin inhibira metabolizam sirolimusa, shodno tome, po prekidu primene ciklosporina koncentracije sirolimusa će se sniziti, osim ukoliko se doza sirolimusa ne poveća. U proseku bi doza sirolimusa trebalo da bude 4 puta viša kako bi se uračunalo i odsustvo farmakokinetičke interakcije (dvostruko povećanje) i povećana potreba za imunosupresivom zbog obustave primene ciklosporina (dvostruko povećanje). Brzina povećavanja doze sirolimusa treba da odgovara brzini eliminacije ciklosporina.

Ukoliko je potrebno dalje prilagođavanje doze tokom terapije održavanja (nakon prekidanja terapije ciklosporinom), kod većine pacijenata se ovo prilagođavanje može zasnivati na jednostavnoj proporciji:

nova doza leka Rapamune = trenutna doza x (ciljna koncentracija / trenutna koncentracija).

Kada je ovom novom dozom održavanja potrebno značajno povećati minimalnu koncentraciju sirolimusa, treba razmotriti davanje dodatne inicijalne doze pre toga:

inicijalna doza leka Rapamune = 3 x (nova doza održavanja – trenutna doza održavanja).

Maksimalna doza leka Rapamune koja se primeni u toku jednog dana ne treba da bude veća od 40 mg. Ukoliko se proceni da će dnevna doza biti veća od 40 mg usled primene dodatne inicijalne doze, tada je potrebno dodatnu inicijalnu dozu primeniti podeljenu u dva dana. Minimalne koncentracije sirolimusa treba pratiti najmanje 3 do 4 dana nakon primene dodatnih inicijalnih doza.

Preporučeni raspon minimalnih koncentracija sirolimusa tokom 24 sata određuje se hromatografskim metodama. Nekoliko metoda određivanja je korišćeno za merenje ukupne koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Trenutno se u kliničkoj praksi koriste hromatografske i imunološke metode određivanja koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Vrednosti koncentracije koje su dobijene ovim različitim metodama nisu međusobno zamenljive. Sve koncentracije sirolimusa prikazane u ovom Sažetku karakteristika leka su merene hromatografskom metodom ili su prevedene u ekvivalentne vrednosti hromatograske metode. Podešavanja do ciljnog raspona koncentracija treba vršiti u skladu sa vrstom analize koja je korišćena za određivanje minimalne koncentracija sirolimusa. Pošto rezultati zavise od metode i laboratorije i mogu se menjati tokom vremena, prilagođavanje do ciljnog raspona terapijskih koncentracija se mora vršiti na osnovu preciznih podataka o metodi specifičnoj za laboratoriju u kojoj se primenjuje. Lekari moraju biti stalno informisani od strane odgovornih predstavnika lokalnih laboratorija o tome koja se metoda koristi za određivanje koncentracije sirolimusa.

Pacijenti sa sporadičnom limfangioleiomiomatozom (S-LAM)

Terapiju treba započeti i sprovoditi isključivo prema uputstvima i pod nadzorom specijaliste.

Inicijalna doza leka Rapamune za pacijente sa S-LAM treba da bude 2 mg dnevno. Najniže koncentracije sirolimusa u punoj krvi treba meriti desetog do dvadesetog dana, sa podešavanjem doze kako bi se održale koncentracije u rasponu od 5 do 15 nanograma/mL.

Kod većine pacijenata podešavanje doze se zasniva na prostoj proporciji:

nova doza leka Rapamune = trenutna doza x (ciljna koncentracija / trenutna koncentracija).

Česte izmene doziranja leka Rapamune na osnovu koncentracija izvan stanja ravnoteže mogu da dovedu do predoziranja ili subdoziranja jer sirolimus ima dugo poluvreme eliminacije. Kada se doza održavanja odredi, pacijenti treba da primaju tu dozu najmanje 7 do 14 dana pre sledećeg podešavanje doze i merenja koncentracije. Kada se uspostavi stabilna doza, koncentracije leka je potrebno pratiti najmanje svaka 3 meseca.

Podaci iz kontrolisanih studija za terapiju S-LAM trenutno nisu dostupni za period duži od godinu dana, tako da je korist dugoročne terapije potrebno ponovo proceniti.

Posebne populacije

Populacija crne rase

Ograničeni podaci ukazuju na to da je, za postizanje iste efikasnosti kao kod pacijenata drugih rasnih pripadnosti, kod osoba crne rase kojima je transplantiran bubreg (uglavnom Afroamerikanaca), neophodno primeniti veće doze i postići više vrednosti minimalnih koncentracija sirolimusa. Podaci o efikasnosti i bezbednosti su previše ograničeni da bi se mogle definisati posebne preporuke za primenu sirolimusa kod primalaca transplantata crne rase.

Stariji pacijenti

Klinička ispitivanja primene Rapamune oralnog rastvora nisu obuhvatila dovoljan broj pacijenata starijih od 65 godina da bi se moglo utvrditi da li oni reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Klirens sirolimusa može biti smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre preporučuje se smanjenje doze održavanja leka Rapamune za približno jednu polovinu.

Minimalne koncentracije sirolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Nije potrebno prilagođavanje inicijalne doze leka Rapamune (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, praćenje koncentracije leka treba vršiti svakih 5 do 7 dana sve dok 3 uzastopne analize ne pokažu stabilne koncentracije sirolimusa nakon prilagođavanja doze ili nakon inicijalne doze zbog odloženog dostizanja stanja ravnoteže usled produženog poluvremena eliminacije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rapamune nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su dati u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuke o doziranju.

Način primene

Lek Rapamune je namenjen samo za oralnu primenu.

Ne preporučuje se mrvljenje, žvakanje ili lomljenje tableta. Bioraspoloživost nije utvrđena u ovim slučajevima.

Kako bi se promena koncentracije leka svela na najmanju moguću meru, lek Rapamune treba uzimati uvek na isti način, ili uz obrok ili nezavisno od obroka.

Treba izbegavati upotrebu soka od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Više pojedinačnih tableta od 0,5 mg ne treba koristiti kao zamenu za tablete od 1 mg ili bilo koje druge jačine (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

Primena leka Rapamune kod pacijenata visokog imunološkog rizika sa transplantiranim bubregom nije dovoljno ispitana, pa se iz tog razloga ne preporučuje u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 5.1).

Kod pacijenata sa transplantiranim bubregom sa odloženom funkcijom transplantata sirolimus može odložiti obnavljanje bubrežne funkcije.

Reakcije preosetljivosti

Pri primeni sirolimusa javljale su se reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Imunosupresivni lekovi (samo za pacijente sa transplantiranim bubregom)

Sirolimus je tokom kliničkih ispitivanja primenjivan istovremeno sa sledećim lekovima: takrolimusom, ciklosporinom, azatioprinom, mikofenolat-mofetilom, kortikosteroidima i citotoksičnim antitelima. Primena sirolimusa u kombinaciji sa drugim imunosupresivima nije detaljno ispitivana.

Pri istovremenoj primeni leka Rapamune i ciklosporina mora se pratiti funkcija bubrega. Kod pacijenata kod kojih se uoči povećanje koncentracije kreatinina u serumu, treba razmotriti izmenu režima imunosupresije. Posebno oprezno treba sprovoditi istovremenu terapiju sa drugim lekovima za koje se zna da štetno deluju na funkciju bubrega.

Kod pacijenata koji su ciklosporin i lek Rapamune primali duže od 3 meseca primećene su više koncentracije kreatinina u serumu i niže vrednosti izračunatih brzina glomerularne filtracije, u poređenju sa pacijentima koji su dobijali ciklosporin i placebo ili azatioprin. U odnosu na pacijente kod kojih je produžena terapija ciklosporinom, pacijenti kojima je uspešno obustavljena terapija ciklosporinom imali su niže koncentracije kreatinina u serumu i više vrednosti izračunate brzine glomerularne filtracije, kao i nižu incidencu maligniteta. Istovremena primena ciklosporina i leka Rapamune se ne preporučuje kao dugotrajna terapija održavanja.

Na osnovu informacija dobijenih iz kasnijih kliničkih ispitivanja ne preporučuje se upotreba leka Rapamune, mikofenolat-mofetila i kortikosteroida u kombinaciji sa IL-2 receptorskim antitelima (IL2RAb) kod pacijenata sa de novo transplantiranim bubregom (videti odeljak 5.1)

Preporučuje se povremeno kvantitativno praćenje ekskrecije proteina u urinu. U studiji koja je pratila konverziju sa inhibitora kalcineurina na lek Rapamune kod pacijenata sa renalnim transplantatom na terapiji održavanja, primećena je česta pojava povećane urinarne ekskrecije proteina od 6 do 24 meseca nakon konverzije na lek Rapamune (videti odeljak 5.1). Novonastala nefroza (nefrotski sindrom) je takođe primećena kod 2% pacijenata koji su učestvovali u studiji (videti odeljak 4.8). Na osnovu podataka iz otvorene, randomizovane studije, konverzija sa inhibitora kalcineurina takrolimusa na lek Rapamune kod pacijenata sa renalnim transplantatom na terapiji održavanja je povezana sa nepovoljnim bezbednosnim profilom, bez poboljšanja efikasnosti i zato se ne preporučuje (videti odeljak 5.1).

Istovremena primena leka Rapamune i inhibitora kalcineurina može povećati rizik od nastanka hemolitičkog uremijskog sindroma/trombotične trombocitopenijske purpure/trombotične mikroangiopatije (HUS/TTP/TMA), indukovanih inhibitorom kalcineurina.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Kliničke studije su potvrdile dobru podnošljivost istovremene primene leka Rapamune i inhibitora HMG- CoA reduktaze i/ili fibrata. Tokom primene leka Rapamune, sa ili bez ciklosporina, potrebno je pratiti pacijente usled mogućeg povećanja koncentracije lipida, kao i pacijente koji primaju neki od inhibitora HMG-CoA reduktaze i/ili fibrata, zbog mogućeg razvoja rabdomiolize, ili drugih neželjenih reakcija opisanih u odgovarajućim Sažecima karakteristika leka navedenih lekova.

Citohrom P450 izoenzimi

Ne savetuje se istovremena primena sirolimusa i snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktora CYP3A4 (kao što su rifampin, rifabutin) (videti odeljak 4.5).

Angioedem

Istovremena primena leka Rapamune i ACE inhibitora rezultirala je pojavom reakcija tipa angioneurotskog edema. Povišene koncentracije sirolimusa, na primer usled interakcije sa jakim inhibitorima CYP3A4 (sa ili bez istovremene primene ACE inhibitora), takođe mogu da potenciraju angioedem (videti odeljak 4.5). U nekim slučajevima, angioedem se povukao nakon prekida primene ili smanjenja doze leka Rapamune.

Primećeno je povećanje stope akutnog odbacivanja koje je potvrđeno biopsijom (engl. biopsy confirmed acute rejection - BCAR) kod pacijenata sa transplantiranim bubregom tokom istovremene primene sirolimusa sa ACE inhibitorima (videti odeljak 5.1). Pacijente koji primaju sirolimus treba pažljivo pratiti ako istovrmeno uzimaju ACE inhibitore.

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu da izmene reakciju na vakcinaciju. Tokom terapije imunosupresivima, uključujući i lek Rapamune, efikasnost vakcina može biti smanjena. Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom lečenja lekom Rapamune.

Maligniteti

Moguće posledice imunosupresije su pojačana podložnost infekcijama i mogućnost nastanka limfoma ili drugih maligniteta, posebno maligniteta kože (videti odeljak 4.8). Kao što je uobičajeno kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave karcinoma kože, izlaganje suncu i ultravioletnom (UV) zračenju treba da se svede na najmanju meru, nošenjem zaštitne odeće i korišćenjem sredstava za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije

Pojačana supresija imunskog sistema povećava sklonost ka razvoju infekcija, uključujući i oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i infekcije izazvane protozoama), infekcije sa smrtnim ishodom i sepsu.

Među ovim infekcijama kod pacijenata sa transplantiranim bubregom su infekcija BK virusom udružena sa nefropatijom i infekcija JC virusom udružena sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML). Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim dozama imunosupresiva i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja koje lekari treba da uzmu u obzir pri postavljanju diferencijalne dijagnoze kod imunosupresivnih pacijenata sa pogoršanjem renalne funkcije ili sa neurološkim simptomima.

Slučajevi pneumonije izazvane Pneumocystis carinii registrovani su među pacijentima sa transplantiranim bubregom, a koji nisu primali profilaktičku terapiju antibioticima. Tokom prvih 12 meseci posle transplantacije treba profilaktički primenjivati antibiotike zbog mogućnosti razvoja pneumonije izazvane Pneumocystis carinii.

Tokom prva 3 meseca posle transplantacije bubrega savetuje se primena profilakse citomegalovirusa (CMV), posebno kod pacijenata sa visokim rizikom za pojavu CMV bolesti.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre preporučuje se pažljivo praćenje minimalnih koncentracija sirolimusa u krvi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, smanjenje doze održavanja za jednu polovinu se preporučuje na osnovu smanjenja klirensa (videti odeljke 4.2 i 5.2). Pošto je poluvreme eliminacije produženo kod ovih pacijenata, praćenje koncentracije leka nakon inicijalne doze ili promene doze treba raditi u dužem vremenskom intervalu dok se ne dostignu stabilne koncentracije (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa transplatiranim plućima i jetrom

Budući da bezbednost i efikasnost primene leka Rapamune kao imunosupresivne terapije kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ili plućima nije utvrđena, ne savetuje se primena kod ovih pacijenata.

U dve kliničke studije kod pacijenata sa de novo transplantiranom jetrom, primena sirolimusa sa ciklosporinom ili sa takrolimusom bila je praćena češćom pojavom tromboze hepatičke arterije, što je uglavnom dovodilo do gubitka transplantata ili smrti.

Klinička studija sprovedena sa pacijentima kojima je transplantirana jetra, a koji su lečeni inhibitorom kalcineurina u periodu od 6 do 144 meseca nakon transplantacije, nakon čega su randomizovano raspoređeni u dve grupe (u prvoj grupi inhibitor kalcineurina je zamenjen sirolimusom, a u drugoj su pacijenti kontinuirano lečeni inhibitorom kalcineurina), nije uspela da pokaže superiornost lečenja sirolimusom (- 4,45 mL/min, odnosno -3,07 mL/min), nakon 12 meseci ispitivanja na osnovu merenja brzine glomerularne filtracije prilagođene početnoj vrednosti. Studija takođe nije uspela da dokaže neinferiornost stope

kombinovanog odbacivanja grafta, usled nedostataka podataka o preživljavanju ili smrti u grupi pacijenata u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom u poređenju sa grupom u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina. Stopa smrtnosti u grupi u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom bila je viša nego u grupi u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina, iako stope nisu bile značajno različite. Stope prevremenog prekida studije, sve neželjene reakcije (i infekcije, posebno) i akutno odbacivanje presađene jetre dokazano biopsijom nakon 12 meseci u grupi u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom bile su znatno više nego u grupi u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina.

Kada je sirolimus primenjen kao deo imunosupresivnog režima kod pacijenata sa de novo transplantacijom pluća, prijavljeni su uglavnom fatalni slučajevi cepanja bronhijalne anastomoze.

Sistemska dejstva

Prijavljeni su slučajevi kompromitovanog ili usporenog zarastanja rana kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, uključujući limfocele kod pacijenata sa transplantiranim bubregom i otvaranje rana. Na osnovu medicinskih podataka iz stručne literature pacijenti sa indeksom telesne mase višim od 30 kg/m2 mogu imati veći rizik nastanka nepravilnog zarastanja rana.

Takođe, kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, prijavljeni su i slučajevi akumulacije tečnosti, uključujući periferne edeme, limfoedem, pleuralne i perikardijalne efuzije (uključujući hemodinamski značajane efuzije kod dece i odraslih).

Primena leka Rapamune bila je praćena povišenim koncentracijama holesterola i triglicerida u serumu, koji su zahtevali lečenje. Kod pacijenata kojima se daje lek Rapamune treba obavljati redovne laboratorijske kontrole zbog moguće hiperlipidemije, i ako se hiperlipidemija ustanovi, treba reagovati na odgovarajući način, uvođenjem posebnog režima ishrane, pojačane fizičke aktivnosti i terapije lekovima za snižavanje lipida. Ukoliko je hiperlipidemija utvrđena pre uvođenja imunosupresivnog režima sa lekom Rapamune, mora se razmotriti odnos korist/rizik, odnosno opravdanost uvođenja terapije imunosupresivima, uključujući i lek Rapamune. Slično, kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom mora se pažljivo proceniti opravdanost nastavljanja terapijske primene leka Rapamune.

Saharoza i laktoza

Saharoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaze-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Izoenzim CYP3A4 iz zida creva i jetre metaboliše sirolimus u velikoj meri. Sirolimus je takođe supstrat za P-glikoprotein (P-gp) iz tankog creva, efluksnu pumpu koja utiče na veći broj lekova. Zato na resorpciju i posledičnu eliminaciju sirolimusa mogu da utiču supstance koje deluju na ove proteine. Inhibitori CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) smanjuju metabolizam sirolimusa i povećavaju njegove koncentracije. Induktori CYP3A4 (kao što su rifampin ili rifabutin) podstiču metabolizam sirolimusa i snižavaju njegove koncentracije. Ne preporučuje se istovremena primena sirolimusa i snažnih inhibitora ili induktora CYP3A4 (videti odeljak 4.4).

Rifampicin (induktor CYP3A4)

Ponovljenim doziranjem rifampicina smanjuju se koncentracije sirolimusa u punoj krvi nakon pojedinačne doze od 10 mg Rapamune oralnog rastvora. Rifampicin je povećao klirens sirolimusa približno 5,5 puta, a

vrednosti PIK i Cmax smanjio za približno 82%, odnosno 71%. Istovremena primena sirolimusa i rifampicina se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Ponovljeno doziranje ketokonazola značajno je uticalo na brzinu i stepen resorpcije sirolimusa iz Rapamune oralnog rastvora, o čemu svedoče povećanja vrednosti Cmax, tmax i PIK za 4,4, 1,4, odnosno 10,9 puta. Istovremena primena sirolimusa i ketokonazola se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Vorikonazol (inhibitor CYP3A4)

Istovremena primena sirolimusa (pojedinačna doza od 2 mg) i ponovljene oralne doze vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom jednog dana, potom 100 mg na 12 sati tokom 8 dana), kod zdravih dobrovoljaca, povećava vrednosti Cmax i PIK sirolimusa u proseku 7 puta, odnosno 11 puta. Istovremena primena sirolimusa i vorikonazola se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Diltiazem (inhibitor CYP3A4)

Istovremena peroralna primena Rapamune oralnog rastvora u dozi od 10 mg i diltiazema u dozi od 120 mg značajno je uticala na bioraspoloživost sirolimusa. Vrednosti Cmax, tmax i PIK sirolimusa povećane su 1,4; 1,3; odnosno 1,6 puta. Sirolimus nije uticao na farmakokinetiku diltiazema ili njegovih metabolita, deacetildiltiazema i demetildiltiazema. Ukoliko se uzima diltiazem, mora se pratiti koncentracija sirolimusa u krvi, a može biti potrebno i prilagođavanje doze.

Verapamil (inhibitor CYP3A4)

Primena ponovljenih doza verapamila i oralnog rastvora sirolimusa značajno je uticala na brzinu i stepen resorpcije oba leka. Vrednosti Cmax, tmax i PIK sirolimusa u krvi povećane su 2,3; 1,1, odnosno 2,2 puta. Vrednosti Cmax i PIK S-(–) verapamila u plazmi povećane su 1,5 puta, dok je vrednost tmax opala za 24%. Pažljivo praćenje koncentracije sirolimusa je obavezno, a treba razmotriti i mogućnost adekvatnog smanjenja doza oba leka.

Eritromicin (inhibitor CYP3A4)

Primena ponovljenih doza eritromicina i sirolimusa u obliku oralnog rastvora značajno je povećala brzinu i stepen resorpcije oba leka. Vrednosti Cmax, tmax i PIK sirolimusa u krvi povećane su 4,4; 1,4, odnosno 4,2 puta, dok su vrednosti Cmax, tmax i PIK eritromicina u plazmi porasle 1,6; 1,3, odnosno 1,7 puta. Koncentracije sirolimusa treba pratiti, a treba uzeti u obzir mogućnost odgovarajućeg redukovanja doza oba leka.

Ciklosporin (supstrat CYP3A4)

Ciklosporin A (CsA) je značajno uticao na povećanje brzine i stepena resorpcije sirolimusa. Primena sirolimusa (5 mg) istovremeno, 2 h posle (5 mg) i 4 h (10 mg) posle doze CsA (300 mg), povećala je vrednosti PIK sirolimusa za približno 183%, 141%, odnosno 80%. Dejstvo CsA se, takođe, ispoljilo povećanjem vrednosti Cmax i tmax sirolimusa. Kad se sirolimus primeni 2 h pre primene CsA, vrednosti Cmax i PIK sirolimusa ostaju nepromenjene. Kod zdravih dobrovoljaca, pojedinačna doza sirolimusa, primenjena istovremeno ili sa razmakom od 4 sata, nije uticala na farmakokinetiku ciklosporina (mikroemulzije). Savetuje se da se sirolimus daje 4 sata posle ciklosporina (mikroemulzije).

Oralni kontraceptivi

Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između Rapamune oralnog rastvora i kombinacije 0,3 mg norgestrela/0,03 mg etinil estradiola. Iako rezultati ispitivanja interakcije pojedinačne doze leka i oralnog kontraceptiva ukazuju na odsustvo farmakokinetičke interakcije, rezultati ne mogu da

isključe mogućnost da, tokom dugoročne terapijske primene leka Rapamune, nastupe promene u farmakokinetici koje mogu da izmene efikasnost oralnog kontraceptiva.

Ostale moguće interakcije

Inhibitori CYP3A4 mogu da uspore metabolizam sirolimusa i dovedu do povećanja koncentracije sirolimusa u krvi. Ovi inhibitori obuhvataju određene antimikotike (npr. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), određene antibiotike (npr. troleandomicin, telitromicin, klaritromicin), određene inhibitore proteaze (npr. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokriptin, cimetidin i danazol.

Induktori CYP3A4 mogu da podstaknu i povećaju metabolizam sirolimusa, smanjujući tako koncentraciju sirolimusa u krvi (npr. kantarion (Hypericum perforatum), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin).

Mada sirolimus in vitro inhibira mikrozomalni citohrom humane jetre P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5, ne očekuje se da će inhibirati aktivnost ovih izoenzima in vivo, uzimajući u obzir to da su koncentracije sirolimusa, neophodne za inhibiciju, mnogo više od koncentracija zabeleženih kod pacijenata koji primaju terapijske doze leka Rapamune. Inhibitori P-gp mogu da smanje efluks sirolimusa iz intestinalnih ćelija i povise koncentraciju sirolimusa.

Sok od grejpfruta utiče na metabolički put posredovan CYP3A4, tako da ga treba izbegavati tokom primene sirolimusa.

Mogu se uočiti farmakokinetičke interakcije sirolimusa sa gastrointestinalnim prokinetičkim lekovima, kao što su cisaprid i metoklopramid.

Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između sirolimusa i sledećih supstanci: aciklovira, atorvastatina, digoksina, glibenklamida, metilprednizolona, nifedipina, prednizolona i kombinacije trimetoprima/sulfametoksazola.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Tokom terapije lekom Rapamune i 12 nedelja po prekidu primene leka žene moraju da koriste efektivne metode kontracepcije (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o primeni sirolimusa kod trudnica, ili su ti podaci ograničeni. Reproduktivna toksičnost je utvrđena ispitivanjima na životinjama (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Ukoliko nije izričito neophodno, lek Rapamune ne treba primenjivati u trudnoći. Tokom terapije lekom Rapamune i 12 nedelja po prekidu primene leka žene moraju da koriste efektivne metode kontracepcije.

Dojenje

Posle primene radioobeleženog sirolimusa, radioaktivnost je zabeležena u mleku ženki pacova. Nije poznato da li se sirolimus izlučuje u majčino mleko. Usled mogućeg rizika od ispoljavanja neželjenih reakcija na sirolimus kod odojčeta tokom terapije, dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Poremećaj parametara sperme uočen je kod nekih pacijenata koji su lečeni sa lekom Rapamune. U većini slučajeva ova dejstva su bili reverzibilna nakon prekida terapije lekom Rapamune (videti odeljak 5.3).

Lek Rapamune nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ispitivanja dejstva sirolimusa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nisu sprovedena.

Neželjena dejstva primećena kod profilakse odbacivanja organa kod transplantacije bubrega

Većina najčešćih neželjenih reakcija (sa incidencijom >10%) su trombocitopenija, anemija, pireksija, hipertenzija, hipokalemija, hipofosfatemija, infekcije urinarnog trakta, hiperholesterolemija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija, abdominalni bol, limfocele, periferni edemi, artralgija, akne, dijareja, bol, konstipacija, mučnina, glavobolja, povećane koncentracije kreatinina u krvi i povećanje vrednosti laktat dehidrogenaze (LDH).

Učestalost svih neželjenih reakcija može da raste sa porastom koncentracija sirolimusa.

Spisak navedenih neželjenih reakcija zasnovan je na iskustvima iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog perioda.

U okviru klasifikacije prema sistemima organa, neželjene reakcije su prikazane ispod naslova koji se odnosi na učestalost (broj pacijenata koji su imali neželjenu reakciju): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do

<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosledom opadajuće ozbiljnosti.

Većina pacijenata je bila na imunosupresivnom režimu koji je uključivao lek Rapamune u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim agensima.

* videti odeljak u nastavku

Opis pojedinih neželjenih rekacija

Imunosupresija povećava rizik za razvoj limfoma i drugih maligniteta, posebno maligniteta kože (videti odeljak 4.4).

Slučajevi infekcija BK virusom udruženim sa nefropatijom, kao i slučajevi infekcija JC virusom udruženim sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) su prijavljeni kod pacijenata koji su bili na terapiji imunosupresivima, uključujući lek Rapamune.

Prijavljena je hepatotoksičnost. Rizik od pojave hepatotoksičnosti može da se poveća sa povećanjem koncentracije sirolimusa. Iako retke, postoje prijave fatalne nekroze jetre povezane sa povišenjem minimalnih koncentracija sirolimusa.

Kod pacijenata koji primaju imunosupresive, uključujući i lek Rapamune, zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća (uključujući pneumonitis i retko, opstrukciju bronhiola i lokalizovano zapaljenje pluća (engl. bronchiolitis obliterans organising pneumonia - BOOP) kao i pulmonalnu fibrozu), neki od njih čak sa fatalnim ishodom, bez identifikovane infektivne etiologije. U nekim slučajevima se intersticijalna bolest pluća povukla posle prekida primene ili redukcije doze leka Rapamune. Rizik može da se poveća sa povećanjem minimalnih koncentracija sirolimusa.

Prijavljena je i pojava usporenog zarastanja rana posle transplantacije, uključujući cepanje mišićne ovojnice, postoperativnu kilu i prskanje anastomoze (npr. rane, vaskularne, disajnih puteva, uretralne, bilijarne).

Poremećaj parametara sperme je prijavljen prilikom upotrebe leka Rapamune i u većini slučajeva je bio revezibilan nakon prekida terapije (videti odeljak 5.3).

Kod pacijenata sa odloženom funkcijom transplantata sirolimus može odložiti obnavljanje bubrežne funkcije.

Istovremena primena sirolimusa i inhibitora kalcineurina povećava rizik za razvoj HUS/TTP/TMA indukovanih inhibitorom kalcineurina.

Prijavljeni su slučajevi fokalne segmentalne glomeruloskleroze.

Prijavljeni su slučajevi akumulacije tečnosti kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, uključujući periferne edeme, limfoedem, pleuralne i perikardijalne efuzije (uključujući hemodinamski značajne efuzije kod dece i odraslih).

U studiji koja još nije završena, gde se procenjuje bezbednost i efikasnost zamene inhibitora kalcineurina sirolimusom (ciljne koncentracije 12 - 20 nanograma/mL) u terapiji održavanja kod pacijenata - primalaca transplantata bubrega, obustavljeno je uključivanje u podgrupi pacijenata (n = 90) kod kojih je brzina glomerularne filtracije na početnom pregledu bila manja od 40 mL/min (videti odeljak 5.1). U toj grupi koja je primala sirolimus (n = 60, medijana vremena od transplantacije 36 meseci) zabeležen je porast ozbiljnih neželjenih događaja, uključujući pneumoniju, akutno odbacivanje, gubitak transplantata i smrt.

Takođe je prijavljena pojava cisti na jajnicima i poremećaja menstrualnog ciklusa (uključujući amenoreju i menoragiju). Pacijentkinje sa simptomima cisti na jajnicima treba uputiti na dalje ispitivanje. Incidencija cisti na jajnicima je veća kod žena pre menopauze u poređenju sa onima u postmenopauzi. U nekim slučajevima ciste na jajnicima i opisani menstrualni poremećaji su se povlačili po prestanku primene leka Rapamune.

Pedijatrijska populacija

Kontrolisana klinička ispitivanja koja su upoređivala doziranje koje je odobreno za upotrebu leka Rapamune kod odraslih nisu izvođena kod dece ni kod adolescenata (mlađih od 18 godina).

Bezbednost je procenjivana u kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo pacijente sa renalnim transplantatom koji su bili mlađi od 18 godina i za koje se smatra da su pod visokim imunološkim rizikom, koji je definisan kao istorija jedne ili više akutnih alograftskih epizoda odbacivanja i/ili prisustvo hronične alograft nefropatije prilikom renalne biopsije (videti odeljak 5.1). Upotreba leka Rapamune u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina i kortikosteroida je povezana sa povišenim rizikom od pogoršanja renalne funkcije, abnormalnostima serumskih lipida (uključujući, ali ne ograničavajući se samo na povišene koncentracije serumskih triglicerida i holesterola), i infekcije urinarnog trakta. Ispitivani režim doziranja (neprekidna upotreba leka Rapamune u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina) nije indikovan za odrasle ni za pedijatrijske pacijente (videti odeljak 4.1).

U drugoj studiji koja je uključivala pacijente sa renalnim transplantatom koji su bili mlađi od 20 godina, a koja je procenjivala bezbednost postupnog ukidanja kortikosteroida (sa početkom 6 meseci nakon transplantacije) iz režima doziranja imunosupresiva pri transplantaciji koja uključuje kompletnu imunosupresiju lekom Rapamune i inhibitorom kalcineurina u kombinaciji sa basiliksimab indukcijom, od

274 uključenih pacijenata, 19 (6,9%) pacijenata je prijavilo da su razvili post-transplantacijski limfoproliferativni poremećaj (engl. post-transplant lymphoproliferative disorder - PTLD). Kod 89 pacijenata koji su bili Epstein Barr virus (EBV) seronegativni pre transplantacije, prijavljeno je da je 13 (15,6%) pacijenata razvilo PTLD. Svi pacijenti koji su razvili PTLD su bili mlađi od 18 godina.

Ne postoji dovoljno iskustva da bi se preporučila upotreba leka Rapamune kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.2).

Neželjena dejstva primećena kod pacijenata sa S-LAM

Bezbednost je ispitivana u kontrolisanoj studiji koja je uključivala 89 pacijenata sa LAM, od kojih je 81 pacijent imao S-LAM, a 42 su lečena lekom Rapamune (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije primećena kod pacijenata sa S-LAM bila su dosledna sa već poznatim bezbedonosnim profilom leka za indikaciju profilaksa odbacivanja organa kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, sa dodatnim smanjenjem telesne mase, što je sa većom učetalošću prijavljeno u studiji pri primeni leka Rapamune, nego pri primeni placeba (često 9,5%, naspram često 2,6%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Za sada je iskustvo sa predoziranjem ograničeno. Kod jednog pacijenta je posle uzimanja 150 mg leka Rapamune došlo do atrijalne fibrilacije. Neželjena dejstva predoziranja se poklapaju sa dejstvima navedenim u odeljku 4.8. U svim slučajevima predoziranja treba primeniti opšte suportivne mere. Zbog slabe rastvorljivosti u vodi i izrazitog vezivanja za proteine plazme i eritrocite, pretpostavlja se da se lek Rapamune ne može značajnije eliminisati iz organizma dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA10

Sirolimus inhibira aktivaciju T ćelija izazvanu većinom stimulusa, blokirajući intracelularni kalcijum-zavisni i kalcijum-nezavisni prenos signala. Ispitivanja su pokazala da sirolimus deluje putem mehanizma koji se razlikuje od mehanizma ciklosporina, takrolimusa i drugih imunosupresiva. Eksperimentalni dokazi pokazuju da se sirolimus vezuje za specifični cistosolni protein FKPB-12 i da kompleks FKPB-12–sirolimus inhibira aktiviranje rapamicinske mete sisara (mTOR), kinaze presudne za odvijanje ćelijskog ciklusa. Posledica inhibicije mTOR je blokiranje nekoliko specifičnih putanja prenosa signala. Konačni rezultat je inhibicija aktivacije limfocita, čija je posledica imunosupresija.

Kod životinja, sirolimus deluje direktno na aktivaciju T i B ćelija, suzbijanjem imunološki posredovanih reakcija, npr. odbacivanja alografta.

LAM uključuje infiltraciju plućnog tkiva ćelijama sličnim glatkim mišićnim ćelijama koje nose inaktivirajuće mutacije TSC (engl. tuberous sclerosis complex) gena (LAM ćelije). Gubitak funkcije TSC gena aktivira mTOR signalni put, što dovodi do proliferacije ćelija i oslobađanja limfangiogenih faktora rasta. Sirolimus inhibira aktivisani mTOR signalni put, a time i proliferaciju LAM ćelija.

Klinička ispitivanja

Profilaksa odbacivanja organa

Ispitivanjem: isključivanje ciklosporina - terapija održavanja lekom Rapamune, u 3. fazi u kojoj su učestvovali pacijenti - primaoci renalnog alografta kadaveričnog ili živog davaoca, obuhvaćeni su pacijenti sa malim do umerenim imunološkim rizikom. Osim njih, u ispitivanje su uključeni i pacijenti - primaoci novog transplantata, kod kojih su prethodni transplantati opstali najmanje 6 meseci posle transplantacije. Ciklosporinska terapija nije obustavljena kod pacijenata sa epizodama akutnog odbacivanja 3. stepena po Banffu, zavisnih od dijalize, sa serumskim kreatininom > 400 mikromola/L ili čija je funkcija bubrega nedovoljna da opravda prekid primene ciklosporina. Ispitivanjem: isključivanje ciklosporina - terapija održavanja lekom Rapamune nije obuhvaćen dovoljan broj pacijenata sa visokim imunološkim rizikom za gubitak transplantata, te se kod njih primena ovog terapijskog režima ne preporučuje.

Preživljavanje pacijenata i grafta je bilo slično kod obe grupe nakon 12, 24 i 36 meseci. Nakon 48 meseci, postojala je statistički značajna razlika u preživljavanju grafta u grupi gde jelek Rapamune pratilo isključenje ciklosporina u poređenju sa grupom gde su lek Rapamune i ciklosporin primenjivani zajedno (uključujući i isključujući nemogućnost daljeg praćenja). Postojala je statistički viša stopa odbacivanja grafta dokazanog prvom biopsijom u grupi u kojoj je obustavljen ciklosporin u odnosu na grupu koja je nastavila terapiju ciklosporinom tokom perioda od 12 meseci nakon randomizacije (9,8% nasuprot 4,2%). Zato, razlika među grupama nije značajna.

Prosečna izračunata brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate - GFR) nakon 12, 24, 36, 48 i 60 meseci je bila statistički značajno veća kod pacijenata koji su nastavili terapiju lekom Rapamune nakon isključenja ciklosporina u odnosu na grupu u kojoj je nastavljena primena leka Rapamune i ciklosporina. Na osnovu analize podataka posle 36 meseci i kasnije i dobijenih pokazatelja o rastućoj razlici preživljavanja grafta i renalne funkcije, kao i značajno nižeg krvnog pritiska u grupi u kojoj je ciklosporin isključen, odlučeno je da se grupa koja je nastavila terapiju lekom Rapamune sa ciklosporinom isključi iz kliničke studije. Nakon 60 meseci, incidencija maligniteta, koji nisu imali veze sa kožom, je bila značajno veća u kohort grupama koje su nastavile da primaju ciklosporin u poređenju sa kohort grupama kod kojih je ciklosporin isključen iz terapije (8,4% nasuprot 3,8%). Za karcinome kože, prosečno vreme do prve pojave je bilo značano odloženo.

Bezbednost i efikasnost konverzije sa inhibitora kalcineurina na lek Rapamune kod pacijenata sa renalnim transplantatom na terapiji održavanja (6 - 120 meseci nakon transplantacije) je ispitivana u randomiziranoj, multicentričnoj kontrolisanoj studiji, gde su ispitanici bili grupisani prema izračunatom GFR na početku ispitivanja (20 - 40 mL/min nasuprot iznad 40 mL/min). Prateća tarapija imunosupresivima je uključivala mikofenolat-mofetil, azatioprin i kortikosteriode. Grupa pacijenata koja je imala izračunatu GFR ispod 40 mL/min na početku ispitivanja je bila isključena zbog pojave neželjenih događaja (videti odeljak 4.8).

U grupi pacijenata koja je imala izračunatu GFR iznad 40 mL/min na početku ispitivanja, uopšte nije došlo do poboljšanja bubrežne funkcije. Incidenca akutnog odbacivanja, gubitka grafta i smrti su bile slične nakon prve i druge godine. Neželjeni događaji koji su bili posledica terapije su se javljali češće tokom prvih 6 meseci nakon konverzije lekom Rapamune. U grupi koja je imala izračunatu GFR iznad 40 mL/min na početku ispitivanja, prosečne vrednosti i medijane odnosa proteina u urinu i kreatinina bile su značajno više u grupi u kojoj je izvršena konverzija lekom Rapamune u poređenju sa grupom koja je nastavila sa primenom kalcineurinskih inhibitora nakon 24 meseca (videti odeljak 4.4). Novonastala nefroza (nefrotski sindrom) je takođe primećena (videti odeljak 4.8).

Nakon 2 godine incidencija ne-melanomskih maligniteta kože je bila značajno niža u grupi u kojoj je izvršena konverzija lekom Rapamune u poređenju sa grupom koja je nastavila sa primenom kalcineurinskih inhibitora (1,8% nasuprot 6,9%). U podgrupi pacijenata koja je imala izračunatu GFR iznad 40 mL/min na početku ispitivanja i normalnu urinarnu ekskreciju proteina, izračunati GFR je bio viši nakon prve i druge godine kod pacijenata kod kojih je izvršena konverzija Rapamunom u poređenju sa odgovarajućom podgrupom koja je nastavila sa primenom kalcineurinskih inhibitora. Incidencija akutnog odbacivanja, gubitka grafta, i smrtnosti su bile slične, ali je urinarna ekskrecija proteina bila povećana kod podgrupe pacijanata na terapiji lekom Rapamune.

U otvorenoj, randomizovanoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji u kojoj su pacijenti sa transplantacijom bubrega ili prebačeni sa takrolimusa na sirolimus 3 do 5 meseci nakon transplantacije, ili je nastavljena primena takrolimusa, nije bilo značajne razlike u funkciji bubrega nakon dve godine. Bilo je više neželjenih događaja (99,2% nasuprot 91,1%, p = 0,002*) i više prekida terapije usled neželjenih događaja (26,7% nasuprot 4,1%, p < 0,001*) u grupi koja je prebačena na sirolimus nego u grupi kod koje je nastavljena terapija takrolimusom. Incidencija biopsije je potvrdila da je akutno odbacivanje bilo više (p = 0,020*) kod grupe pacijenata koji su primali sirolimus (11; 8,4%) u poređenju sa grupom pacijenata koji su primali takrolimus (2; 1,6%) nakon dve godine; većina odbacivanja je bila blagog intenziteta (8 od 9 [89%] BCAR posredovan T ćelijama, 2 od 4 [50%] BCAR posredovan antitelima) u grupi koja prima sirolimus. Pacijenti koji su imali odbacivanje posredovano antitelima i odbacivanje posredovano T ćelijama na istoj biopsiji su računati po jednom za svaku kategoriju. Kod više pacijenata koji su prebačeni na sirolimus razvio se novi nastup dijabetes melitusa definisan kao 30-dnevna ili duža neprekidna ili najmanje 25-dnevna konstantna (bez pauze) primena neke antidijabetičke terapije nakon randomizacije, glukoza natašte ≥ 126 mg/dL ili glukoza u normalnim uslovima ≥ 200 mg/dL nakon randomizacije (18,3% nasuprot 5,6%, p = 0,025*). Niža incidencija pojave karcinoma skvamoznih ćelija kože je primećena u grupi koja je primala sirolimus (0% nasuprot 4,9%).

*Napomena: p-vrednosti nisu kontrolisane za višestruka testiranja.

U dve multicentrične kliničke studije kod pacijenata sa de novo transplantiranim bubregom, prilikom primene sirolimusa, mikofenolat-mofetila i kortikosteroida u kombinaciji sa IL-2 receptorskim antitelima (IL2RAb) uočena je značajno veća incidencija akutnog odbacivanja i brojčano veća stopa smrtnosti u odnosu na pacijente koji su primali inhibitore kalcineurina, mikofenolat-mofetil, kortikosteroide i ILA2 receptorske antagoniste (videti odeljak 4.4). Funkcija bubrega nije bila ništa bolja u grupi ispitanika koja je primala sirolimus od početka terapije bez inhibitora kalcineurina. U jednoj od studija je korišćen skraćeni dozni režim za daclizumab.

U randomizovanoj, komparativnoj proceni ramiprila u odnosu na placebo za prevenciju proteinurije kod pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su prešli sa inhibitora kalcineurina na sirolimus, primećena je razlika u broju pacijenata sa BCAR tokom 52 nedelje [13 (9,5%) u poređenu sa 5 (3,2%); p = 0,073]. Pacijenti koji su inicirani sa 10 mg ramiprila imali su veću stopu akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom (15%) u poređenju sa pacijentima koju su inicirani sa 5 mg ramiprila (5%). Većina odbacivanja dogodila se u toku prvih šest meseci posle prelaska i nisu bila toliko ozbiljna; tokom ispitivanja nisu prijavljeni gubitci transplanta (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa sporadičnom limfoangioleiomiopatijom (S-LAM)

Bezbednost i efikasnost leka Rapamune za terapiju S-LAM su procenjeni na osnovu podataka iz multicentrične, randomizovane, duplo-slepo kontrolisane studije. Ova studija je upoređivala lek Rapamune (doza prilagođena od 5 - 15 nanograma/mL) sa placebom u toku 12 meseci, nakon kog je usledio period od 12 meseci praćenja pacijenata sa TSC-LAM ili S-LAM. Osamdeset devet (89) pacijenata je uključeno u 13 centara u Sjedinjenim Američkim Državama, Kanadi i Japanu od čega je 81 pacijent imao S-LAM; od ovih pacijenata sa S-LAM 39 pacijenata je bilo randomizovano da prima placebo i 42 pacijenta da prima lek Rapamune. Glavni kriterijum za uključivanje pacijenata je bila zapremina forsiranog izdaha u prvoj sekundi (engl. forced expiratory volume in 1 second - FEV1) ≤ 70% predviđenog nakon primene bronhodilatatora na početnom pregledu. Kod pacijenata sa S-LAM, pacijenti koji su uključeni su imali umereno napredovalu bolest pluća sa početnim FEV1 od 49,2 ± 13,6% predviđene vrednosti (srednja vrednost ± SD). Primarni cilj je bio razlika u stopi promene (nagibu) FEV1 između grupa. Tokom terapije kod pacijenata sa S-LAM, srednja vrednost ± SD FEV1 nagiba bila je -12 ± 2 mL mesečno kod grupe koja je primala placebo i 0,3 ± 2 mL mesečno kod grupe koja je primala lek Rapamune (p < 0,001). Apsolutna razlika srednje vrednosti promene FEV1 između grupa tokom terapije bila je 152 mL, ili približno 11% srednje vrednosti FEV1 prilikom uključivanja u studiju.

U poređenju sa placebo grupom, grupa koja je primala sirolimus je imala poboljšanje izmerenih vrednosti forsiranog vitalnog kapaciteta od početnog pregleda do 12. meseca (-12 ± 3 naspram 7 ± 3 mL po mesecu, p < 0,001), vaskularnog endotenog faktora rasta D u serumu (VEGF-D; -8,6 ± 15,2 naspram -85,3 ± 14,2 pikograma/mL po mesecu, p < 0,001), kvalitet života (vizuelno analogna skala – kvalitet života [engl. Visual

Analogue Scale – Quality of Life - VAS-QOL] skor -0,3 ± 0,2 naspram 0,4 ± 0,2 po mesecu, p = 0,022) i funkcionalnost (0,009 ± 0,005 naspram 0,004 ± 0,004 po mesecu, p = 0,044) kod pacijenata sa S-LAM. Nije bilo značajne razlike u promeni funkcionalnog rezidualnog kapaciteta, šestominutne šetnje, difuznog kapaciteta pluća za ugljen monoksid ili opšteg stanja između grupa u ovom intervalu kod pacijenata sa S- LAM.

Pedijatrijska populacija

Lek Rapamune je procenjivan u 36-omesečnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je uključivala pacijente sa renalnim transplantatom koji su bili mlađi od 18 godina i za koje se smatralo da su pod visokim imunološkim rizikom, koji je definisan kao postojanje jedne ili više akutnih alograftskih epizoda odbacivanja i/ili prisustvo hronične alograft nefropatije prilikom renalne biopsije. Pacijenti su primali ili lek Rapamune (ciljna koncentracija od 5 do 15 nanograma/mL sirolimusa) u kombinaciji sa inhibitorom kalcineurina i kortikosteroidima ili kalcineurin-inhibitor-zavisna-imunosupresija bez leka Rapamune. Grupa koja je primala lek Rapamune nije pokazala superiornost u odnosu na kontrolnu grupu u pogledu odbacivanja koje je dokazano prvom biopsijom, gubitak grafta, ili smrti. Po jedan smrtni slučaj je zabeležen u svakoj grupi. Upotreba leka Rapamune u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina i kortikosteroidima je povezana sa povišenim rizikom od pogoršanja renalne funkcije, abnormalnostima serumskih lipida (uključujući, ali ne ograničavajući se samo na povišene koncentracije serumskih triglicerida i ukupnog holesterola), i infekcije urinarnog trakta (videti odeljak 4.8).

Neprihvatljivo visoka učestalost nastanka PTLD je primećena u pedijatrijskoj kliničkoj transplatacionoj studiji kada je puna doza leka Rapamune primenjivana kod dece i adolescenata kao dodatak punoj dozi inhibitora kalcineurina sa basiliksimabom i kortikosteroidima (videti odeljak 4.8).

U retrospektivnom pregledu venookluzivne bolesti jetre kod pacijenata koji su podvrgnuti mijeloablativnoj transplataciji matičnih ćelija primenom ciklofosfamida i totalne iradijacije tela, primećena je povećana incidencija pojave venookluzivne bolesti jetre kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, naročito kod onih kod kojih je istovremeno primenjen i metotreksat.

Veliki deo opštih saznanja o farmakokinetici dobijen je na osnovu ispitivanja Rapamune oralnog rastvora, te se kratak prikaz farmakokinetičkih svojstava ove formulacije iznosi prvi. Informacije koje se odnose neposredno na tablete prikazane su posebno u delu Tablete.

Rastvor za oralnu upotrebu

Posle primene leka Rapamune, oralnog rastvora, sirolimus se brzo resorbuje i dostiže najvišu koncentraciju za 1 sat kod zdravih ispitanika posle primene pojedinačne doze, odnosno za 2 sata kod pacijenata sa stabilnim renalnim alograftom kod kojih se lek ponovljeno dozira. Sistemska raspoloživost sirolimusa u kombinaciji sa istovremeno primenjenim ciklosporinom (Sandimunom) iznosi približno 14%. Posle ponovljene primene sirolimusa, prosečna koncentracija u punoj krvi se povećava približno trostruko. Poluvreme eliminacije (t1/2) kod pacijenata sa stabilnim transplantatom bubrega bilo je, posle ponovljenog doziranja oralnih doza, 62 ± 16 sati. Međutim, koncentracije leka u stanju ravnoteže su se postizale posle 5 do 7 dana. Odnos koncentracije u krvi prema koncentraciji u plazmi (B/P) je 36 i ukazuje na to da se sirolimus ekstenzivno raspoređuje u formirane krvne elemente.

Sirolimus je supstrat i za citohrom P450 3A4 (CYP3A4) i za P-glikoprotein. Ekstenzivno se metaboliše O-demetilacijom i/ili hidroksilacijom. U krvi se može identifikovati sedam važnijih metabolita, uključujući hidroksil, demetil i hidroksidemetil metabolit. Sirolimus je u najvećoj meri prisutan u nepromenjenom obliku u punoj krvi kod ljudi i odgovoran je za više od 90% imunosupresivne aktivnosti. Posle primene pojedinačne doze [14C] sirolimusa kod zdravih dobrovoljaca, najveći deo radioaktivnosti (91,1%) identifikovan je u fecesu, dok je tek vrlo mala količina (2,2%) izlučena urinom.

Klinička ispitivanja primene leka Rapamune nisu obuhvatila dovoljan broj pacijenata starijih od 65 godina da bi se moglo utvrditi da li se njihov odgovor na terapiju razlikuje od odgovora mlađih pacijenata. Podaci o koncentraciji sirolimusa kod 35 pacijenata sa transplantiranim bubregom starijih od 65 godina bili su slični podacima iz populacije odraslih (n = 822), starosti 18 - 65 godina.

Kod pedijatrijskih pacijenata na dijalizi (sa 30% – 50% smanjenom brzinom glomerularne filtracije), u grupama uzrasta od 5 - 11 i od 12 - 18 godina, srednja vrednost prema telesnoj masi normalizovane CL/F bila je, u odnosu na vrednost kod odraslih (287 mL/h/kg), veća kod mlađih pedijatrijskih pacijenata (580 mL/h/kg) nego kod starijih (450 mL/h/kg). Uočena je velika varijabilnost među pojedincima u okviru starosnih grupa.

Koncentracije sirolimusa su merene u kontrolisanim studijama ispitivanja koncentracija kod pedijatrijskih pacijenata sa renalnim transplantatom koji su primali i ciklosporin i kortikosteroide. Ciljne koncentracije su bile 10 - 20 nanograma/mL. U stanju ravnoteže, osmoro dece uzrasta od 6 do 11 godina je primalo srednje doze ± SD od 1,75 ± 0,71 mg dnevno (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), dok je 14 adolescenata od

12 do 18 godina primalo srednju dozu ± SD od 2,79 ± 1,25 mg dnevno (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). Mlađa deca su imala viši odnos CL/F koji je normalizovan prema telesnoj masi (214 mL/h/kg) u poređenju sa adolescentima (136 mL/h/kg). Ovi podaci ukazuju da je potrebno primenjivati više doze prilagođene prema telesnoj masi kod mlađe dece nego kod adolescenata i odraslih da bi se dostigle slične ciljne koncentracije. Ipak, razvoj tako specifičnog režima doziranja za decu zahteva više podataka koji bi to definitivno potvrdili.

Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre (A ili B po Child-Pugh klasifikaciji), u odnosu na zdrave ispitanike, srednje vrednosti PIK i t1/2 sirolimusa bile su povećane za 61%, odnosno 43%, dok je CL/F bila niža za 33%. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (C po Child-Pugh klasifikaciji), srednje vrednosti PIK i t1/2 sirolimusa su bile povećane 210% i 170%, dok je CL/F bila smanjena za 67% u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Produženo poluvreme eliminacije dovodi do odloženog dostizanja stanja ravnoteže kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Farmakokinetika sirolimusa bila je slična u različitim populacijama, sa funkcijom bubrega u rasponu od normalne do nepostojeće (pacijenti na dijalizi).

Tablete

Tablete od 0,5 mg nisu potpuno bioekvivalentne sa tabletama od 1 mg, 2 mg i 5 mg kada se poredi vrednost Cmax. Više pojedinačnih tableta od 0,5 mg ne treba koristiti kao zamenu za tablete drugih jačina.

Kod zdravih ispitanika srednja vrednost stepena bioraspoloživosti sirolimusa je posle primene pojedinačne doze u obliku tablete za oko 27% viša u odnosu na oralni rastvor. Srednja vrednost Cmax smanjena je za 35%, a srednja vrednost tmax povećana za 82%. Razlika u pogledu bioraspoloživosti bila je manje izražena posle primene do uspostavljanja stanja ravnoteže kod pacijenata - primalaca transplantata bubrega, a terapijska ekvivalencija je potvrđena randomizovanim ispitivanjem 477 pacijenata. Kad se pacijentima oralni rastvor zamenjuje tabletama ili obrnuto, preporučuje se primena iste doze, a 1 do 2 nedelje kasnije, provera koncentracije sirolimusa, da bi se potvrdilo da ne izlazi iz preporučenih ciljnih raspona. Isto tako, kada se vrši zamena jedne jačine tableta drugom, preporučuje se provera koncentracija.

Kod 24 zdrava dobrovoljca koji su primali tablete Rapamune uz obrok sa visokim sadržajem masnoće, vrednosti Cmax, tmax i PIK su porasle za 65%, 32%, odnosno 23%. Da bi se fluktuacije svele na minimum, tablete Rapamune treba uvek uzimati na isti način - uz obrok ili nezavisno od obroka. Sok od grejpfruta treba izbegavati, pošto utiče na CYP3A4-posredovani metabolizam.

Posle primene pojedinačne doze Rapamune tableta (5 mg) kod zdravih ispitanika postoji proporcionalnost između primenjene doze i koncentracije sirolimusa u krvi u rasponu od 5 - 40 mg.

U kliničim studijama za lek Rapamune nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starijih od 65 godina kako bi se utvrdilo da li ovi pacijenti reagaju drugačije na lek od mlađih pacijenata. Postoji sličnost u rezultatima kada su Rapamune tablete primenjene kod 12 osoba sa transplantiranim bubregom koje su starije od 65 godina u odnosu na odrasle pacijente od 18 do 65 godina starosti (n = 167).

Inicijalna terapija (2 do 3 meseca posle transplantacije): Kod većine pacijenata koji dobijaju Rapamune tablete, tako što prvo dobiju inicijalnu dozu 6 mg, posle koje dobijaju dozu održavanja od 2 mg, minimalne koncentracije sirolimusa u punoj krvi brzo dostižu stanje ravnoteže u okviru preporučenog ciljnog terapijskog raspona (4 - 12 nanograma/mL, hromatografsko određivanje). Farmakokinetički parametri sirolimusa kod 13 pacijenata sa transplantatom, na osnovu podataka dobijenih 1 odnosno 3 meseca posle transplantacije, a posle uzimanja dnevnih doza od 2 mg Rapamune u obliku tableta, primenjenih u kombinaciji sa mikroemulzijom ciklosporina (4 sata pre Rapamune tableta) i kortikosteroidima, bili su sledeći: Cmin,SS 7,39 ± 2,18 nanograma/mL; Cmax, SS 15,0 ± 4,9 nanograma/mL; tmax,SS 3,46 ± 2,40 h; PIK,SS 230 ± 67 nanograma•h/mL; CL/F/TM 139 ± 63 mL/h/kg (parametri dobijeni izračunavanjem iz rezultata LC- MS/MS analize). Odgovarajući rezultati za oralni rastvor u okviru istog kliničkog ispitivanja bili su: Cmin,SS 5,40 ± 2,50 nanograma/mL; Cmax, SS 14,4 ± 5,3 nanograma/mL; tmax,SS 2,12 ± 0,84 h; PIK,SS 194 ± 78 nanograma•h/mL; CL/F/TM 173 ± 50 mL/h/kg. Minimalne koncentracije sirolimusa u krvi, merene pomoću LC/MS/MS značajno su povezane (r2 = 0,85) sa PIK,SS.

Prema podacima praćenja svih pacijenata tokom perioda istovremene primene sirolimusa i ciklosporina, srednje (procentualno 10 : 90) koncentracije (hromatografski određene vrednosti) i dnevne doze iznosile su 8,6 ± 3,0 nanograma/mL (5,0 - 13,0 nanograma/mL), odnosno 2,1 ± 0,70 mg (1,5 - 2,7 mg), (videti odeljak

4.2.)

Terapija održavanja: Od 3. do 12. meseca po prekidu primene ciklosporina, srednje (10. i 90. percentila) minimalne koncentracije (hromatografski određene vrednosti) i dnevne doze iznosile su 19,0 ± 4,1 nanograma/mL ( 14,0 - 24,0 nanograma/mL), odnosno 8,2 ± 4,2 mg (3,6 - 13,6 mg) (videti odeljak 4.2). Doza sirolimusa bila je približno 4 puta veća, da bi se kompenzovalo odsustvo farmakokinetičke interakcije sa ciklosporinom (povećanje 2 puta) i uvećane imunosupresivne potrebe po ukidanju ciklosporina (povećanje 2 puta).

Limfoangioleiomiomatoza (LAM)

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa LAM, medijana najnižih koncentracije sirolimusa u punoj krvi 3 nedelje nakon uzimanja sirolimus tableta u dozi od 2 mg dnevno bila je 6,8 nanograma/mL (interkvartilni raspon 4,6 - 9,0 nanograma/mL; n = 37). Uz kontrolu koncentracije (ciljane koncentracije od 5 - 15 nanograma/mL), medijana koncentracija sirolimusa nakon 12 meseci terapije je bila 6,8 nanograma/mL (interkvartilni raspon 5,9 - 8,9 nanograma/mL; n = 37).

Neželjene reakcije koje nisu registrovane u kliničkim ispitivanjima, uočene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim nivoima kliničke izloženosti i koje mogu biti od značaja za kliničku primenu leka, obuhvatile su: vakuolizaciju ćelija pankreasnog ostrvca, degeneraciju tubule testisa, gastrointestinalne ulceracije, frakture kostiju i kaluse, hepatičku hematopoezu i pulmonalnu fosfolipidozu.

Sirolimus nije ispoljio mutagena svojstva u in vitro ispitivanjima bakterijske reverzibilne mutacije, ispitivanju hromozomske aberacije ovarijalnih ćelija hrčka, ispitivanju prelomne mutacije ćelija limfoma miša, kao ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa miša.

U ispitivanjima kancerogenosti izvršenim na miševima i pacovima, utvrđena je visoka učestalost pojave limfoma (kod mužjaka i ženki miša), hepatocelularnog adenoma i karcinoma (mužjaci miša) i granulocitne leukemije (ženke miša). Poznato je da se kao posledica dugotrajne primene imunosupresiva mogu razviti maligniteti (limfomi), koji su, iako vrlo retko, registrovani i među pacijentima. Kod miševa je utvrđeno povećanje učestalosti pojave hroničnih ulcerativnih lezija na koži. Ove promene bi mogle biti u vezi sa dugotrajnom imunosupresijom. Kod miševa su adenomi intersticijalnih ćelija testisa bili, najverovatnije,

pokazatelj za vrstu specifičnog odgovora na koncentracije luteinizirajućeg hormona i smatra se da je njihov klinički značaj vrlo mali.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti registrovana je smanjena reproduktivna sposobnost mužjaka pacova. U ispitivanju na pacovima (13 nedelja) registrovano je delimično reverzibilno opadanje broja spermatozoida. U ispitivanjima na pacovima i majmunima uočena je pojava smanjenja težine testisa i/ili histoloških lezija (npr. atrofije tubula ili tubularnih gigantskih ćelija). Sirolimus je kod pacova izazivao embriotoksičnost i fetotoksičnost, koje su se manifestovale povećanjem smrtnosti i smanjenjem težine fetusa (praćene kasnim formiranjem kostiju skeleta) (videti odeljak 4.6).

Jezgro tablete:

laktoza, monohidrat; makrogol; magnezijum-stearat; talk.

Obloga tablete:

makrogol; glicerilmonooleat;

farmaceutska glazura (šelak rastvor); kalcijum-sulfat, bezvodni;

celuloza, mikrokristalna; saharoza;

titan-dioksid; poloksamer 188;

vitamin E (DL-alfa-tokoferol); povidon;

karnauba vosak;

Red Opacode S-1-15095 (šelak glazura približno 45% u etanolu; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); izopropilalkohol; N-butilalkohol; propilenglikol (E1520); amonijum-hidroksid; simetikon).

Nije primenljivo.

Tri (3) godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Čuvati blister u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je blister deljiv na pojedinačne doze izrađen od providnog polivinil hlorida (PVC)/polietilena (PE)/polihlorotrifluoretilena (Aclar) i aluminijumske folije, sa 10 obloženih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera sa po 10 obloženih tableta (ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Rapamune sadrži aktivnu supstancu sirolimus koja pripada grupi lekova koji se nazivaju imunosupresivi. Lek pomaže da se kontroliše reakcija imunog sistema nakon izvršene transplantacije bubrega.

Lek Rapamune se koristi zajedno sa drugim imunosupresivnim lekovima koji se zovu kortikosteroidi za sprečavanje odbacivanja presađenih bubrega kod odraslih. Na početku lečenja (prvih 2 do 3 meseca) primenjuje se zajedno sa ciklosporinom.

Lek Rapamune se takođe koristi u terapiji pacijenata sa sporadičnom limfangioleiomiomatozom (S-LAM) sa umereno teškom bolešću pluća ili sa slabljenjem funkcije pluća. S-LAM je retka progresivna bolest pluća koja pogađa prvenstveno žene u reproduktivnom periodu. Najčešći simptom S-LAM je kratkoća daha.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sirolimus ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rapamune:

• Ukoliko imate oboljenje jetre ili ste ranije bolovali od bolesti koja utiče na jetru, molimo Vas obavestite Vašeg lekara, pošto ovo može uticati na dozu leka Rapamune koju primate i može zahtevati dodatne laboratorijske testove krvi
• Lek Rapamune kao i drugi imunosupresivni lekovi može da smanji sposobnost organizma da se brani od infekcija i da poveća rizik od pojave limfoma i karcinoma kože
• Ukoliko je indeks telesne mase kod Vas veći od 30 kg/m2 može biti povećan rizik od usporenog zarastanja rana
• Ukoliko ste pod većim rizikom od odbacivanja bubrega, npr. ako ste imali prethodnu transplantaciju koja je neuspela usled odbacivanja organa.

Redovnim kontrolama Vaš lekar će pratiti koncentraciju leka Rapamune u Vašoj krvi. Tokom primene leka Rapamune lekar će Vam takođe kontrolisati funkciju bubrega i koncentraciju masnoće u krvi (holesterola i/ili triglicerida) i, po potrebi, funkciju jetre.

Usled povećane mogućnosti razvoja karcinoma kože, izlaganje suncu i UV zračenju mora da se svede na najmanju meru, nošenjem zaštitne odeće i korišćenjem sredstva za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom.

Deca i adolescenti

Postoji ograničeno iskustvo o primeni leka Rapamune kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Upotreba leka Rapamune se ne preporučuje kod ove populacije pacijenata.

Drugi lekovi i lek Rapamune

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Izvesni lekovi mogu da umanje dejstvo leka Rapamune, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze leka Rapamune. Posebno je važno da lekara ili farmaceuta obavestite ukoliko koristite:

• druge imunosupresivne lekove;
• lekove za lečenje infekcija, antibiotike ili antimikotike, kao što su: klaritromicin, eritromicin, telitromicin, troleandomicin, rifabutin, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol. Ne preporučuje se da se lek Rapamune primenjuje sa rifampicinom, ketokonazolom ili vorikonazolom;
• lekove za lečenje visokog krvnog pritiska ili lekove za srčana oboljenja uključujući nikardipin, verapamil i diltiazem;
• antiepileptike, uključujući karbamazepin, fenobarbital, fenitoin;
• lekove za lečenje čira ili drugih gastrointestinalnih oboljenja, npr. cisaprid, cimetidin, metoklopramid;
• bromokriptin (koji se koristi u lečenju Parkinsonove bolesti i različitih hormonskih poremećaja), danazol (za lečenje ginekoloških oboljenja) ili inhibitore proteaze (npr. za lečenje HIV infekcije i hepatitisa C, kao što su ritonavir, indinavir, boceprevir i telaprevir);
• kantarion (Hypericum perforatum).

Primenu živih vakcina treba izbegavati prilikom upotrebe leka Rapamune. Pre vakcinacije molimo Vas obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta da primate lek Rapamune.

Primena leka Rapamune može da dovede do povećanja koncentracije holesterola i triglicerida u krvi (masnoće u krvi), koje zahtevaju lečenje. Primena lekova poznatih kao „statini” i „fibrati” za lečenje povišenih koncentracija holesterola i triglicerida praćena je povećanim rizikom od oštećenja mišića (rabdomiolize). Obavestite Vašeg lekara u slučaju da uzimate lekove za snižavanje koncentracije masnoća u krvi.

Istovremena primena leka Rapamune sa inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) (vrsta lekova koja se koristi za snižavanje krvnog pritiska) može dovesti do alergijske reakcije. Molimo Vas obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji od navedenih lekova.

Uzimanje leka Rapamune sa hranom i pićima

Rapamune tablete treba uzimati uvek na isti način, ili uz obrok ili nezavisno od obroka. Ukoliko Vam više odgovara da uzimate lek Rapamune sa hranom onda uvek uzimajte lek sa hranom. Ukoliko Vam više odgovara da lek uzimate bez hrane onda uvek uzimajte lek bez hrane. Hrana može da utiče na količinu leka koja dospeva u Vaš krvotok i ukoliko uzimate lek uvek na isti način, koncentracija leka Rapamune biće stabilnija.

Lek Rapamune ne treba uzimati sa sokom od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Rapamune ne treba koristiti u toku trudnoće osim ukoliko je to neophodno. Tokom primene Rapamune tableta i 12 nedelja po prestanku primene leka treba koristiti pouzdane metode kontracepcije. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nije poznato da li lek Rapamune prelazi u majčino mleko. Dojenje treba prekinuti za vreme primene leka Rapamune.

Smanjen broj spermatozoida je povezan sa uzimanjem leka Rapamune i obično se vrati na uobičajenu vrednost po prestanku primene leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da primena Rapamune tableta ima uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko ste zabrinuti, obratite se lekaru.

Lek Rapamune sadrži laktozu i saharozu

Lek Rapamune sadrži 86,4 mg laktoze i 215,8 mg saharoze. Ukoliko Vam je Vaš lekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će odrediti tačnu dozu i učestalost primene leka Rapamune. Pridržavajte se uputstva lekara i nikada ne menjajte preporučenu dozu sami.

Lek Rapamune je samo za oralnu upotrebu. Nemojte mrviti, žvakati ili lomiti tablete. Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate problema sa uzimanjem tableta.

Više pojedinačnih tableta od 0,5 mg ne treba koristiti kao zamenu za tablete od 1 mg ili 2 mg, jer tablete različitih jačina nisu direktno zamenljive.

Lek Rapamune treba uzimati uvek na isti način, ili uz obrok ili nezavisno od obroka. Transplantacija bubrega

Vaš lekar će Vam propisati početnu dozu od 6 mg, koju treba primeniti što je pre moguće posle operacije presađivanja bubrega. Ukoliko Vam lekar ne preporuči drugačije, lek Rapamune treba da uzimate u dozi od 2 mg dnevno. Zavisno od koncentracije leka u Vašoj krvi vrši se prilagođavanje doze. Vaš lekar će pratiti koncentraciju leka Rapamune u krvi kroz redovne laboratorijske kontrole.

Ukoliko uzimate i ciklosporin, lekove treba da uzimate sa razmakom od približno 4 sata.

Preporučuje se da se lek Rapamune prvo primeni u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima. Nakon 3 meseca Vaš lekar će Vam ukinuti ili lek Rapamune ili ciklosporin pošto nije preporučljivo da se ova dva leka uzimaju zajedno nakon ovog perioda.

Sporadična limfangioleiomiomatoza (S-LAM)

Vaš lekar će Vam propisati dozu od 2 mg dnevno dok ne odluči drugačije. Doza leka Rapamune koju dobijate se određuje na osnovu koncentracija leka Rapamune u Vašoj krvi. Vaš lekar će pratiti koncentracije leka Rapamune u krvi kroz redovne laboratorijske kontrole.

Ako ste uzeli više leka Rapamune nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Rapamune nego što bi trebalo, odmah se javite Vašem lekaru, farmaceutu ili hitnoj službi najbliže bolnice. Sa sobom ponesite blister sa nazivom leka, čak i ako je prazan!

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rapamune

U slučaju da niste uzeli dozu leka Rapamune na vreme, uzmite je čim se setite, pri čemu treba voditi računa da to bude najmanje 4 sata pre uzimanja sledeće doze ciklosporina. Nastavite sa primenom lekova kao i obično. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Lek Rapamune i ciklosporin uvek treba uzimati sa razmakom od približno 4 sata. Ukoliko dozu sasvim propustite, obavestite o tome lekara.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rapamune

Ne prekidajte da uzimate lek Rapamune osim ako Vam to nije savetovao Vaš lekar pošto može doći do odbacivanja transplantiranog organa.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite sledeće simptome kao što su: oticanje lica, jezika i/ili zadnjeg dela usta (ždrela) i/ili otežano disanje (angioedem), ili stanja kože kod kojih se koža ljušti (eksfolijativni dermatitis). Ovo mogu biti simptomi ozbiljne alergijske reakcije.

Oštećenje bubrega uz niske vrednosti broja krvnih ćelija (trombocitopenijska purpura/hemolitički uremijski sindrom)

Kada se primeni sa lekovima koji se zovu inhibitori kalcineurina (ciklosporin ili takrolimus), lek Rapamune može da poveća rizik za razvoj oštećenja bubrega uz smanjen broj crvenih krvnih zrnaca i trombocita, sa ili bez osipa (trombocitopenijska purpura/hemolitički uremijski sindrom). Ukoliko osetite simptome kao što su: stvaranje modrica ili osip, promene u urinu, ili promene u ponašanju ili bilo koju vrstu promena koje su ozbiljne, neuobičajene ili traju duže vreme obratite se Vašem lekaru.

Infekcije

Lek Rapamune smanjuje odbrambene mehanizme Vašeg organizma. Zbog toga se očekuje da Vaš organizam slabije reaguje u borbi protiv infekcija. Ukoliko uzimate lek Rapamune možete biti više skloni razvoju infekcija nego uobičajeno, npr. infekcije kože, usta, trbuha i creva, pluća i urinarnog trakta (pogledajte spisak u nastavku). Ukoliko osetite simptome koji su ozbiljni, neuobičajeni ili traju duže vreme obratite se Vašem lekaru.

Učestalost neželjenih dejstava

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nakupljanje tečnosti oko bubrega
• Oticanje tela, uključujući šake i stopala
• Bol
• Povišena telesna temperatura
• Glavobolja
• Povišen krvni pritisak
• Bol u trbuhu, proliv, otežano pražnjenje creva, mučnina
• Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, smanjen broj trombocita
• Povišene koncentracije masnoće u krvi (holesterol i/ili trigliceridi), povišena koncentracija šećera u krvi, pad koncentracije kalijuma i fosfata u krvi, povišena vrednost laktat-dehidrogenaze u krvi, povišena koncentracija kreatinina u krvi
• Bol u zglobovima
• Akne
• Infekcije urinarnog trakta
• Upala pluća (pneumonija) i druge bakterijske, virusne i gljivične infekcije
• Smanjen broj ćelija u krvi koje se bore protiv infekcija (bela krvna zrnca)
• Dijabetes (šećerna bolest)
• Abnormalne vrednosti ispitivanja funkcije jetre, povećanje vrednosti AST i/ili ALT enzima jetre
• Osip
• Povišene vrednosti proteina u mokraći
• Poremećaji menstrualnog ciklusa (uključujući izostanak ciklusa, kao i neredovne ili obilne cikluse)
• Usporeno zarastanje rana (što može uključivati razdvajanje slojeva hirurške rane ili šava)
• Ubrzan puls
• Tendencija da se tečnost nakuplja u različitim tkivima

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcije (uključujući infekcije koje su opasne po život)
• Krvni ugrušci u nogama
• Krvni ugrušci u plućima
• Ranice na sluzokoži usta
• Nakupljanje tečnosti u trbuhu
• Oštećenje bubrega uz smanjenje vrednosti broja trombocita i crvenih krvnih zrnaca, praćeno osipom ili bez osipa (hemolitički uremijski sindrom )
• Niske vrednosti neutrofila - jedne vrste belih krvnih zrnaca
• Propadanje kostiju
• Zapaljenja koja mogu dovesti do oštećenja pluća, ili nakupljanja tečnosti oko pluća
• Krvarenja iz nosa
• Karcinom kože
• Infekcija bubrega
• Ciste na jajnicima
• Nakupljanje tečnosti u srčanoj maramici, koje u nekim slučajevima može smanjiti sposobnost srca da pumpa krv
• Zapaljenje gušterače (pankreasa)
• Alergijske reakcije
• Infekcija herpes zoster virusom
• Infekcija citomegalovirusom

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Karcinom limfnog tkiva (limfomi/post-transplantaciona limfoproliferativna bolest), uz istovremeni pad broja crvenih, belih krvnih zrnaca i trombocita
• Krvarenje iz pluća
• Pojava proteina u mokraći, koja ponekad može biti teška i povezana sa pojavom otoka kao neželjnog dejstva
• Stvaranje ožiljnog tkiva u bubrezima koje može smanjiti bubrežnu funkciju
• Nakupljanje viška tečnosti u tkivima usled poremećaja funkcije limfe
• Smanjenje vrednosti broja trombocita, praćeno osipom ili bez osipa (trombocitopenijska purpura)
• Ozbiljne alergijske reakcije koje mogu da dovedu do stanja kada se koža ljušti
• Tuberkuloza
• Infekcija Epstein-Barr virusom
• Infektivan proliv prouzrokovan bakterijom Clostridium difficile
• Ozbiljno oštećenje jetre

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nagomilavanje proteina u šupljinama pluća koje može uticati na disanje
• Ozbiljne alergijske reakcije koje mogu da zahvate krvne sudove (videti podnaslov Alergijske reakcije

iznad)

Nepoznata (učestalost se ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), ozbiljnog oboljenja nervnog sistema koje se odlikuje sledećim simptomima: glavobolja, mučnina, vrtoglavica, konfuzija, epileptični napadi i gubitak vida.

Ukoliko se bilo koji od ovih simptoma jave u isto vreme, molimo Vas da kontaktirate Vašeg lekara.

Pacijenti koji su uzimali lek Rapamune za S-LAM imali su slična neželjena dejstva kao i pacijenti koji su uzimali lek Rapamune nakon transplantacije bubrega, uz dodatan gubitak telesne mase koji se javljao kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rapamune posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Čuvati blister u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je sirolimus. Jedna obložena tableta sadrži 1 mg sirolimusa.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete:

laktoza, monohidrat; makrogol; magnezijum-stearat; talk.

Obloga tablete:

makrogol; glicerilmonooleat; farmaceutska glazura (šelak rastvor); kalcijum-sulfat, bezvodni; celuloza, mikrokristalna; saharoza; titan-dioksid; poloksamer 188; vitamin E (DL-alfa-tokoferol); povidon; karnauba vosak; Red Opacode S-1-15095 (šelak glazura približno 45% u etanolu; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); izopropilalkohol; N-butilalkohol; propilenglikol (E1520); amonijum-hidroksid; simetikon).

Kako izgleda lek Rapamune i sadržaj pakovanja

Obložena tableta.

Bele, trouglaste obložene tablete sa oznakom „Rapamune 1 mg” odštampanom crvenim mastilom na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister deljiv na pojedinačne doze izrađen od providnog polivinil hlorida (PVC)/polietilena (PE)/polihlorotrifluoretilena (Aclar) i aluminijumske folije, sa 10 obloženih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera sa po 10 obloženih tableta (ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođači Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođači:

PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, Little Connell, Newbridge, Co. Kildare, Irska

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH - BETRIEBSSTATTE FREIBURG,

Mooswaldallee 1, Freiburg, Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00468-19-001 od 16.09.2019.