Rameam® 5mg+5mg kapsula, tvrda

Lek Rameam je indikovan u terapiji hipertenzije kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom amlodipina i ramiprila kao zasebnih lekova u dozama koje se mogu postići pomoću leka Rameam.

Doziranje

Preporučena doza leka Rameam je jedna kapsula odgovarajuće jačine jednom dnevno. Fiksna kombinacija nije pogodna za početnu terapiju.

Pre prelaska na lek Rameam, krvni pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama amlodipina i ramiprila, primenjenim istovremeno. Doza leka Rameam mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih aktivnih supstanci u trenutku prelaska.

Ukoliko je potrebno da se promeni doza, promenu vršiti individualnom titracijom samo sa monokomponentnim lekovima, a nakon određivanja odgovarajuće doze moguć je prelazak na novu fiksnu kombinaciju.

Posebne populacije

Pacijenti na terapiji diureticima

Kod pacijenata na terapiji diureticima, potreban je oprez, jer kod njih može doći do deplecije soli i/ili volumena. Mora se pratiti funkcija bubrega i nivo kalijuma u serumu.

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu tokom terapije lekom Rameam. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, treba prekinuti terapiju lekom Rameam i zameniti je monokomponentnim lekovima prilagođenim na odgovarajući način.

Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba da bude zasnovana na klirensu kreatinina (videti odeljak 5.2), dok se prilagođavanje doze amlodipina ne zahteva.

Pacijenti na dijalizi: Lek Ramipril neznatno podleže dijalizi i treba ga primeniti nekoliko sati nakon hemodijalize. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom; poseban oprez potreban je kod pacijenata koji idu na dijalizu (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Rameam nije namenjen za primenu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, s obzirom na to da maksimalna dnevna doza ramiprila kod ovih pacijenata iznosi 2,5 mg, a ta doza se ne može postići pomoću leka Rameam.

Starije osobe

Starijim pacijentima se može davati uobičajena doza amlodipina (potreban je oprez kada se doza povećava - videti odeljak 5.2), početna doza ramiprila treba da bude niža, a naknadno podešavanje doze mora da bude postepenije zbog veće mogućnosti za pojavu neželjenih reakcija na lek. Primena leka Rameam se ne preporučuje kod veoma starih i slabih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Lek Rameam se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene Oralna primena.

Kapsule treba uzimati svakog dana u isto vreme, jednom dnevno, sa ili bez hrane. Ne smeju se žvakati ili lomiti. Ne uzimati lek sa sokom od grejpfruta.

U vezi sa ramiprilom:

• Istorija angioedema (nasledna, idiopatska ili usled prethodnog angioedema pri primeni ACE inhibitora ili antagonista angiotenzin II receptora)
• Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5)
• Značajna bilateralna arterijska stenoza ili bubrežna arterijska stenoza kod jednog funkcionalnog bubrega
• 2. ili 3. trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)
• Ramipril se ne sme koristiti kod hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih pacijenata
• Istovremena primena leka Rameam sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1)
• Istovremena primena sa terapijom sakubutrilom/valsartanom. Lek Rameam ne treba da se uzima pre isteka minimum 36 dana od poslednje uzete doze sakubutrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5).

U vezi sa amlodipinom:

• Teška hipotenzija
• Šok (uključujući i kardiogeni)
• Opstrukcija izlaznog dela leve komore (npr. visok stepen aortne stenoze)
• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

U vezi sa kombinacijom ramipril/amlodipin:

• Sve kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne komponente leka, nabrojane iznad, mogu se primeniti i na fiksnu kombinaciju ramipril/amlodipin.
• Preosetljivost na aktivne supstance, druge ACE inhibitore, derivate dihidropiridina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente leka, nabrojane u nastavku teksta, treba primeniti na fiksnu kombinaciju lekova ramipril i amlodipin.

U vezi sa ramiprilom

Posebne populacije

Trudnoća

Primenu ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II (AT-II) ne treba započeti tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima/antagonistima receptora AT-II neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima/antagonistima receptora AT-II treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije

• Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron

Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron su izloženi riziku od akutnog, izraženog pada krvnog pritiska i slabljenja funkcije bubrega zbog ACE inhibicije, naročito kada se ACE inhibitor ili istovremeno primenjeni diuretik daje prvi put ili prilikom prvog povećavanja doze.

Treba pretpostaviti da može da dođe do značajne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, a medicinski nadzor koji uključuje praćenje krvnog pritiska je neophodan, na primer, kod:

• pacijenata sa teškom hipertenzijom,
• pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom insuficijencijom srca,
• pacijenata sa hemodinamski relevantnim poremećajem dotoka ili isticanja krvi iz leve komore (npr. stenoza aorte ili mitralnog zaliska),
• pacijenata sa unilateralnom stenozom arterije bubrega kojima je drugi bubreg funkcionalan,
• pacijenata kod kojih postoji ili može da se razvije deplecija tečnosti ili soli (uključujući pacijente koji dobijaju diuretike),
• pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitom,
• pacijenata tokom većih hirurških intervencija ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju.

Uopšteno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili gubitak soli pre otpočinjanja terapije (kod pacijenata sa insuficijencijom srca, međutim, ove korektivne mere se moraju pažljivo proceniti u odnosu na rizik od hipervolemije).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod nadzorom specijaliste i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

• Prolazna ili dugotrajna insuficijencija srca nakon infarkta miokarda.
• Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije. Početna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

Stariji pacijenti

Videti odeljak 4.2.

Hirurške intervencije

Preporučuje se prekid terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, kao što je ramipril, jedan dan pre hirurške intervencije, ako je to moguće.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba procenjivati pre i tokom terapije, i prilagoditi doziranje, naročito u početnim nedeljama terapije. Posebno pažljivo praćenje neophodno je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od umanjenja funkcije bubrega, naročito kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je zabeležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući ramipril (videti odeljak 4.8). Ako se javi angioedem, terapija ramiprilom se mora prekinuti.

Odmah se mora uvesti hitna terapija. Pacijenta treba držati pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti ga nakon potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem je zabeležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući lek ramipril (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javlja se bol u abdomenu (sa mučninom ili povraćanjem ili bez njih).

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja rizika od pojave angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja poslednje doze leka ramipril. Terapija ramiprilom ne sme se inicirati pre isteka 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) i vidagliptinom može može dovesti do povećanog rizika za pojavu angioedema (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5.) Potreban je oprez kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije

Povećana je verovatnoća javljanja i ozbiljnost anafilaktičnih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene tokom inhibicije ACE. Pre desenzibilizacije treba razmotriti privremeno prekidanje terapije ramiprilom.

Serumski kalijum

Primećena je hiperkalemija kod nekih pacijenata koji su lečeni ACE inhibitorima, uključujući i ramipril. ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Pacijenti kod kojih postoji rizik od nastanka hiperkalemije uključuju one sa insuficijencijom bubrega, starije pacijente (>70 godina), pacijente sa nekontrolisanim dijabetes melitusom, ili one koji koriste kalijumove soli, diuretike koji zadržavaju kalijum i druge aktivne supstance koje dovode do povećanja kalijuma u plazmi (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagonisti aldosterona ili blokatori receptora angiotenzina), ili stanja kao što su dehidratacija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza. Ako je potrebna istovremena terapija gore navedenim proizvodima, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu pacijenta (videti odeljak 4.5).

Hiponatremija

Sindrom neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone - SIADH) i posledična hiponatremija su primećeni kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom.

Savetuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih pacijenata i kod drugih pacijenata sa rizikom od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Retko su se javile neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija, a bila je zabeležena i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja belih krvnih zrnaca kako bi se omogućilo otkrivanje potencijalne leukopenije. Češće praćenje se savetuje u početnoj fazi terapije i kod pacijenata sa umanjenom funkcijom bubrega, kod onih koji istovremeno imaju kolagensku bolest (npr. eritemski lupus ili skleroderma) i kod svih pacijenata koji su na terapiji drugim lekovima koji mogu da prouzrokuju promene u krvnoj slici (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori izazivaju veći broj angioedema kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može da bude manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod osoba crne

rase nego kod pacijenata koji nisu crne rase, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Kašalj

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da je kašalj bio neproduktivan i uporan i da se izgubio posle ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

U vezi sa amlodipinom

Bezbednost i efikasnost upotrebe amlodipina u vreme hipertenzivne krize nisu potvrđeni.

Pacijenti sa insuficijencijom srca

Pacijenti koji boluju od insuficijencije srca moraju se oprezno lečiti. U dugotrajnim, placebo kontrolisanim istraživanjima kod pacijenata sa ozbiljnom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) zabeležena učestalost edema pluća bila je veća u grupi lečenoj amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK su povećane kod pacijenata sa umanjenom funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Primenu amlodipina treba zbog toga započeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega, a treba biti oprezan i kod uvođenja terapije i prilikom povećavanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivo praćenje može biti neophodno kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata treba oprezno povećavati dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u uobičajenim dozama. Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu bile povezane sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin ne može da se ukloni dijalizom.

U vezi sa ramiprilom

Kontraindikovane kombinacije

Ekstrakorporalne terapije kod kojih dolazi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što je to slučaj kod dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama sa visokim protokom (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina niske gustine sa dekstran-sulfatom, zbog povećanog rizika od ozbiljnih anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase antihipertenziva.

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana, jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Mere opreza pri upotrebi leka

Kalijumove soli, heparin, duretici koji štede kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju kalijum u plazmi (uključujući antagoniste receptora angiotenzina II, takrolimus, ciklosporin): Može se javiti hiperkalemija, zbog toga je neophodno pažljivo praćenje kalijuma u serumu. Potreban je oprez i pri primeni ramiprila u kombinaciji sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su

trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Zato se ne preporučuje kombinovanje ramiprila sa navedenim lekovima.

Ciklosporin

Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Antihipertenzivni lekovi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu da smanje krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin): Može se pretpostaviti povećanje rizika od hipotenzije (videti odeljak 4.2 o diureticima).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) sa ACE inhibitorima, antagonistima receptora angiotenzin II ili aliskirenom:

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) koje mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ramiprila: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da izmene broj krvnih zrnaca: Povećana verovatnoća hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da dovedu do smanjenja ekskrecije litijuma i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. Mora se pratiti koncentracija litijuma.

Antidijabetici uključujući insulin: Mogu se javiti hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina: Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva ramiprila. Osim toga, istovremena terapija ACE inhibitorima i lekovima NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i do povećanja kalemije.

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) i vidagliptinom može može dovesti do povećanog rizika za pojavu angioedema (videti odeljak 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Dejstva drugih lekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što je eritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih pacijenata. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Klaritromicin: Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji uzimaju klamitromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata prilikom istovremene upotrebe amlodipina i klaritromicina.

CYP3A4 induktori: Nakon istovremene primene poznatih induktora izoenzima CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion).

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što dovodi do povećanja dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabeležena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije savetuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i tokom terapije maligne hipertermije.

Dejstva amlodipina na druge lekove

Amlodipin aditivno deluje na snižavanje krvnog pritiska izazvano delovanjem drugih lekova sa antihipertenzivnim svojstvima.

Takrolimus: Postoji rizik od povećane koncentracije takrolimusa u krvi kada se primenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje njegove doze kada je potrebno.

mTOR inhibitori

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, everolimus, temsirolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin: Nisu vršena istraživanja interakcija lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca i drugih populacija, osim kod pacijenata sa izvršenom transplantacijom bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalne koncentracije (prosečno 0% - 40%) ciklosporina. Treba razmotriti praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenta sa presađenim bubregom koji dobijaju amlodipin i, prema potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja od 77% izloženosti simvastatinu u poređenju sa primenom samo simvastatina. Ograničite dozu simvastatina kod pacijenta koji dobijaju amlodipin na 20 mg dnevno.

U kliničkim studijama interakcije, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Imajući u vidu dejstvo pojedinačnih aktivnih supstanci ove fiksne kombinacije na trudnoću ili dojenje:

Lek Rameam se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće, a kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lek Rameam se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju lekom Rameam treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Trudnoća

U vezi sa ramiprilom

Nema konačnih epidemioloških dokaza vezanih za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila u drugom ili trećem trimestru trudnoće preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti i odeljke 4.3 i 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Nije utvrđena bezbedna primena amlodipina tokom trudnoće kod ljudi.

U istraživanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri primeni visokih doza (videti odeljak 5.3).

Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i plod.

Dojenje

U vezi sa ramiprilom

Zbog toga što nema dovoljno dostupnih podataka o upotrebi ramiprila tokom dojenja (videti odeljak 5.2), ramipril se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prevremeno rođenih beba.

U vezi sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost. U jednom istraživanju na pacovima zabeležena su neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Lek Rameam može da ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što je vrtoglavica, glavobolja, nesvestica) mogu da umanje sposobnost pacijenta za koncentraciju i reakciju, zato je veoma važno ustanoviti rizik u situacijama kada su ove sposobnosti od posebne važnosti (npr. upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama). Ovo se može javiti naročito na početku terapije ili kada se sa drugih lekova prelazi na lek Rameam. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil ramiprila uključuje uporni suvi kašalj i reakcije izazvane hipotenzijom. Ozbiljne neželjene reakcije uključuju moždani udar, infarkt miokarda, angioedem, hiperkalemiju, oštećenje bubrega ili jetre, pankreatitis, ozbiljne reakcije na koži i neutropeniju/agranulocitozu.

Najčešće zabeležene neželjene reakcije tokom terapije amlodipinom su pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti rumenila, bol u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edem i malaksalost.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana uz pomoć sledeće konvencije:

Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene tokom nezavisnih terapija ramiprilom i amlodipinom:

*najčešće sa holestazom Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema podataka o predoziranju lekom koji sadrži ramipril i amlodipin, kod ljudi. U vezi sa ramiprilom

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu da uključuju prekomernu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i insuficijenciju bubrega. Pacijenta treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suporativna. Predložene mere uključuju prvo detoksikaciju (ispiranje želuca, primenu adsorbenasa) i mere za obnavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući primenu alfa 1 adrenergičkih agonista ili primenu angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se slabo uklanja iz opšte cirkulacije hemodijalizom.

U vezi sa amlodipinom

Iskustva sa namernim predoziranjem kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da veliko predoziranje može da dovede do izražene periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledica predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rane mere reanimacije (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, kao i kontrolu volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primena vazokonstriktora može da pomogne u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu upotrebu. Intravenski kalcijum-glukonat može da bude koristan kao antagonist blokade kalcijumovih kanala.

Ispiranje želuca može biti od koristi u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca se pokazalo da primena aktivnog uglja i do 2 sata nakon unosa amlodipina od 10 mg može da smanji stopu resorpcije amlodipina.

Pošto se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine, nije verovatno da će biti koristi od dijalize.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB07 Ramipril

Mehanizam dejstva

Ramiprilat, aktivni metabolit proleka ramipril, inhibira delovanje enzima dipeptidilkarboksipeptidaza I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim; kininaza II). U plazmi i tkivima ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktorsku supstancu angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranja angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovodi do vazodilatacije.

Kako angiotenzin II stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izazva smanjenje lučenja aldosterona. Prosečan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima bio je manji kod pripadnika crne rase (afro-karipskog porekla) sa hipertenzijom nego kod pacijenata ostalih rasa.

Farmakodinamska dejstva

Anihipertenzivna svojstva:

Primena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja periferne arterijske rezistencije. Obično, nema većih promena u bubrežnom protoku plazme i brzini glomerularne filtracije. Primena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju, bez kompenzacionog ubrzanja rada srca. Kod većine pacijenata početak antihipertenzivnog dejstva postaje očigledan 1 do 2 sata nakon oralne primene pojedinačne doze. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze se obično dostiže 3 do 6 sati nakon oralne primene. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze obično traje 24 sata.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane terapije ramiprilom obično se javlja nakon 3 do 4 nedelje od početka primene. Pokazalo se da se antihipertenzivni učinak zadržava tokom dugotrajne terapije u trajanju od 2 godine. Nagli prekid terapije ramiprilom ne izaziva brz i prekomeran ponovni porast krvnog pritiska („rebound“ efekat).

Klinička efikasnost i bezbednost

Kardiovaskularna prevencija:

Sprovedena je placebo-kontrolisana studija prevencije (istraživanje HOPE), u kojoj je ramipril dodat standardnoj terapiji kod više od 9200 pacijenata. U ovu studiju su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih oboljenja nakon ili aterotrombotskog kardiovaskularnog oboljenja (koronarna

bolest srca, moždani udar ili periferno vaskularno oboljenje u istoriji bolesti) ili sa dijabetes melitusom sa najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (potvrđena mikroalbuminurija, hipertenzija, povećan ukupni nivo holesterola, nizak nivo HDL holesterola ili pušenje).

Studija je pokazala da ramipril statistički značajno smanjuje učestalost infarkta miokarda, smrtne ishode usled kardiovaskularnih uzroka i moždanog udara, pojedinačno ili u kombinaciji (primarni parametri praćenja).

Studija MICRO-HOPE, unapred definisana pod-studija, glavne HOPE studije, bavila se uticajem dodavanja ramiprila od 10 mg postojećem terapijskom režimu lečenja, u odnosu na placebo kod 3577 pacijenata koji su imali ≥ 55 godina života (bez ograničenja gornje starosne granice), među kojima je najviše bilo ispitanika sa dijabetesom tipa 2 (i sa najmanje još jednim kardiovaskularnim faktorom rizika), koji su bili normotenzivni ili hipertenzivni.

Primarna analiza je pokazala da se kod 117 (6,5%) ispitanika na ramiprilu i 149 (8,4%) na placebu javila klinički jasna nefropatija, što odgovara vrednostima RRR 24%, 95% CI [3-40], p = 0,027.

U dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i (VA NEPHRON-D (engl. Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes –)), ispitivana je primena kombinacije ACE inhibitora sa antagonistima receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih oboljenja, ili sa dijabetes melitusom tip 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bila studija sa pacijentima sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije su pokazale da nema značajnog korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne parametre praćenja i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja funkcije bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni za druge ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II.

ACE -inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II se zbog toga ne smeju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Studija ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bila je dizajnirana tako da ispita korist od dodavanja aliskirena u standardnu terapiju sa ACE inhibitorom ili antagonistom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ovo istraživanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji i ispitivani neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su češće zabeleženi u grupi sa aliskirenom nego u placebo grupi.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

Amlodipin, lek iz grupe dihidropiridina je inhibitor ulaska jona kalcijuma (spori blokatori kanala ili antagonisti kalcijumovih jona) i inhibira transmembranski ulazak jona kalcijuma u srčane i vaskularne glatke mišiće.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje zbog direktnog relaksantnog dejstva na vaskularne glatke mišiće. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu pektoris nije u potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje pomoću sledeća dva dejstva:

• Amlodipin širi periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupan periferni otpor (afterload) protiv kojeg radi srce. Pošto brzina rada srca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije miokarda kao i potrebe za kiseonikom.
• Mehanizam delovanja amlodipina verovatno uključuje i dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, i u zdravim i u regijama zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava snabdevanje miokarda kiseonikom kod pacijenata sa koronarnim arterijskim spazmom (Prinzmetalova ili varijantna angina).

Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno obezbeđuje klinički značajno smanjenje krvnog pritiska (i u stojećem i u ležećem položaju) tokom čitavog intervala od 24 sata. Zbog sporog otpočinjanja dejstva, akutna hipotenzija nije karakteristična za primenu amlodipina.

Amlodipin nije bio povezan sa bilo kakvim metaboličkim neželjenim dejstvima, ni promenama lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Upotreba kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:

Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu opterećenja kod pacijenata sa insuficijencijom srca klasa II–IV po NYHA klasifikaciji, pokazale su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, mereno tolerancijom opterećenja, ejekcionom frakcijom leve komore i kliničkom simptomatologijom.

Placebo-kontrolisana studija (PRAISE) dizajnirana tako da procenjuje pacijente sa srčanom insuficijencijom klasa III–IV po NYHA klasifikaciji koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazala je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog rizika od mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa insuficijencijom srca.

U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj follow-up studiji (PRAISE-2) praćeni su pacijenti koji su primali amlodipin, a koji su imali srčanu insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji, bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na postojeću ishemijsku bolest, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaja na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U istoj populaciji, primena amlodipina bila je povezana sa učestalijom prijavom edema pluća.

Ispitivanje terapije za sprečavanje srčanog udara (ALLHAT)

Randomizovana, dvostruko-slepa studija morbiditeta i mortaliteta poznata kao ALLHAT (engl.

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) sprovedena je da bi se

uporedile novije terapije lekovima: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10- 40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5-

25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti od 55 godina ili više bilo je raspoređeno slučajnim uzorkom i praćeno prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika vezan za koronarnu bolest srca. Oni su obuhvatali: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u studiju) ili potvrdu o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-h < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofija leve komore dijagnostikovana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutni status pušača (21,9%).

Primarni parametar praćenja bio je sastavljen od fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajnih razlika u primarnim parametrima praćenja između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,98 95% CI (0,90--1,07) p = 0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja, učestalost insuficijencije srca (sastavni deo složenih kombinovanih kardiovaskularnih parametara praćenja) bila je značajno viša u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom sa hlortalidonom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajnih razlika u mortalitetu od svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p = 0,20.

Ramipril

Resorpcija

Nakon oralne primene ramipril se veoma brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi dostiže se u roku od jednog sata. Na osnovu prisustva u urinu, stepen resorpcije je najmanje 56% i na njega ne utiče u značajnoj meri prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita, ramiprilata, nakon oralne primene doza od 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%. Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, u plazmi se dostiže 2–4 sata nakon unosa ramiprila. Koncentracija ramiprilata u plazmi u ravnotežnom stanju nakon doziranja jednom dnevno sa uobičajenim dozama ramiprila dostiže se približno četvrtog dana terapije.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteine u serumu je približno 73%, a ramiprilata oko 56%.

Biotransformacija

Ramipril se gotovo u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u diketopiperazin estar, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Izlučivanje metabolita primarno se vrši putem bubrega. Koncentracija ramiprilata u plazmi opada polifazno. Zbog njegovog snažnog saturabilnog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim (ACE) i zbog spore disocijacije sa enzima, ramiprilat pokazuje produženu fazu terminalne eliminacije pri veoma malim koncentracijama u plazmi. Nakon višestrukog doziranja ramiprila jednom dnevno, efektivni poluživot ramiprilata bio je 13–17 sati za doze od 5–10 mg, a duže za primenu manjih doza od 1,25–2,5 mg. Ova razlika je povezana sa zasićenim kapacitetom enzima za vezivanje ramiprilata. Nakon primene jedne doze ramiprila nije bilo moguće detektovati ramipril i njegov metabolit u mleku majke. Međutim, efekti višestrukih doza nisu poznati.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2)

Bubrežna ekskrecija ramiprilata smanjena je kod pacijenta sa umanjenom funkcijom bubrega, a bubrežni klirens ramiprilata je proporcionalno povezan sa klirensom kreatinina. Rezultat ovoga je porast koncentracije ramiprilata u plazmi, koja kod ovih pacijenata opada sporije nego kod pacijenata sa normalnim radom bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2)

Kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila do ramiprilata bio je odložen, zbog umanjene aktivnosti hepatičkih esteraza, a koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata bila je povećana. Maksimalna koncentracija ramiprilata kod ovih pacijenata, međutim, nije se razlikovala od one koja je primećena kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre.

Dojenje

Nakon jedne pojedinačne oralne doze ramiprila od 10 mg koncentraciju u humanom mleku nije bilo moguće detektovati. Međutim, efekti višestrukih doza nisu poznati.

Amlodipin

Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme

Nakon oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje sa maksimalnom koncentracijom u krvi između 6–12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost procenjena je između 64 i 80%. Volumen distribucije je približno 21 L/kg. In vitro istraživanja su pokazala da se približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije u plazmi je oko 35–50 sati i konzistentno je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se ekstenzivno metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, pri čemu se 10% osnovnog jedinjenja i 60% metabolita izlučuje u urinu.

Upotreba u slučaju oštećenja funkcije jetre

Veoma ograničeni klinički podaci su dostupni vezano za primenu amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina što dovodi do produženog poluvremena eliminacije i povećanja vrednosti PIK za približno 40-60%.

Upotreba kod starijih osoba

Vreme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina pokazuje tendenciju smanjenja sa posledičnim povećanjem vrednosti PIK i produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca bila su u granicama očekivanog u starosnoj grupi pacijenata koja je ispitivana.

U vezi sa ramiprilom

Otkriveno je da oralna primena ramiprila nije izazvala akutnu toksičnost kod glodara i pasa. Sprovedene su studije koje su uključivale hroničnu oralnu primenu leka kod pacova, pasa i majmuna. Promene nivoa elektrolita u plazmi i promena krvne slike zabeležene su kod 3 životinjske vrste. Kao posledica farmakodinamske aktivnosti ramiprila, zabeleženo je izraženo uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna, pri dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni podnosili su dnevne doze od 2; 2,5 i 8 mg/kg/dan, redom, bez štetnih dejstava.

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova, kunića i majmuna nisu otkrile teratogena dejstva leka. Plodnost nije bila umanjena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Primena ramiprila kod ženki pacova tokom fetalnog perioda i tokom laktacije u dnevnim dozama od 50 mg/kg telesne mase ili višim, dovodi do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežne karlice) kod potomstva. Opsežna testiranja mutagenosti pomoću nekoliko sistema testova nisu pokazala da ramipril ima

mutagena i genotoksična svojstva. Ireverzibilno oštećenje bubrega je primećeno kod veoma mladih pacova kojima je data jedna doza ramiprila.

U vezi sa amlodipinom

Reproduktivna toksičnost:

Studije u kojima je ispitivana reprodukcija kod pacova i miševa pokazala su odlaganje termina porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca, pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/kg.

Umanjenje plodnosti:

Nije bio uticaja na plodnost kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama i do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 10 mg na osnovu mg/m2).

U drugoj studiji sa pacovima u kojoj je mužjacima davan amlodipin-besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi na osnovu mg/kg, zabeležena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogenost, mutagenost:

Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom dve godine, u koncentracijama preračunatim tako da odgovaraju dnevnom nivou doza od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nisu se javili dokazi o karcinogenosti. Najveće doze (kod miševa, približno isto, a kod pacova dva puta* veće od preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) bile su približne maksimalnim tolerisanim dozama kod miševa, ali ne i kod pacova. Studije mutagenosti nisu otkrile bilo kakva dejstva vezana za lek ni na nivou gena ni na nivou hromozoma.

*Odnosi se na pacijente sa telesnom masom od 50 kg.

Rameam, 5 mg/5 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

Hipromeloza (6 cp)

Skrob, preželatizovan (kukuruzni) Celuloza, mikrokristalna (E460) Magnezijum-stearat (E470b) Tvrda želatinska kapsula No. 2:

Sastav tela kapsule: Titan-dioksid (E171) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III)-oksid, crni (E172) Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Želatin (E441)

Crno mastilo za štampu (šelak (E904), propilenglikol (E1520), gvožđe (III)-oksid, crni (E172), kalijum- hidroksid (E525))

Sastav kape kapsule: Titan-dioksid (E171) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III)-oksid, crni (E172) Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Želatin (E441)

Rameam, 5 mg/10 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

Hipromeloza (6 cp)

Skrob, preželatizovan (kukuruzni) Celuloza, mikrokristalna (E460) Magnezijum-stearat (E470b) Tvrda želatinska kapsula No.0:

Sastav tela kapsule: Titan-dioksid (E171) Želatin (E441)

Crno mastilo za štampu (šelak (E904), propilenglikol (E1520), gvožđe (III)-oksid, crni (E172), kalijum- hidroksid (E525))

Sastav kape kapsule: Titan-dioksid (E171) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Želatin (E441)

Rameam, 10 mg/5 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

Hipromeloza (6 cp)

Skrob, preželatizovan (kukuruzni) Celuloza, mikrokristalna (E460) Magnezijum-stearat (E470b) Tvrda želatinska kapsula No.0:

Sastav tela kapsule: Titan-dioksid (E171) Želatin (E441)

Crno mastilo za štampu (šelak (E904), propilenglikol (E1520), gvožđe (III)-oksid, crni (E172), kalijum- hidroksid (E525))

Sastav kape kapsule: Titan-dioksid (E171) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III)-oksid, crni (E172) Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Želatin (E441)

Rameam, 10 mg/10 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

Hipromeloza (6 cp)

Skrob, preželatizovan (kukuruzni) Celuloza, mikrokristalna (E460) Magnezijum-stearat (E470b) Tvrda želatinska kapsula No.0:

Sastav tela kapsule: Titan-dioksid (E171) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Želatin (E441)

Belo mastilo za štampu (šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijum-hidroksid (E525), titan-dioksid (E171))

Sastav kape kapsule: Titan-dioksid (E171) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Želatin (E441)

Inkompatibilije nisu poznate.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera od po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Rameam sadrži dve aktivne supstance: ramipril i amlodipin. Ramipril spada u grupu lekova koji se nazivaju ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin spada u grupu lekova koji se nazivaju antagonisti kalcijuma.

Ramipril deluje tako što:

• smanjuje proizvodnju supstanci u organizmu koje mogu da povećaju krvni pritisak,
• opušta i širi krvne sudove,
• olakšava srcu da pumpa krv kroz organizam.

Amlodipin deluje tako što:

• opušta i širi krvne sudove tako da krv može lakše da protiče kroz njih.

Lek Rameam se koristi za lečenje hipertenzije (visokog krvnog pritiska) kao supstituciona (zamenska) terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom amlodipina i ramiprila kao zasebnih lekova u dozama koje se mogu postići pomoću leka Rameam.

• Ako ste alergični (preosetljivi) na ramipril, amlodipin, bilo koji lek iz grupe ACE inhibitora ili bilo koji blokator kalcijumskih kanala ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Znaci alergijske reakcije mogu da uključuju osip, probleme sa gutanjem ili disanjem, oticanje Vaših usana, lica, grla ili jezika, svrab ili crvenilo kože.
• Ako ste ikada imali ozbiljnu alergijsku reakciju koja se zove „angioedem“. Znaci angioedema uključuju svrab, koprivnjaču (urtikariju), crvene tragove na šakama, stopalima i grlu, oticanje grla i jezika, oticanje oko očiju i usta, probleme sa disanjem i gutanjem.
• Ako idete na dijalizu ili neku drugu vrstu filtracije krvi. U zavisnosti od aparata koji se koristi, postoji mogućnost da lek Rameam neće biti pogodan za Vas.
• Ako imate probleme sa bubrezima u kojima je smanjeno snabdevanje bubrega krvlju (stenoza bubrežne arterije).
• Tokom poslednjih 6 meseci trudnoće (videti u nastavku teksta „Trudnoća i dojenje“).
• Ako je Vaš krvni pritisak izuzetno nizak (hipotenzija) ili nestabilan. Biće potrebno da Vaš lekar izvrši procenu.
• Ako imate dijabetes ili umanjenu funkciju bubrega i lečite se lekom za snižavanje krvnog pritiska koji se zove aliskiren.
• Ako imate suženje aortnog srčanog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi).
• Ako patite od srčane slabosti nakon srčanog udara.
• Ako uzimate ili ste uzimali lek sakubitril/valsartan, koji se koristi u terapiji hronične srčane slabosti (insuficijencije) kod odraslih, povećan je rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva ili delova tela, kao što je npr. grlo).

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Rameam.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rameam:

• Ako imate probleme sa srcem, jetrom ili bubrezima.
• Ako ste izgubili veliku količinu telesnih soli ili tečnosti iz organizma (zbog povraćanja, proliva, ako ste se preznojavali više nego uobičajeno, ako ste na dijeti sa malim unosom soli, ako dugo vremena uzimate diuretike (tablete za izbacivanje vode) ili idete na dijalizu).
• Ako treba da dobijate terapiju za smanjenje alergije na ubode pčele ili ose (desenzibilizacija).
• Ako treba da primite anestetik. On može da bude potreban zbog operacije ili bilo kakve stomatološke intervencije. Možda će biti potrebno da prekinete terapiju lekom Rameam jedan dan ranije. Pitajte lekara za savet.
• Ako imate veliku koncentraciju kalijuma u krvi (to se vidi u rezultatima analize krvi).
• Ako uzimate lekove ili imate stanja koja mogu da snize koncentraciju natrijuma u krvi. Lekar će možda odlučiti da vrši redovne analize krvi, pre svega zbog provere koncentracije natrijuma u krvi, naročito ako spadate u grupu starijih osoba.
• Ako uzimate lekove koji se zovu mTOR inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin zato što oni mogu da povećaju rizik od pojave angioedema, ozbiljne alergijske reakcije.
• Ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Primena leka Rameam se ne preporučuje u prva tri meseca trudnoće a može ozbiljno da naškodi bebi nakon trećeg meseca trudnoće (videti odeljak u nastavku teksta „Trudnoća i dojenje“).
• Ako imate kolageno oboljenje krvnih sudova kao što je skleroderma ili sistemski eritemski lupus.
• Ako imate ozbiljno povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza).
• Ako spadate u grupu starijih osoba i Vaša doza mora da se poveća.
• Ako se kod Vas javi suvi kašalj koji traje duže vreme.
• Ako Vaš krvni pritisak nije dovoljno snižen. Ovakva vrsta lekova je manje efikasna kod osoba crne rase.
• Ako uzimate bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za snižavanje visokog krvnog pritiska:
• antagonisti receptora angiotenzina II (ARB) (poznati kao sartani – na primer: valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima koji su povezani sa dijabetesom,
• aliskiren,
• Ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, povećan je rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva ili delova tela, kao što je npr. grlo)
• racekadotril, lek koji se koristi u terapiji dijareje (proliva)
• lekove koji se koriste u prevenciji odbacivanja organa nakon transplantacije i u terapiji karcinoma (npr temsirolimus, sirolimus, everolimus)
• vildagliptin, lek koji se koristi u terapiji dijabetesa (šećerne bolesti).

Lekar će možda proveravati funkciju Vaših bubrega, krvnog pritiska i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim vremenskim intervalima.

Pogledajte i informacije koje se nalaze pod naslovom „Lek Rameam ne smete uzimati“.

Ako se pojavi iznenadno oticanje usana i lica, jezika i grla, vrata, možda i šaka i stopala, problemi sa gutanjem ili disanjem, osip ili promuklost (angioedem) – to može biti znak ozbiljne alergijske reakcije. Ona može da se pojavi bilo kada u toku terapije. Osobe crne rase mogu imati veći rizik od pojave ovog stanja.

Ako se kod Vas jave ovakvi simptomi, morate o tome odmah obavestiti lekara.

Deca i adolescenti

Lek Rameam se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, jer bezbednost i efikasnost njegove primene još uvek nisu utvrđeni.

Drugi lekovi i lek Rameam

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Obavestite svog lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• lekove koji se koriste za ublažavanje bola i zapaljenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilna kiselina),
• lekove koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska, šoka, srčane slabosti, astme ili alergija kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin – lekar će morati da proverava Vaš krvni pritisak,
• lekove u terapiji raka (hemioterapija),
• lekove koji sprečavaju odbacivanje organa nakon transplatacije, kao što je ciklosporin,
• diuretike (tablete za izbacivanje vode) kao što je furosemid,
• lekove koji mogu da dovedu do povećanja koncentracije kalijuma u krvi kao što su spironolakton, triamteren, amilorid, kalijumove soli, heparin (za razređivanje krvi),
• steroidne lekove koji se koriste u terapiji zapaljenja, kao što je prednizolon,
• alopurinol (koristi se za smanjenje mokraćne kiseline u krvi),
• prokainamid (za probleme sa srčanim ritmom),
• vildagliptin (koji se koristi za lečenje dijabetesa tipa 2) (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“),,
• lekove za lečenje šećerne bolesti, kao što su oralni antidijabetici ili insulin. Lek Rameam može da snizi koncentraciju šećera u krvi. Proverite koncentraciju šećera u krvi odmah nakon uzimanja leka Rameam.
• litijum (za lečenje mentalnih zdravstvenih problema). Lek Rameam može povećati koncentraciju litijuma u Vašoj krvi. Potrebno je da Vaš lekar pažljivo proveri koncentraciju litijuma u Vašoj krvi
• ketokonazol, itrakonazol (antimikotici),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvani inhibitori proteaze, koriste se u terapiji HIV-a),
• rifampicin, eritromicin, klaritromicin (za bakterijske infekcije),
• Hypericum perforatum (kantarion, koristi se u terapiji depresije),
• lekove koji mogu da smanje krvni pritisak (kao što su lekovi iz grupe nitrata, triciklični antidepresivi, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin),
• verapamil, diltiazem (lekovi za terapiju poremećaja srca ili visokog krvnog pritiska),
• dantrolen (infuzija za ozbiljne poremećaje telesne temperature),
• takrolimus, sirolimus, temsirolimus, everolimus (lekovi koji se koriste za poboljšanje rada imunog sistema),
• simvastatin (lek za snižavanje holesterola),
• trimetoprim i kotrimoksazol (za lečenje infekcija izazvanih bakterijama),
• dodatke kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum i druge lekove koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi (npr. etrimetoprim i kotrimoksazol koji se koriste za terapiju bakterijskih infekcija; ciklosporin, i imunosupresori koji se koriste u prevenciji odbacivanja organa nakon transplantacije i heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi i prevenciju stvaranja ugrušaka).

Lekar će možda morati da promeni dozu i/ili da preduzme druge mere predostrožnosti:

Ako uzimate blokatore receptora angiotenzina II (ARB) ili aliskiren (videti i informacije pod naslovima „Lek Rameam ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“).

Ako se bilo šta od nabrojanog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), razgovarajte sa lekarom pre nego što počnete da uzimate lek Rameam.

Uzimanje leka Rameam sa hranom, pićima i alkoholom

Upotreba alkohola sa lekom Rameam može da izazove vrtoglavicu ili ošamućenost. Ako ste zabrinuti da li smete da konzumirate alkohol dok uzimate lek Rameam, razgovarajte o tome sa lekarom, zato što lekovi koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska i alkohol mogu da imaju aditivno dejstvo.

Osobe koje uzimaju lek Rameam ne bi smele da konzumiraju sok od grejpfruta i grejpfrut. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja koncentracije amlodipina u krvi, što može da dovede do nepredvidivog pojačavanja dejstva leka Rameam na snižavanje krvnog pritiska.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ne treba da uzimate lek Rameam tokom prvih 12 nedelja trudnoće, a lek uopšte ne smete da uzimate nakon 13. nedelje s obzirom na to da upotreba ovog leka tokom trudnoće može biti potencijalno štetna za dete. Ako zatrudnite dok uzimate lek Rameam, odmah obavestite lekara. Prelazak na odgovarajuću alternativnu terapiju treba sprovesti pre planirane trudnoće.

Dojenje

Nemojte uzimati lek Rameam ako dojite bebu. Pokazalo se da amlodipin u malim količinama prelazi u majčino mleko. Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete neki lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Rameam može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama. Ako ovaj lek kod Vas izaziva mučninu, vrtoglavicu ili zamor, ili ako se javi glavobolja, nemojte da vozite niti da rukujete mašinama i odmah se obratite lekaru. To se pre svega javlja na početku terapije ili kada se na ovaj lek prelazi sa drugih lekova ili kada počnete da uzimate veću dozu.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ovaj lek se uzima oralno – u isto vreme svakoga dana, bez obzira na obroke. Progutajte celu kapsulu sa dovoljnom količinom tečnosti.

Nemojte uzimati lek Rameam sa sokom od grejpfruta.

Uobičajena doza je jedna kapsula dnevno, one jačine koju Vam je lekar propisao. U zavisnosti od dejstva leka, Vaš lekar može da prilagodi dozu.

Starije osobe

Lekar će smanjiti početnu dozu, a terapiju će sporije prilagođavati.

Ako ste uzeli više leka Rameam nego što treba

Ako uzmete previše kapsula, krvni pritisak može da postane nizak ili čak opasno nizak. Možete osetiti vrtoglavicu, ošamućenost, nesvesticu ili slabost. Ako pad krvnog pritiska bude ozbiljan, može se javiti šok. Koža može da Vam postane hladna i vlažna i možete izgubiti svest.

Ukoliko uzmete previše leka Rameam odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Nemojte sami da vozite do bolnice, neka Vas odveze neko drugi ili pozovite hitnu pomoć. Sa sobom ponesite pakovanje leka, da bi lekar znao šta ste uzeli.

U plućima se može nakupiti višak tečnosti (plućni edem) i uzrokovati nedostatak vazduha koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rameam

Ako ste zaboravili da uzmete kapsulu, potpuno izostavite tu dozu. Sledeću dozu uzmite u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rameam

Lekar će Vam reći koliko dugo treba da uzimate ovaj lek. Ako prestanete da uzimate lek pre nego što Vam je to savetovao lekar, Vaše stanje može da se vrati.

Ako imate dodatna pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Rameam i odmah se obratite lekaru ako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• Oticanje lica, usana ili grla koje može da dovede do poteškoća sa gutanjem ili disanjem, kao i svrab i osip. To može biti znak ozbiljne alergijske reakcije na lek Rameam.
• Ozbiljne reakcije na koži uključujući osip, ulkuse u ustima, pogoršanje prethodno postojećeg oboljenja kože, crvenilo, pojava plikova ili ljuštenje kože (kao što su Stivens-Džonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili eritem multiforme).

Odmah obavestite lekara ako primetite:

• Ubrzan rad srca, neravnomeran rad srca ili lupanje srca (palpitacije), bol u grudima, stezanje u grudima ili ozbiljnije probleme, uključujući srčani i moždani udar.
• Kratak dah, kašalj, iznenadno gušenje, bol u grudima ili probleme sa disanjem. To mogu biti znaci problema sa plućima.
• Lakše nastajanje modrica, krvarenje koje traje duže nego obično, bilo koje znakove krvarenja (npr. krvarenje iz desni), ljubičaste tačke u obliku mrlja na koži ili ako češće dobijate infekcije, bol u grlu i temperaturu, osećanje zamora, nesvesticu, vrtoglavicu ili bledu kožu. To mogu biti znakovi problema sa krvlju ili koštanom srži.
• Ozbiljan bol u stomaku koji može da se širi ka leđima. To može biti znak pankreatitisa (zapaljenja pankreasa).
• Temperatura, groznica, zamor, gubitak apetita, bol u stomaku, osećanje mučnine, promena boje kože i beonjača u žuto (žutica). To mogu biti znakovi problema sa jetrom kao što su hepatitis (zapaljenje jetre) ili oštećenje rada jetre.
• Oticanje očnih kapaka, lica ili usana.
• Alergijske reakcije.

U vezi sa ramiprilom:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja ili osećaj zamora,
• osećaj vrtoglavice – češće se javlja na početku terapije lekom Rameam ili kada počnete da uzimate veće doze,
• nesvestica, hipotenzija (neprirodno nizak krvni pritisak), naročito kada naglo ustanete ili sednete,
• suv kašalj sa golicanjem, zapaljenje sinusa (sinuzitis) ili bronhitis, kratak dah,
• bol u želucu ili crevima, dijareja, problemi sa varenjem, mučnine ili povraćanje,
• osip na koži sa izdignutim površinama ili bez njih,
• bol u grudima,
• grčevi ili bol u mišićima,
• analize krvi koje pokazuju veću koncentraciju kalijuma u krvi od uobičajene.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa ravnotežom (vertigo),
• svrab i neuobičajeni osećaji na koži kao što su utrnulost, mravinjanje, bockanje, peckanje ili žmarci na koži (parestezija),
• gubitak ili promene čula ukusa,
• problemi sa snom,
• osećaj depresije, anksioznosti, ako ste nervozniji nego obično ili uznemireni,
• zapušen nos, problemi sa disanjem ili pogoršanje astme,
• oticanje u crevima koje se zove „intestinalni angioedem“ i javlja se sa simptomima kao što su bol u stomaku, povraćanje i dijareja,
• gorušica, konstipacija ili suva usta,
• obilnije mokrenje (uriniranje) od uobičajenog tokom dana,
• pojačano znojenje,
• gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija),
• ubrzan ili nepravilan rad srca,
• otečene ruke i noge – to može biti znak da Vaš organizam zadržava više vode nego obično,
• nastupi rumenila,
• zamućeni vid,
• bol u zglobovima,
• povišena temperatura,
• seksualna nesposobnost kod muškaraca, smanjena želja za seksom kod muškaraca ili žena,
• povećan broj određenih belih krvnih zrnaca (eozinofilija) koji se otkriva analizom krvi,
• analize krvi koje pokazuju promene u radu jetre, pankreasa ili bubrega.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• osećanje nesigurnosti ili zbunjenosti,
• nevoljno drhtanje tela (tremor), poremećaj ravnoteže,
• crven i otečen jezik,
• ozbiljno perutanje ili guljenje kože, svrab, koprivnjača,
• problemi sa noktima (npr. olabavljenost ili odvajanje nokta iz njegovog ležišta),
• osip na koži ili modrice,
• mrlje na koži i hladnim ekstremitetima,
• crvenilo, svrab, oticanje ili vodene oči,
• poremećen sluh i zujanje u ušima,
• osećanje slabosti,
• analize krvi koje pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca ili krvnih pločica, kao i količine hemoglobina
• suženje krvnih sudova, smanjenje prokrvljenosti, zapaljenje krvnih sudova.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• veća osetljivost na sunce i UV zračenje od uobičajene.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• koncentrovan urin (tamne boje), osećaj mučnine ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i napadi do kojih može da dođe zbog neodgovarajućeg lučenja ADH (antidiuretski hormon). Ako se jave sledeći simptomi obratite se svom lekaru što je pre moguće

Druga zabeležena neželjena dejstva:

Obratite se lekaru ako bilo šta od sledećeg postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana.

• problemi sa koncentracijom,
• otečena usta,
• analize krvi koje pokazuju premali broj krvnih ćelija u krvi,
• analize krvi koje pokazuju manju koncentraciju natrijuma u krvi od uobičajene,
• promena boje prstiju na rukama i nogama kada Vam je hladno, a zatim osećanje mravinjanja ili bola kada se zagrejete (Rejnoov fenomen),
• uvećanje grudi kod muškaraca,
• usporene ili umanjene reakcije,
• osećaj vreline,
• promene u čulu mirisa. U vezi sa amlodipinom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• oticanje gležnjeva (edem).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, vrtoglavica, pospanost (naročito na početku terapije),
• palpitacije (osećaj lupanja srca), naleti rumenila,
• bol u stomaku, mučnina,
• neredovna stolica, dijareja, konstipacija, loša probava,
• zamor, slabost,
• oticanje gležnjeva
• grčevi u mišićima.

Ostala neželjena dejstva koja su bila zabeležena uključuju sledeće. Ako bilo šta od navedenog postane ozbiljno ili ako primetite neko neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, obavestite o tome svog lekara ili farmaceuta.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene raspoloženja, anksioznost, depresija, nesanica,
• drhtavica, poremećaji čula ukusa, gubitak svesti,
• smanjena osetljivost kože, osećaj, utrnulost ili osećaj mravinjanja u udovima, gubitak osećanja bola,
• poremećaji vida, pojava duplih slika,
• zujanje u ušima,
• nizak krvni pritisak,
• kijanje/curenje nosa izazvano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis),
• kašalj,
• suva usta, povraćanje (mučnina),
• opadanje kose, pojačano znojenje, svrab na koži, crvene površine na koži, promena boje kože,
• poremećaji mokrenja, povećana potreba za uriniranjem, naročito noću, povećana učestalost mokrenja,
• nemogućnost postizanja erekcije, nelagodnost ili povećanje grudi kod muškaraca,
• slabost, bol, utisak da se ne osećate dobro,
• bol u zglobovima ili mišićima, grčevi u mišićima, bol u leđima,
• povećanje telesne mase ili smanjenje telesne mase.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zbunjenost.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih zrnaca, smanjen broj krvnih pločica koji mogu da dovedu do neuobičajenog nastanka modrica ili lakšeg krvarenja (oštećenje crvenih krvnih zrnaca),
• povećana koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija),
• nervni poremećaj koji može da izazove slabost, mravinjanje ili utrnulost,
• oticanje desni,
• nadimanje u stomaku (gastritis),
• neuobičajeni rad jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), promena boje kože u žuto (žutica), povećani enzimi jetre koji mogu da utiču na rezultate nekih medicinskih testova,
• povećana napetost mišića,
• zapaljenje krvnih sudova, često sa osipom na koži,
• osetljivost na svetlo i UV zračenje,
• poremećaji sa kombinacijom ukočenosti, tremora i/ili poremećajem pokreta.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• drhtanje, ukočenost mišića, lice kao maska, sporo kretanje i šepavo, neuravnoteženo hodanje. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rameam posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su ramipril i amlodipin.

5 mg/5 mg kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

5 mg/10 mg kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg ramiprila i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

10 mg/5 mg kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

10 mg/10 mg kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 10 mg ramiprila i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

Pomoćne supstance su:

Rameam, 5 mg/5 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: hipromeloza (6 cp); skrob, preželatizovan (kukuruzni); celuloza, mikrokristalna (E460); magnezijum-stearat (E470b).

Tvrda želatinska kapsula no. 2:

sastav tela kapsule: titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe (III)-oksid, crni (E172); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); želatin (E441); crno mastilo za štampu (šelak (E904), propilenglikol (E1520), gvožđe (III)-oksid, crni (E172), kalijum-hidroksid (E525))

sastav kape kapsule: titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe (III)-oksid, crni (E172); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); želatin (E441).

Rameam, 5 mg/10 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: hipromeloza (6 cp); skrob, preželatizovan (kukuruzni); celuloza, mikrokristalna (E460); magnezijum-stearat (E470b).

Tvrda želatinska kapsula No.0:

sastav tela kapsule: titan-dioksid (E171); želatin (E441); crno mastilo za štampu (šelak (E904), propilenglikol (E1520), gvožđe (III)-oksid, crni (E172), kalijum-hidroksid (E525))

sastav kape kapsule: titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); želatin (E441).

Rameam, 10 mg/5 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: hipromeloza (6 cp); skrob, preželatizovan (kukuruzni); celuloza, mikrokristalna (E460); magnezijum-stearat (E470b)

Tvrda želatinska kapsula No.0:

sastav tela kapsule: titan-dioksid (E171); želatin (E441); crno mastilo za štampu (šelak (E904), propilenglikol (E1520), gvožđe (III)-oksid, crni (E172), kalijum-hidroksid (E525))

sastav kape kapsule: titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe (III)-oksid, crni (E172); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); želatin (E441).

Rameam, 10 mg/10 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: hipromeloza (6 cp); skrob, preželatizovan (kukuruzni); celuloza, mikrokristalna (E460); magnezijum-stearat (E470b)

Tvrda želatinska kapsula No.0:

sastav tela kapsule: titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); želatin (E441); belo mastilo za štampu (šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijum-hidroksid (E525), titan-dioksid (E171))

sastav kape kapsule: titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); želatin (E441).

Kako izgleda lek Rameam i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

5 mg/5 mg kapsule, tvrde: Telo kapsule je narandžasto-braon boje sa odštampanom oznakom 0505 crne boje. Kapa kapsule je narandžasto-braon boje. Sadržaj kapsule je beli do skoro beli prašak sa mogućim kristalima. Veličina kapsule je broj 2.

5 mg/10 mg kapsule, tvrde: Telo kapsule je bele do skoro bele boje sa odštampanom oznakom 0510 sive do crne boje. Kapa kapsule je braonkasto-crvene boje. Sadržaj kapsule je beli do skoro beli prašak sa mogućim kristalima. Veličina kapsule je broj 0.

10 mg/5 mg kapsule, tvrde: Telo kapsule je bele do gotovo bele boje sa odštampanom oznakom 1005 sive do crne boje. Kapa kapsule je narandžasto-braon boje. Sadržaj kapsule je beli do skoro beli prašak sa mogućim kristalima. Veličina kapsule je broj 0.

10 mg/10 mg kapsule, tvrde: Telo kapsule je braonkasto-crvene boje sa odštampanom oznakom 1010 bele boje. Kapa kapsule je braonkasto-crvene boje. Sadržaj kapsule je beli do skoro beli prašak sa mogućim kristalima. Veličina kapsule je broj 0.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera od po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

(Rameam , kapsule, tvrde 30 x (5 mg + 5 mg)): 515-01-02826-22-001 od 21.09.2023.

(Rameam , kapsule, tvrde 30 x (5 mg + 10 mg)): 515-01-02827-22-001 od 21.09.2023.

(Rameam , kapsule, tvrde 30 x (10 mg + 5 mg)): 515-01-02828-22-001 od 21.09.2023.

(Rameam , kapsule, tvrde 30 x (10 mg + 10 mg)): 515-01-02829-22-001 od 21.09.2023.