Q-PIN® 200mg film tableta

Lek Q-PIN je indikovan za terapiju:

• shizofrenije;
• bipolarnog poremećaja:
• za terapiju umerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju;
• za terapiju velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju;
• za prevenciju rekurencije maničnih ili depresivnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, kod pacijenata koji su prethodno odgovorili na terapiju kvetiapinom.

Za svaku indikaciju postoji poseban režim doziranja. Zbog toga se mora osigurati da pacijenti dobiju jasne informacije o adekvatnom doziranju za njihovo stanje.

Lek Q-PIN film tablete se uzimaju sa ili bez hrane.

Odrasli

Za terapiju shizofrenije

Lek Q-PIN se dozira dva puta na dan. Ukupna dnevna doza za prva 4 dana lečenja iznosi 50 mg (1.dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan).

Nakon četvrtog dana, dozu treba titrirati do uobičajene efikasne doze u rasponu od 300 do 450 mg/dan. Za svakog pacijenata, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, može se prilagoditi doza u rasponu od 150 do 750 mg/dan.

Terapija umerenih do teških maničnih epizoda bipolarnog poremećaja

Za terapiju maničnih epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajem lek Q-PIN treba uzimati dva puta na dan. Ukupna dnevna doza, prva četiri dana iznosi 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) i 400 mg (4. dan). Dodatno prilagođavanje doze do maksimalno 800 mg na dan do 6. dana može se postići uz povećanja ne veća od 200 mg na dan.

Za svakog pacijenata doza se može prilagođavati u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, i to u rasponu od 200 do 800 mg na dan. Uobičajena terapijski efikasna doza kreće se u rasponu od 400 do 800 mg na dan.

Terapija epizoda velike depresije u bipolarnom poremećaju

Lek Q-PIN treba uzimati jednom dnevno pred spavanje. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana lečenja iznosi 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Preporučena dnevna doza

iznosi 300 mg.

U kliničkim studijama nije pokazana dodatna korist kod pacijenata koji su uzimali 600 mg leka dnevno, u odnosu na grupu koja je uzimala 300 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Pojedini pacijenti bi mogli imati koristi od uzimanja doze od 600 mg. Primenu doze veće od 300 mg mora započeti lekar sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja. Kod pojedinih pacijenata, u slučaju prisutnih problema sa podnošljivošću uzimanja leka, kliničke studije su pokazale da se može razmotriti smanjenje doze na minimum od 200 mg.

Za prevenciju rekurencije kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

U cilju prevencije rekurencije maničnih, depresivnih ili mešovitih epizoda u bipolarnom poremećaju, kod pacijenata kod kojih je došlo do odgovora na kvetiapin u akutnoj terapiji bipolarnog poremećaja, potrebno je nastaviti terapiju ovim lekom u istoj dozi. Doza se zatim može prilagoditi u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka kod svakog pacijenata individualno, u opsegu od 300 mg do 800 mg/dnevno, podeljeno u dve doze. Važno je da se za terapiju održavanja koristi najniža efikasna doza.

Stariji pacijenti

Kao što je slučaj i sa drugim antipsihoticima, i lek Q-PIN se mora uzimati sa oprezom kod starijih pacijenata, posebno tokom započinjanja terapije. Može biti potrebno da brzina titracije doze bude sporija i terapijska doza manja od one koja se propisuje kod mlađih pacijenata, zavisno od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod svakog pacijenta. Kod starijih pacijenata srednja vrednost klirensa iz plazme kvetiapina je manja za 30-50% nego kod mlađih pacijenata.

Efikasnost i bezbednost nisu procenjivani kod pacijenata starijih od 65 godina sa depresivnim epizodama u okviru bipolarnog poremećaja.

Pedijatrijska populacija

Lek Q-PIN se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka koji bi podržali upotrebu u ovoj uzrasnoj grupi. Dostupni dokazi iz placebo kontrolisanih kliničkih studija su prikazani u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kvetiapin se u velikoj meri metaboliše u jetri i zbog toga ga treba koristiti sa oprezom kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre, naročito u inicijalnom periodu doziranja. Kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre, terapija se mora započeti dozom od 25 mg/dan. Ovu dozu

treba povećavati svakodnevno za po 25 mg do 50 mg, sve dok se ne postigne efikasna doza, zavisno od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (videti odeljak 6.1). Kontraindikovana je istovremena primena sa inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su inhibitori HIV proteaze, azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (videti i odeljak 4.5).

Pošto se lek Q-PIN primenjuje u nekoliko terapijskih indikacija, njegov bezbednosni profil treba razmotriti individualno, za svakog pacijenta, u odnosu na postavljenu dijagnozu i dozu leka koju treba primeniti.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kvetiapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina pošto nema podataka koji bi podržali njegovu primenu u ovoj uzrasnoj grupi. Podaci dobijeni u kliničkim studijama sprovedenim sa kvetiapinom u pedijatrijskoj populaciji, pokazali su da se pored poznatih neželjenih efekata kvetiapina ustanovljenih na odraslim osobama (videti odeljak 4.8), kod dece i adolescenata pojedini neželjeni efekti javljaju sa većom frekvencom u poređenu sa odraslima: povećan apetit, povećane koncentracije prolaktina u serumu, povraćanje, rinitis i sinkopa, ili mogu imati različite implikacije kod dece i adolescenata (ekstrapiramidalni simptomi i iritabilnost). Identifikovan je i jedan novi neželjeni efekat koji nije uočen kod odraslih pacijenata: povećanje krvnog pritiska. Kod dece i adolescenata uočene su i promene u rezultatima testova za ispitivanje funkcije štitaste žlezde.

Pored toga, dugotrajni uticaj terapije kvetiapinom na rast i sazrevanje dece i adolescenata nije ispitivan duže od 26 nedelja. Takođe, nisu poznati dugoročni efekti ovog leka na kognitivni i bihejvioralni razvoj.

U placebo kontrolisanm kliničkim studijama koje su sprovedene sa decom i adolescentima sa shizofrenijom, bipolarnom manijom i bipolarnom depresijom, kvetiapin je bio povezan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u odnosu na placebo (videti odeljak 4.8).

Suicid/suicidalne misli ili pogoršanje kliničkog stanja

Depresija u bipolarnom poremećaju je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Ovaj rizik postoji sve dok se ne postigne značajna remisija. Pošto do poboljšanja ne mora doći tokom prvih nekoliko nedelja lečenja ili duže, pacijenti se moraju pažljivo pratiti sve dok ne dođe do takvog poboljšanja. Kliničko iskustvo je pokazalo da rizik od suicida može biti povećan u ranim fazama oporavka.

Takođe, lekari moraju da vode računa o potencijalnom riziku od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida terapije kvetiapinom, s obzirom na poznate faktore rizika karakteristične za bolest koja se leči.

Ostala psihijatrijska stanja za koja se propisuje kvetiapin takođe mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa suicidom. Osim toga, ova stanja mogu biti komorbiditet uz epizode velike depresije. Iste mere opreza koje se primenjuju pri lečenju pacijenata sa epizodama velike depresije treba primeniti i pri lečenju pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima.

Poznato je da su pacijenti sa događajima povezanim sa suicidom u anamnezi ili koji su pre terapije u značajnom stepenu ispoljili suicidalne ideje, pod većim rizikom od suicidalnih misli i pokušaja suicida, te je potrebno da budu pažljivo praćeni tokom lečenja. Meta-analiza placebo kontrolisanih kliničkih studija

sa antidepresivnim lekovima kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima ukazala je na povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina lečenih antidepresivima u poređenju sa placebom.

Tokom terapije potrebno je pažljivo pratiti pacijente, posebno one sa velikim rizikom od suicida, naročito u ranoj fazi lečenja i posle promene režima doziranja. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da pažljivo prate simptome koji ukazuju na pogoršanje bolesti, suicidalne misli i ponašanje, neuobičajene promene u ponašanju i da odmah potraže savet lekara ukoliko se ovakvi simptomi jave.

U kratkotrajnim placebo kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa teškim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju uočen je povećan rizik od događaja povezanih sa suicidom kod mladih odraslih pacijenata (mlađih od 25 godina) koji su lečeni kvetiapinom u poređenju sa onima koji su primali placebo (3% naspram 0%).

Retrospektivna populaciona studija kvetiapina u terapiji pacijenata sa velikom depresivnom epizodom pokazala je povećan rizik od samopovređivanja i suicida kod pacijenata između 25 i 64 godine starosti kod kojih nije bilo samopovređivanja tokom uzimanja kvetiapina sa drugim antidepresivima.

Rizik od metaboličkih poremećaja

S obzirom na uočeni rizik od pogoršanja metaboličkog profila uključujući promene u telesnoj masi, koncentraciji glukoze u krvi (videti deo hiperglikemija) i lipidnom statusu, koji je zabeležen u kliničkim studijama, metabolički parametri kod pacijenata se moraju procenjivati u vreme započinjanja terapije i promene ovih parametara se moraju redovno kontrolisati tokom terapije. Pogoršanje ovih parametara se mora tretirati na klinički odgovarajući način (videti i odeljak 4.8).

Ekstrapiramidalni simptomi

U placebo kontrolisanim kliničkim studijama na odraslim pacijentima, kvetiapin je bio povezan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u poređenju sa placebom kod pacijenata sa teškim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Primena kvetiapina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše nemir uz subjektivan osećaj neprijatnosti ili uznemirenosti i potreba za kretanjem često udružena sa nemogućnošću da se mirno sedi ili stoji. Ovakvi neželjeni efekti javljaju se najčešće u prvih nekoliko nedelja lečenja. Kod pacijenata koji razviju ovakve simptome, povećanje doze kvetiapina može biti štetno.

Tardivna diskinezija

Ukoliko se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije mogu da se pogoršaju ili čak nastanu nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).

Somnolencija i vrtoglavica

Terapija kvetiapinom povezana je sa pojavom somnolencije i sličnih simptoma, kao što je sedacija (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama sprovedenim na pacijentima sa bipolarnom depresijom, do pojave ovih simptoma je dolazilo obično tokom prva tri dana terapije i oni su najčešće bili blagog do umerenog intenziteta. Pacijente kod kojih se razvije somnolencija jačeg intenziteta treba češće pratiti, najmanje 2 nedelje od pojave somnolencije, sve dok se simptomi ne poboljšaju. Kod takvih pacijenata će možda biti potrebno razmotriti prekid terapije.

Ortostatska hipotenzija

Terapija kvetiapinom može dovesti do pojave ortostatske hipotenzije i sa njom povezane vrtoglavice (videti odeljak 4.8), koje se kao i somnolencija javljaju obično tokom početnog perioda titracije doze.

Ove neželjene reakcije mogu dovesti do slučajnih povreda (padova), naročito kod starijih osoba. Zbog toga, pacijente treba savetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju sa mogućim efektima leka.

Kvetiapin treba koristiti uz oprez kod pacijenata za koje je poznato da boluju od kardiovaskularnih bolesti, cerebrovaskularnih bolesti ili stanja u kojima postoji rizik od razvoja hipotenzije. Ukoliko do ovoga dođe, treba razmotriti smanjenje doze ili sporiju titraciju doze, posebno kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima.

Sindrom apneje u snu

Sindrom apneje u snu prijavljen je kod pacijenata koji uzimaju kvetiapin. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju depresore centralnog nervnog sistema i koji imaju istoriju ili su pod rizikom od apneje u snu, poput osoba s prekomernom telesnom masom/gojaznih osoba ili muškaraca, kvetiapin treba uzimati sa oprezom.

Konvulzije-epileptični napadi

U kontrolisanim kliničkim studijama nije bilo razlike u incidenci konvulzija između pacijenata koji su primali kvetiapin i onih koji su primali placebo. Nema dostupnih podataka o incidenci konvulzija kod pacijenata sa ovim poremećajem u anamnezi. Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez kada se kvetiapin primenjuje pacijentima kod kojih su se javljale konvulzije (videti odeljak 4.8).

Neuroleptični maligni sindrom

Neuroleptični maligni sindrom se može javiti kao posledica terapije antipsihoticima, uključujući i kvetiapin (videti odeljak 4.8). U kliničke manifestacije NMS spadaju: hipertermija, izmenjen mentalni status, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i povećana koncentracija kreatin fosfokinaze u krvi. U slučaju NMS terapiju lekom Q-PIN treba prekinuti i odmah primeniti odgovarajući medicinski tretman.

Teška neutropenija i agranulocitoza

Teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 x 109/L) je prijavljivana u kliničkim studijama sa kvetiapinom. U većini slučajeva teška neutropenija se javila u prvih nekoliko meseci terapije kvetiapinom. Nije bilo vidljive povezanosti sa primenjenom dozom. Podaci dobijeni tokom postmarketinškog praćenja pokazali su da je bilo slučajeva sa smrtnim ishodom. Mogući faktori rizika za razvoj neutropenije su: mali broj belih krvnih ćelija pre započinjanja terapije kvetiapinom i postojanje neutropenije izazvane lekovima u anamnezi. Međutim, u nekim slučajevima javili su se i kod pacijenata koji nisu imali faktore rizika.

Terapija kvetiapinom se mora prekinuti kod pacijenata sa brojem neutrofila <1,0 x 109/L. Pacijenti se moraju pratiti kako bi se uočila pojava znakova i simptoma infekcije i kontrolisao broj neutrofila (sve dok ne pređe 1,5 x 109/L) (videti odeljak 5.1).

Neutropeniju treba uzeti u obzir kod pacijenata sa infekcijom ili groznicom-povišenom telesnom temperaturom, posebno u odsustvu jasnih predisponirajućih faktora i treba je lečiti u skladu sa odgovarajućom kliničkom praksom.

Pacijente treba savetovati da odmah (u bilo kom momentu tokom terapije lekom Q-PIN) prijave pojavu znakova/simptoma karakterističnih za agranulocitozu ili infekciju (npr. groznica-povišena telesna temperatura, slabost, letargija ili bolovi u grlu). Tim pacijentima, naročito ukoliko nemaju faktore predispozicje, treba odmah proveriti broj belih krvnih ćelija i apsolutni broj neutrofila.

Antiholinergički (muskarinski) efekti

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umeren do jak afinitet za nekoliko podvrsta muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju neželjenih reakcija koje su posledica antiholinergičkih efekata kada se

kvetiapin koristi u preporučenim dozama, kada se koristi istovremeno sa drugim lekovima koji imaju antiholinergičke efekte i u slučaju predoziranja.

Kvetiapin treba uzimati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte. Kvetiapin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa trenutnom dijagnozom ili prethodnom istorijom bolesti retencije urina, klinički značajne hipertrofije prostate, intestinalne opstrukcije ili povezanih stanja, povećanog intraokularnog pritiska ili glaukoma zatvorenog ugla (videti odeljke 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcije

Videti odeljak 4.5.

Istovremena primena kvetiapina sa lekovima koji snažno indukuju enzime jetre, kao što su karbamazepin ili fenitoin, dovodi do značajnog smanjenja koncentracije kvetiapina u plazmi, što može uticati na efikasnost terapije kvetiapinom. Kod pacijenata koji su na terapiji lekom koji indukuje enzime jetre, terapija kvetiapinom se sme započeti samo ako lekar smatra da su koristi od uzimanja kvetiapina veće od rizika koji se mogu javiti zbog obustavljanja terapije induktorom enzima jetre. Veoma je važno da sve promene u terapiji induktorom budu postepene, i ako je neophodno, da takav lek bude zamenjen drugim lekom koji ne indukuje enzime jetre (npr. natrijum valproat).

Telesna masa

Povećanje telesne mase prijavljeno je kod pacijenata koji su lečeni kvetiapinom, što treba pratiti i ukoliko je potrebno zbrinuti, prema preporukama vodiča za primenu antipsihotika (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Hiperglikemija

Hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetesa, ponekad udruženi sa ketoacidozom ili komom, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljivani su retko tokom terapije kvetiapinom (videti odeljak 4.8). U pojedinim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje telesne mase, što može biti faktor predispozicije. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje pacijenata u skladu sa preporukama vodiča za primenu antipsihotika. Pacijenti koji su na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući kvetiapin, moraju se pratiti kako bi se uočili znakovi i simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijenati sa dijabetesom ili faktorima rizika za razvoj dijabetesa se moraju redovno pratiti zbog pogoršanja kontrole glikemije. Telesna masa se mora redovno kontrolisati.

Lipidi

Povećanje koncentracije triglicerida, LDL i ukupnog holesterola, a smanjenje koncentracije HDL holesterola uočeno je u kliničkim studijama sa kvetiapinom (videti odeljak 4.8). Promene u koncentraciji lipida je potrebno lečiti u skladu sa kliničkom praksom.

Produženje QT intervala

U kliničkim studijama kao i tokom terapijske primene kvetiapina u skladu sa odobrenim tekstom Sažetka karakteristika leka, primena kvetiapina nije bila povezana sa perzistentnim povećanjem apsolutnih QT intervala. U postmarketinškom periodu produženja QT intervala je prijavljena pri primeni kvetiapina u terapijskim dozama (videti odeljak 4.8), kao i kod predoziranja ovim lekom (videti odeljak 4.9). Kao i prilikom uzimanja drugih antipsihotika, potreban je oprez pri propisivanju kvetiapina pacijentima sa kardiovaskularnim bolestima ili prolongacijom QT intervala u porodičnoj anamnezi. Takođe, oprez je potreban kada se kvetiapin uzima zajedno sa lekovima za koje se zna da dovode do prolongacije QT intervala, ili sa drugim neurolepticima, naročito kod starijih osoba, kod osoba sa urođenim produženim QT intervalom, kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom (videti odeljak 4.5).

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog ispitivanja prijavljeni su slučajevi kardiomiopatije i miokarditisa (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa suspektnom kardiomiopatijom i miokarditisom treba ponovo proceniti primenu terapije kvetiapinom.

Teške neželjene reakcije na koži (SCARs)

Teške neželjene reakcije na koži (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), erythema multiforme (EM) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom, zabeležene su retko tokom terapije kvetiapinom. SCAR-ovi se obično javljaju kao kombinacija sledećih simptoma: rasprostranjeni osip kože koji može biti udružen sa svrabom i pustulama, eksfolijativni dermatitis, groznica-povišena telesna temperatura, limfadenopatija i moguća eozinofilija ili neutrofilija. Većina ovih reakcija se pojavljuje u prve 4 nedelje od započinjanja terapije kvetiapinom, a neke DRESS reakcije su se pojavile unutar 6 nedelja od započinjanja terapije kvetiapinom. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove ozbiljne kožne reakcije, odmah prestati sa primenom kvetiapina i razmotriti alternativnu terapiju.

Simptomi obustave leka

Akutni simptomi obustave leka, kao što su nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost, opisani su posle naglog prekida primene kvetiapina. Zbog toga se preporučuje postepeno obustavljanje terapije kvetiapinom tokom najmanje 1 do 2 nedelje (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti sa psihozom povezanom sa demencijom

Kvetiapin nije odobren za lečenje psihoze povezane sa demencijom.

Uočen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja u randomizovanim, placebo kontrolisanim studijama sa pacijentima sa demencijom pri primeni pojedinih atipičnih antipsihotika. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećanje rizika se ne može isključiti ni za druge antipsihotike, niti za druge populacije pacijenata. Kvetiapin se mora koristiti uz oprez kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj moždanog udara.

Meta-analizom kliničkih studija sa atipičnim antipsihoticima, pokazano je da su stariji pacijenti sa psihozom povezanom sa demencijom pod povećanim rizikom od smrti u odnosu na pacijente koji su uzimali placebo. U dve 10-nedeljne placebo kontrolisane studije sa istom populacijom pacijenata (n=710, prosečna starost: 83 godine, opseg 56-99 godina) incidenca smrtnih ishoda u grupi koja je uzimala kvetiapin bila je 5,5%, u poređenju sa 3,2% u placebo grupi. Uzroci smrti bili su različiti i očekivani za datu populaciju pacijenata.

Stariji pacijenti sa Parkinsonovom bolešću (PD)/ Parkinsonizam

Retrospektivna populaciona studija pacijenata sa velikom depresivnom epizodom pokazala je povećan rizik od smrtnog ishoda tokom terapije kvetiapinom kod pacijenata starijih od 65 godina. Ova povezanost nije bila prisutna kada su iz analize rezultata studije isključeni pacijenti sa Parkinsonovom bolešću.

Kvetiapin treba uzimati sa oprezom, kod starijih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Disfagija

Disfagija (videti odeljak 4.8) je prijavljena pri uzimanju kvetiapina. Kvetiapin treba uzimati sa oprezom kod pacijenata kod kojih postoji rizik od aspiracione pneumonije.

Konstipacija i intestinalna opstrukcija

Konstipacija predstavlja faktor rizika za intestinalnu opstrukciju. Konstipacija i intestinalna opstrukcija prijavljene su kod uzimanja kvetiapina (videti odeljak 4.8). Ovo uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su pod većim rizikom od intestinalne opstrukcije, uključujući i one koji uzimaju višestruku kombinovanu terapiju koja smanjuje intestinalni motilitet i/ili nisu prijavili simptome

konstipacije. Pacijente sa intestinalnom opstrukcijom/ileusom treba zbrinjavati pažljivim praćenjem i hitnim medicinskim lečenjem.

Venski tromboembolizam (VTE)

Prijavljeni su slučajevi venskog tromboemolizma (VTE) pri primeni antipsihotika. Pošto pacijenti koji se leče antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za VTE pre i tokom terapije kvetiapinom i preduzeti sve potrebne preventivne mere.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog perioda. U izveštajima tokom postmarketinškog praćenja, iako nisu svi slučajevi bili povezani sa faktorima rizika, mnogi pacijenti su imali faktore rizika za koje se zna da su povezani sa pankreatitisom, kao što su povećani nivoi triglicerida (videti odeljak 4.4), žučni kamen u žuči i konzumiranje alkohola.

Dodatne informacije

Podaci o primeni kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom ili litijumom za terapiju akutnih umerenih do teških maničnih epizoda su ograničeni. Međutim, podnošljivost kombinovane terapije bila je dobra (videti odeljke 4.8 i 5.1). Podaci su pokazali aditivno dejstvo već nakon treće nedelje terapije.

Laktoza

Lek Q-PIN tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Pogrešna upotreba i zloupotreba leka

Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe i zloupotrebe leka, tako da je neophodan oprez prilikom propisivanja kvetiapina pacijentima sa istorijom zloupotrebe alkohola ili lekova.

S obzirom na to da primarno deluje na centralni nervni sistem, kvetiapin se mora koristiti uz oprez u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na centralni nervni sistem, kao i sa alkoholom.

Potreban je oprez kod lečenja pacijenata koji uzimaju druge lekove koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte (videti odeljak 4.4).

Citohrom P450 (CYP) 3A4 je enzim koji je primarno odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan citohromom P450. U studiji ispitivanja interakcija na zdravim ispitanicima, istovremena primena kvetiapina u dozi od 25 mg sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, dovela je do povećanja površine ispod krive (PIK) za kvetiapin za 5-8 puta. Na osnovu ovoga, uvedena je kontraindikacija za istovremenu upotrebu kvetiapina sa CYP3A4 inhibitorima. Takođe, se ne preporučuje konzumiranje soka od grejpfruta za vreme terapije kvetiapinom.

U studijama sa primenom ponovljenih doza leka sprovedenih sa pacijentima radi ispitivanja farmakokinetike kvetiapina, pre i tokom terapije karbamazepinom (poznati induktor enzima jetre), istovremena primena karbamazepina značajno je povećala klirens kvetiapina. Povećanje klirensa dovelo je do smanjenja sistemske izloženosti kvetiapinu (mereno preko PIK) na prosečno 13% izloženosti koja se dobija pri monoterapiji kvetiapinom, mada je kod nekih pacijenata ovo smanjenje bilo i veće. Kao posledica ove interakcije, mogu se dobiti male koncentracije kvetiapina u plazmi, što može da utiče na efikasnost terapije ovim lekom. Istovremena primena kvetiapina i fenitoina (drugi induktor mikrozomalnih enzima jetre) dovela je do značajnog povećanja klirensa kvetiapina, za približno 450%.

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom koji indukuje enzime jetre, terapija kvetiapinom se sme započeti samo ako lekar proceni da korist od kvetiapina prevazilazi rizike prekida terapije induktorom enzima jetre. Veoma je važno da sve promene u terapiji induktorom enzima jetre budu postepene, i ako je neophodno, da takav lek bude zamenjen drugim lekom koji ne indukuje enzime jetre (kao npr. natrijum- valproat) (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina nije bila značajno promenjena pri istovremenoj primeni sa antidepresivom imipraminom (poznat inhibitor CYP2D6) ili fluoksetinom (poznat inhibitor CYP3A4 i CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapina nije bila značajno promenjena pri istovremenoj primeni sa antipsihoticima risperidonom ili haloperidolom. Istovremena primena kvetiapina i tioridazina dovela je do povećanja klirensa kvetiapina za oko 70%.

Farmakokinetika kvetiapina nije bila promenjena pri istovremenoj primeni sa cimetidinom. Farmakokinetika litijuma nije bila promenjena pri istovremenoj primeni sa kvetiapinom.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, uočena je veća incidenca ekstrapiramidalnih neželjenih događaja (posebno tremor), somnolencije i povećanje telesne mase u grupi koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa litijumom u odnosu na grupu koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa placebom (videti odeljak 5.1).

Pri istovremenoj primeni natrijum-valproata i kvetiapina njihovi farmakokinetički parametri nisu bili promenjeni u klinički značajnoj meri. Retrospektivna studija sprovedena sa decom i adolescentima koji su dobijali valproat, kvetiapin ili oba leka zajedno, ukazala je na veću incidencu leukopenije i neutropenije u grupi koja je bila na kombinovanoj terapiji u odnosu na grupe sa monoterapijom.

Nisu sprovede studije ispitivanja interakcija sa najčešće primenjivanim kardiovaskularnim lekovima.

Potreban je oprez kada se kvetiapin primenjuje sa lekovima koji dovode do poremećaja ravnoteže elektrolita ili produženja QT intervala.

Prijavljeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata enzimskih imunotestova na metadon i triciklične antidepresive kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda nepouzdanih rezultata imunotestovima, odgovarajućom hromatografskom medotom.

Trudnoća

Prvi trimestar

Ograničen broj objavljenih podataka o izloženosti tokom trudnoće (tj. između 300-1000 ishoda trudnoće), uključujući individualne izveštaje i neke opservacione studije ne ukazuju na povećani rizik od malformacija usled terapije. Međutim, ne može se doneti konačni zaključak na osnovu dostupnih podataka. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Prema tome, kvetiapin treba uzimati zokom trudnoće samo ako korist od terapije opravdava potencijalni rizik.

Treći trimestar

Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena antipsihoticima (uključujući kvetiapin) uočen je povećan rizik od neželjenih reakcija kao što su ekstrapiramidalni simptomi i/ili simptomi obustave leka. Ovi simptomi su bili različitog intenziteta i trajanja. Prijavljeni su agitacija,

hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres sindrom i poremećaj ishrane. Zbog toga se novorođenčad koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena kvetiapinu moraju pažljivo pratiti.

Dojenje

Na osnovu veoma ograničenih podataka iz objavljenih izveštaja o ekskreciji kvetiapina u majčino mleko, čini se da ekskrecija kvetiapina pri terapijskim dozama nije ujednačena. Usled nedostatka čvrstih podataka, odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju lekom Q-PIN treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za majku.

Plodnost

Nije procenjen uticaj kvetiapina na plodnost kod ljudi. Na pacovima su uočeni efekti povezani sa povećanom koncentracijom prolaktina, iako ovo nije direktno relevantno za ljude (videti odeljak 5.3).

Budući da kvetiapin primarno deluje na centralni nervni sistem, može da izazove somnolenciju i može uticati na aktivnosti za koje je potrebna mentalna budnost. Prema tome, pacijentima se ne savetuje upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama, dok se ne utvrdi individualna osetljivost na lek.

Najčešće zabeležene neželjene reakcije na kvetiapin (≥10) su: somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, suva usta, sindrom obustave (prekida primene leka), povećanje nivoa triglicerida u serumu, povećanje nivoa ukupnog holesterola (predominantno LDL holesterola), smanjenje nivoa HDL holesterola, povećanje telesne mase, smanjenje vrednosti hemoglobina i ekstrapiramidalni simptomi.

Incidenca neželjenih reakcija povezanih sa terapijom kvetiapina prikazana je u tabeli ispod u formatu koji je preporučila radna grupa Council for International Organizations of Medical Science)godine 1995.

Tabela 1 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom kvetiapinom

Prema učestalosti neželjena dejstva su klasifikovana na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100,

<1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), retka (≥1/10000, <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspološivih podataka).

• Videti odeljak 4.4.
• Može doći do pojave somnolencije, obično tokom prve dve nedelje lečenja, koja najčešće prolazi tokom dalje primene kvetiapina.
• Asimptomatsko povećanje (povećanje sa normalnih na >3x ULN (dozvoljena gornja granica) u bilo kom trenutku) transaminaza (ALT, AST) ili gama-GT u serumu uočeno je kod pojedinih pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Ovo povećanje je obično bilo reverzibilno tokom kontinuirane terapije kvetiapinom.
• Kao i drugi antipsihotici koji blokiraju aktivnost alfa1 adrenergičkih receptora, kvetiapin često može da prouzrokuje ortostatsku hipotenziju koja je povezana sa vrtoglavicom, tahikardijom, a kod nekih pacijenata i sinkopom, posebno tokom inicijalnog perioda titracije doze (videti odeljak 4.4).
• Izračunavanje frekvence ovih neželjenih dejstava je bazirano samo na osnovu podataka iz postmarketinškog perioda.
• Koncentracija glukoze u krvi natašte ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L), ili koncentracija glukoze u krvi posle obroka ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L) pri najmanje jednom merenju.
• Povećanje učestalosti disfagije uzrokovane kvetiapinom u odnosu na placebo uočeno je samo u kliničkim studijama sa pacijentima sa bipolarnom depresijom.
• Zasnovano na povećanju telesne mase >7% u odnosu na početne vrednosti. Kod odraslih se javlja najčešće tokom prvih nekoliko nedelja lečenja.
• U placebo kontrolisanim kliničkim sudijama akutne monoterapije u kojima su ispitivani simptomi obustave leka, najčešće su prijavljivani sledeći apstinencijalni simptomi: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Incidenca ovih događaja je značajno smanjena posle prve nedelje od obustave leka.
• Trigliceridi ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (pacijenti ≥ 18 godina) ili ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L (pacijenti < 18 godina) pri najmanje jednom merenju.
• Holesterol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (pacijenti ≥ 18 godina) ili ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (pacijenti < 18 godina) pri najmanje jednom merenju. Povećanje LDL holesterola od ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) bilo je veoma često. Prosečna promena kod pacijenata kod kojih je došlo do ovog povećanja bila je 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).
• Videti tekst ispod.
• Trombociti ≤ 100 x 109/L pri najmanje jednom merenju.
• Prema podacima iz kliničkih studija povećanje kreatin fosfokinaze u krvi nije bilo povezano sa neuroleptičkim malignim sindromom.
• Koncentracije prolaktina (pacijenti > 18 godina): > 20 mikrograma/L (> 869,56 pmol/L) kod muškaraca; > 30mikrograma/L (> 1304,34 pmol/L) kod žena, u bilo koje vreme.
• Može dovesti do padova.
• HDL holesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) kod muškaraca; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) kod žena, u bilo koje vreme.
• Incidenca pacijenata kod kojih je došlo do promene QTc intervala sa < 450 msec do ≥ 450 msec uz povećanje od ≥ 30 msec. U placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa kvetiapinom srednja vrednost promene QTc intervala i incidenca pacijenata sa klinički značajnom promenom QTc je slična između kvetiapina i placeba.
• Promena sa > 132 mmol/L na ≤ 132 mmol/L pri najmanje jednom merenju.
• Prijavljeni su slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja tokom lečenja kvetiapinom ili ubrzo nakon prekida terapije (videti odeljke 4.4 i 5.1).
• Videti odeljak 5.1.
• Smanjenje vrednosti hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) kod muškaraca, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) kod žena, pri najmanje jednom merenju, dogodilo se kod 11% pacijenata koji su bili na kvetiapinu u svim studijama uključujući produžene otvorene faze ovih studija. U ovoj grupi pacijenata prosečno maksimalno smanjenje hemoglobina, u bilo koje vreme iznosilo je -1,50 g/dL.
• Ovi slučajevi su se često javljali udruženo sa tahikardijom, vrtoglavicom, ortostatskom hipotenzijom i/ili postojećim kardiološkim/respiratornim oboljenjem.
• Zasnovano na promeni od normalnih vrednosti pre terapije do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo koje vreme tokom terapije, u svim studijama. Promene u ukupnom T4, slobodnom T4, ukupnom T3 i slobodnom T3 definisane su kao 0,8 x dozvoljena donja granica (pmol/L), a promena u TSH kao >5 mIU/L, u bilo koje vreme.
• Zasnovano na povećanoj učestalosti povraćanja kod starijih pacijenata (≥ 65 godina starosti).
• Na osnovu promene u broju neutrofila sa početne vrednosti ≥ 1,5 x 109/L na  0,5 x 109/L, u bilo koje vreme tokom terapije i na osnovu pacijenata sa teškom neutropenijom

(< 0,5x109/L) i infekcijom tokom svih kliničkih studija sa kvetiapinom (videti odeljak 4.4).

• Zasnovano na promeni od normalnih vrednosti pre terapije do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo koje vreme tokom terapije, u svim studijama. Promene u broju eozinofila definisane su kao ≥ 1 x 109 ćelija/L, u bilo koje vreme.
• Zasnovano na promeni od normalnih vrednosti pre terapije do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo koje vreme tokom terapije, u svim studijama. Promene u broju leukocita definisane su kao ≤ 3 x 109 ćelija/L, u bilo koje vreme.
• Zasnovano na prijavljenim neželjenim događajima koji se odnose na metabolički sindrom, u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.
• U kliničkim studijama, kod pojedinih pacijenata došlo je do razvoja više od jednog metaboličkog poremećaja npr. telesne mase, povećanje koncentracije glukoze i nivoa lipida u krvi (videti odeljak 4.4).
• Videti odeljak 4.6.
• Može se javiti tokom ili neposredno nakon početka terapije i može se dovesti u vezu sa hipotenzijom i/ili sinkopom. Frekvencija je određena na osnovu bradikardije i sa njom povezanih događaja u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.
• Na osnovu jedne retrospektivne nerandomizovane epidemiološke studije.

Slučajevi produžetka QT intervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i

torsade de pointes uočeni su pri primeni neuroleptika i smatraju se klasnim efektom.

Teška neželjena dejstva na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens- Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), osip uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) prijavljeni su uz lečenje kvetiapinom.

Pedijatrijska populacija

Sve neželjene reakcije opisane u gornjem tekstu, za odrasle pacijente, treba očekivati i u pedijatrijskoj populaciji. U sledećoj tabeli date su neželjene reakcije koje su se javljale sa većom frekvencom kod dece i adolescenata (10-17 godina starosti) u odnosu na odrasle pacijente i neželjene reakcije koje su uočene samo kod dece i adolescenata, a nisu kod odraslih osoba.

Tabela 2 Neželjene reakcije kod dece i adolescenata povezane sa terapijom kvetiapinom koje se javljaju sa većom frekvencijom nego kod odraslih ili nisu identifikovane u odrasloj populaciji

Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100,

<1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), retka (≥1/10000, <1/1000) i veoma retka (<1/10000).

• Koncentracije prolaktina (pacijenti < 18 godina starosti): > 20 mikrograma/L (>869,56 pmol/L) muškarci; > 26 mikrograma/L (> 1130,428 pmol/L) žene u bilo koje vreme. Manje od 1% pacijenata su imali povećanje koncentracije prolaktina >100 mikrograma/L.
• Povećanje iznad klinički značajnih vrednosti (na osnovu kriterijuma „National Institutes of Health“) ili povećanje > 20 mmHg za sistolni ili > 10 mmHg za dijastolni krvni pritisak u bilo koje vreme, u dve kratkotrajne (3-6 nedelja) placebo kontrolisane studije sprovedene na deci i adolscentima.
• Napomena: Učestalost je slična kao kod odraslih pacijenata, s tim što kod dece i adolescenata može imati drugačije kliničke implikacije, u poređenju sa odraslim osobama.
• Videti odeljak 5.1 Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Generalno, prijavljeni znaci i simptomi predoziranja kvetiapinom bili su posledica pojačanja poznatih farmakoloških efekata kvetiapina, npr. pospanost i sedacija, tahikardija, hipotenzija i antiholinergički efekti. Predoziranje može dovesti do produženja QT intervala, konvulzija, stanja status epileptikusa, rabdomiolize, respiratorne depresije, urinarne retencije, stanja konfuzije, delirijuma i/ili agitacije, kome i smrti. Kod pacijenta sa postojećim teškim kardiovaskularnim bolestima povećan je rizik od efekata predoziranja kvetiapinom (videti odeljak 4.4 ortostatska hipotenzija).

Terapija predoziranja

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja kvetiapinom. Ukoliko je stanje pacijenta veoma ozbiljno sa teškim znacima trovanja, treba uzeti u obzir mogućnost unosa više različitih lekova i odmah započeti intenzivnu terapiju koja obuhvata uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih puteva, adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju i praćenje kardiovakularnog statusa pacijenta.

Na osnovu objavljenog u literaturi, pacijenti sa delirijumom i agitacijom i jasnim antiholinergičkim sindromom mogu se lečiti fizostigminom, 1-2 mg (uz kontinuirano praćenje EKG). Ovo se ne preporučuje kao standardna terapija zbog potencijalnog negativnog dejstva fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primenjivati ukoliko nema EKG aberacija. Fizostigmin se ne sme primenjivati u slučaju disritmija, bilo kog stepena srčanog bloka i proširenja QRS intervala.

Iako sprečavanje resorpcije pri predoziranju kvetiapinom nije ispitivano, lavaža želuca može biti korisna kod teških trovanja i ukoliko ju je moguće sprovesti u toku prvog sata od ingestije. Može se razmotriti i primena aktivnog uglja.

U slučaju predoziranja kvetiapinom, refraktornu hipotenziju treba lečiti na odgovarajući način, primenom intravenskih rastvora i/ili simpatomimetika. Adrenalin i dopamin se moraju izbegavati, pošto stimulacija beta receptora može dovesti do pogoršanja hipotenzije u uslovima kvetiapinom indukovane alfa blokade. Neophodno je neprekidno praćenje i nadzor pacijenta do potpunog oporavka.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici; diazepini, oksazepini i tiazepini

ATC šifra: N05AH04

Mehanizam delovanja

Kvetiapin spada u grupu atipičnih antipsihotika. Kvetiapin i njegov aktivni metabolit u ljudskoj plazmi, norkvetiapin, ulaze u interakciju sa širokim spektrom neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin pokazuju afinitet za moždane serotoninske (5HT2) receptore i dopaminske D1 i D2 receptore. Smatra se da ova kombinacija receptorskog antagonizma sa većom selektivnošću za 5HT2 u odnosu na D2 receptore, doprinosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i slabijim ekstrapiramidalnom neželjenim dejstvima (EPS) kvetiapina u poređenju sa tipičnim antipsihoticima. Kvetiapin i norkvetiapin nemaju značajan afinitet za benzodiazepinske receptore, ali imaju veliki afinitet za histaminske i adrenergičke alfa 1 (α1) receptore, umeren afinitet za adrenergičke alfa 2 (α2) receptore. Kvetiapin takođe ima mali ili nema afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima umeren do veliki afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što može da pojasni antiholinergičke (muskarinske) efekte. Inhibicija norepinefrinskog transportera (NET) od strane norkvetiapina, kao i njegovo parcijalno agonističko dejstvo na 5HT1A receptore može da doprinese terapijskoj efikasnosti kvetiapina kao antidepresiva.

Farmakodinamsko dejstvo

Kvetiapin se pokazao aktivan u testovima antipsihotične aktivnosti, kao što je uslovljeno izbegavanje. Takođe, on blokira aktivnost dopaminskih agonista, što se može utvrditi bilo elektrofiziološki ili promenama u ponašanju i podiže koncentracije dopaminskih metabolita - neurohemijskih pokazatelja blokade D2-receptora.

Rezultati pretkliničkih ispitivanja u cilju predviđanja podložnosti ekstrapiramidalnim neželjenim dejstvima otkrili su da kvetiapin ima atipičan profil i nije kao standardni antipsihotici. Kvetiapin ne dovodi do dopaminske D2-receptorske supersenzitivnosti nakon hronične upotrebe. Kvetiapin dovodi samo do blage katalepsije u dozama koje efikasno blokiraju D2 dopaminske receptore.

Nakon hronične primene, kvetiapin pokazuje selektivnost za limbički sistem tako što izaziva blokadu depolarizacije mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatalnih neurona koji sadrže dopamin. Kvetiapin ispoljava minimalnu sklonost za izazivanje distonije kod Cebus majmuna koji su ili prethodno senzibilisani haloperidolom, ili koji ranije nisu uzimali nikakve lekove, nakon akutne i hronične primene (videti odeljak 4.8).

Klinička efikasnost:

Shizofrenija

U tri placebo kontrolisane kliničke studije kod pacijenata sa shizofrenijom u kojima su korišćene različite doze kvetiapina, nisu pokazane razlike između leka kvetiapin i placeba u incidenci ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili potrebi za istovremenom primenom antiholinergika. Placebo kontrolisana studija u kojoj su ispitivane fiksne doze kvetiapina u doznom rasponu od 75 mg/dan do 750 mg/dan, nije dala

dokaza o povećanju EPS ili potrebi za istovremenom primenom antiholinergika. Dugoročna efikasnost leka kvetiapin u prevenciji relapsa shizofrenije nije utvrđena u slepim kliničkim ispitivanjima. U otvorenim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa shizofrenijom, kvetiapin je bio efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja za vreme nastavka terapije, kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na terapiju, što ukazuje na određeni nivo dugoročne efikasnosti.

Bipolarni poremećaj

U četiri placebo kontrolisana klinička ispitivanja za procenjivanje doza leka kvetiapin sve do doze od 800 mg dnevno za terapiju umerenih do teških maničnih epizoda, u po dve studije kao monoterapija, i kao dopunska terapija uz litijum ili divalproeks, nije bilo razlika između terapijskih grupa koje su primale kvetiapin i placebo u incidenci ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili potrebi za istovremenom upotrebom antiholinergika.

U terapiji umerenih do teških maničnih epizoda, kvetiapin je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju maničnih simptoma posle 3 i 12 nedelja, u dva ispitivanja gde je korišćen kao monoterapija. Iz dugoročnih studija nema dokaza koji bi potvrdili efikasnost leka kvetiapin u sprečavanju kasnijih maničnih ili depresivnih epizoda. Podaci o delovanju leka kvetiapin u kombinaciji sa divalproeksom ili litijumom u akutnim umerenim do teškim maničnim epizodama posle 3 i 6 nedelja su ograničeni, međutim, pacijenti su dobro podnosili kombinovanu terapiju. Podaci pokazuju dodatni efekat posle 3 nedelje. Druga studija nije pokazala dodatni efekat posle 6 nedelja.

Prosečna srednja doza leka kvetiapin primenjena poslednje nedelje kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju bila je približno 600 mg/dan, a približno 85% ovih pacijenata primalo je doze između 400 mg/dan i 800 mg/dan.

U 4 kliničke studije koje su trajale 8 nedelja kod pacijenata sa umerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju I ili II, lek kvetiapin 300 mg i 600 mg je bio značajno superiorniji od placeba u relevantnim merama ishoda: srednje poboljšanje MADRS skora i odgovor koji se definiše kao minimum 50% poboljšanja u ukupnom MADRS (engl.Montgomery Asberg Depression Rating Scale) skoru, u odnosu na vrednosti pre primene terapije. Nije bilo razlike u veličini efekta kod pacijenata koji su primali kvetiapin u dozi od 300 mg i pacijenata koji su primali dozu od 600 mg.

U fazi nastavka dve od ovih studija, pokazano je da je dugotrajna terapija pacijenata koji su reagovali na kvetiapin 300 mg ili 600 mg bila efikasna u poređenju sa placebom kada se radilo o simptomima depresije, ali ne i kada se radilo o simptomima manije.

U dve studije za prevenciju recidiva u kojima je kvetiapin ispitivan u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja, kod pacijenata sa maničnim, depresivnim ili mešovitim epizodama, kombinacija sa lekom kvetiapin je bila superiornija u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloženja, u smislu produženja vremena do pojave bilo kog događaja vezanog za raspoloženje (manično, depresivno ili mešovito).

Kvetiapin je primenjivan dva puta dnevno u ukupnoj dozi od 400 mg do 800 mg dnevno kao kombinovana terapija uz litijum ili valproat.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, razlika u prosečnom poboljšanju YMRS (engl.Young Mania Rating Scale) skale, u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum u odnosu na kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo iznosila je 2,8 poena, a razlika u broju pacijenata koji su odgovorili na terapiju (definisano kao poboljšanje od 50% u odnosu na bazalne vrednosti YMRS skale) bila je 11% (79% u grupi kojoj je dodat litijum u odnosu na 68% u grupi kojoj je dodat placebo).

U jednoj dugoročnoj studiji (u trajanju do 2 godine) u kojoj je ispitivana prevencija rekurencije kod pacijenata sa maničnim, depresivnim ili mešovitim epizodama pokazano je da je kvetiapin bio superiorniji u odnosu na placebo u produženju vremena do rekurencije bilo koje od epizoda poremećaja raspoloženja (maničnih, mešovitih ili depresivnih epizoda) u bipolarnom poremećaju tipa I. U ovoj studiji broj pacijenata kod kojih je došlo do rekurencije epizode poremećaja raspoloženja je bio 91 (22,5%) u grupi na kvetiapinu, 208 (51,5%) u placebo grupi i 95 (26,1%) u grupi na litijumu. Rezultati ove studije su pokazali da su kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju kvetiapinom u otvorenoj fazi studije, a zatim tokom dvostruko slepe faze nastavili terapiju kvetiapinom ili bili prebačeni na litijum ili placebo, prebacivanje pacijenata na litijum nije bilo povezano sa produženjem vremena do rekurencije poremećaja raspoloženja (manične, mešovite ili depresivne epizode).

Klinička ispitivanja su pokazala da je kvetiapin efikasan kod shizofrenije i manije kada se primenjuje dva puta na dan, iako kvetiapin ima poluvreme eliminacije približno 7 sati. Ovo je dodatno podržano podacima sa pozitronske emisione tomografije (PET) kojom je identifikovano da kvetiapin ostaje vezan za 5HT2 i D2 receptore u trajanju do 12 sati. Bezbednost i efikasnost doza većih od 800 mg/dan nije procenjivana.

Bezbednost u kliničkim studijama

U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama na pacijentima sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je slična placebu (shizofrenija: 7,8% kvetiapin i 8,0% placebo; bipolarna manija: 11,2% kvetiapin i 11,4% placebo). Veća incidenca ekstrapiramidalnih simptoma kod pacijenata na kvetiapinu u odnosu na placebo uočena je u kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa velikim depresivnim poremećajem i bipolarnom depresijom. U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa bipolarnom depresijom ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin u poređenju sa 3,8% za placebo. U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama monoterapije kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 5,4% u grupama na leku kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u poređenju sa 3,2% na placebu. U kratkotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji monoterapije kod starijih pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 9,0% za lek kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u poređenju sa 2,3% za placebo. U studijama sa pacijentima sa bipolarnom depresijom kao i velikim depresivnim poremećajem, incidenca pojedinih ekstrapiramidalnih simptoma (npr. akatizija, ekstrapiramidalni poremećaj, tremor, diskinezije, distonija, nemir, nevoljne mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i rigidnost mišića) nije prelazila 4% u bilo kojoj ispitivanoj grupi.

U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim studijama sa fiksnim dozama leka (od 50 mg/dnevno do 800 mg/dnevno), u trajanju od 3 do 8 nedelja, srednja vrednost povećanja telesne mase pacijenata koji su bili na terapiji kvetiapinom, iznosila je 0,8 kg za dozu od 50 mg/dnevno, do 1,4 kg za dozu od 600 mg/dnevno (sa manjim dobitkom na telesnoj masi za dozu od 800 mg/dnevno), u poređenju sa 0,2 kg kod pacijenata koji su primali placebo. Procenat pacijenata lečenih kvetiapinom koji su dobili ≥ 7% na telesnoj masi iznosio je 5,3% za dozu od 50 mg/dnevno do 15,5% za dozu od 400 mg/dnevno (sa manjim dobitkom na telesnoj masi za doze od 600 mg/dnevno i 800 mg/dnevno), u poređenju sa 3,7% kod pacijenata koji su primali placebo.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, utvrđeno je da kombinovanje leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa litijumom dovodi do više neželjenih događaja (63% u odnosu na 48% sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo). Prijavljena je veća

incidenca ekstrapiramidalnih simptoma (16,8%) kod pacijenata u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum u odnosu na grupu kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo (6,6%). To je uglavnom bio tremor (15,6% pacijenata u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum i 4,9% u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo). Incidenca somnolencije bila je veća u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum (12,7%) u odnosu na kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo (5,5%). Pored toga, veći broj pacijenata u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum (8,0%) dobio je na telesnoj masi (≥ 7%) na kraju terapije u odnosu na grupu kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo (4,7%).

Dugotrajne studije prevencije relapsa sastojale su se od otvorenog perioda (od 4 do 36 nedelja) tokom koga su svi pacijenti lečeni kvetiapinom, nakon čega je sledio period randomizovanog povlačenja u kome su pacijenti bili randomizovani u grupe sa kvetiapinom ili placebom. Kod pacijenata koji su randomizovani u grupu sa kvetiapinom, prosečan dobitak na telesnoj masi iznosio je 2,56 kg po završetku otvorenog perioda i 3,22 kg posle 48 nedelja dvostruko slepog perioda. Za pacijente na placebu, ove vrednosti iznosile su 2,39 kg posle otvorenog perioda i 0,89 kg posle 48 nedelja dvostruko slepog perioda.

U placebo kontrolisanim studijama na starijim pacijentima sa demencijom povezanom sa psihozom, incidenca cerebrovaskularnih neželjenih događaja na 100 pacijent-godina nije bila veća na kvetiapinu u odnosu na placebo.

U svim kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama u kojima je lek kvetiapin primenjivan kao monoterapija, kod pacijenata koji su na početku studije imali broj neutrofila ≥1,5 X 109/L, incidenca pojave najmanje jednog pomaka do broja neutrofila < 1,5 X 109/L iznosila je 1,9% u grupi koja je bila na terapiji kvetiapinom, u poređenju sa 1,5% u grupi koja je primala placebo. Incidenca smanjenja broja neutrofila na >0,5 - <1,0 x 109/L bila je ista kod pacijenata na terapiji kvetiapinom i placebom (0,2%). U svim kliničkim ispitivanjima (placebo kontrolisanim, otvorenim, sa aktivnim komparatorima), kod pacijenata koji su na početku studije imali broj neutrofila ≥1,5 X 109/L, incidenca pojave bar jednog smanjenja broja neutrofila do < 1,5 x 109/L i 0,5 X 109/L iznosila je 2,9% i 0,21% kod pacijenata na terapiji kvetiapinom.

Primena kvetiapina bila je povezana sa dozno-zavisnim smanjenjem koncentracije tireoidnih hormona. Incidenca promena TSH iznosila je 3,2% za kvetiapin, naspram 2,7% za placebo. Incidenca recipročnih potencijalno klinički značajnih promena u koncentraciji T3, T4 i TSH u ovim studijama bila je retka, a uočene promene koncentracije tiroidnih hormona nisu dovedene u vezu sa kliničkim simptomima hipotireoidizma.

Smanjenje ukupnog i slobodnog T4, bilo je maksimalno u prvih 6 nedelja lečenja kvetiapinom, a nije došlo do njihove dalje redukcije tokom dugotrajnog lečenja. U 2/3 svih slučajeva, po prekidu terapije kvetiapinom, došlo je do vraćanja ukupnog i slobodnog T4 na početne vrednosti, bez obzira na dužinu lečenja.

Katarakta/zamućenje sočiva

U kliničkoj studiji u kojoj je ispitivan potencijal leka kvetiapin da izazove kataraktu (200-800 mg/dnevno) u odnosu na risperidon (2-8 mg/dnevno), kod pacijenata sa shizofrenijom i shizoafektivnim poremećajem koji su bili na terapiji bar 21 mesec, procenat pacijenata sa povećanim stepenom zamućenja sočiva nije bio veći kod pacijenata na terapiji lekom kvetiapin (4%) u odnosu na risperidon (10%).

Pedijatrijska populacija

Klinička efikasnost

Efikasnost i bezbednost leka kvetiapin je proučavana tokom 3-nedeljne placebo kontrolisane studije vezane za terapiju manije (n= 284 pacijenta iz SAD, uzrasta 10-17 godina). Oko 45% populacije pacijenata imalo je dodatno dijagnostifikovan ADHD (engl. Attention deficit hyperactivity disorder). Zatim, je dodatno sprovedena 6-nedeljna placebo kontrolisana studija vezana za terapiju shizofrenije (n= 222 pacijenta uzrasta 13-17 godina). U obe studije, isključeni su pacijenti za koje je poznato da ne reaguju na lek kvetiapin. Terapija lekom kvetiapin je započeta sa 50 mg/dnevno, drugog dana povećana je na 100 mg/dnevno; zatim je doza titrirana do ciljne doze (za terapiju manije 400-600 mg/dnevno; za terapiju shizofrenije 400-800 mg/dnevno) koristeći količine od 100 mg/dnevno koje su primenjivane dva ili tri puta dnevno.

U ispitivanju manije, razlika u srednjoj vrednosti promene LS (metoda najmanjih kvadrata) od početne vrednosti u YMRS ukupnom rezultatu (aktivan minus placebo) je bila -5,21 za kvetiapin u dozi od 400 mg/dnevno i -6,56 za kvetiapin u dozi od 600 mg/dnevno. Stope odgovora (YMRS poboljšanje ≥ 50%) su bile 64% za kvetiapin u dozi od 400 mg/dnevno, 58% za dozu od 600 mg/dnevno i 37% za placebo.

U ispitivanju shizofrenije, razlika u srednjoj vrednosti promene LS od početne vrednosti u PANSS ukupnom rezultatu (aktivan minus placebo) je bila -8,16 za kvetiapin u dozi od 400 mg/dnevno i -9,29 za kvetiapin u dozi od 800 mg/dnevno. Kvetiapin nije bio superioran u odnosu na placebo, ni pri primeni manje doze (400 mg/dnevno) niti pri primeni veće doze (800 mg/dnevno), u odnosu na procenat pacijenata koji su postigli odgovor, a koji je definisan kao ≥ 30% smanjenja od početne vrednosti u PANSS ukupnom rezultatu.

I kod manije i kod shizofrenije veće doze dovode do numerički manje stope odgovora.

U trećoj kratkoročnoj, placebo kontrolisanoj, kliničkoj studiji u kojoj je ispitivana monoterapija lekom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa bipolarnom depresijom nije dokazana efikasnost.

Nisu dostupni podaci o održavanju efekta ili o prevenciji pojave recidiva u ovoj uzrasnoj grupi pacijenta. Klinička bezbednost

U prethodno opisanim kratkotrajnim pedijatrijskim studijama kvetiapinom, procenat ekstrapiramidalnih događaja u aktivno lečenim grupama koje su primenjivale lek u odnosu na grupe koje su primale placebo bio je 12,9% naspram 5,3% u studiji sa pacijentima sa shizofrenijom, 3,6% naspram 1,1% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom manijom i 1,1% naspram 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom. Stope povećanja telesne mase za ≥7% u odnosu na početne vrednosti telesne mase u aktivno lečenim grupama u odnosu na grupe koje su primale placebo bile su sledeće: 17% u odnosu na 2,5% u studijama pacijenata sa shizofrenijom i bipolarnom manijom i 13,7% u odnosu na 6,8% u studiji pacijenata sa bipolarnom depresijom. Procenat događaja povezanih sa suicidom u grupama koje su primenjivale lek u odnosu na placebo grupu bio je: 1,4% u odnosu na 1,3% u studiji sa pacijentima sa shizofrenijom, 1,0% u odnosu na 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom manijom, 1,1% u odnosu na 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom.Tokom produžene faze praćenja nakon lečenja u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom, zabeležena su još dva dodatna događaja povezana sa suicidom kod dva pacijenta; jedan od ovih pacijenata bio je na terapiji kvetiapinom u vreme događaja.

Dugotrajna bezbednost

U otvorenom produžetku akutnih ispitivanja (n=380 pacijenata) u trajanju od 26 nedelja, sprovedenih sa lekom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem, u fleksibilnim dozama, dobijeni su dodatni podaci o bezbednosti ovog leka kod pedijatrijskih pacijenata. Povećanje krvnog pritiska prijavljeno je kod dece i adolescenata, a povećan apetit, ekstrapiramidalni simptomi i povećanje koncentracije prolaktina u serumu prijavljeni su sa većom frekvencom kod dece i adolescenata u odnosu na odrasle (videti odeljke 4.4 i 4.8). Što se tiče povećanja telesne mase, posle prilagođavanja potrebnog zbog normalnog rasta tokom dužeg

perioda, povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije (SD) u indeksu telesne mase (BMI), u odnosu na bazalne vrednosti, uzeto je kao mera klinički značajne promene: 18,3% pacijenata lečenih kvetiapinom najmanje 26 nedelja ispunilo je ovaj kriterijum.

Resorpcija

Kvetiapin se dobro resorbuje i u velikoj meri metaboliše nakon oralne primene. Uzimanje sa hranom ne utiče znatnije na bioraspoloživost kvetiapina. Maksimalne molarne koncentracije aktivnog metabolita norkvetiapina u stanju ravnoteže iznose 35% od onih zabeleženih za sam kvetiapin. Farmakokinetika kvetiapina i norkvetiapina je linearna unutar odobrenog raspona doziranja.

Distribucija

Približno 83% kvetiapina se vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Kvetiapin se ekstenzivno metaboliše u jetri. Na osnovno jedinjenje otpada manje od 5% neizmenjenog kvetiapina izlučenog u urinu ili fecesu, po davanju radioaktivno obeleženog kvetiapina. In vitro ispitivanjima je utvrđeno da je enzim CYP3A4 primarno odgovoran za metabolizam kvetiapina, koji je posredovan preko citohroma P450. Norkvetiapin se primarno formira i eliminiše preko CYP3A4.

Približno 73% radioaktivno obeleženog leka izluči se urinom, a 21% fecesom.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujući i norkvetiapin) pokazali su se slabim inhibitorima aktivnosti humanog citohroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. In vitro inhibicija CYP se beleži samo pri koncentracijama koje su približno 5 do 50 puta veće od onih koje se beleže u doznom rasponu od 300 mg/dan do 800 mg/dan kod ljudi. Na osnovu ovih rezultata dobijenih in vitro malo je verovatno da će istovremena primena kvetiapina sa drugim lekovima da dovede do značajne inhibicije metabolizma drugog leka koji se odvija preko citohroma P450. Ispitivanja na životinjama ukazuju na to da kvetiapin može da indukuje enzime citohroma P450. Međutim, u specifičnim ispitivanjima interakcija kod psihotičnih pacijenata nije utvrđena pojačana aktivnost citohroma P450 nakon primene kvetiapina.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije kvetiapina iznosi približno 7 sati, a norkvetiapina 12 sati. Prosečna molarna dozna frakcija slobodnog kvetiapina i aktivni metabolit u humanoj plazmi norkvetiapin se izlučuju urinom u količini od <5%.

Posebne populacije

Pol

Farmakokinetika kvetiapina kod žena i muškaraca se ne razlikuje.

Stariji pacijenti

Srednja vrednost klirensa kvetiapina kod starijih osoba je približno 30% do 50% manja nego kod odraslih osoba starosti između 18 i 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme bila je smanjena za približno 25% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min/1,73 m2), ali individualne vrednosti klirensa nalaze se unutar raspona normalnih vrednosti.

Oštećenje funkcije jetre

Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme smanjena je za približno 25% kod ljudi za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre (stabilna alkoholna ciroza). S obzirom na to da se kvetiapin ekstenzivno metaboliše u jetri, očekuju se povećane koncentracije u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Kod ovih pacijenata može biti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci su sakupljeni od devetoro dece uzrasta 10-12 godina i 12 adolescenata, koji su bili u stanju dinamičke ravnoteže sa 400 mg kvetiapina dva puta dnevno. U ravnotežnom stanju, dozom normalizovana koncentracija osnovne komponente - kvetiapina u plazmi, kod dece i adolescenata (uzrasta 10-17 godina) je uglavnom bila slična onoj kod odraslih, iako je Cmax kod dece bila na gornjoj granici opsega zabeleženog kod odraslih. Za aktivni metabolit, norkvetiapin, vrednosti PIK bile su veći za približno 62% kod dece (10-12 godina) i za približno 28% kod adolescenata (13-17 godina) i Cmax je bila veća za približno 49% kod dece (10-12 godina) i za približno 14% kod adolescenata (13-17 godina), u poređenju sa odraslima.

Nije bilo dokaza o genotoksičnosti u in vitro i in vivo ispitivanjima genotoksičnosti. Kod laboratorijskih životinja pri klinički relevantnom stepenu izloženosti zabeležene su sledeće devijacije, koje još uvek nisu potvrđene u dugoročnim kliničkim istraživanjima:

Na pacovima, je zabeleženo taloženje pigmenta u tiroidnoj žlezdi; na makaki majmunima hipertrofija tiroidnih folikularnih ćelija, smanjenje koncentracije T3 u plazmi, smanjene koncentracije hemoglobina i smanjenje broja eritrocita i leukocita; na psima došlo je do zamućenja sočiva i katarakte (za zamućenje sočiva/kataraktu, videti odeljak 5.1).

U studiji embriofetalne toksičnosti sprovedenoj na kunićima uočena je povećana incidenca karpalno- tarzalne fleksure kod fetusa. Ovi efekti su se javljali u prisustvu očiglednih efekata na majkama kao što je npr. smanjeno dobijanje na telesnoj masi. Ovi efekti su bili očigledni pri maternalnoj izloženosti sličnoj ili malo većoj u odnosu na izloženost kod ljudi pri maksimalnim terapijskim dozama. Nije poznata relevantnost ovih podataka kod ljudi.

U studijama ispitivanja uticaja leka na fertilitet, na pacovima, uočeni su: marginalno smanjenje plodnosti mužjaka i pseudotrudnoće, produžen period diestrusa, produženje prekoitalnog intervala i smanjenje učestalosti trudnoća. Ovi efekti su povezani sa povećanjem koncentracije prolaktina i nisu direktno relevantni kod ljudi zbog razlika u hormonskoj kontroli reprodukcije među vrstama.

Pomoćne supstance:

Q-PIN, 100 mg film tablete:

Jezgro tablete

hipromeloza (E464)

kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat laktoza, monohidrat

skrob, kukuruzni

natrijum-skrobglikolat, tip A magnezijum-stearat celuloza, mikrokristalna

talk

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film (obloga) tablete

Opadry yellow 02B32696:

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) hipromeloza 5cP (E464)

titan-dioksid (E171) makrogol /PEG 400.

Q-PIN, 200 mg film tablete:

Jezgro tablete

hipromeloza (E464)

kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat laktoza, monohidrat

skrob, kukuruzni

natrijum-skrobglikolat, tip A magnezijum-stearat celuloza, mikrokristalna

talk

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film (obloga) tablete

Opadry white 20A28735 hidroksipropilceluloza (E463) hipromeloza 6cP (E464)

titan-dioksid (E171) talk.

Nisu poznate.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC//Al blister sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Q-PIN sadrži aktivnu supstancu koja se zove kvetiapin. Kvetiapin pripada grupi lekova koji se zovu antipsihotici. Lek Q-PIN se koristi za lečenje nekoliko bolesti kao što su:

• Bipolarna depresija: poremećaj raspoloženja praćen osećajem tuge. Možete primetiti da se osećate depresivno, imate osećaj krivice, nedostaje Vam energija, gubitak apetita i/ili patite od nesanice.
• Manija: stanje u kojem se možete osećati veoma uzbuđeno, ushićeno, uznemireno, poletno ili hiperaktivno ili da loše prosuđujete, uključujući i agresivno ili destruktivno ponašanje.
• Shizofrenija: stanje u kojem možete da čujete ili osećate nešto što ne postoji, verujete u stvari koje nisu istinite ili osećate neuobičajenu sumnjičavost, uznemirenost, zbunjenost, krivicu, napetost ili potištenost.

Vaš lekar može da nastavi da Vam propisuje lek Q-PIN čak iako se osećate bolje.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kvetiapin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Q-PIN (navedene u odeljku 6);
• ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:
• pojedine lekove protiv HIV infekcije;
• lekove iz grupe azola (lekove za suzbijanje gljivičnih infekcija);
• za lečenje infekcija (eritromicin ili klaritromicin);
• nefazodon (lek protiv depresije).

Ne uzimajte lek Q-PIN ukoliko niste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Obratite se Vašem lekaru pre nego što počnete sa uzimanjem leka Q-PIN.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Q-PIN ukoliko:

• Vi ili neko u Vašoj porodici ima ili je imao problem sa srcem, npr. poremećaj srčanog ritma, slabljenje srčanog mišića ili zapaljenje miokarda (srčanog mišića) ili ako uzimate bilo koji lek/lekove koji mogu imati uticaj na srčani ritam;
• imate nizak krvni pritisak;
• ste imali moždani udar (šlog), posebno ukoliko ste starija osoba;
• imate problema sa jetrom;
• ste bilo kada imali epileptične napade;
• imate šećernu bolest (diabetes mellitus) ili imate faktore rizika za pojavu šećerne bolesti. U tom slučaju, dok ste na terapiji lekom Q-PIN, Vaš lekar će tražiti da redovno proveravate koncentraciju šećera u krvi;
• znate da ste bilo kada imali smanjen broj belih krvnih ćelija (što je moglo biti povezano ili ne sa uzimanjem nekog drugog leka);
• ste starija osoba sa demencijom (gubitak moždane funkcije koji se manifestuje gubitkom pamćenja). U tom slučaju ne smete uzimati ovaj lek, jer lek Q-PIN pripada grupi lekova koja može da dovede do povećanog rizika od nastanka moždanog udara, a u nekim slučajevima i do povećanog rizika od smrti kod starijih osoba sa demencijom;
• ste starija osoba i imate Parkinsonovu bolest/parkinsonizam;
• ste Vi ili neko iz Vaše porodice imali poremećaj zgrušavanja krvi, ili ste uzimali lekove koji utiču na zgrušavanje krvi;
• imate ili ste nekada imali stanje koje karakteriše pojava kratkotrajnog prestanka disanja tokom noćnog spavanja (apneja u snu) i uzimate lekove koji usporavaju normalnu aktivnost mozga (depresori);
• imate ili ste nekada imali stanje koje karakteriše nemogućnost kompletnog pražnjenja mokraćne bešike (zadržavanje urina), imate uvećanu prostatu, zastoj u radu creva ili povećan očni pritisak. Ova stanja su ponekad uzrokovana lekovima (tzv. „antiholinergicima“) koji utiču na način funkcionisanja nervnih ćelija kako bi se lečila određena medicinska stanja;
• ste tokom života uzimali prekomerne količine alkohola ili lekove (zloupotreba alkohola ili lekova).

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko Vam se pojave sledeći simptomi pri uzimanju leka Q-PIN:

• ukoliko dobijete u isto vreme visoku temperaturu (groznicu), tešku ukočenost i grčeve u mišićima, znojite se ili imate poremećaj svesti, ovaj poremećaj poznat je kao „neuroleptički maligni sindrom“. U ovom slučaju potrebna Vam je hitna medicinska intervencija;
• nekontrolisani pokreti, uglavnom lica ili jezika (tardivna diskinezija);
• vrtoglavica ili izražena pospanost. Ovo može povećati rizik od slučajnih povreda (padova) kod pacijenata starijeg životnog doba;
• konvulzije (epileptični napadi);
• dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam);
• brzi i nepravilni otkucaji srca, čak i u mirovanju, osećaj lupanja srca, poteškoće sa disanjem, bol u grudnom košu ili neobjašnjiv umor. Vaš lekar će morati da Vam pregleda srce i po potrebi odmah da Vas uputi kardiologu.

Ova stanja mogu biti izazvana grupom lekova kojoj pripada i lek Q-PIN. Što pre obavestite Vašeg lekara ukoliko imate:

• groznicu-povišenu telesnu temperaturu, simptome nalik gripu, bol u grlu, ili bilo koju drugu infekciju, pošto ovo može biti posledica veoma malog broja belih krvnih ćelija, što može zahtevati prekid terapije lekom Q-PIN i/ili primanje terapije;
• otežano pražnjenje creva praćeno bolom u stomaku koji ne prolazi, ili otežano pražnjenje creva koje ne odgovara na terapiju, pošto ovo može dovesti do ozbiljnije blokade creva.
• Pojava misli o samoubistvu i pogoršanje stanja depresije kod Vas

Ukoliko patite od depresije, povremeno Vam se mogu javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ovo stanje se može pogoršati kada započinjete terapiju ovim lekom, jer je ovim lekovima neophodno vreme da počnu da deluju, obično oko 2 nedelje, a ponekad i duže. Ovakve misli se mogu pojačati ukoliko naglo prekinete uzimanje Vašeg leka. Ovakve misli se češće javljaju kod mlađih, odraslih osoba. Podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećan rizik od razmišljanja o samoubistvu i ponašanja koje vodi samoubistvu kod mladih, odraslih osoba sa depresijom (mlađih od 25 godina).

Ukoliko Vam se pojave misli o samopovređivanju ili samoubistvu odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili se javite u najbližu zdravstvenu ustanovu.

Od velike koristi bilo bi da članovi Vaše porodice ili bliski prijatelji budu informisani da imate depresiju, pa ih zbog toga i zamolite da pročitaju ovo uputstvo. Takođe, možete ih zamoliti da Vas upozore, ukoliko primete pogoršanje Vaše depresije ili ukoliko se zabrinu zbog promena u Vašem ponašanju.

Teške neželjene reakcije na koži (SCAR)

Teške kožne neželjene reakcije (SCAR) koje mogu biti opasne po život ili koje mogu biti sa smrtnim ishodom su veoma retko prijavljivane tokom lečenja ovim lekom.

Ove neželjene reakcije se obično manifestuju kao:

• Stevens-Johnson-ovim sindromom (SJS), rasprostranjeni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija;
• Toksična epidermalna nekroliza (TEN), teži oblik koji uzrokuje opsežno ljuštenje kože;
• Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) koja se manifestuje simptomima sličnim gripu praćenih osipom, visokom telesnom temperaturom (groznicom), otečenim limfnim žlezdama i poremećenim rezultatima analize krvi (uključujući povećanje belih krvnih ćelija (eozinofilija) i poremećenim vrednostima testova enzima jetre);
• Akutna generalizovana egzantematozna pustiloza (AGEP), mali plikovi ispunjeni gnojem;
• Multiformni eritem (EM), kožni osip sa nepravilnim crvenim mrljama koje svrbe.

Prestanite sa uzimanjem leka Q-PIN, ukoliko Vam se jave ovi simptomi i odmah se javite Vašem lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć.

Povećanje telesne mase

Uočeno je povećanje telesne mase kod pacijenata koji uzimaju lek Q-PIN. Vi i Vaš lekar treba redovno da pratite Vašu telesnu masu.

Deca i adolescenti

Lek Q-PIN nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Q-PIN

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i biljne lekove i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Lek Q-PIN ne smete uzimati ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• pojedine lekove protiv HIV infekcije;
• lekove iz grupe azola (lekove za suzbijanja gljivičnih infekcija);
• eritromicin ili klaritromicin (lekove protiv infekcija);
• nefazodon (lek za lečenje depresije).

Posebno naglasite svom lekaru ako uzimate bilo koji od dole navedenih lekova:

• lekove za terapiju epilepsije (kao što su fenitoin ili karbamazepin);
• lekove za terapiju povišenog krvnog pritiska;
• barbiturate (protiv poteškoća sa spavanjem-nesanicom);
• tioridazin ili litijum (lekovi u terapiji psihijatrijskih oboljenja);
• lekove koji imaju uticaj na srčani ritam, npr. lekovi koji mogu da dovedu do poremećaja ravnoteže elektrolita (male koncentracije kalijuma ili magnezijuma u krvi) kao što su diuretici (lekovi za pojačano izlučivanje vode iz organizma) ili određeni antibiotici (lekovi za lečenje infekcija);
• lekove koji mogi izazvati otežano pražnjenje creva (konstipacija);
• lekove (tzv. „antiholinergike“) koji utiču na način funkcionisanja nervnih ćelija kako bi se lečila određena medicinska stanja.

Pre nego što prestanete da uzimate bilo koji od Vaših lekova, molimo da se prvo posavetujete sa Vašim lekarom.

Uzimanje leka Q-PIN sa hranom, pićima i alkoholom

• lek Q-PIN može se uzimati sa hranom ili bez nje;
• budite oprezni sa konzumiranjem alkoholnih pića, jer alkohol u kombinaciji sa lekom Q-PIN može izazvati pospanost;
• dok ste na terapiji lekom Q-PIN nemojte piti sok od grejpfruta, jer on može imati uticaj na dejstvo leka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što počnete da uzimate lek Q-PIN. Ne smete uzimati lek Q-PIN tokom trudnoće, osim ako niste prethodno razgovarali sa Vašim lekarom. Lek Q-PIN ne smete uzimati ni tokom dojenja.

Kod novorođenih beba čije su majke uzimale kvetiapin u poslednjem trimestru trudnoće (poslednja tri meseca trudnoće) mogu se javiti sledeći simptomi koji mogu biti znak obustave (prekida primene leka): drhtavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i hranjenjem. Ukoliko se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od ovih simptoma morate se obratiti lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Moguć uticaj leka na psihofizičke sposobnosti. Nakon uzimanja ovog leka možete se osećati pospano. Nemojte upravljati vozilima ni rukovati mašinama dok ne utvrdite kako ovaj lek deluje na Vas.

Lek Q-PIN sadrži laktozu

Lek Q-PIN film tablete sadrže mlečni šećer (laktozu). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Q-PIN sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Uticaj na rezultate testova za prisustvo lekova u urinu.

Ukoliko radite analize urina, pri korišćenju nekih testova, uzimanje leka Q_PIN može dati pozitivan rezultat na metadon ili određene lekove za depresiju koji se zovu triciklični antidepresivi čak i ako ne uzimate ove lekove. Ukoliko se ovo dogodi mogu se uraditi specifičniji testovi.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će odlučiti kolika početna doza leka Vam je potrebna, a zatim je može postepeno povećavati. Doza održavanja (dnevna doza) će zavisiti od tipa bolesti i potrebama, a običajeno je da će biti između 150 mg i 800 mg.

• Lek Q-PIN film tablete se uzimaju jednom dnevno, uveče pred spavanje ili dva puta dnevno u zavisnosti od Vaše bolesti;
• Lek Q-PIN film tablete treba progutati cele sa vodom. Nemojte ih drobiti ni žvakati;
• Lek Q-PIN film tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane;
• Ne smete da pijete sok od grejpfruta dok uzimate lek Q-PIN, jer može imati uticaj na dejstvo leka;
• Nemojte prekidati terapiju lekom Q-PIN čak i ako se osećate bolje, sve dok Vam lekar ne preporuči drugačije.

Oštećenje funkcije jetre

Ukoliko imate imate oštećenu funkciju jetre, Vaš lekar Vam može smanjiti dozu leka Q-PIN.

Starije osobe

Ukoliko ste starijeg životnog doba, Vaš lekar Vam može propisati manju dozu leka.

Deca i adolescenti

Lek Q-PIN se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata ispod 18 godina.

Ako ste uzeli više leka Q-PIN nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Q-PIN nego što Vam je propisao Vaš lekar, možete da osetite pospanost, vrtoglavicu i nepravilne otkucaje srca. Odmah obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ili se javite najbližoj bolnici. Ponesite preostale tablete ili Uputstvo o leku sa sobom kako bi zdravstveni radnici kojima ste se obratili znali tačno koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Q-PIN

Ako ste zaboravili da uzmete svoju dozu leka u uobičajeno vreme, uzmite je čim se setite. Ukoliko se približilo vreme za uzimanje sledeće doze leka, ne uzimajte propuštenu dozu leka, već sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu leka, kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja vezana za upotrebu ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Q-PIN

Ako naglo prekinete sa uzimanjem leka Q-PIN mogu Vam se javiti sledeći simptomi: nesanica, mučnina, glavobolja, proliv, povraćanje, vrtoglavica ili razdražljivost.

Ukoliko je potrebno prekinuti terapiju lekom Q-PIN, Vaš lekar će Vam postepeno smanjivati dozu do potpunog prekida primene leka.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrtoglavica (može uzrokovati padove usled nestabilnosti), glavobolja, suva usta;
• pospanost (može prestati u nastavku lečenja) (može uzrokovati padove usled nestabilnosti);
• simptomi obustave leka (simptomi koji se javljaju kada prestanete sa uzimanjem leka Q-PIN). Ovi simptomi uključuju nesanicu, mučninu, glavobolju, proliv, povraćanje, vrtoglavicu i razdražljivost. Savetuje se postepen prestanak uzimanja leka u trajanju od najmanje 1 – 2 nedelje;
• povećanje telesne mase;
• abnormalni pokreti mišića, otežano pokretanje mišića, drhtanje, osećaj nemira ili ukočenost mišića bez bolova;
• promene vrednosti masnoća u krvi (trigliceridi i ukupni holesterol).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• ubrzani rad srca (tahikardija);
• osećaj kao da Vam srce kuca veoma jako i brzo ili preskače otkucaje;
• poremećaj varenja, otežano pražnjenje creva (konstipacija);
• osećaj slabosti;
• oticanje ruku ili nogu;
• nagli pad krvnog pritiska (posturalna hipotenzija), naročito prilikom ustajanja (može dovesti do poremećaja ravnoteže i padova);
• povećane vrednosti šećera u krvi;
• zamućenje vida;
• abnormalni snovi i noćne more;
• povećan osećaj gladi;
• razdražljivost;
• poremećaj govora i otežano sporazumevanje;
• misli o samoubistvu i pogoršanje depresije;
• nedostatak vazduha;
• povraćanje (prevashodno kod starijih);
• povišena telesna temperatura (groznica);
• promene vrednosti tireoidnih hormona u krvi;
• smanjenje broja pojedinih krvnih ćelija;
• povećane vrednosti enzima jetre u krvi;
• povećane vrednosti hormona prolaktina u krvi. Ovo može u retkim slučajevima dovesti do:
• uvećanja dojki kod žena i muškaraca i neočekivanog lučenja mleka;
• kod žena izostanak menstruacije ili neredovne menstruacije.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• epileptični napadi ili konvulzije;
• alergijske reakcije koje uključuju koprivnjaču, otok kože i oticanje područja oko usta;
• neugodan osećaj u nogama (sindrom nemirnih nogu);
• otežano gutanje;
• nekontrolisani pokreti, naročito lica i jezika;
• poremećaj seksualne funkcije;
• šećerna bolest;
• poremećaj u električnoj aktivnosti srca uočen na EKG-u (produženje QT intervala);
• usporen rad srca koji se može pojaviti pri započinjanju terapije i može biti povezan sa niskim krvnim pritiskom i nesvesticom;
• otežano mokrenje;
• nesvestica (može dovesti do padova);
• zapušen nos;
• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija;
• smanjenje koncentracije natrijuma u krvi;
• pogoršanje postojeće šećerne bolesti;
• osećaj zbunjenosti.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• kombinacija visoke telesne temperature (groznica), preznojavanje, ukočenost mišića, veoma izražena pospanost ili nesvestica (poremećaj koji se zove „neuroleptički maligni sindrom“);
• žuta prebojenost kože i beonjača očiju (žutica);
• zapaljenje jetre (hepatitis);
• dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam);
• uvećanje dojki i neočekivano izlučivanje mleka (galaktoreja);
• poremećaj menstrualnog ciklusa;
• krvni ugrušci, posebno u venama na nogama (simptomi uključuju otok, bol i crvenilo nogu), koji mogu putem krvi doći do pluća gde prouzrokuju bol u grudima i otežano disanje. Ukoliko Vam se pojave ovi simptomi, potražite odmah lekarsku pomoć;
• hodanje, pričanje, konzumiranje hrane ili druge aktivnosti tokom spavanja;
• smanjena telesna temperatura (hipotermija);
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis);
• stanje koje se zove „metabolički sindrom“, kod koga se u kombinaciji javlja bar 3 ili više poremećaja kao što su: povećanje masnih naslaga u predelu oko trbuha, smanjene vrednosti

„dobrog holesterola“ (HDL-C), povećane vrednosti masnoća u krvi koje se zovu trigliceridi, visok krvni pritisak i povećane vrednosti šećera u krvi;

• kombinacija groznice-povišene telesne temperature , simptoma nalik gripu, bola u grlu ili bilo koje druge infekcije sa veoma malim brojem belih krvnih ćelija, stanje koje se naziva agranulocitoza;
• blokada (opstrukcija) creva;
• povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze (supstanca poreklom iz mišića).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek):

• težak osip, plikovi ili crvene mrlje na koži;
• teške alergijske reakcije (anafilaksa) koje mogu prouzrokovati otežano disanje ili šok;
• ubrzano oticanje kože, naročito oko očiju, usana i grla (angioedem);
• ozbiljno stanje praćeno pojavom plikova na koži, ustima, očima i genitalijama (Stivens-Jonhson- ov sindrom). Videti odeljak 2;
• poremećaj lučenja hormona koji kontroliše količinu izlučene mokraće;
• oštećenje mišićnih vlakana i bol u mišićima (rabdomioliza).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• osip sa nepravilnim crvenim tačkastim promenama na koži (erythema multiforme). Videti odeljak 2;
• brza pojava područja crvene kože prošarana malim pustulama (mali plikovi ispunjeni belo/žutom tečnošću koja se naziva akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP). Videti odeljak 2.).
• ozbiljna nagla alergijska reakcija sa simptomima koji uključuju povišenu telesnu temperaturu (groznicu), plikove na koži i ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza). Videti odeljak 2;
• reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) koja se sastoji od simptoma sličnih gripu praćenih osipom, povišenom telesanom temperaturom (groznicom), otečenim žlezdama i poremećenim laboratorijskim rezultatima testova krvi (uključujući povećanje belih krvnih ćelija (eozinofilija) i enzima jetre). Videti odeljak 2;
• simptomi obustave mogu se javiti kod novorođenčadi čije su majke uzimale lek Q-PIN tokom trudnoće;
• moždani udar;
• poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija);
• zapaljenje srčanog mišića (miokarditis);
• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), često praćeno osipom sa malim crvenim ili ljubičastim promenama iznad nivoa kože.

Grupa lekova kojoj pripada i lek Q-PIN može da izazove poremećaj srčanog ritma, koji može biti ozbiljan i u težim slučajevima može dovesti do smrtnog ishoda.

Neka neželjena dejstva je moguće zapaziti samo prilikom laboratorijske analize krvi. Tu spadaju povećan nivo određenih masnoća u krvi (trigliceridi i ukupan holesterol) ili povećane vrednosti šećera u krvi, promene vrednosti hormona štitaste žlezde u krvi, povećanje vrednosti enzima jetre, smanjenje broja određenih tipova ćelija krvi, smanjen broj crvenih krvnih ćelija, povećane vrednosti enzima kreatin fosfokinaze u krvi (supstanca koja se nalazi u mišićima), smanjena koncentracija natrijuma u krvi i povećanje vrednosti hormona prolaktina u krvi.

Povećana vrednost hormona prolaktina u krvi u retkim slučajevima može dovesti do:

• uvećanja dojki kod žena i muškaraca i neočekivanog lučenja mleka;
• kod žena izostanak menstruacije ili neredovne menstruacije.

Vaš lekar može tražiti da povremeno uradite laboratorijske analize krvi tokom terapije lekom Q-PIN.

Deca i adolescenti

Ista neželjena dejstva koja mogu da se jave kod odraslih, mogu da se jave i kod dece i adolescenata.

Sledeća neželjena dejstva bila su češća kod dece i adolescenata u poređenju sa odraslim osobama ili se nisu javljala kod odraslih:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećanje vrednosti hormona prolaktina u krvi. Povećanje vrednosti hormona prolaktina može, u retkim slučajevima, dovesti do:
• uvećanja dojki kod dečaka i devojčica i neočekivanog lučenja mleka;
• izostanka menstruacije kod devojčica/devojaka ili neredovnih menstrualnih ciklusa;
• povećan apetit;
• povraćanje;
• nekontrolisani pokreti mišića. Ovo uključuje teškoće pri pokretanju mišića, drhtavicu, osećaj nemira ili ukočenost u mišićima bez bolova;
• povećanje krvnog pritiska.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osećaj slabosti, nesvestica (može dovesti do padova);
• zapušen nos;
• razdražljivost.

Ukoliko ste primetili neko od navedenih ili bilo koje drugo neželjeno dejstvo, koje ovde nije navedeno, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Q-PIN posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je kvetiapin.

Jedna film tableta leka Q-PIN, 100 mg, sadrži 100 mg kvetiapina u obliku kvetiapin-fumarata. Jedna film tableta leka Q-PIN, 200 mg, sadrži 200 mg kvetiapina u obliku kvetiapin-fumarata. Pomoćne supstance su:

Q-PIN, 100 mg film tablete:

Jezgro tablete: hipromeloza (E464); kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; natrijum-skrobglikolat, tip A; magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; talk; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni.

Film (obloga) tablete: Opadry yellow 02B32696: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); hipromeloza 5cP (E464); titan-dioksid (E171); makrogol /PEG 400.

Q-PIN, 200 mg film tablete:

Jezgro tablete: hipromeloza (E464); kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; natrijum-skrobglikolat, tip A; magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; talk; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film (obloga) tablete: Opadry white 20A28735: hidroksipropilceluloza (E463); hipromeloza 6cP (E464); titan-dioksid (E171); talk.

Kako izgleda lek Q-PIN i sadržaj pakovanja

Q-PIN, 100 mg, film tablete:

okrugle, bikonveksne film tablete, žute boje, sa utisnutom podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Q-PIN, 200 mg, film tablete:

okrugle, bikonveksne film tablete, bele boje, sa utisnutom podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC//Al blister sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D., BEOGRAD (VOŽDOVAC)

Mosorska 1, Beograd

Proizvođač

BELUPO D.D.

Ulica Danica 5, Koprivnica, Hrvatska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Q-PIN, 100 mg, film tablete: 515-01-03456-21-001 od 06.02.2023.

Q-PIN, 200 mg, film tablete: 515-01-03457-21-001 od 06.02.2023.