Prolia® 60mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi i muškaraca, kod kojih je povećan rizik od pojave fraktura. Kod žena u postmenopauzi lek Prolia značajno smanjuje rizik od vertebralnih, nevertebralnih fraktura i fraktura kuka.

Terapija gubitka koštane mase udružena sa hormonskom ablacijom kod muškaraca sa karcinomom prostate i povećanim rizikom od pojave fraktura (videti odeljak 5.1). Kod muškaraca sa karcinomom prostate kod kojih se primenjuje hormonska ablacija, lek Prolia značajno smanjuje rizik od vertebralnih fraktura.

Terapija gubitka koštane mase povezana sa dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikoidima kod odraslih pacijenata sa povećanim rizikom od pojave fraktura (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučena doza leka Prolia je 60 mg, primenjena u obliku pojedinačne supkutane injekcije na svakih 6 meseci u predeo butine, stomaka ili u nadlaktice.

Pacijenti moraju da prime i adekvatnu nadoknadu kalcijuma i vitamina D (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji su na terapiji lekom Prolia treba dati Uputstvo za lek i Karticu-podsetnik za pacijenta.

Optimalna ukupna dužina trajanja antiresorptivne terapije u tretmanu osteoporoze (uključujući i denosumab i biofosfonate) nije utvrđena. Potrebno je periodično izvršiti ponovnu individualnu procenu pacijenta o potrebi kontinuirane terapije a na osnovu koristi i potencijalnog rizika od denosumaba, naročito nakon 5 ili više godina upotrebe (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (za preporuke koje se odnose na praćenje koncentracije kalcijuma videti odeljak 4.4).

Nema podataka o pacijentima na dugotrajnoj sistemskoj terapiji glukokortiokoidima i sa teškim oštećenjem bubrega (GFR< 30 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost denosumaba nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Stariji (uzrasta ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Prolia u pedijatrijskoj populaciji (kod pacijenata mlađih od 18 godina), s obzirom na to da bezbednost i efikasnost primene leka Prolia nisu utvrđeni u navedenoj grupi pacijenata. Inhibicija RANK/RANK liganda (RANKL) u ispitivanjima na životinjama je bila povezana sa inhibicijom rasta kostiju i nedostatkom nicanja zuba (videti odeljak 5.3).

Način primene

Za supkutanu primenu.

Lek treba biti primenjen od strane osoba adekvatno obučenih za tehnike davanja injekcija. Uputstvo za primenu, rukovanje i odlaganje leka su navedeni u odeljku 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Hipokalcemija (videti odeljak 4.4.)

Nadoknada kalcijuma i vitamina D

Važno je da svi pacijenti unose dovoljne količine kalcijuma i vitamina D. Mere opreza prilikom upotrebe leka

Hipokalcemija

Važno je prepoznati pacijente kod kojih postoji rizik od pojave hipokalcemije. Pre započinjanja terapije hipokalcemija se mora korigovati odgovarajućim unosom kalcijuma i vitamina D. Preporučuje se kliničko praćenje koncentracije kalcijuma pre primene svake doze, kao i u periodu od dve nedelje nakon primene inicijalne doze kod pacijenata koji imaju predispoziciju za pojavu hipokalcemije. Ako se kod nekog pacijenta tokom terapije pojavi sumnja na simptome hipokalcemije (videti odeljak 4.8 za simptome), potrebno je odrediti koncentraciju kalcijuma. Pacijente treba podstaći da prijave simptome koji ukazuju na hipokalcemiju.

Tokom postmarketinškog praćenja bezbednosti leka zabeležena je teška simptomatska hipokalcemija (uključujući smrtne ishode) (videti odeljak 4.8), pri čemu se najveći broj slučajeva pojavio u prvim nedeljama od početka primene terapije, ali se može pojaviti i kasnije.

Istovremeno lečenje glukokortikoidima je dodatni faktor rizika za hipokalcemiju.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) ili pacijenti koji su na dijalizi imaju povećan rizik od razvoja hipokalcemije. Rizik od razvoja hipokalcemije i pratećeg porasta paratireoidnog hormona se povećava sa povećanjem stepena oštećenje bubrega. Adekvatan unos kalcijuma i vitamina D i redovno praćenje nivoa kalcijuma su posebno važni kod ovih pacijenata, videti gore navedeno.

Infekcije kože

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Prolia može doći do razvoja infekcije kože (uglavnom celulitis) i hospitalizacije (videti odeljak 4.8). Ukoliko se razviju simptomi i znaci celulitisa, neophodno je da pacijenti bez odlaganja potraže medicinsku pomoć.

Osteonekroza vilice (ONV)

Zabeleženi su retki slučajevi ONV kod pacijenata koji su primali lek Prolia za lečenje osteoporoze (videti odeljak 4.8).

Početak terapije, odnosno novi ciklus terapije treba odložiti kod pacijenata sa nezaceljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima. Pacijentima koji imaju prateće faktore rizika preporučuje se stomatološki pregled pre terapije denosumabom kao i sprovođenje preventivnih stomatoloških zahtvata i individualna procena koristi i rizika.

Prilikom procene rizika od razvoja ONV kod pacijenata, potrebno je razmotriti sledeće faktore rizika:

• jačinu leka koji inhibira resorpciju kostiju (veći rizik za visoko potentna jedinjenja), put primene (veći rizik prilikom parenteralne primene) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.
• karcinom, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.
• istovremena terapija: kortikosteroidi, hemioterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata.
• lošu oralnu higijenu, periodontalno oboljenje, proteze koje loše prijanjaju, istorija dentalne bolesti, invazivne stomatološke intervencije (npr. vađenje zuba).

Sve pacijente za vreme terapije denosumabom potrebno je podsticati da održavaju dobru oralnu higijenu, da odlaze na redovne stomatološke preglede i da bez odlaganja prijave bilo kakve simptome vezane za usnu duplju kao što su klimanje zuba, bol ili oticanje, nezarastanje rana ili gnojenje. Tokom terapije, invazivne stomatološke intervencije treba sprovesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbegavati ih neposredno blizu primene leka Prolia.

Potrebno je pripremiti plan zbrinjavanja za pacijente kod kojih dođe do pojave ONV u bliskoj saradnji ordinirajućeg lekara i stomatologa, odnosno oralnog hirurga koji ima iskustva u pogledu ONV. Potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije dok se stanje ne reši i ne umanje faktori rizika koji doprinose navedenoj pojavi, ukoliko je moguće.

Osteonekroza spoljnog slušnog kanala

Kod pacijenta na terapiji denosumabom prijavljena je osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala. Mogući faktori rizika osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i hemoterapije i/ili lokalne faktore rizika kao što su infekcije ili povrede. Mogućnost osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala je potrebno razmotriti kod pacijenata na terapiji denosumabom koji imaju simptome, uključujući hronične infekcije uha.

Atipične frakture femura

Atipične frakture femura zabeležene su kod pacijenata koji primaju denosumab (videti odeljak 4.8). Atipične frakture femura mogu se pojaviti uz manju povredu ili bez povrede subtrohanterne i dijafizealne regije femura. Specifični radiološki nalazi opisuju te događaje. Atipične frakture femura zabeležene su i kod

pacijenata sa određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija), kao i uz primenu određenih lekova (npr. bisfosfonati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ovi događaji su se takođe pojavili kod pacijenata koji nisu bili na terapiji lekovima za poremećaj koštane resorpcije. Slične frakture prijavljene sa upotrebom bisfosfonata su često bilateralne; stoga je potrebno pregledati kontralateralni femur kod pacijenata koji su na terapiji denosumabom i kod kojih je došlo do frakture tela femura. Prekid terapije lekom Prolia kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu frakturu femura treba razmotriti na osnovu individualne procene koristi i rizika za svakog pacijenta. Tokom terapije denosumabom potrebno je savetovati pacijente da prijave novi ili neuobičajeni bol u predelu butne kosti, kuka ili prepona. Pacijente sa takvim simptomima treba pregledati radi nepotpune frakture femura.

Produžena antiresorptivna terapija

Produžena antiresorptivna terapija (uključujući i denosumab i biofosfonate) može doprineti povećanom riziku od ishoda neželjenih reakcija kao što su osteonekroza vilice i atipične frakture femura zbog značajne supresije promena na kostima (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena sa drugim lekovima koji sadrže denosumab

U toku terapije lekom Prolia pacijenti ne treba istovremeno da primenjuju druge lekove koji sadrže denosumab (u cilju prevencije koštanih događaja kod odraslih osoba sa solidnim tumorima koji imaju metastaze na kostima).

Suva prirodna guma

Poklopac igle napunjenog injekcionog šprica sardži suvu prirodnu gumu (derivat lateksa), koja može izazvati teške alergijske reakcije.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži 47 mg sorbitola u jednom mL rastvora. Treba uzeti u obzir kumulativni efekat istovremeno primenjenih lekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) isharnom.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 60 mg to jest suštinski je 'bez natrijuma'.

U okviru ispitivanja interakcija, lek Prolia nije uticao na farmakokinetiku midazolama koji se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). To ukazuje da primena leka Prolia ne bi trebala da utiče na farmakokinetiku lekova koji se metabolišu putem CYP3A4.

Ne postoje klinički podaci o istovremenoj primeni denosumaba i hormonske supstitucione terapije (estrogen), međutim smatra se da je potencijal za farmakodinamske interakcije mali.

Na osnovu podataka dobijenih u okviru ispitivanja prelaska sa terapije alendronatom na terapiju denosumabom, farmakokinetika i farmakodinamika denosumaba kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom nisu izmenjene prethodno primenjenom terapijom alendronatom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni denosumaba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena leka Prolia kod trudnica niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Žene je potrebno savetovati da ne zatrudne u toku ili barem 5 meseci po završetku terapije lekom Prolia. Bilo koji delovanje leka Prolia će verovatno biti jače tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće budući da monoklonska antitela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća napreduje, sa najvećim prenosom tokom trećeg trimestra.

Dojenje

Nije poznato da li se denosumab izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na genetski modifikovanim miševima, kod kojih je ukljanjanjem gena isključen RANKL („knockout” miševi) ukazuju da odsustvo RANKL (za informaciju o ciljnom mestu denosumaba, videti odeljak 5.1) u toku trudnoće može da ometa sazrevanje mlečnih žlezda i da dovede do poremećaja laktacije postpartalno (videti odeljak 5.3). Odluku o tome da li odustati od dojenja ili terapije lekom Prolia treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/odojče i korist od terapije lekom Prolia za pacijentkinju.

Plodnost

Podaci o dejstvu denosumaba na fertilitet kod ljudi nisu dostupni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u odnosu na fertilitet (videti odeljak 5.3).

Primena leka Prolia nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pri primeni leka Prolia (zabeležena kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su mišićno-skeletni bol i bol u ekstremitetima. Povremeni slučajevi celulitisa, retki slučajevi hipokalcemije, preosetljivosti, osteonekroze vilice i atipičnih fraktura femura (videti odeljke 4.4 i 4.8 - opis odabranih neželjenih dejstava) zabeleženi su kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Prolia.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Podaci u tabeli 1 u nastavku opisuju neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima faze II i faze III kod pacijenata sa osteoporozom i pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate kod kojih je primenjena hormonska ablacija; i/ili zabeležena u okviru spontanog prijavljivanja neželjenih dejstava.

Sledeća podela je korišćena za klasifikaciju neželjenih dejstva (videti tabelu 1): veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost ne može biti procenjena iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti i klase sistema organa, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa osteoporozom i kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate kod kojih je primenjena hormonska ablacija

1 Videti Odeljak Opis odabranih neželjenih dejstava

2 Videti odeljak 4.4

U zbirnoj analizi podataka iz svih placebo-kontrolisanih ispitivanja faze II i faze III, zabeležena je bolest slična gripu sa grubom stopom incidence od 1,2% za denosumab i 0,7% za placebo. Iako je ovaj disbalans uočen u zbirnoj analizi, nije identifikovan u stratifikovanoj analizi.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hipokalcemija

U dva placebo-kontrolisana klinička ispitivanja faze III, kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom, kod približno 0,05% (2 od 4050) pacijentkinja, došlo je do pada koncentracije kalcijuma u serumu (manje od 1,88 mmol/L) nakon primene leka Prolia. Pad koncentracije kalcijuma u serumu (manje od 1,88 mmol/L) nije opisan u dva placebo-kontrolisana klinička ispitivanja faze III kod pacijenata kod kojih je primenjena hormonska ablacija, kao ni u placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III kod muškaraca sa osteoporozom.

Tokom postmarketinškog praćenja bezbednosti leka zabeleženi su retki slučajevi teške simptomatske hipokalcemije pretežno kod pacijenata sa povećanim rizikom od hipokalcemije koji su primali lek Prolia, pri čemu se najveći broj slučajeva pojavio u prvim nedeljama od početka primene terapije. Primeri kliničke manifestacije teške simptomatske hipokalcemije su uključivali produženje QT intervala, tetaniju, napade i izmenjen mentalni status (videti odeljak 4.4). Simptomi hipokalcemije u okviru kliničkih ispitivanja sa denosumabom uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića, trzajeve, spazme i grčeve mišića.

Infekcije kože

U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III, ukupna incidenca infekcija kože bila je slična u placebo i grupi koja je primala lek Prolia, kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom (placebo [1,2%, 50 od 4041]) u odnosu na lek Prolia [1,5%, 59 od 4050]); kod muškaraca sa osteoporozom (placebo [0,8%, 1 od 120]) u odnosu na lek Prolia [0%, 0 od 120]) i kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate koji primaju hormonsku ablaciju (placebo [1,7%, 14 od 845] u odnosu na lek Prolia [1,4%, 12 od 860]). Infekcije kože koje su zahtevale hospitalizaciju opisane su kod 0,1% (3 od 4041) žena u postmenopauzi sa osteoporozom, koje su primale placebo u odnosu na 0,4% (16 od 4050) onih koje su primale lek Prolia. Navedeni slučajevi su se odnosili uglavnom na celulitis. Infekcije kože koje su prijavljene kao teške neželjene reakcije, imale su sličnu zastupljenost u placebo grupi (0,6%, 5 od 845) i grupi ispitanika koji su primali lek Prolia (0,6%, 5 od 860) u isptivanjima karcinoma dojke i prostate.

Osteonekroza vilice

U okviru kliničkih ispitivanja osteoporoze i karcinoma dojke ili prostate kod pacijenata kod kojih je primenjena hormonska ablacija, osteonekroza vilice je retko zabeležena, kod 16 pacijenata, od ukupno 23148 pacijenata koji su učestvovali u ispitivanjima (videti odeljak 4.4). Trinaest od navedenih slučajeva osteonekroze vilice zabeleženo je kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom u toku produžetka kliničkog ispitivanja faze III nakon primene leka Prolia u periodu do 10 godina. Incidenca ONV je bila 0,04% u 3

godini, 0,06% u 5 godini i 0,44% u 10 godini terapije lekom Prolia. Rizik od ONV se povećava sa dužinom izloženosti leku Prolia.

Atipične frakture femura

U okviru kliničkih ispitivanja osteoporoze, zabeleženi su retki slučajevi pojave atipične frakture femura kod pacijenata koji su primali terapiju lekom Prolia (videti odeljak 4.4).

Divertikulitis

U jednom placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III, kod pacijenata sa karcinomom prostate koji su primali ADT, zapažen je disbalans u pojavi neželjenog dejstva – divertikulitisa (1,2% denosumab, 0% placebo). Incidenca divertikulitisa je bila uporediva u terapijskim grupama žena u postmenopauzi ili muškaraca sa osteoporozom i žena koje primaju terapiju inhibitorima aromataze zbog nemetastatskog karcinoma dojke.

Reakcije preosetljivosti povezane sa primenom leka

U okviru postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata koji su na terapiji lekom Prolia zabeleženi su retki slučajevi preosteljivosti povezane sa primenom leka, uključujući osip, urtikariju, otok lica, eritem i anafilaktičke reakcije.

Mišićno-skeletni bol

Mišićno-skeletni bol, uključujući i teške slučajeve, zabeležen je kod pacijenata koji su primali lek Prolia tokom postmarketinškog praćenja leka. U kliničkim ispitivanjima mišićno-skeletni bol je bio veoma često zabeležen u obe grupe tj. u grupi koja je primala denosumab, i u grupi koja je primala placebo. Slučajevi u kojima je mišićno-skeletni bol doveo do prekida terapije u okviru ispitivanja su bili povremeni.

Pojava lihenoidnih kožnih promena uzrokovanih lekom

Pojava lihenoidnih kožnih promena uzrokovanih lekom (npr. reakcije nalik na lichen planus) prijavljene su kod pacijenata nakon stavljanja leka u promet.

Ostale posebne populacije

Oslabljena funkcija bubrega

U kliničkim ispitivanjima, pacijenti sa teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina

< 30 mL/min) ili oni koji su na dijalizi, bili su pod većim rizikom od nastanka hipokalcemije u odsustvu nadoknade kalcijuma. Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D značajan je za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijente koji su na dijalizi (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoje iskustva sa predoziranjem u okviru kliničkih ispitivanjia. U okviru kliničkih ispitivanja, denosumab je primenjivan u dozama do 180 mg svake 4 nedelje (kumulativne doze do 1080 mg tokom 6 meseci) i nisu zabeležena dodatna neželjena dejstva.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi u terapiji oboljenja kostiju; ostali lekovi koji utiču na mineralizaciju kostiju.

ATC šifra: M05BX04 Mehanizam dejstva

Denosumab je humano monoklonsko antitelo (IgG2) koje se ciljano, sa visokim afinitetom i specifičnošću, vezuje za RANKL, sprečavajući na taj način aktivaciju njegovog receptora, RANK na površini prekursora osteoklasta, kao i osteoklasta. Sprečavanje interakcije RANKL/RANK inhibira stvaranje, funkciju i preživljavanje osteoklasta, te na taj način smanjuje resorpciju kostiju u kortikalnoj i trabekularnoj kosti.

Farmakodinamska dejstva

Terapija lekom Prolia naglo je smanjila brzinu koštanog obrta (engl. bone turnover) dostižući najnižu vrednost (nadir) koštanog markera resorpcije u serumu C-telopeptida tipa 1 (CTX) (85% smanjenja) kroz tri dana, uz održavanja smanjenja tokom intervala doziranja leka. Na kraju svakog intervala doziranja, smanjenje CTX bilo je delimično oslabljeno u odnosu na maksimalno smanjenje od ≥ 87% na približno

≥ 45% (u opsegu 45 - 80%), što ukazuje na reverzibilnost dejstva leka Prolia na remodelovanje kosti, nakon smanjenja koncentracije leka u serumu. Navedena dejstva su bila zadržana sa kontinuiranom terapijom. Unutar 9 meseci nakon poslednje primljene doze, markeri koštanog obrta dostigli su nivoe zabeležene pre započinjanja terapije. Pri ponovnom uvođenju terapije, smanjenje CTX-a zbog denosumaba bilo je slično onom, zabeleženom kod pacijenata koji počinju sa primarnom terapijom denosumabom.

Imunogenost

U okviru kliničkih ispitivanja nije zabeležena pojava neutrališućih antitela na denosumab. Upotrebom osetljivog imunotesta, < 1% pacijenata kojima je primenjen denosumab unutar perioda do 5 godina, bilo je pozitivno na ne-neutrališuća vezujuća antitela, bez dokaza o promeni farmakokinetike, toksičnosti ili kliničkog odgovora.

Klinička efikasnost i bezbednost kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom

Efikasnost i bezbednost primene leka Prolia, primenjenog jednom na svakih 6 meseci, tokom 3 godine, ispitivani su kod žena u postmenopauzi (7808 žena starosti 60 - 91 godinu, od kojih je 23,6% imalo pretežno frakture kičmenih pršljenova) sa početnim vrednostima mineralne koštane gustine (BMD) T-skor, izmerenim na lumbalnom delu kičme ili na kuku, između -2,5 i -4,0 i sa prosečnom apsolutnom desetogodišnjom verovatnoćom nastanka fraktura od 18,60% (decili: 7,9 - 32,4%) za velike osteoporotične frakture i 7,22% (decili: 1,4 - 14,9%) za frakturu kuka. Žene sa drugim oboljenjima ili na terapiji koja može uticati na kosti, bile su isključene iz navedenog ispitivanja. Žene su dnevno primale nadoknadu kalcijuma (najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 i.j.).

Dejstvo na frakture kičmenih pršljenova

Lek Prolia značajno smanjuje rizik od pojave novih fraktura kičmenih pršljenova u 1., 2. i 3 godini (p < 0,0001) (videti tabelu 2).

Tabela 2. Dejstvo leka Prolia na rizik od pojave novih fraktura kičmenih pršljenova

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – eksplorativna analiza

Dejstvo na frakture kuka

Lek Prolia pokazuje smanjenje relativnog rizika od 40% (0,5% smanjenje apsolutnog rizika) od frakture kuka tokom 3 godine (p < 0,05). Incidenca frakture kuka iznosila je 1,2% u grupi koja je primala placebo u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala lek Prolia u 3. godini.

U post-hoc analizi, kod žena starijih od 75 godina koje su primale lek Prolia, zabeleženo je smanjenje relativnog rizika od 62% (1,4% smanjenje apsolutnog rizika, p < 0,01).

Dejstvo na sve kliničke frakture

Lek Prolia značajno smanjuje sve tipove/grupe fraktura (videti tabelu 3).

Tabela 3. Dejstvo leka Prolia na rizik od pojave kliničkih fraktura u toku 3 godine

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (sekundarni parametar praćenja ishoda uključen u višestruko prilagođavanje), ***p ≤ 0,0001

+ Stope događaja zasnovane na Kaplan-Meier-ovim procenama za 3 godine.

1 Uključuje kliničke frakture pršljenova i nevertebralne frakture.

2 Isključuje frakture kičmenih pršljenova, lobanje, kostiju lica, mandibule, metakarpalnih kostiju i falangi prstiju šaka i stopala.

3 Uključuje karlicu, distalni deo femura, proksimalnu tibiju, rebra, proksimalni humerus, podlakticu i kuk.

4 Uključuje kliničke frakture kičmenih pršljenova, kuka, podlakticu i frakture humerusa, prema definiciji SZO.

Kod žena kod kojih početna vrednost BMD vrata femura iznosi ≤ -2,5, lek Prolia smanjuje rizik od nevertebralnih fraktura (35% smanjenje relativnog rizika, 4,1% smanjenje apsolutnog rizika, p < 0,001, eksplorativna analiza).

Smanjanje incidence novih fraktura kičmenih pršljenova, fraktura kuka i nevertebralnih fraktura primenom leka Prolia tokom 3 godine, bilo je postojano bez obzira na početni desetogodišnji rizik od fraktura.

Dejstvo na mineralnu koštanu gustinu

Lek Prolia je značajno povećao BMD meren na svim kliničkim mestima, nasuprot placebu, u 1., 2. i

3. godini. Lek Prolia je povećao BMD za 9,2% na lumbalnom delu kičme, 6,0% na celom kuku, 4,8% na vratu femura, 7,9% na trohanteru kuka, 3,5% na distalnoj trećini radijusa i 4,1% tela u celini, tokom 3 godine (sve sa p < 0,0001).

U okviru kliničkih ispitivanja u kojima su ispitivani uticaji prekida terapije lekom Prolia, BMD se vratio približno na nivoe pre terapije i ostao viši od placeba unutar 18 meseci nakon poslednje primljene doze. Navedeni podaci ukazuju da je nastavak terapije lekom Prolia neophodan u cilju održavanja dejstva leka. Ponovno uvođenje leka Prolia dovelo je do porasta BMD, slično onom kada je lek Prolia prvi put uveden u terapiju.

Nastavak otvorenog ispitivanja u terapiji postmenopauzalne osteoporoze

Ukupno 4550 žena (2343 ispitanica je primalo lek Prolia, dok je 2207 primalo placebo) koje nisu propustile više od jedne doze ispitivanog leka u okviru pivotalnog ispitivanja opisanog u prethodnom tekstu i koje su završile posetu u toku 36. meseca ispitivanja je pristalo da učestvuje u nastavku multinacionalnog, multicentričnog, otvorenog ispitivanja u trajanju od 7 godina u cilju procene dugoročne bezbednosti i efikasnosti leka Prolia. Sve žene su u produžetku ispitivanja primale lek Prolia u dozi od 60 mg svakih 6 meseci i uzimale svakodnevno kalcijum (najmanje 1 g) i vitamin D (najmanje 400 i.j.). Ukupno 2626 ispitanika (58% žena uključenih u produžetak ispitivanja, tj. 34% žena uključenih u pivotalno ispitivanje) je završilo produženo ispitivanje.

Kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Prolia u periodu do 10 godina, BMD je povećan u odnosu na početnu vrednost u pivotalnom ispitivanju za 21,7% u lumbalnom delu kičme, 9,2% u celom kuku, 9,0% u vratu femura, 13,0% u trohanteru i 2,8% u distalnoj trećini radijusa. Srednja BMD T-vrednost u lumbalnom delu kičme na kraju studije je bila -1,3 kod pacijenata koji su bili na terapiji 10 godina.

Kao mera ishoda za bezbednost primene procenjivana je incidenca fraktura ali efikasnost u prevenciji fraktura se ne može proceniti zbog velikog broja prekida i otvorene sudije. Kumulativna incidenca novih vertebralnih i nevertebralnih fraktura je bila približno 6,8% i 13,1% odnosno kod pacijenata koji su ostali na terapiji denosumabom tokom 10 godina (n = 1278). Pacijenti koji nisu završili studiju iz bilo kog razloga su imali veću stopu fraktura u toku terapije.

U toku nastavka ispitivanja, zabeleženo je trinaest dokazanih slučajeva ONV i dva dokazana slučaja atipičnog preloma femura.

Klinička efikasnost i bezbednost kod muškaraca sa osteoporozom

Efikasnost i bezbednost primene leka Prolia kod muškaraca primenjenog jednom na svakih šest meseci unutar perioda od godinu dana ispitivana je kod 242 muškaraca starosti od 31 do 84 godina. Pacijenti kod kojih je eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 nisu bili uključeni u ispitivanje. Svi ispitanici su uzimali svakodnevno nadoknadu kalcijuma (najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 800 i.j.).

Primarna mera efikasnosti bio je procenat promene BMD na lumbalnom delu kičme, dok efikasnost kod preloma nije procenjivana. Primena leka Prolia nakon perioda od 12 meseci, dovela je do značajnog povećanja BMD izmerenog na svim kliničkim mestima merenja u odnosu na placebo: 4,8% u lumbalnom delu kičme, 2,0% kod celog kuka, 2,2% kod vrata femura, 2,3% kod trohantera kuka i 0,9% kod distalne trećine radijusa (kod svih p < 0,05). Primena leka Prolia nakon perioda od 1 godine dovela je do povećanja BMD na lumbalnom delu kičme od početne vrednosti kod 94,7% muškaraca. Značajno povećanje BMD na lumbalnom delu kičme, kod celog kuka, kod vrata femura i kod trohantera kuka zabeleženo je nakon 6 meseci (p < 0,0001).

Histologija kostiju žena u postmenopauzi i muškaraca sa osteoporozom

Histologija kostiju je procenjivana kod 62 žene u postmenopauzi sa osteoporozom ili sa smanjenom koštanom masom, koje ili prethodno nisu dobijale terapiju za osteoporozu ili su prebačene sa terapije alendronatom, na terapiju lekom Prolia u trajanju od 1 - 3 godine. U okviru podstudije biopsije kosti u

24. mesecu (n = 41) i/ili u 84. mesecu (n = 22) nastavka ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom učestvovalo je 59 žena. Histologija kostiju je takođe procenjivana kod 17 muškaraca sa osteoporozom nakon primene leka Prolia u periodu od jedne godine. Rezultati biopsije kostiju pokazali su normalnu građu i kvalitet kostiju, bez dokaza o defektima mineralizacije, vlaknastih kostiju ili fibroze

koštane srži. Nalazi histomorfometrije dobijeni u toku produžetka ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom, pokazali su antiresorptivne efekte leka Prolia, meren na osnovu frekvence aktivacije i stope formiranja kosti, koji su se održali tokom vremena.

Klinička efikasnost i bezbednost kod pacijenata sa gubitkomkostiju udruženim sa deprivacijom androgena

Efikasnost i bezbednost leka Prolia, kada se primenjuje jednom na svakih 6 meseci tokom 3 godine, ispitivana je kod muškaraca kod kojih je histološki potvrđen nemetastatski karcinom prostate i koji su primali ADT (1468 muškaraca starosti 48 - 97 godina) kod kojih je bio povećan rizik od nastanka fraktura (definisan kao > 70 godina ili < 70 godina, čiji je BMD T-skor izmeren na lumbalnom delu kičme, celom kuku ili vratu femura iznosio < -1,0 ili postojanje osteoporotičnih fraktura u istoriji bolesti). Svi muškarci su primali nadoknadu kalcijuma (najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 i.j.) dnevno.

Lek Prolia značajno povećava BMD izmeren na svim kliničkim mestima, u poređenju sa terapijom placebom nakon perioda od 3 godine: 7,9% na lumbalnom delu kičme, 5,7% na celom kuku, 4,9% na vratu femura, 6,9% na trohanteru kuka, 6,9% na distalnoj trećini radijusa i 4,7% na telu u celini (sve sa p < 0,0001). U prospektivno planiranoj eksplorativnoj analizi, značajan porast BMD zapažen je na lumbalnom delu kičme, celom kuku, vratu femura i trohanteru kuka, mesec dana nakon inicijalne doze.

Lek Prolia je pokazao značajno smanjenje relativnog rizika od pojave novih vertebralnih fraktura posle godinu dana: 85% (1,6% smanjenja apsolutnog rizika) u prvoj godini, 69% (2,2% smanjenja apsolutnog rizika) u drugoj godini i 62% (2,4% smanjenja apsolutnog rizika) u trećoj godini (sve sa p < 0,01).

Klinička efikasnost i bezbednost kod pacijenata sa gubitkom kosti udruženim sa adjuvantnom terapijom inhibitorima aromataze

Efikasnost i bezbednost leka Prolia, kada se primenjuje jednom na svakih 6 meseci tokom 2 godine, ispitivana je kod žena sa nemetastatskim karcinomom dojke (252 žene starosti 35 – 84 godine) i početnim BMD T-skorom između -1,0 do -2,5 na lumbalnom delu kičme, celom kuku ili vratu femura. Sve žene su dobijale nadoknadu kalcijuma (najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 i.j.) dnevno.

Primarna mera efikasnosti bio je procenat promene BMD na lumbalnom delu kičme, dok efikasnost kod fraktura nije procenjivana. Lek Prolia je značajno povećao BMD, izmeren na svim kliničkim mestima, u poređenju sa terapijom placebom, posle 2 godine: 7,6% na lumbalnom delu kičme, 4,7% na celom kuku, 3,6% na vratu femura, 5,9% na trohanteru kuka, 6,1% na distalnoj trećini radijusa i 4,2% na celom telu (sve sa p < 0,0001).

Lečenje gubitka koštane mase povezano sa sistemskom terapijom glukokortikoidima

Efikasnost i bezbednost leka Prolia je bila ispitivana na 795 pacijenata (70% žena i 30% muškaraca) uzrasta od 20 do 94 godine koji su bili na terapiji oralnim prednizonom (ili ekvivalentom) u dozi ≥ 7,5 mg dnevno.

Ispitane su dve subpopulacije: pacijenti koji nastavljaju lečenje glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno ≥ 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje; n = 505) i pacijenti koji počinju terapiju glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno < 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje; n = 290). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje 60 mg leka Prolia supkutano jednom svakih 6 meseci ili 5 mg oralnog risedronata jednom dnevno (aktivna kontrola) tokom 2 godine. Pacijenti su dnevno primali suplemente kalcijuma (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).

Delovanje na mineralnu gustinu kostiju (BMD)

U subpopulaciji pacijenata koji nastavljaju lečenje glukokortikoidima lek Prolia više je povećao BMD lumbalnog dela kičme u poređenju sa risedronatom tokom 1 godine (Prolia 3,6%, risedronat 2,0%; p < 0,001) i 2 godine (Prolia 4,5%, risedronat 2,2%; p < 0,001). U subpopulaciji pacijenata koji počinju lečenje glukokortikoidima lek Prolia više je povećao BMD lumbalnog dela kičme u poređenju sa risedronatom tokom 1 godine (Prolia 3,1%, risedronat 0,8%; p < 0,001) i 2 godine (Prolia 4,6%, risedronat

1,5%; p < 0,001).

Pored toga, lek Prolia je imao značajno veće prosečno povećanje procenta BMD-a od početne vrednosti u poređenju sa risedronatom na celom kuku, vratu femura i trohanteru kuka.

Cilj ispitivanja nije bilo prikazivanje razlike u frakturama. Tokom 1 godine incidenca novih radioloških vertebralnih fraktura kod pacijenata je bila 2,7% (denosumab) u poređenju sa 3,2% (risedronat). Incidenca novih radioloških nevertebralnih fraktura kod pacijenata je bila 4,3% (denosumab) u poređenju sa 2,5% (risedronat). Tokom 2 godine odgovarajuće vrednosti su bile 4,1% u poređenju sa 5,8% za nove radiološke vertebralne frakture i 5,3% u poređenju sa 3,8% za nevertebralne frakture. Većina fraktura pojavila se u subpopulaciji pacijenata koji nastavljaju lečenje glukokortikoidima.

Pedijatrijska populcija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Prolia u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji gubitka koštane mase koja je povezana sa ablativnom terapijom polnih hormona, kao ni u podgrupi pedijatrijske populacije mlađe od 2 godine. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.

Resorpcija

Nakon supkutane primene doze od 1,0 mg/kg, što približno odgovara odobrenoj dozi od 60 mg, izloženost zasnovana na površini ispod krive (PIK) bila je 78%, u poređenju sa intravenskom primenom iste doze. Za supkutanu dozu od 60 mg, maksimalne koncentracije denosumaba u serumu (Cmax) od 6 mikrograma/mL (opseg od 1 – 17 mikrograma/mL) postignute su u toku 10 dana (opseg 2 - 28 dana).

Biotransformacija

Denosumab se sastoji samo od aminokiselina i ugljenih hidrata, kao prirodni imunoglobulin i malo je verovatno da će se eliminisati putem metabolizma u jetri. Očekuje se da će metabolizam i eliminacija denosumaba pratiti puteve klirensa imunoglobulina, rezultujući degradacijom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

Nakon postizanja Cmax koncentracije u serumu su se smanjivale sa poluvremenom eliminacije od 26 dana (opseg 6 - 52 dana) tokom perioda od 3 meseca (opseg 1,5 - 4,5 meseci). 53% pacijenata nije imalo merljive količine denosumaba 6 meseci nakon primene doze leka.

Nakon primene više supkutanih doza od 60 mg, jednom na svakih 6 meseci, nije zapažena akumulacija niti promena farmakokinetike denosumaba tokom vremena. Stvaranje anatitela na denosumab nije uticalo na farmakokinetiku denosumaba i bilo je slično kod muškaraca i žena. Godine starosti (28 - 87 godina), rasa i stanje bolesti (niska koštana masa ili osteoporoza, karcinom prostate ili dojke) izgleda da ne utiču značajno na farmakokinetiku denosumaba.

Na osnovu PIK i Cmax zapažena je povezanost između povećane telesne mase i niže izloženosti. Međutim, ova povezanost se ne smatra klinički značajnom, pošto su farmakodinamska dejstva zasnovana na markerima koštanog obrta i porastu BMD bila konzistentna u širokom opsegu telesnih masa.

Linearnost/Nelinearnost

U studijama raspona doza, denosumab je pokazao nelinearnu, dozno-zavisnu farmakokinetiku, sa nižim klirensom pri višim dozama ili koncentracijama, ali približno dozno srazmeran porast izloženosti pri dozama od 60 mg i većim.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju 55 pacijenata sa različitim stepenom bubrežne funkcije, uključujući pacijente na dijalizi, stepen oštećenja bubrega nije uticao na farmakokinetiku denosumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Generalno, monoklonska antitela se ne eliminišu putem metabolizma jetre. Ne očekuje se da oštećenje funkcije jetre utiče na farmakokinetiku denosumaba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil u pedijatrijskoj populaciji nije procenjivan.

U studijama toksičnosti pojedinačnih i ponavljanih doza denosumaba na makaki majmunima, došlo je do sistemske izloženosti dozama koje su 100 - 150 puta veće od preporučenih doza za ljude, ali nije uticala na kardiovaskularnu fiziologiju, sposobnost reprodukcije kod mužjaka niti kod ženki, niti je imala specifično toksično dejstvo na neki od ciljnih organa.

Nisu razmatrani standardni testovi za ispitivanje genotoksičnog potencijala denosumaba, budući da takvi testovi nisu relevantni za ovaj molekul. Zbog svog karaktera, malo je verovatno da denosumab ima bilo kakav potencijal za genotoksičnost.

Nije procenjivan karcinogeni potencijal denosumaba u dugoročnim studijama na životinjama.

U pretkliničkim studijama sprovedenim na knockout miševima kojima nedostaje RANK ili RANKL, zapažen je poremećaj stvaranja limfnih čvorova kod fetusa. Kod knockout miševa kojima nedostaje RANK ili RANKL, takođe je zapažen izostanak laktacije kao posledica inhibicije sazrevanja mlečnih žlezda (razvoj lobulo-alveolarnih žlezda tokom trudnoće).

U okviru ispitivanja na makaki majmunima kojima je primenjen denosumab u okviru perioda koji odgovara prvom trimestru, pri izloženosti u kojoj je PIK do 99 puta veći od humane doze (60 mg svakih 6 meseci) nije pokazan štetni uticaj na majku ili fetus. U okviru navedenog ispitivanja nije vršen pregled limfnih čvorova fetusa.

U okviru drugog ispitivanja na makaki majmunima kojima je primenjen denosumab u periodu trudnoće pri izloženosti u kojoj je PIK 119 puta veći od doze primenjene kod ljudi (60 mg svakih 6 meseci) zabeleženo je povećanje broja mrtvorođenih kao i povećanje postnatalnog mortaliteta; abnormalni rast kostiju doveo je smanjenja čvrstine kostiju, smanjenja hematopoeze i nepravilnog poretka zuba; nedostatak perifernih limfnih čvorova; smanjen neonatalni rast. Nije ustanovljen nivo pri kome nema štetnih efekata za reprodukciju. Tokom šest meseci nakon rođenja, pokazano je poboljšanje promena koje su povezane sa kostima, kao i da nije bilo uticaja na nicanje zuba. Međutim, zabeleženo je postojanje dejstva na limfne čvorove i nepravilan poredak zuba, kao i minimalna do umerena mineralizacija u više tkiva je zabeležena kod jedne životinje (nije potvrđena povezanost sa primenom terapije). Nije dokazan štetni uticaj na majku pre porođaja; neželjena dejstva su se retko javljala u toku porođaja. Razvoj mlečnih žlezda majke je bio uobičajen.

U pretkliničkim studijama kvaliteta kostiju kod majmuna koji su primali denosumab u toku dužeg vremenskog perioda, smanjenje koštanog obrta bilo je udruženo sa poboljšanjem čvrstine kostiju i normalnom histologijom kostiju. Smanjenje nivoa kalcijuma je bilo prolazno kao i porast nivoa paratiroidnog hormona kod miševa kod kojih je izvršena ovariektomija, a koji su lečeni denosumabom.

Kod mužjaka miševa kod kojih je genetskim inžinjeringom postignuta ekspresija huRANKL (knock-in miševi), nakon transkortikalne frakture, u odnosu na kontrolnu grupu, primenom denosumaba odloženo je

uklanjanje hrskavice i remodelovanje kalusa na mestu preloma, ali nije bilo nepovoljnog uticaja na biomehaničku snagu.

Kod knockout miševa (videti odeljak 4.6) koji nemaju RANK ili RANKL, zapaženo je smanjenje telesne mase, usporen rast kostiju i izostanak nicanja zuba. Kod neonatalnih pacova, inhibicija RANKL (cilj denosumab terapije) visokim dozama osteoprotegerina vezanog za Fc (OPG-Fc) bila je udružena sa inhibicijom rasta kostiju i nicanja zuba. U ovom modelu, navedene izmene bile su delimično reverzibilne nakon prekida doziranja sa RANKL inhibitorima. Adolescenti primata kojima je primenjivan denosumab u dozama koje su 27 i 150 puta (10 i 50 mg/kg) veće od kliničkih doza, imali su abnormalne ploče rasta. Dakle, terapija denosumabom kod dece može da poremeti rast kostiju sa otvorenim pločama rasta i da inhibira nicanje zuba.

Sirćetna kiselina, glacijalna*

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)* Sorbitol (E420)

Polisorbat 20 Voda za injekcije

*Acetatni pufer se dobija mešanjem sirćetne kiseline sa natrijum-hidroksidom.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C. Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Kada se izvadi iz frižidera, lek Prolia se može čuvati u originalnom pakovanju na sobnoj temperaturi (do 25°C) unutar perioda do 30 dana. Lek se mora upotrebiti u roku od 30 dana.

Jedan mL ratvora u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu upotrebu od stakla tipa I, sa iglom od nerđajućeg čelika veličine 27 G, sa automatskom zaštitom za iglu.

Poklopac za iglu napunjenog injekcionog šprica sadrži suvu prirodnu gumu, koja je derivat lateksa (videti odeljak 4.4).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan napunjen injekcioni špric sa automatskom zaštitom za iglu u blisteru i Uputstvo za lek.

• Pre primene, potrebno je pregledati rastvor. Ne primenjujte lek ukoliko rastvor sadrži čestice, ukoliko je zamućen ili ukoliko je promenio boju.
• Ne mućkati.
• Kako bi se izbegla nelagodnost na mestu primene, pre primene leka neophodno je ostaviti napunjeni injekcioni špric da se zagreje do sobne temperature (do 25°C) i polako ubrizgati.
• Neophodno je primeniti celokupan sadržaj napunjenog injekcionog šprica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon upotrebe leka treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Prolia sadrži denosumab, protein (monoklonsko antitelo) koji ometa dejstvo drugog proteina u cilju lečenja gubitka koštane mase i osteoporoze. Primena leka Prolia dovodi do jačanja kostiju i čini ih manje lomljivim.

Kost je živo tkivo koje se stalno obnavlja. Estrogen pomaže u očuvanju zdravlja kostiju. Nakon menopauze nivo estrogena opada što može dovesti do toga da kosti postanu krhke i lomljive. Ovo može na kraju dovesti do stanja koje se zove osteoporoza. Osteoporoza se, takođe može javiti i kod muškaraca usled niza uzroka koji uključuju starosnu dob i/ili nizak nivo muškog hormona, testosterona. Može se pojaviti i kod pacijenata koji primaju glukokortikoide. Mnogi pacijenti koji imaju osteoporozu nemaju simptome, ali su ipak pod rizikom od preloma kostiju, posebno kičme, kuka i ručnog zgloba.

Hirurška intervencija ili lekovi koji se koriste u sprečavanju stvaranja estrogena ili testosterona kod pacijenata sa rakom dojke ili prostate, takođe mogu dovesti do gubitka koštane mase. Kosti postaju slabije i lakše se lome.

Čemu je namenjen lek Prolia

Lek Prolia se koristi u terapiji:

• osteoporoze kod žena nakon menopauze (postmenopauza) i muškaraca kod kojih postoji povećan rizik od fraktura (preloma kosti), smanjujući rizik od preloma kičme, nevertebralnih preloma i preloma kuka.
• gubitka koštane mase nastale kao rezultat smanjenja nivoa hormona (testosterona) nakon hirurške intervencije ili primene lekova kod pacijenata sa rakom prostate.
• gubitka koštane mase koji je rezultat dugotrajnoge terapije glukokortikoidima kod pacijenata koji imaju povećani rizik od fraktura.

• ukoliko imate nizak nivo kalcijuma u krvi (hipokalcemija).
• ukoliko ste alergični na denosumab ili na bilo koji sastojak ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Prolia.

Tokom lečenja lekom Prolia može Vam se pojaviti infekcija kože sa simptomima kao što su otečena, crvena površina kože, najčešće na potkolenicama, koja je topla i osetljiva (celulitis) uz moguće simptome groznice. Odmah se obratite Vašem lekaru ako se pojavi bilo koji od ovih simptoma.

Obratite se Vašem lekaru ukoliko ste alergični na lateks (poklopac igle napunjenog injekcionog šprica sadrži derivat lateksa).

Tokom terapije lekom Prolia potrebno je takođe da uzimate suplemente (dodatke ishrani) kalcijuma i vitamina D. Vaš lekar će o tome razgovarati sa Vama.

Tokom terapije lekom Prolia, možete imati niske koncentracije kalcijuma u krvi. Odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo koji od sledećih simptoma: spazme, trzajeve ili grčeve u mišićima i/ili ukočenost ili trnjenje u prstima, prstima na nogama ili oko usana, i/ili napade, osećaj zbunjenosti ili gubitak svesti.

Obratite se Vašem lekaru ukoliko imate ili ste ikada imali ozbiljne probleme sa bubrezima, bubrežnu insuficijenciju (slabost bubrega) ili ste bili na dijalizi ili da uzimate lekove zvane glukokortikoidi (poput prednizolona ili deksametazona), što može povećati rizik od smanjenja koncentracije kalcijuma u krvi ukoliko ne uzimate dodatke ishrani koji sadrže kalcijum.

Problemi sa ustima, zubima ili vilicom

Neželjeno dejstvo zvano osteonekroza vilice (ONV) (oštećenje kosti vilice) je retko prijavljivano (može se pojaviti kod najviše 1 na 1000 osoba) kod pacijenata koji primaju lek Prolia za lečenje osteoporoze. Rizik od ONV je veći kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji (može da se javi kod najviše 1 od 200 ljudi, ukoliko su lečeni tokom 10 godina). ONV se takođe može javiti nakon prestanka lečenja. Važno je pokušati sprečiti razvoj ONV jer to može biti bolno stanje koje je teško lečiti. U cilju smanjenja rizika od razvoja ONV, potrebno je preduzeti neke mere opreza.

Pre primene terapije, obavestite svog lekara ili medicinsku sestru (zdravstvenog radnika) ako:

• imate bilo kakve probleme sa usnom dupljom ili zubima, kao što su loše zdravlje zuba, bolesti desni ili planirano vađenje zuba.
• nemate redovne stomatološke preglede ili niste dugo vremena bili na stomatološkom pregledu.
• ste pušač (jer to može povećati rizik od problema sa zubima).
• ste ranije uzimali lekove iz grupe bisfosfonata (koriste se za lečenje ili sprečavanje bolesti kostiju).
• ste na terapiji lekovima koji se nazivaju kortikosteroidi (kao što su prednizolon ili deksametazon).
• imate rak.

Vaš lekar može zahtevati da uradite stomatološki pregled pre nego što počnete sa primenom leka Prolia.

Za vreme terapije, potrebno je održavati dobru oralnu higijenu i odlaziti na redovne stomatološke preglede. Ukoliko nosite zubnu protezu, vodite računa da proteza dobro prijanja. Ukoliko ste podvrgnuti lečenju zuba ili ćete biti podvrgnuti stomatološkom hirurškom zahvatu (npr. vađenje zuba), obavestite Vašeg lekara o stomatološkoj intervenciji i obavestite Vašeg stomatologa da ste na terapiji lekom Prolia.

Odmah obavestite Vašeg lekara ili stomatologa ukoliko imate bilo kakvih problema sa Vašim ustima ili zubima, kao što su klimanje zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne zarastaju ili gnojenje, jer to mogu biti znaci ONV.

Neuobičajene frakture butne kosti

Kod nekih ljudi se javljaju neuobičajene frakture butne kosti, tokom terapije lekom Prolia. Obratite se lekaru ukoliko osetite novi ili neobičan bol u kuku, preponama ili butini.

Deca i adolescenti

Lek Prolia se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Primena leka Prolia kod dece i adolescenata nije ispitivana.

Drugi lekovi i lek Prolia

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate donedavno ste uzimali, ili biste mogli da uzimate bilo koje druge lekove. Posebno je važno da obavestite lekara ukoliko ste na terapiji nekim drugim lekom koji sadrži denosumab.

Ne smete uzimati lek Prolia istovremeno sa drugim lekom koji sadrži denosumab.

Trudnoća i dojenje

Primena leka Prolia nije ispitivana kod trudnica. Važno je da obavestite Vašeg lekara ako ste trudni, mislite da ste trudni ili ukoliko planirate trudnoću. Ne preporučuje se primena leka Prolia u trudnoći. Žene u reproduktivnom periodu trebaju da koriste efikasne metode kontracepcije dok su na terapiji lekom Prolia i najmanje 5 meseci nakon prestanka terapije lekom Prolia.

Ako zatrudnite tokom terapije lekom Prolia ili za manje od 5 meseci nakon prestanka terapije lekom Prolia, molimo Vas obavestite o tome vašeg lekara.

Nije poznato da li se lek Prolia izlučuje u majčino mleko. Važno je da obavestite Vašeg lekara ukoliko dojite ili planirate dojenje. Vaš lekar će pomoći da odlučite da li da prekinete dojenje ili da prekinete sa primenom leka Prolia, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Prolia za majku.

Ako dojite u toku terapije lekom Prolia, obavestite Vašeg lekara.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete bilo koji drugi lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Prolia nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Prolia sadrži sorbitol

Ovaj lek sadrži 47 mg sorbitola u jednom mL rastvora.

Prolia sadrži natrijum

Lek Prolia sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 60 mg to jest suštinski je 'bez natrijuma'.

Preporučena doza leka Prolia je jedan napunjeni injekcioni špric od 60 mg, primenjena jednom na svakih 6 meseci, u vidu pojedinačne injekcije pod kožu (supkutano). Najbolje mesto za primenu injekcije je gornji deo butina ili stomak. Druga osoba Vam je takođe može primeniti u spoljni deo nadlanice. Svako pakovanje leka Prolia sadrži karticu-podsetnik sa nalepnicima koja se može odvojiti od kutije. Koristite nalepnice za označavanje sledećeg datuma injekcije u svom ličnom kalendaru i/ili karticu-podsetnik kako biste vodili računa o datumu sledeće injekcije.

Trebalo bi da uzimate suplemente (dodatke ishrani) kalcijuma i vitamina D u toku terapije lekom Prolia. Potražite savet Vašeg lekara.

Vaš lekar može odlučiti da li je za Vas bolje da sami primenite lek Prolia ili da Vam lek primeni druga osoba. Vaš lekar ili zdravstveni radnik će Vam pokazati ili će pokazati drugoj osobi koja će Vam primeniti lek, kako da primenite lek Prolia. Za uputstvo kako da primenite lek Prolia videti „Uputstvo za primenu leka” priloženo u pakovanju leka.

Ako ste zaboravili da primenite lek Prolia

Ukoliko propustite da primenite dozu leka Prolia primenite je što je pre moguće. Nakon toga, injekcije treba

planirati na svakih šest meseci od datuma primene poslednje injekcije.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Prolia

Kako biste imali najveću korist od primene leka, potrebno je da primenjujete lek Prolia, onoliko dugo koliko Vam je lekar to propisao. Obratite se Vašem lekaru pre nego što odlučite da prekinete terapiju.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju lek.

Povremeno, kod pacijenata koji primaju lek Prolia, mogu se razviti infekcije kože (najčešće celulitis). Odmah se obratite lekaru ukoliko se kod Vas pojavi bilo koji od sledećih simptoma tokom terapije lekom Prolia: otečena, crvena površina kože, najčešće na potkolenicama, koja je topla i osetljiva uz moguće simptome groznice.

Retko, kod pacijenata koji su na terapiji lekom Prolia može doći do pojave bola u ustima i/ili vilici, otoka ili ranica u ustima ili vilici koje ne zarastaju, gnojenja, utrnulosti ili osećaja težine u vilici ili gubitka zuba. Navedeni simptomi mogu biti znaci oštećenja kosti vilice (osteonekroza). Odmah obavestite svog lekara ili stomatologa ukoliko osetite navedene simptome tokom terapije lekom Prolia ili nakon prestanka lečenja.

Retko, pacijenti koji su na terapiji lekom Prolia mogu imati nisku koncentraciju kalcijuma u krvi (hipokalcemija). Simptomi uključuju spazam, trzajeve ili grčeve mišića, i/ili utrnulost ili osećaj trnjenja u prstima, nožnim prstima ili oko usana, i/ili napade, osećaj zbunjenosti ili gubitak svesti. Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, odmah se obratite Vašem lekaru. Niska koncentracija kalcijuma u krvi takođe može dovesti do promene u srčanom ritmu koja se zove produženje QT intervala, što se može uočiti na elektrokardiogramu (EKG).

Retko mogu da se jave neuobičajene frakture butne kosti, kod pacijenata koji primaju lek Prolia. Obratite se svom lekaru ukoliko osetite novi ili neobičan bol u kuku, preponama ili butini, jer to mogu biti rani znaci moguće frakture butne kosti.

Retko mogu da se jave alergijske reakcije kod pacijenata koji primaju lek Prolia. Simptomi su oticanje lica, usana, jezika, grla ili drugih delova tela; osip, svrab ili koprivnjača na koži, zviždanje u grudima ili otežano disanje. Obratite se svom lekaru ukoliko se javi neki od ovih simptoma tokom terapije lekom Prolia.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• bol u kostima, zglobovima i/ili mišićima koji je ponekad težak,
• bol u ruci ili nozi (bol u ekstremitetima).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• bolno mokrenje, učestalo mokrenje, krv u mokraći, nesposobnost zadržavanja urina,
• infekcija gornjih disajnih puteva,
• bol, trnjenje ili ukočenost koja se širi niz nogu (išijas),
• konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• nelagodnost u stomaku
• osip,
• promene na koži sa svrabom, crvenilom i/ili suvoćom (ekcem),,
• gubitak kose (alopecija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• groznica, povraćanje i bol ili nelagodnost u stomaku (divertikulitis),
• infekcija uha,
• osip koji se može pojaviti na koži ili rane u ustima (pojava lihenoidnih kožnih promena uzrokovanih lekom).

Nepoznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• obratite se Vašem lekaru ukoliko imate bol u uhu, curenje iz uha i/ili infekciju uha. Ovo mogu biti znaci povrede kosti uha.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece!

Ne smete koristiti lek Prolia posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C. Ne zamrzavati.

Čuvati kontejner u originalnoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti. Ne mućkati.

Pre primene injekcije, napunjeni injekcioni špric izvadite iz frižidera da bi dostigao sobnu temperatura (do 25°C). Navedena mera će omogućiti komforniju primenu injekcije. Ukoliko se lek Prolia izvadi iz frižidera i ostavi na sobnoj temperaturi (do 25°C), mora se upotrebiti u roku od 30 dana.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da bacite lek koji više ne koristite. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je denosumab. Jedan mL rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu sadrži 60 mg denosumaba (60 mg/mL).
• Pomoćne supstance: sirćetna kiselina, glacijalna; natrijum-hidroksid; sorbitol (E420); polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Prolia i sadržaj pakovanja

Prolia je bistar, bezbojan do slabo žućkast rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu koji je spreman za upotrebu.

Jedan mL ratvora u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu upotrebu od stakla tipa I, sa iglom od nerđajućeg čelika veličine 27 G, sa automatskom zaštitom za iglu.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan napunjen injekcioni špric sa automatskom zaštitom za iglu u blisteru i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O.Milorada Jovanovića 9 Beograd, Srbija

Proizvođač:

AMGEN EUROPE B.V.

Minervum 7061, Breda, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01903-19-001 od 07.02.2020.