Primovist® 0.25mmol/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Primovist je indikovan za detekciju fokalnih lezija jetre i omogućava informacije o tipu lezija na T-1 snimku magnetne rezonance (MRI).

Lek Primovist treba koristiti samo onda kada sa su dijagnostičke informacije neophodne i ne mogu se dobiti tokom snimanja magnetnom rezonancom bez primene kontrasta i kada su potrebni snimci iz kasne faze.

Ovaj lek je namenjen za dijagnostičku upotrebu i primenjuje se isključivo intravenskim putem.

Primovist je vodeni rastvor spreman za primenu u nerazblaženom stanju kao intravenska bolus injekcija sa brzinom protoka od oko 2 mL/s. Posle primene kontrastnog sredstva, intravensku kanilu treba isprati fiziološkim rastvorom (9 mg/mL tj. 0,9% rastvor natrijum-hlorida).

Za detaljnije informacije o snimanju videti odeljak 5.1. Za dodatna uputstva videti odeljak 6.6.

Doziranje

U dijagnostičke svrhe treba koristiti najmanju dozu leka Primovist koja omogućava dovoljno kontrastno bojenje snimka. Dozu treba izračunati na osnovu telesne mase pacijenta. Doza ne sme da bude viša od preporučene doze po kilogramu telesne mase, navedene u ovom delu.

Preporučena doza leka Primovist

Odrasli

0,1 mL/kg telesne mase.

Ponovljena primena

Nema raspoloživih kliničkih informacija o ponovljenoj primeni za lek Primovist.

Dodatne informacije za specifične populacione grupe

• Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Primenu leka Primovist treba izbegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR < 30 mL/min/1,73m2) i kod pacijenata u perioperativnom periodu transplantacije jetre, osim ukoliko su dijagnostičke informacije neophodne i nisu dostupne primenom MRI bez pojačanja kontrastom (videti odeljak 4.4). Ako primena leka Primovist ne može da se izbegne, doza ne treba da pređe 0,025 mmol/kg telesne mase. Tokom skeniranja ne treba da se koristi više od jedne doze. Zbog nedostatka informacija o ponovljenoj primeni, lek Primovist ne treba ponoviti osim ako je između injekcija proteklo najmanje 7 dana.

• Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nije potrebno podešavanje doze.

• Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Primovist nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku 5.1.

• Upotreba u starijem životnom dobu (starosti 65 i više godina)

Smatra se da nije potrebno podešavanje doze. Kod starijih pacijenata treba biti oprezan (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Prilikom snimanja magnetnom rezonancom, uobičajene mere opreza moraju biti poštovane, npr. isključivanje osoba sa srčanim pace-maker-om i feromagnetnim implantima.

Dijagnostičke procedure koje uključuju korišćenje kontrastnih sredstava treba da se vrše pod nadzorom lekara sa potrebnom obukom i detaljnim znanjem o proceduri koja treba da se sprovede.

Posle primene leka, pacijent mora biti pod nadzorom najmanje 30 min, pošto iskustvo sa kontrastnim sredstvima ukazuje da se neželjena dejstva javljaju u tom vremenskom periodu.

• Oštećenje funkcije bubrega

Pre primene leka Primovist, mora da se uradi skrining svih pacijenata na postojanje poremećaja bubrežne funkcije na osnovu laboratorijskih testova.

Prijavljeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) u vezi sa primenom nekih kontrastnih sredstava, koja sadrže gadolinijum, kod pacijenata sa akutnim ili hroničnim, ozbiljnim poremećajem bubrežnem funkcije (GFR < 30 mL/min/1,73 m2). Pacijenti kojima je potrebno uraditi transplantaciju jetre su pod posebnim rizikom, jer je pojava akutnog otkazivanja bubrega visoka u ovoj grupi. S obzirom na mogućnost da NSF može da se pojavi uz primenu leka Primovist, on ne sme da se koristi kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem bubrežne funkcije, kao i kod pacijenata u perioperativnoj fazi transplantacije jetre, osim ukoliko su dijagnostičke informacije neophodne i nisu dostupne primenom MRI bez pojačanja kontrastom.

Hemodijaliza ubrzo nakon primene leka Primovist može biti korisna za uklanjanje leka Primovist iz organizma.

Nema dokaza koji bi potkrepili primenu hemodijalize u svrhu prevencije ili lečenja NSF-a kod pacijenata koji već nisu na hemodijalizi.

• Pacijenti u starijem životnom dobu

Zbog smanjene eliminaciju gadoksetata putem bubrega kod pacijenata u starijem životnom dobu, veoma je važno da se uradi skrining pacijenata od 65 godina i starijih na postojanje poremećaja bubrežne funkcije.

• Pacijenti sa kardiovaskularnim poremećajima

Lek Primovist treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa ozbiljnim kardiovaskularnim problemima, pošto do sada postoje ograničeni podaci o primeni ovog kontrastnog sredstva kod te grupe pacijenata.

Lek Primovist ne treba koristiti kod pacijenata sa nekorigovanom hipokalemijom. Lek Primovist treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata:

• sa poznatim urođenim sindromom produženog QT ili porodičnom anamnezom urođenog sindroma produženog QT
• sa poznatim prethodnim aritmijama tokom upotrebe lekova koji produžavaju repolarizaciju srca
• koji trenutno uzimaju lek za koji je poznato da produžava repolarizaciju srca npr. antiaritmik klase III (amjodaron, sotalol).

Kod pojedinih pacijenata lek Primovist može izazvati prolazno produženje QT (videti odeljak 5.3).

• Preosetljivost

Poznato je da se reakcije slične alergiji, uključujući šok, retko javljaju nakon primene kontrastnih sredstava za NMR zasnovanih na gadolinijumu. Većina ovih reakcija se javlja u roku od pola sata nakon primene kontrastnog sredstva. Međutim, kao i sa drugim kontrastnim sredstvima ove klase, u retkim slučajevima se mogu javiti odložene reakcije nakon više sati do više dana.

Potrebni su lekovi za terapiju reakcija, koje nastaju usled preosetljivosti kao i spremnost za primenu hitnih mera.

Rizik za pojavu reakcija preosetljivosti je veći u slučaju:

• prethodne reakcije na kontrastno sredstvo
• istorije bronhijalne astme
• istorije alergijskih poremećaja.

Kod pacijenata sklonih alergijama (naročito sa istorijom prethodno pomenutih stanja) odluka da se primeni lek Primovist mora da se donese nakon posebno pažljive procene odnosa rizik-koristi.

Reakcije preosetljivosti mogu biti intenzivnije kod pacijenata koji primaju beta blokatore, naročito ako je prisutna bronhijalna astma. Treba uzeti u obzir da pacijenti koji primaju beta blokatore mogu biti refraktorni u odnosu na standardni tretman reakcija preosetljivosti sa beta agonistima.

Ako se jave reakcije preosetljivosti, davanje injekcije kontrastnog sredstva se mora odmah prekinuti.

• Lokalna intolerancija

Intramuskularna primena se mora strogo izbegavati, pošto može izazvati reakcije lokalne nepodnošljivosti, uključujući fokalnu nekrozu (videti odeljak 5.3).

• Nakupljanje leka u telu

Nakon primene gadoksetinske kiseline, dinatrijumove soli, gadolinijum se može zadržati u mozgu i drugim tkivima u telu (kostima, jetri, bubrezima, koži) i može prouzrokovati pojačanje intenziteta, zavisno od doze, na T1- merenom snimku mozga, naročito u nucleus dentatusu, globus pallidusu i talamusu. Kliničke

posledice nisu poznate. Potrebno je proceniti moguće dijagnostičke prednosti primene gadoksetinske kiseline, dinatrijumove soli kod pacijenata kod kojih će biti potrebna ponovljena snimanja u odnosu na potencijal gadolinijuma da se taloži u mozgu i drugim tkivima.

• Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 11,7 mg natrijuma/mL, a doza je 0,1 mL/kg telesne mase. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Transport gadoksetata do jetre se verovatno vrši preko OATP transportera, pa se ne može isključiti da snažni OATP inhibitori mogu dovesti do smanjenja kontrastnog efekta na jetru. Ipak, nema kliničkih podataka koji potvrđuju ovu teoriju.

Studija interakcije kod zdravih osoba je pokazala da istovremena primena eritromicina nije uticala na efikasnost i farmakokinetiku leka Primovist. Nisu rađene dodatne studije interakcije sa drugim lekovima.

• Uticaj povišenih koncentracija bilirubina ili feritina kod pacijenata

Povećane koncentracije bilirubina ili feritina mogu smanjiti hepatičko kontrastno dejstvo leka Primovist.

• Uticaj na dijagnostičke testove

Određivanje gvožđa u serumu kompleksometrijskom metodom (tj. Ferrocine complexation method) može dovesti do lažnih vrednosti do 24 sata posle snimanja lekom Primovist. Razlog tome je činjenica da se tzv. slobodni kompleksirajući agens nalazi u rastvoru kontrastnog medijuma.

• Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni gadoksetinske kiseline kod trudnica.

Studije na eksperimentalnim životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost posle ponovljenih visokih doza (videti odeljak 5.3).

Lek Primovist ne treba da se koristi u toku trudnoće, osim ako kliničko stanje pacijentkinje zahteva primenu gadoksetata.

• Dojenje

Kontrastna sredstva koja sadrže gadolinijum se u veoma maloj količini izlučuju u humano mleko (videti odeljak 5.3). Nisu uočeni efekti na odojčad posle primene kliničkih doza, zbog male količine izlučene u mleko i slabe resorpcije u crevima.

Odluku o dojenju u kontinuitetu ili sa prekidom u roku od 24 sata posle primene leka Primovist treba da donesu lekar i majka koja doji.

• Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da dolazi do oštećenja plodnosti.

Lek Primovist nema uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

• Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni bezbednosni profil leka Primovist se zasniva na podacima na preko 1900 pacijenata u kliničkim ispitivanjima i iz postmarketinškog praćenja.

Najčešće uočene neželjene reakcije na lek (≥ 0,5%) kod pacijenata koji su primali lek Primovist su mučnina, glavobolja, osećaj vrućine, porast krvnog pritiska, bol u leđima i vrtoglavica.

Najozbiljnija neželjena reakcija na lek kod pacijenata koji su primali lek Primovist je anafilaktički šok.

Odložene alergijske reakcije (sa odlaganjem od više sati do više dana) su retko uočene. Većina neželjenih reakcija je bila prolazna i blagog do umerenog intenziteta.

• Tabelarni prikaz spiska neželjenih reakcija

Neželjene reakcije uočene sa lekom Primovist su prikazane u tabeli u nastavku. One su klasifikovane po Klasi organskih sistema (MedDRA verzija 12.1). Za opis izvesne reakcije se koristi najprimereniji MedDRA termin i njegovi sinonimi ili srodna stanja

Neželjene reakcije na lek iz kliničkih ispitivanja su klasifikovane prema učestalosti. Grupisanje po učestalosti je definisano po sledećoj konvenciji: često ≥ 1/100 do < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100; retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000. Neželjene reakcije na lek koje su identifikovane tek tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije mogla biti procenjena, su navedene pod ,,nepoznate učestalosti”.

U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata lečenih lekom Primovist.

* Prijavljeni su slučajevi koji su životno ugrožavajući ili sa smrtnim ishodom. Ovi izveštaji potiču iz postmarketinškog iskustva.

** Pruritus (generalizovani pruritus, pruritus oka)

*** Reakcije na mestu davanja injekcije (raznih vrsta) obuhvataju sledeće termine: ekstravazacija na mestu davanja injekcije, pečenje na mestu davanja injekcije, hladnoća na mestu davanja injekcije, iritacija na mestu davanja injekcije, bol na mestu davanja injekcije.

• Opis pojedinih neželjenih reakcija

Promene u laboratorijskim nalazima kao što su povišene vrednosti gvožđa i bilirubina u serumu, povećane vrednosti transaminaze jetre, pad hemoglobina, povišena amilaza, leukociturija, hiperglikemija, povišen albumin u urinu, hiponatremija, povišeni neorganski fosfati, pad proteina u serumu, leukocitoza, hipokalemija, povišen LDH, su uočeni tokom kliničkih ispitivanja. EKG je redovno praćen u toku kliničkih ispitivanja, tako da su uočeni prolazni produženi QT kod nekih pacijenata bez nekog drugog pridruženog neželjenog dejstva.

Slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) su zabeleženi sa drugim kontrastnim sredstvima koja sadrže gadolinijum (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema prijavljenih slučaja predoziranja, tako da se ne mogu opisati simptomi predoziranja. Pojedinačna doza leka Primovist od 0,4 mL/kg (0,1 mmol/kg telesne mase) se dobro podnosi.

Kod ograničenog broja pacijenata, doza od 2,0 mL/kg (0,500 mmol/kg telesne mase) bila je testirana u

kliničkim ispitivanjima. Neželjeni događaji su bili češći, ali nisu opisana nova neželjena dejstva kod tih pacijenata.

U slučaju ekscesivnog nenamernog-slučajnog predoziranja, stanje pacijenta treba pažljivo da se posmatra, što uključuje i praćenje funkcije srca. U ovom slučaju je moguća indukcija produženja QT (videti odeljak 5.3).

Primovist može biti uklonjen hemodijalizom. Međutim, ne postoje dokazi da je hemodijaliza odgovarajuća za prevenciju nefrogene sistemske fibroze.

Farmakoterapijska grupa: Kontrastna sredstva, Paramagnetno kontrastno sredstvo

ATC šifra: V08CA10

• Mehanizam delovanja

Primovist je paramagnetno kontrastno sredstvo za snimanje magnetnom rezonancom.

Efekat pojačanja kontrasta se ostvaruje posredstvom dinatrijumove soli gadoksetinske kiseline (Gd EOB DTPA), jonskog kompleksa koji se sastoji od gadolinijuma (III) i liganda etoksibenzil-dietilentriamin- pentaacetatane kiseline (EOB-DTPA).

Kada se pri snimanju proton magnetnom rezonancom koriste T1-opterećene sekvence snimanja, skraćenje vremena relaksacije obrtne rešetke ekscitiranih atomskih jezgara koje indukuje jon gadolinijuma dovodi do pojačanja intenziteta signala, te tako do povećanja kontrasta slike nekih tkiva.

• Farmakodinamski efekti

Dinatrijumova so gadoksetinske kiseline dovodi do jasnog skraćenja vremena relaksacije čak i pri niskim koncentracijama. Pri pH 7, jačina magnetnog polja od 0,47 T i 40°C, relaksivnost (r1) – određena iz uticaja na vreme relaksacije obrtne rešetke (T1) protona u plazmi – je oko 8,18 L/mmol/s, a relaksivnost (r2) određena iz uticaja na spin-spin vreme relaksacije (T2) – je oko 8,56 L/mmol/s. Na 1,5 T i 37°C, odgovarajuće relaksivnosti u plazmi su r1 = 6,9 L/mmol/s i r2 = 8,7 L/mmol/s. Relaksivnost pokazuje blagu inverznu zavisnost na jačinu magnetnog polja.

EOB-DTPA gradi stabilan kompleks sa paramagnetskim jonom gadolinijuma uz izrazito visoku termodinamičku stabilnost (log KGdl = 23,46). Gd-EOB-DTPA je izrazito hidrofilno jedinjenje koje se veoma dobro rastvara, sa particionim koeficijentom između n-butanola i pufera na pH 7,6 od oko 0,011. Zbog svog lipofilnog etoksibenzil dela dinatrijum-gadoksetat pokazuje bifazni način delovanja: prvo, distribuira se u ekstracelularnom prostoru nakon bolus injekcije, a zatim selektivno preuzima od strane hepatocita. Relaksivnost r1 u tkivu jetre je 16,6 L/mmol/s (na 0,47 T), što ima za rezultat pojačan intenzitet signala tkiva jetre. Zatim se dinatrijum-gadoksetat izlučuje u žuč.

Lezije bez ili sa minimalnom funkcijom hepatocita (ciste, metastaze, većina hepatocelularnih karcinoma) neće akumulirati lek Primovist. Dobro diferenciran hepatocelularni karcinom može da sadrži funkcionalne hepatocite i može da pokaže izvesno pojačanje u fazi snimanja hepatocita. Prema tome, potrebne su dodatne kliničke informacije da potkrepe tačnu dijagnozu.

Supstanca ne pokazuje bilo kakvu značajnu inhibitornu interakciju sa enzimima pri klinički relevantnim koncentracijama.

• Snimanje

Nakon bolus injekcije leka Primovist, dinamičko snimanje u toku arterijske faze, portovenske i faze ravnoteže koristi različitu šemu pojačanja za različite lezije jetre kao osnovu za radiološku karakterizaciju lezija. Pojačanje parenhima jetre tokom faze hepatocita pomaže u identifikaciji broja, segmentalne distribucije, vizuelizacije i određivanje granica lezija jetre, pa tako poboljšava otkrivanje lezija. Diferencijalna šema pojačanja/ispiranja lezija jetre doprinosi informacijama iz dinamičke faze.

Odložena (hepatocitna) faza se može ispitivati 20 minuta nakon injekcije, sa prozorom za snimanje koji traje najmanje 120 minuta. Dijagnostički i rezultati tehničke efikasnosti iz kliničkih studija pokazuju minimalno poboljšanje 20 minuta nakon injekcije u odnosu na one 10 minuta nakon injekcije.

Prozor za snimanje je skraćen na 60 minuta kod pacijenata koji zahtevaju hemodijalizu i kod pacijenata sa povišenim vrednostima bilirubina (> 3 mg/dL).

Hepatička ekskrecija leka Primovist doprinosi pojačanom odslikavanju bilijarnih struktura.

Fizičko-hemijske karakteristike rastvora leka Primovist koji je spreman za primenu navedene su u tabeli:

Pedijatrijska populacija

Sprovedeno je opservacijsko ispitivanje 52 pedijatrijska pacijenta (starosne dobi ˃ 2 meseca i < 18 godina). Pacijenti su upućeni na pregled jetre magnetnom rezonancom pojačano kontrastom Primovist kako bi se procenile suspektne ili već poznate fokalne lezije jetre.

Dodatne dijagnostičke informacije su dobijene kada su rezultati dobijeni kombinovanom magnetnom rezonancom jetre sa i bez pojačanja kontrastom, upoređeni sa rezultatima dobijenim samo magnetnom rezonancom bez pojačanja kontrastom. Prijavljeni su ozbiljni neželjeni događaji, međutim, prema proceni ispitivača, nijedan nije povezan sa prmenom leka Primovist. Zbog retrospektivne prirode i male veličine uzorka ovog ispitivanja, ne može se doneti konačan zaključak vezano za efikasnost i bezbednost u ovoj populaciji.

• Distribucija

Posle intravenske primene vremenski profil koncentracije za Gd-EOB-DTPA je bio okarakterisan bieksponencijalnim opadanjem.

Gd-EOB-DTPA se distribuira u ekstracelularne prostore (volumen distribucije u stanju ravnoteže oko 0,21 L/kg).

Supstanca uzrokuje samo manje vezivanje proteina (ispod 10%). Jedinjenje difunduje kroz placentalnu barijeru samo u malom obimu.

• Metabolizam

Dinatrijumova so gadokestinska kiseline se ne metaboliše.

• Eliminacija

Gd-EOB-DTPA se podjednako eliminiše preko renalnog i hepatobilijarnog puta. Poluvreme eliminacije Gd- EOB-DTPA je blio približno 1,0 sat. Farmakokinetika je bila linearna, do doze od 0,4 mL/kg (100 mikromola/kg).

Zabeležen je ukupni klirens iz seruma (Cltot) od oko 250 mL/min, dok bubrežni klirens (Clr) odgovara oko 120 mL/min.

• Karakteristike posebnih populacija pacijenata

Starija populacija (starosti 65 i više godina)

U skladu sa fiziološkim promenama bubrežne funkcije sa starenjem, klirens dinatrijum-gadoksetata iz plazme je opao sa 210 mL/min, kod mlađih osoba, na 163 mL/min kod osoba starosti 65 i više godina. Terminalno poluvreme eliminacije i sistemska izloženost su bili veći kod starijih osoba (2,3 h i 197 mikromola*h/L, u poređenju sa 1,6 h and 153 mikromola*h/L, tim redom). Bubrežna ekskrecija je bila potpuna nakon 24 h kod svih osoba bez razlike između starijih i mlađih zdravih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre, uočeno je blago do umereno povećanje koncentracije u plazmi, poluvremena eliminacije i izlučivanja preko mokraće, kao i smanjenje hepatobilijarne ekskrecije, u poređenju sa osobama sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, nisu uočene bilo kakve klinički relevantne razlike u pojačanju hepatičkog signala. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, naročito kod pacijenata sa abnormalno visokim (> 3 mg/dL) nivoima bilirubina u serumu, PIK je porasla na 259 mikromola*h/L u poređenju sa 160 mikromola*h/L u kontrolnoj grupi. Poluvreme eliminacije je blio povećano 2,6 h u poređenju sa 1,8 h u kontrolnoj grupi.

Hepatobilijarna ekskrecija je znatno smanjena na 5,7% primenjene doze, a pojačanje hepatičkog signala je smanjeno kod ovih pacijenata.

Kod pacijenata sa terminalnom fazom bubrežne insuficijencije, PIK se povećala 6 puta na oko 903 mikromola*h/L, a terminalno poluvreme eliminacije je bilo produženo na oko 20 h. Hemodijaliza je povećala klirens gadoksetat dinatrijuma (videti odeljak 4.4). Tokom prosečne dijalize u trajanju od oko tri sata, oko 30% doze gadoksetat dinatrijuma je eliminisano hemodijalizom počev od jednog sata nakon davanja injekcije. Kao dodatak klirensu hemodijalizom, značajan deo primenjene doze gadoksetata se izluči putem žuči kod ovih pacijenata, što pokazuje činjenica da se 50 % doze izluči putem fecesa u roku od 4 dana (od 24,6 do 74,0 %, n = 6 pacijenata).

Na osnovu konvencionalnih studija akutne i subhronične toksičnosti i genotoksičnosti i potencijal kontaktne osetljivosti, pretklinički podaci ne otkrivaju bilo kakav poseban rizik za ljude.

• Kardiološka bezbednost

U telemetriji kod svesnih pasa uočeno je malo i prolazno produženje QT pri najvišoj testiranoj dozi od 0,5 mmol/kg, što predstavlja 20-struku dozu za ljude. Pri visokim koncentracijama, Gd-EOB-DTPA je blokirao HERG kanal i produžavao trajanje akcionog potencijala u izolovanim papilarnim mišićima morskog praseta. Ovo ukazuje da bi pri predoziranju lekom Primovist mogao indukovati produženje QT.

U farmakološkim studijama bezbednosti na drugim organskim sistemima nisu otkriveni bilo kakvi nalazi.

• Reproduktivna toksičnost i dojenje

U jednoj studiji embriotoksičnosti na kunićima, uočeni su povećan broj gubitaka nakon implantacije i povećana stopa abortusa nakon ponovljene primene 2,0 mmol/kg Gd-EOB-DTPA, što predstavlja približno 25,9-puta (na osnovu površine tela) ili aproksimativno 80-puta (na osnovu telesne mase) preporučenu dozu za čoveka.

Kod pacova koji doje, posle primenjene intavenske doze (0,1 mmol/ kg), manje od 0,5% radioaktivno obeleženog gadoksetata se izlučilo u mleko. Resorpcija posle oralne primene je bila veoma niska kod pacova 0,4%.

• Lokalna podnošljivost

Lokalne reakcije netolerantnosti su uočene samo nakon intramuskularne primene Gd-EOB-DTPA.

• Karcinogenost

Nisu rađene studije karcinogenosti.

Trinatrijum-kaloksetat

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Trometamol

Voda za injekcije

U odsustvu studija inkompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim medicinskim proizvodima.

5 godina

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni stakleni injekcioni špric od 10 mL rastvora za injekciju sa 10 mL rastvora za injekciju.

Cilindar: Bezbojno staklo tipa I, silikonizovano emulzijom silikonskog ulja Čep: Hlorirana butil guma, silikonizovana silikonskim uljem

Zatvarač na vrhu: Hlorirana butil guma Luer Lock adapter: Polisulfon Sigurnosni zatvarač: Polipropilen

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjeni injekcioni špric i Uputstvo za upotrebu.

• Inspekcija

Primovist se nalazi u obliku koji je spreman za primenu.

Primovist je bistar, bezbojan do svetložut rastvor, bez vidljivih čestica. Pre primene potrebno je vizuelno pogledati lek.

Kontrastno sredstvo ne treba primenjivati u slučaju izrazite promene boje, pojave čestica ili oštećenja pakovanja.

• Rukovanje

Napunjeni injekcioni špricevi moraju se uzeti iz pakovanja i moraju se pripremiti za davanje injekcije neposredno pre snimanja-ispitivanja.

Zatvarač na vrhu napunjenog injekcionog šprica treba da se ukloni neposredno pre upotrebe.

• Odlaganje

Bilo koja preostala količina kontrastnog sredstva koja se nije iskoristila za jedno snimanje mora da se baci. Neiskorišćen ostatak leka se uništava u skladu sa važećim propisima.

Odlepljenu etiketu napunjenog injekcionog šprica treba zalepiti na karton pacijenta, kako bi se precizno zabeležila primena kontrastnog sredstva na bazi gadolinijuma. Takođe, treba zabeležiti i datu dozu. Ukoliko su u primeni elektronski kartoni, u karton se unosi ime leka, broj serije i data doza.

Ovaj lek se nalazi u obliku koji je već spreman za primenu i namenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Lek Primovist je kontrastno sredstvo za snimanje jetre magnetnom rezonancom (MRI). On se koristi kao pomoć u otkrivanju i dijagnostikovanju promena u jetri. Znaci abnormalnosti u jetri mogu bolje da se procene (vezano za njihov broj, veličinu i raspored). Lek Primovist može pomoći lekaru da ustanovi prirodu bilo koje promene, čime se povećava pouzdanost dijagnoze.

U prometu se nalazi rastvor za injekciju. Ovaj lek se koristi samo u dijagnostičke svrhe.

MRI je oblik medicinskog dijagnostičkog snimanja koji formira slike nakon detekcije molekula vode u normalnim i izmenjenim tkivima. To čini primenom složenog sistema magneta i radiotalasa.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Kada uzimate lek Primovist, posebno vodite računa:

• ako imate ili ste ranije imali alergije (npr. polenska kijavica, koprivnjača) ili astmu
• ako ste ranije imali reakcije na kontrastna sredstva
• ako je funkcija vaših bubrega oslabljena.

Primena nekih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinium kod pacijenata koji ispunjavaju ove uslove je bila povezana sa oboljenjem poznatim pod nazivom sistemska fibroza bubrega (NSF). NSF je oboljenje koje uzrokuje zadebljavanje kože i vezivnog tkiva. NSF može imati za posledicu slabljenje pokretljivosti zglobova, slabost mišića ili ometanje funkcije unutrašnjih organa, što potencijalno može da ugrozi život:

• ako imate ozbiljno oboljenje srca i krvnih sudova
• ako imate nizak sadržaj kalijuma
• ako ste Vi, ili neko u Vašoj porodici, ikada imali probleme sa električnim ritmom srca (sindrom produženog QT)
• ako Vam se promenio ritam ili brzina otkucaja srca posle uzimanja lekova.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite svog lekara pre nego što primite lek Primovist. Vaš lekar će da odluči da li je planirano ispitivanje moguće ili nije.

• Posle primene leka Primovist mogu da se jave reakcije slične alergiji. Moguće su teške reakcije. Mogu da se jave odložene reakcije (nakon više sati ili dana) (vidite odeljak 4 Moguća neželjena dejstva).
• Obavestite svog lekara ukoliko imate ugrađen pejsmejker ili ukoliko u telu imate bilo kakve implante ili klipse koji sadrže gvožđe.

Recite lekaru ako:

• je rad Vaših bubrega oslabljen
• Vam je nedavno urađena ili očekujete da Vam se uradi transplantacija jetre.

Vaš lekar može da odluči da Vam se uradi analiza krvi kako bi se proverila funkcija Vaših bubrega, pre nego što donese odluku da Vam se primeni lek Primovist, naročito ukoliko imate 65 godina ili ste stariji.

Nakupljanje leka u telu

Lek Primovist deluje zato što sadrži metal koji se naziva gadolinijum. Istraživanja su pokazala da se male količine gadolinijuma mogu zadržati u telu, uključujući i mozak. Nisu zapažena neželjena dejstva kao posledica zaostajanja gadolinijuma u mozgu.

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Primovist nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 18 godina, s obzirom na to da je iskustvo primene u ovom starosnom dobu ograničeno. Dodatne informacije vezane za primenu

leka Primovist kod dece nalaze se u delu teksta: “Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim stručnjacima”.

Drugi lekovi i Primovist

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo se naročito odnosi na:

• beta blokatore, lekove za lečenje visokog krvnog pritiska ili drugih stanja srca
• lekove koji menjaju ritam ili brzinu otkucaja srca (npr. amjodaron, sotalol)
• rifampicin, lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre

nego što primite ovaj lek, pošto lek ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim ako se to smatra apsolutno neophodnim.

Dojenje

Obavestite svog lekara ako dojite ili treba da počnete da dojite, jer u tom slučaju lek Primovist treba dati tek nakon posebnog razmatranja. Dojenje treba prekinuti tokom 24 sata posle primene leka Primovist.

Lek Primovist sadrži natrijum

Lek Primovist sadrži 82 mg natrijuma po dozi leka (zasnovano na prosečnoj količini koja se daje osobi od 70 kg). To treba da se uzme u obzir ukoliko ste na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Lek Primovist će Vam lekar dati injekcijom u venu, koristeći iglu, neposredno pre pregleda magnetnom rezonancom (MRI).

Posle injekcije ćete biti pod nadzorom najmanje 30 minuta.

Preporučena doza

Doza leka Primovist koja je odgovarajuća za Vas zavisi od Vaše telesne mase: 0,1 mL leka Primovist po kg telesne mase.

Dodatne informacije za specifične populacione grupe Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Primena leka Primovist se ne preporučuje pacijentima sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije i kod pacijenata kojima je nedavno urađena ili se očekuje transplantacija jetre. U svakom slučaju, primićete samo jednu dozu leka Primovist tokom snimanja, ako je potrebno. Drugu injekciju možete da primite tek posle 7 dana.

Upotreba u starijem životnom dobu

Smatra se da nije potrebno podešavanje doze ako imate 65 godina i više, samo će Vam se uraditi analiza krvi kako bi se proverila funkcija Vaših bubrega.

Dodatne informacije koje se odnose na korišćenje i rukovanje lekom Primovist se nalaze na kraju ovog uputstva.

Ako ste primili više leka Primovist nego što treba

Predoziranje nije verovatno. Ako do toga dođe, lekar će lečiti sve simptome koji se jave.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Većina neželjenih dejstava je blaga do umerena.

Najčešće uočena neželjena dejstva kod pacijenata koji primaju lek Primovist (može da se javi kod 5 ili više, na 1000 pacijenata) su nauzeja (osećaj mučnine), glavobolja, osećaj vrućine, povišen krvni pritisak, bol u leđima i vrtoglavica.

Najozbiljnije neželjeno dejstvo kod pacijenata koji primaju lek Primovist je anafilaktični šok (ozbiljna reakcija slična alergiji).

Kao i kod drugih kontrastnih sredstava, u retkim slučajevima se mogu javiti reakcije slične alergiji, uključujući i blagi otok lica, usana, jezika ili grla, kašalj, svrab, curenje nosa, kijanje i osip (ospice kao koprivnjača) i to mogu biti prvi znaci da se odvija teška reakcija. Odmah obavestite zdravstvene radnike ukoliko Vam se javi bilo koji od ovih znakova ili ako imate teškoće sa disanjem.

Mogu se javiti odložene reakcije, više sati ili dana nakon primene leka Primovist. Ako Vam se to dogodi, obavestite svog lekara ili radiologa.

* Jak svrab (generalizovan svrab, svrab oka)

** Reakcije na mestu primene injekcije (raznih vrsta) obuhvataju sledeće termine: nenamerno curenje kontrastnog sredstva i krvarenje u okolno tkivo na mestu primene injekcije, pečenje na mestu primene injekcije, hladnoća na mestu primene injekcije, iritacija na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije.

Sledeća neželjena dejstva su bila životno ugrožavajuća ili sa smrtnim ishodom: šok i teškoće sa disanjem.

Neposredno posle primanja leka Primovist mogu da se jave izmenjene vrednosti laboratorijskih analiza. Zato, obavestite zdravstvene radnike da ste nedavno bili podvrgnuti ispitivanju lekom Primovist ukoliko treba da Vam se uradi analiza krvi ili urina.

Ukoliko bilo koje neželjeno dejstvo postane teško, ili ukoliko primetite bilo koja neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu, molimo da obavestite svog lekara ili radiologa.

Prijavljeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (koja prouzrokuje zadebljanje kože i može da utiče na meka tkiva i na unutrašnje organe) u vezi sa primenom kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Primovist posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Primovist ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Lek Primovist je bistar, bezbojan do svetložut rastvor, bez vidljivih čestica. Pre primene potrebno je vizuelno pogledati lek. Primovist ne treba primeniti u slučaju izrazite prmene boje, pojave čestice ili oštećenja pakovanja.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je dinatrijumova so gadoksetinske kiseline.

Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 0,25 mmol dinatrijumove soli gadoksetinske kiseline, što odgovara 181,43 mg dinatrijumove soli gadoksetinske kiseline.

1 napunjen injekcioni špric sa 10 mL rastvora za injekciju sadrži 1814 mg dinatrijumove soli gadoksetinske kiseline.

Pomoćne supstance su: trinatrijum-kaloksetat, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH), natrijum- hidroksid (za podešavanje pH), trometamol, voda za injekcije

Kako izgleda lek Primovist i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do svetložut rastvor, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni stakleni injekcioni špric od 10 mL rastvora za injekciju sa 10 mL rastvora za injekciju.

Cilindar: Bezbojno staklo tipa I, silikonizovano emulzijom silikonskog ulja Čep: Hlorirana butil guma, silikonizovana silikonskim uljem

Zatvarač na vrhu: Hlorirana butil guma Luer Lock adapter: Polisulfon Sigurnosni zatvarač: Polipropilen

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjeni injekcioni špric i Uputstvo za upotrebu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: BAYER D.O.O. BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd Proizvođač:

BAYER AG, Mullerstrasse 178, Berlin, Nemačka

BAYER, FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03155-18-001 od 26.08.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lek Primovist je indikovan za detekciju fokalnih lezija jetre i omogućava informacije o tipu lezija na T-1 snimku magnetne rezonance (MRI).

Lek Primovist treba koristiti samo onda kada sa su dijagnostičke informacije neophodne i ne mogu se dobiti tokom snimanja magnetnom rezonancom bez primene kontrasta i kada su potrebni snimci iz kasne faze.

Ovaj lek je namenjen za dijagnostičku upotrebu i primenjuje se isključivo intravenskim putem.

Doziranje i način primene Način primene

Primovist je vodeni rastvor spreman za primenu u nerazblaženom stanju kao intravenska bolus injekcija sa brzinom protoka od oko 2 mL/s. Posle primene kontrastnog sredstva, intravensku kanilu treba isprati fiziološkim rastvorom (9 mg/mL tj. 0,9% rastvor natrijum-hlorida).

Za detaljnije informacije o snimanju videti odeljak: „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka.

Za dodatna uputstva videti odeljak: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”.

Doziranje

U dijagnostičke svrhe treba koristiti najmanju dozu leka Primovist koja omogućava dovoljno kontrastno bojenje snimka. Dozu treba izračunati na osnovu telesne mase pacijenta. Doza ne sme da bude viša od preporučene doze po kilogramu telesne mase, navedene u ovom delu.

Preporučena doza leka Primovist

Odrasli

0,1 mL/kg telesne mase.

Ponovljena primena

Nema raspoloživih kliničkih informacija o ponovljenoj primeni za lek Primovist.

Dodatne informacije za specifične populacione grupe

• Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Primenu leka Primovist treba izbegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR < 30 mL/min/1,73m2) i kod pacijenata u perioperativnom periodu transplantacije jetre, osim ukoliko su dijagnostičke informacije neophodne i nisu dostupne primenom MRI bez pojačanja kontrastom (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”). Ako primena leka Primovist ne može da se izbegne, doza ne treba da pređe 0,025 mmol/kg telesne mase. Tokom skeniranja ne treba da se koristi više od jedne doze. Zbog nedostatka informacija o ponovljenoj primeni, lek Primovist ne treba ponoviti osim ako je između injekcija proteklo najmanje 7 dana.

• Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nije potrebno podešavanje doze.

• Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Primovist nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka.

• Upotreba u starijem životnom dobu (starosti 65 i više godina)

Smatra se da nije potrebno podešavanje doze. Kod starijih pacijenata treba biti oprezan (videti odeljak:

„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku: „Lista pomoćnih supstanci”.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Prilikom snimanja magnetnom rezonancom, uobičajene mere opreza moraju biti poštovane, npr. isključivanje osoba sa srčanim pace-maker-om i feromagnetnim implantima.

Dijagnostičke procedure koje uključuju korišćenje kontrastnih sredstava treba da se vrše pod nadzorom lekara sa potrebnom obukom i detaljnim znanjem o proceduri koja treba da se sprovede.

Posle primene leka, pacijent mora biti pod nadzorom najmanje 30 min, pošto iskustvo sa kontrastnim sredstvima ukazuje da se neželjena dejstva javljaju u tom vremenskom periodu.

• Oštećenje funkcije bubrega

Pre primene leka Primovist, mora da se uradi skrining svih pacijenata na postojanje poremećaja bubrežne funkcije na osnovu laboratorijskih testova.

Prijavljeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) u vezi sa primenom nekih kontrastnih sredstava, koja sadrže gadolinijum, kod pacijenata sa akutnim ili hroničnim, ozbiljnim poremećajem bubrežnem funkcije (GFR < 30 mL/min/1,73 m2). Pacijenti kojima je potrebno uraditi transplantaciju jetre su pod posebnim rizikom, jer je pojava akutnog otkazivanja bubrega visoka u ovoj grupi. S obzirom na mogućnost da NSF može da se pojavi uz primenu leka Primovist, on ne sme da se koristi kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem bubrežne funkcije, kao i kod pacijenata u perioperativnoj fazi transplantacije jetre, osim ukoliko su dijagnostičke informacije neophodne i nisu dostupne primenom MRI bez pojačanja kontrastom.

Hemodijaliza ubrzo nakon primene leka Primovist može biti korisna za uklanjanje leka Primovist iz organizma.

Nema dokaza koji bi potkrepili primenu hemodijalize u svrhu prevencije ili lečenja NSF-a kod pacijenata koji već nisu na hemodijalizi.

• Pacijenti u starijem životnom dobu

Zbog smanjene eliminaciju gadoksetata putem bubrega kod pacijenata u starijem životnom dobu, veoma je važno da se uradi skrining pacijenata od 65 godina i starijih na postojanje poremećaja bubrežne funkcije.

• Pacijenti sa kardiovaskularnim poremećajima

Lek Primovist treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa ozbiljnim kardiovaskularnim problemima, pošto do sada postoje ograničeni podaci o primeni ovog kontrastnog sredstva kod te grupe pacijenata.

Lek Primovist ne treba koristiti kod pacijenata sa nekorigovanom hipokalemijom. Lek Primovist treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata:

• sa poznatim urođenim sindromom produženog QT ili porodičnom anamnezom urođenog sindroma produženog QT
• sa poznatim prethodnim aritmijama tokom upotrebe lekova koji produžavaju repolarizaciju srca
• koji trenutno uzimaju lek za koji je poznato da produžava repolarizaciju srca npr. antiaritmik klase III (amjodaron, sotalol).

Kod pojedinih pacijenata lek Primovist može izazvati prolazno produženje QT (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” u Sažetku karakteristika leka).

• Preosetljivost

Poznato je da se reakcije slične alergiji, uključujući šok, retko javljaju nakon primene kontrastnih sredstava za NMR zasnovanih na gadolinijumu. Većina ovih reakcija se javlja u roku od pola sata nakon primene kontrastnog sredstva. Međutim, kao i sa drugim kontrastnim sredstvima ove klase, u retkim slučajevima se mogu javiti odložene reakcije nakon više sati do više dana.

Potrebni su lekovi za terapiju reakcija, koje nastaju usled preosetljivosti kao i spremnost za primenu hitnih mera.

Rizik za pojavu reakcija preosetljivosti je veći u slučaju:

• prethodne reakcije na kontrastno sredstvo
• istorije bronhijalne astme
• istorije alergijskih poremećaja.

Kod pacijenata sklonih alergijama (naročito sa istorijom prethodno pomenutih stanja) odluka da se primeni lek Primovist mora da se donese nakon posebno pažljive procene odnosa rizik-koristi.

Reakcije preosetljivosti mogu biti intenzivnije kod pacijenata koji primaju beta blokatore, naročito ako je prisutna bronhijalna astma. Treba uzeti u obzir da pacijenti koji primaju beta blokatore mogu biti refraktorni u odnosu na standardni tretman reakcija preosetljivosti sa beta agonistima.

Ako se jave reakcije preosetljivosti, davanje injekcije kontrastnog sredstva se mora odmah prekinuti.

• Lokalna intolerancija

Intramuskularna primena se mora strogo izbegavati, pošto može izazvati reakcije lokalne nepodnošljivosti, uključujući fokalnu nekrozu (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” u Sažetku karakteristika leka).

• Nakupljanje leka u telu

Nakon primene gadoksetinske kiseline, dinatrijumove soli, gadolinijum se može zadržati u mozgu i drugim tkivima u telu (kostima, jetri, bubrezima, koži) i može prouzrokovati pojačanje intenziteta, zavisno od doze, na T1- merenom snimku mozga, naročito u nucleus dentatusu, globus pallidusu i talamusu. Kliničke posledice nisu poznate. Potrebno je proceniti moguće dijagnostičke prednosti primene gadoksetinske kiseline, dinatrijumove soli kod pacijenata kod kojih će biti potrebna ponovljena snimanja u odnosu na potencijal gadolinijuma da se taloži u mozgu i drugim tkivima.

• Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 11,7 mg natrijuma/mL, a doza je 0,1 mL/kg telesne mase. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Transport gadoksetata do jetre se verovatno vrši preko OATP transportera, pa se ne može isključiti da snažni OATP inhibitori mogu dovesti do smanjenja kontrastnog efekta na jetru. Ipak, nema kliničkih podataka koji potvrđuju ovu teoriju.

Studija interakcije kod zdravih osoba je pokazala da istovremena primena eritromicina nije uticala na efikasnost i farmakokinetiku leka Primovist. Nisu rađene dodatne studije interakcije sa drugim lekovima.

• Uticaj povišenih koncentracija bilirubina ili feritina kod pacijenata

Povećane koncentracije bilirubina ili feritina mogu smanjiti hepatičko kontrastno dejstvo leka Primovist.

• Uticaj na dijagnostičke testove

Određivanje gvožđa u serumu kompleksometrijskom metodom (tj. Ferrocine complexation method) može dovesti do lažnih vrednosti do 24 sata posle snimanja lekom Primovist. Razlog tome je činjenica da se tzv. slobodni kompleksirajući agens nalazi u rastvoru kontrastnog medijuma.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni gadoksetinske kiseline kod trudnica.

Studije na eksperimentalnim životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost posle ponovljenih visokih doza (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” u Sažetku karakteristika leka).

Lek Primovist ne treba da se koristi u toku trudnoće, osim ako kliničko stanje pacijentkinje zahteva primenu gadoksetata.

• Dojenje

Kontrastna sredstva koja sadrže gadolinijum se u veoma maloj količini izlučuju u humano mleko (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” u Sažetku karakteristika leka). Nisu uočeni efekti na odojčad posle primene kliničkih doza, zbog male količine izlučene u mleko i slabe resorpcije u crevima.

Odluku o dojenju u kontinuitetu ili sa prekidom u roku od 24 sata posle primene leka Primovist treba da donesu lekar i majka koja doji.

• Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da dolazi do oštećenja plodnosti.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Primovist nema uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

• Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni bezbednosni profil leka Primovist se zasniva na podacima na preko 1900 pacijenata u kliničkim ispitivanjima i iz postmarketinškog praćenja.

Najčešće uočene neželjene reakcije na lek (≥ 0,5%) kod pacijenata koji su primali lek Primovist su mučnina, glavobolja, osećaj vrućine, porast krvnog pritiska, bol u leđima i vrtoglavica.

Najozbiljnija neželjena reakcija na lek kod pacijenata koji su primali lek Primovist je anafilaktički šok.

Odložene alergijske reakcije (sa odlaganjem od više sati do više dana) su retko uočene. Većina neželjenih reakcija je bila prolazna i blagog do umerenog intenziteta.

• Tabelarni prikaz spiska neželjenih reakcija

Neželjene reakcije uočene sa lekom Primovist su prikazane u tabeli u nastavku. One su klasifikovane po Klasi organskih sistema (MedDRA verzija 12.1). Za opis izvesne reakcije se koristi najprimereniji MedDRA termin i njegovi sinonimi ili srodna stanja

Neželjene reakcije na lek iz kliničkih ispitivanja su klasifikovane prema učestalosti. Grupisanje po učestalosti je definisano po sledećoj konvenciji: često ≥ 1/100 do < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100; retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000. Neželjene reakcije na lek koje su identifikovane tek tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije mogla biti procenjena, su navedene pod ,,nepoznate učestalosti”.

U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata lečenih lekom Primovist.

* Prijavljeni su slučajevi koji su životno ugrožavajući ili sa smrtnim ishodom. Ovi izveštaji potiču iz postmarketinškog iskustva.

** Pruritus (generalizovani pruritus, pruritus oka)

*** Reakcije na mestu davanja injekcije (raznih vrsta) obuhvataju sledeće termine: ekstravazacija na mestu davanja injekcije, pečenje na mestu davanja injekcije, hladnoća na mestu davanja injekcije, iritacija na mestu davanja injekcije, bol na mestu davanja injekcije.

• Opis pojedinih neželjenih reakcija

Promene u laboratorijskim nalazima kao što su povišene vrednosti gvožđa i bilirubina u serumu, povećane vrednosti transaminaze jetre, pad hemoglobina, povišena amilaza, leukociturija, hiperglikemija, povišen albumin u urinu, hiponatremija, povišeni neorganski fosfati, pad proteina u serumu, leukocitoza, hipokalemija, povišen LDH, su uočeni tokom kliničkih ispitivanja. EKG je redovno praćen u toku kliničkih ispitivanja, tako da su uočeni prolazni produženi QT kod nekih pacijenata bez nekog drugog pridruženog neželjenog dejstva.

Slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) su zabeleženi sa drugim kontrastnim sredstvima koja sadrže gadolinijum (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Nema prijavljenih slučaja predoziranja, tako da se ne mogu opisati simptomi predoziranja. Pojedinačna doza leka Primovist od 0,4 mL/kg (0,1 mmol/kg telesne mase) se dobro podnosi.

Kod ograničenog broja pacijenata, doza od 2,0 mL/kg (0,500 mmol/kg telesne mase) bila je testirana u

kliničkim ispitivanjima. Neželjeni događaji su bili češći, ali nisu opisana nova neželjena dejstva kod tih pacijenata.

U slučaju ekscesivnog nenamernog-slučajnog predoziranja, stanje pacijenta treba pažljivo da se posmatra, što uključuje i praćenje funkcije srca. U ovom slučaju je moguća indukcija produženja QT (videti odeljak:

„Pretklinički podaci o bezbednosti leka” u Sažetku karakteristika leka).

Primovist može biti uklonjen hemodijalizom. Međutim, ne postoje dokazi da je hemodijaliza odgovarajuća za prevenciju nefrogene sistemske fibroze.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Trinatrijum-kaloksetat

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Trometamol

Voda za injekcije

Inkompatibilnost

U odsustvu studija inkompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim medicinskim proizvodima.

Rok upotrebe

5 godina

Posebne mere opreza pri čuvanju Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je napunjeni stakleni injekcioni špric od 10 mL rastvora za injekciju sa 10 mL rastvora za injekciju.

Cilindar: Bezbojno staklo tipa I, silikonizovano emulzijom silikonskog ulja Čep: Hlorirana butil guma, silikonizovana silikonskim uljem

Zatvarač na vrhu: Hlorirana butil guma Luer Lock adapter: Polisulfon Sigurnosni zatvarač: Polipropilen

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjeni injekcioni špric i Uputstvo za upotrebu.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

• Inspekcija

Primovist se nalazi u obliku koji je spreman za primenu.

Primovist je bistar, bezbojan do svetložut rastvor, bez vidljivih čestica. Pre primene potrebno je vizuelno pogledati lek.

Kontrastno sredstvo ne treba primenjivati u slučaju izrazite promene boje, pojave čestica ili oštećenja pakovanja.

• Rukovanje

Napunjeni injekcioni špricevi moraju se uzeti iz pakovanja i moraju se pripremiti za davanje injekcije neposredno pre snimanja-ispitivanja.

Zatvarač na vrhu napunjenog injekcionog šprica treba da se ukloni neposredno pre upotrebe.

• Odlaganje

Bilo koja preostala količina kontrastnog sredstva koja se nije iskoristila za jedno snimanje mora da se baci. Neiskorišćen ostatak leka se uništava u skladu sa važećim propisima.

Odlepljenu etiketu napunjenog injekcionog šprica treba zalepiti na karton pacijenta, kako bi se precizno zabeležila primena kontrastnog sredstva na bazi gadolinijuma. Takođe, treba zabeležiti i datu dozu. Ukoliko su u primeni elektronski kartoni, u karton se unosi ime leka, broj serije i data doza.

Ovaj lek se nalazi u obliku koji je već spreman za primenu i namenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Pre primene injekcije

Lek Primovist je bistar, bezbojan do svetložut rastvor bez vidljivih čestica. Pre primene potrebno je vizuelno pogledati lek. Primovist ne treba primeniti u slučaju izrazite prmene boje, pojave čestice ili oštećenja pakovanja.

Primena

Lek Primovist treba da se primeni nerazblažen u obliku intravenske bolus injekcije brzinom od oko 2mL/s. Posle primene injekcije, intravensku kanilu treba isprati fiziološkim rastvorom (9mg/mL).

• Pacijent treba da se posmatra najmanje 30 minuta posle primene injekcije
• Primovist ne sme da se meša sa drugim lekovima
• Intramuskularno davanje injekcije treba strogo izbegavati.

Rukovanje

Lek Primovist je spreman za primenu.

Napunjeni špric treba da bude pripremljen za upotrebu neposredno pre ispitivanja. Zatvarač na vrhu napunjenog šprica treba ukloniti odmah pre upotrebe.

Neiskorišćen ostatak leka se uništava u skladu sa važećim propisima.

Odlepljenu etiketu sa napunjenog injekcionog šprica treba zalepiti na karton pacijenta kako bi se precizno zabeležila primena kontrastnog sredstva na bazi gadolinijuma. Takođe treba zabeležiti i datu dozu. Ukoliko su u primeni elektronski kartoni, u karton se unosi ime leka, broj serije, i data doza.

Rukovanje napunjenim staklenim injekcionim špricem:

• Otvoriti pakovanje
• Zašrafiti potiskivač na špric
• Otvoriti zaštitni poklopac
• Ukloniti zaštitni poklopac
• Ukloniti gumeni zapušač
• Ukloniti vazduh iz šprica

Dodatne informacije vezane za primenu leka Primovist se nalaze u odeljku 3. ovog uputstva.