Prexanil® Combi HD 10mg+2.5mg film tableta

Lek Prexanil Combi HD je indikovan za primenu kao zamenska terapija u lečenju esencijalne hipertenzije kod odraslih pacijenata, čiji je krvni pritisak kontrolisan perindoprilom i indapamidom, datim istovremeno i u istim dozama.

Doziranje

Jedna film tableta leka Prexanil Combi HD dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, pre obroka.

Posebne populacije

Starije osobe (videti odeljak 4.4)

Kod starijih osoba, koncentracija kreatinina u plazmi mora da bude prilagođena godinama, telesnoj masi i polu. Terapija se može započeti ako je bubrežna funkcija očuvana i posle razmatranja odgovora krvnog pritiska na terapiju.

Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4)

Kod teškog i umerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 60 mL/min), terapija je kontraindikovana. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu koncentracije kreatinina i kalijuma.

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, nije neophodno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene perindoprila/indapamida kod dece i adolescenata nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Lek Prexanil Combi HD se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata.

Način primene Oralna upotreba.

Vezane za primenu perindoprila:

- preosetljivost na aktivnu supstancu ili neki drugi ACE inhibitor;

- angioedem (Quincke-ov edem) u anamnezi, povezan sa prethodnom primenom ACE inhibitora (videti odeljak 4.4);

- hereditarni/idiopatski angioedem;

- drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);

- istovremena primena leka Prexanil Combi HD sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

- istovremena primena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Terapija lekom Prexanil Combi HD ne sme se započeti pre nego što prođe najmanje 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartana. (videti odeljke 4.4 i 4.5);

- ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5);

- značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Vezane za primenu indapamida:

- preosetljivost na aktivnu supstancu ili neke druge sulfonamide;

- teškoiumerenooštećenjefunkcijebubrega (klirens kreatinina manjiod60 mL/min); - hepatička encefalopatija;

- teško oštećenje funkcije jetre; - hipokalijemija.

Vezane za primenu leka Prexanil Combi HD:

- preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Zbog nedovoljnog terapijskog iskustva, lek Prexanil Combi HD se ne sme koristiti kod: - pacijenata na dijalizi;

- pacijenata sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Posebna upozorenja

Zajedničko zaperindopriliindapamid:

Litijum

Istovremena upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Vezana za primenu perindoprila:

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS istovremenom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje bubrežne funkcije, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum Istovremena primena perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena za so koji sadrže kalijum obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija nastaje retko. Perindopril treba davati sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih pacijenata su se razvile ozbiljne infekcije gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba objasniti da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Smanjenje funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u koncentraciji kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Preosetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su bili na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (videti odeljak 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U ovim slučajevima terapija perindoprilom se odmah prekida i treba sprovesti odgovarajuće praćenje sve dok se simptomi ne povuku, pre nego što se pacijent otpusti. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se obično povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti smrtonosan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa odmah treba primeniti odgovarajuću terapiju, koja može uključivati supkutanu primenu rastvora epinefrina 1 : 1000 (0,3 mL do 0,5 mL) i/ili mere za osiguranje prohodnosti disajnih puteva.

Prijavljeno je da je učestalost nastanka angioedema kod pacijenata crne rase koji su na terapiji ACE inhibitorima veća u odnosu na pacijente koji nisu crne rase.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Retko je zabeležen intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti simptome opisuju kao bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javlja bez prethodnog oticanja lica i sa normalnim vrednostima C-1 esteraze. Angioedem se dijagnostikuje procedurama koje

uključuju CT abdomena, ultrazvuk abdomena ili u toku hirurške intervencije, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.

Istovremena primena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Sakubitril/valsartan se ne sme uvoditi u terapiju dok ne prođe najmanje 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok ne prođe najmanje 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, trebalo bi sa oprezom uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije

Bilo je izolovanih slučajeva pacijenata koji su imali produžene, životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije dok su primali ACE inhibitore, i to tokom terapije desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji su alergični i bili su podvrgnuti desenzibilizaciji, kao i izbegavati kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima najmanje 24 sata pre postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojima je potrebna i terapija ACE inhibitorima i desenzibilizacija.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

U retkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL afereza) sa dekstran sulfatom, doživeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su se izbegavale privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su prijavljene kod pacijenata na dijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69), koji su istovremeno lečeni ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti korišćenje drugog tipa membrana za dijalizu ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odreagovati na antihipertenzivnu terapiju koja deluje putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog leka se ne preporučuje.

Trudnoća

Upotrebu ACE inhibitora ne treba započinjati u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na drugu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i ukoliko je odgovarajuće, treba započeti sa drugom terapijskom opcijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Vezana za primenu indapamida:

Hepatička encefalopatija

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu izazvati, posebno u slučaju disbalansa elektrolita, hepatičku encefalopatiju, koja može napredovati u hepatičku komu. Ako se to desi, primena diuretika se mora odmah prekinuti.

Fotosenzitivnost

Slučajevi pojave fotosenzitivnih reakcija su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, preporučuje

se prekid terapije. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primenu diuretika, potrebno je zaštititi one delove kože koji su izloženi sunčevoj svetlosti ili veštačkom UVA zračenju.

Mere opreza pri upotrebi leka

Zajedničke za perindopril i indapamid

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima teškog i umerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 60 mL/min), terapija je kontraindikovana.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom bez prethodno postojećih jasnih bubrežnih lezija i za koje testovi ispitivanja funcije bubrega iz krvi pokažu bubrežnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće ju je ponovo početi ili u manjoj dozi ili samo sa jednom komponentom leka.

Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina posle 2 nedelje terapije, i zatim na svaka 2 meseca tokom perioda ustaljenje terapije. Bubrežna insuficijencija je uglavnom prijavljena kod pacijenata sa teškom srčanom ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu bubrežne arterije.

Upotreba ovog leka se ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubrežne arterije ili stenoze arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i deplecija vode i elektrolita

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije pri već postojećojsmanjenoj koncentraciji natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom bubrežne arterije). Iz tog razloga treba sistemski ispitati sve kliničke znake koji ukazuju na elektrolitni disbalans i dehidrataciju, a koji mogu nastati kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Izražena hipotenzija može zahtevatiprimenu intravenskeinfuzijefiziološkograstvora.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak terapije. Posle uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili smanjenom dozom ili samo sa jednom od komponenata leka.

Koncentracije kalijuma

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalijemije, posebno kod pacijenata obolelih od dijabetesa ili pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kao i sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracija kalijuma u plazmi.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Prexanil Combi HD sadrži laktozu, mohohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, galaktozemijom ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Ovajleksadrži manje od1 mmol(23mg) natrijuma pofilmtableti, odnosnosuštinski je„bez natrijuma“.

Vezana za primenu perindoprila:

Kašalj

Suvi kašalj je prijavljen kod primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija ACE inhibitorima obustavi. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ako, ipak, i dalje postoji razlog za primenu inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod dece i adolescenata, u monoterapiji ili u kombinaciji, još nije utvrđena.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučajevima srčane insuficijencije, deplecije vode i eletrolita itd.)

Izražena stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno zapažena za vreme izražene deplecije vode i elektrolita (stroga dijeta sa ograničenim unosom natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vreme prve primene i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje koncentracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do funkcionalne bubrežne insuficijencije. Povremeno, mada retko, ovo može biti akutno i sa promenljivim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju tada treba započeti manjim dozama i postepeno ih povećavati.

Starije osobe

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentracije kalijuma u krvi. Početnu dozu leka treba zatim postepeno prilagođavati prema postignutom odgovoru u pogledu smanjenja krvnog pritiska, posebno u slučajevima deplecije vode i elektrolita, da bi se izbegla iznenadna pojava hipotenzije.

Ateroskleroza

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, a naročito treba biti oprezan kod pacijentima sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje malom dozom.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na hiruršku intervenciju ili kod kojih nije moguće sprovesti hiruršku intervenciju.

Terapija lekom Prexanil Combi HD nije odgovarajuća za pacijente sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, zato što, u ovim slučajevima, terapiju treba započeti u manjim dozama i u bolničkim uslovima.

Teška srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapija lekom Prexanil Combi HD nije odgovarajuća pošto terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i sa manjom početnom dozom. Terapiju beta-blokatorima kod pacijenata sa hipertenzijom i insuficijencijom koronarnih arterija ne treba obustaviti: ACE inhibitor treba dodatiterapijibeta-blokatorom.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (prisutna sklonost za povećanjem koncentracije kalijuma), terapija lekom Prexanil Combi HD nije odgovarajuća pošto terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i sa manjom početnom dozom.

U toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti vrednosti glikemije (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike

Kao i kod primene drugih ACE inhibitori, perindopril ima manje dejstvo u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase u odnosu na pripadnike drugih rasa, verovatno zbog česte pojave stanja smanjenih vrednosti renina kod pripadnika crne rase sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurške intervencije/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju pri primeni anestezije, posebno kada primenjeni anestetik ima potencijalnohipotenzivnodejstvo.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kakav je perindopril, kada je moguće, prekinejedan dan pre hirurške intervencije.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u levoj komori.

Insuficijencija jetre

Retko, upotreba ACE inhibitora je bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i napreduje u fulminantnu hepatičku nekrozu, i (ponekad) u smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do značajnog povećanja vrednosti enzima jetre u toku terapije ACE inhibitorima, treba prestati sa upotrebom ACE inhibitora, i kod tih pacijenata treba sprovesti odgovarajući medicinski nadzor (videti odeljak 4.8).

Hiperkalijemija

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu, ACE inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalijemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalijemije uključuju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje bubrežne funkcije, starosnu dob (stariji od 70 godina), dijabetes melitus, događaje koji se ponavljaju, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji povećavaju koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparini, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, drugi ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, acetilsalicilna kiselina ≥ 3g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim), posebno antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za so koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do značajnog povećanja koncentracija kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora bi trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji upotrebvljavaju ACE inhibitore, i potrebno je praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno navedenih lekova i suplemenata opravdana, treba je sprovoditi uz oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Vezana za primenu indapamida: Balans vode i elektrolita

Koncentracija natrijuma

Koncentraciju natrijuma treba odrediti pre početka terapije, a zatim u redovnim vremenskim intervalima. Smanjenje koncentracija natrijuma u početku može biti bez pratećih simptoma pa je neophodno redovno praćenje. Određivanje koncentracije natrijuma kod starijih pacijenata i pacijenata sa cirozom treba da bude češće (videti odeljke 4.8 i 4.9). Svaka terapija diuretikom može izazvati hiponatrijemiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatrijemija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremena deplecija hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovog efekta su neznatni.

Koncentracije kalijuma

Deplecija kalijuma sa hipokalijemijom predstavlja veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalijemija može izazvati poremećaje na nivou mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik od nastanka smanjene koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bilo da one uzimaju više lekova ili ne, pacijenti sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa srčanom insuficijencijom.

U ovim slučajevima hipokalijemija povećava toksičnost kardiotoničnih glikozida na nivou srca i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Ispitanici sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bilo da je uzrok produženog QT intervala kongenitalnog ili jatrogenog porekla.

Hipokalijemija, kao i bradikardija, deluje kao faktor koji doprinosi nastanku teških poremećaja srčanog ritma, posebno torsade de pointes, koji mogu biti smrtonosni.

U svim slučajevima je neophodno češće određivanje koncentracija kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovestitokom prve nedelje od početka terapije.

Ako se utvrde male koncnetracije kalijuma, neophodno ih je korigovati. Hipokalijemija za koju je pokazano da jeu vezi sa smanjenomkoncentracijom magnezijuma u serumu može biti otporna na lečenje osim ukoliko se koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.

Koncentracije kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje koncentracija kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracija kalcijuma može biti povezano sa hiperparatireoidizmom koji nije dijagnostikovan. U ovim slučajevima terapiju treba obustaviti pre ispitivanja paratireoidne funkcije.

Koncentracija magnezijuma u plazmi:

Pokazano je da tiazidni i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Koncentracija glukoze u krvi

Određivanje koncentracije glukoze u krvi je značajno kod pacijenata sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma smanjena.

Mokraćna kiselina

Verovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Bubrežna funkcija i diuretici

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima ispoljavaju u potpunosti dejstvo jedino kada je bubrežna funkcija očuvana ili blago oštećena (koncnetracije kreatinina manje od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromol/L za odrasle).

Kod starijih osoba, koncentraciju kreatinina u plazmi treba prilagoditi tako da se uzme u obzir starosna dob, telesna masa i pol pacijenta prema Cockroft-ovoj formuli:

clcr = (140 –godinestarosti) x telesna masa/0,814 x koncentracija kreatinina u plazmi pri čemu je: starosna dob izražena u godinama

telesna masa izražena u kg

koncentracija kreatinina u plazmi izražen u mikromol/L.

Ova formula je odgovarajuća za starije muškarce i treba je prilagoditiza žene množenjem rezultata sa 0,85. Hipovolemija, koja je posledica deplecije vode i natrijuma izazvane diureticima na početku lečenja, izaziva smanjenje glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija ne uzrokuje neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može da pogorša već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

Sportisti

Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi, ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa poremećajem vidnog polja, prolazne miopije (kratkovidosti) i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnosmanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka primene leka. Ukoliko se ne leči, akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je da se obustavi primena leka što je brže moguće. Brzo medicinsko ili hirurško lečenje treba uzeti u obzir ako je intraokularni pritisak i dalje nekontrolisan. U faktore rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla može biti uključena alergijska reakcija na sulfonamide ili penicilinu anamnezi.

Zajedničke za perindopril i indapamid: Istovremena upotreba koja se ne preporučuje Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i pojava toksičnosti su prijavljeni tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima.

Istovremena upotreba kombinacije perindoprila i indapamida sa litijumom se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba ove kombinacije pokaže kao neophodna, treba pažljivo pratiti koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju Baklofen

Potencira antihipertenzivno dejstvo.

Praćenje vrednosti krvnog pritiska i prilagođavanje doze antihipertenziva ako je neophodno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) (uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3g/dan)

Kada se ACE inhibitori upotrebljavaju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do povećanja koncentracija kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Ovu kombinaciju lekova treba primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba hidrirati na odgovarajući način, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon započinjanja istovremene terapije, i periodično nakon toga.

Istovremena upotreba koja zahteva izvesnu pažnju

Imipraminu slični antidepresivi (triciklični antidepresivi), neuroleptici

Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Vezano za primenu perindoprila:

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) istovremenom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana, jer povećava rizik od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti pre nego što prođe najmanje 36 sati od poslednje primenjene doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti pre nego što prođe najmanje 36 sati od poslednje primenjene doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji izazivajuhiperkalijemiju

Iako koncentracija kalijuma u serumu ostaje u granicama normale, hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na terapiji lekom Prexanil Combi HD. Neki lekovi ili terapijske grupe mogu povećati pojavu hiperkalijemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), obzirom da je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid. Istovremena primena ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalijemije. Zbog toga, istovremena primena leka Prexanil Combi HD sa prethodno

navedenim lekovima nije preporučljiva. Ako je istovremena primena indikovana, treba je sprovoditi uz oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Istovremena upotreba kojaje kontraindikovana (videti odeljak4.3) Aliskiren

Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i smrtnosti.

Ekstrakorporalnaterapija

Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teške anafilaktoidne reakcije (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu drugačijih tipova membrana za dijalizu ili drugih klasa antihipertenzivnih lekova.

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje Aliskiren

Kod pacijenata, izuzev pacijenata sa dijabetesomili pacijenata sa oštećenomfunkcijombubrega, povećava se rizik od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija ACE inhibitorom iblokatorima angiotenzinskih receptora

U literaturi je zabeleženo da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili sa dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorom angiotenzinskih receptora povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruku blokadu (npr. istovremenom primenom ACE-inhibitora sa antagonistom angiotenzin II receptora) treba ograničiti na pojedinačno definisane slučajeve sa pažljivimpraćenjem bubrežne funkcije, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (videti odeljak4.4).

Estramustin

Rizik od povećane učestalostineželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli)

Hiperkalijemija (potencijalno smrtonosna), naročito kada je udružena sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivna hiperkalijemijska dejstva). Istovremena primena perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Ukoliko je istovremena upotreba ipak indikovana, lekove treba koristiti uz oprez i sa čestim određivanjem koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti odeljak „Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju”.

Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici)

Epidemiološke studije su ukazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Čini se da je ova pojava verovatnija tokom prvih nedelja primene kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum

Pacijenti koji uzimaju diuretike, naročito oni sa deplecijom tečnosti i/ili elektrolita, mogu doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost nastanka hipotenzivnog dejstva se može smanjiti prekidom primene diuretikom, povećanjem volumena ili unosa soli pre započinjanja terapije malim i progresivnim dozama perindoprila.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodna terapija diureticima dovela do deplecije elektrolita/tečnosti, mora se prekinuti terapija diuretikom pre započinjanja terapije ACE inhibitorom, u tom

slučaju se terapija diuretikomkoji ne štedi kalijum može kasnije ponovo započetiili se primena ACE inhibitora mora započeti u maloj dozi i zatimprogresivnopovećavati.

Kod kongestivne srčane insuficijencije lečene diureticima, primenu ACE inhibitora treba započeti u veoma malim dozama, po mogućstvu nakon smanjenja doze primenjenog diuretika koji ne štedi kalijum.

U svakom slučaju se mora pratiti funkcija bubrega (koncentracije kreatinina) tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Eplerenon ili spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno primenjen sa malim dozama ACE inhibitora:u terapiji srčane insuficijencije klase II-IVprema NYHA klasifikacijisa ejekcionom frakcijom <40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave hipokalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito u slučaju kada propisanepreporuke vezane za primenu ove kombinacijenisu ispoštovane.

Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom, potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalijemije i oštećenja funkcije bubrega.

Pažljivo praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina u krvi je preporučeno tokom prvog meseca terapije, jednom nedeljno na početku, a kasnije jednom mesečno.

Istovremena upotreba koja zahteva izvesnu pažnju

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori

Istovremena upotreba ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dovesti do dodatnog smanjenja krvnog pritiska.

Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid

Istovremena primena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od nastanka leukopenije (videti odeljak 4.4).

Anestetici

ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo određenihanestetika (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su retko prijavljivane kod pacijenata na istovremenoj terapiji zlatom u injekcijama (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorom, uključujući perindopril.

Vezano za primenuindapamida:

Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju Lekovi koji izazivaju torsades de pointes

Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba davati uz oprez kada se koristi zajedno sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su (ali bez ograničenja na):

• antiaritmici Ia klase (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);

• antiaritmici III klase (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol);

• neki antipsihotici: fenotiazidi (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid); butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol); ostali antipsihotici (npr. pimozid); drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin i.v., metadon, astemizol, terfenadin). Prevencija smanjenja koncentracije kalijuma i korekcija ako je neophodno: praćenje QT intervala.

Lekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma

Amfotericin B (intravenska (i.v.) primena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktid, stimulativni laksativi: povećavaju rizik od hipokalijemije (aditivno dejstvo). Neophodno je praćenje koncentracija kalijuma i korekcija ako je neophodno; potrebno je obratiti posebnu pažnju pri upotrebi sa digitalisom. Treba koristiti nestimulativnelaksative.

Preparati digitalisa

Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija predisponiraju toksične efekte digitalisa. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma, magnezijuma u plazmi i EKG-a i, ako je potrebno, prilagođavanje terapije.

Alopurinol

Istovremena terapija sa indapamidom može povećati učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Istovremena upotreba koja zahteva izvesnu pažnju

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren)

Iako je racionalna kombinacija korisna kod nekih pacijenata, hipokalijemija ili hiperkalijemija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom) se i dalje može razviti. Potrebno je pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i EKG, i po potrebi, ponovo razmotriti terapiju.

Metformin

Laktatna acidoza usled primene metformina, uzrokovana je mogućom funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom vezanom za primenu diuretika, posebno diuretika Henleove petlje.

Ne koristiti metformin kada su koncentracije kreatinina u plazmi veće od 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod

U slučajevima dehidratacije uzrokovane primenom diuretika, postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste velike doze kontrastnih sredstava koja sadrže jod. Treba sprovoditi rehidrataciju pre primene kontrastnih sredstava koja sadrže jod.

Kalcijum (soli)

Rizik od povećanja koncentracija kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin, takrolimus

Rizik od povećanja koncentracija kreatinina bez promene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada ne dolazi do deplecijesoli i vode.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primena)

Smanjeno antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode pod dejstvom kortikosteroida).

Na osnovu podataka odelovanju pojedinačnihkomponentiu ovojkombinaciji, vezanoza trudnoću idojenje:

LekPrexanilCombiHD senepreporučujetokomprvogtrimestra trudnoće. LekPrexanilCombiHD jekontraindikovantokomdrugogitrećegtrimestra trudnoće.

Lek Prexanil Combi HD se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu primene leka PrexanilCombiHD, uzimajućipritomu obzir važnost terapijeza majku.

Trudnoća

Vezano za primenu perindoprila:

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana u drugom i trećem trimestru trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od pojave teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali i malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na drugu antihipertenzivnu terapiju, čiji je bezbednosni profil potvrđen kod primene u trudnoći. Kada je trudnoća ustanovljena, primenu ACE inhibitora treba prekinuti istog trenutka, i ako je moguće, preći na drugu terapijsku opciju.

Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje fetusa.

Odojčad čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Vezano za primenuindapamida:

Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentalnu ishemiju i usporavanje rasta.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktrna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava upotreba indapamida tokom trudnoće.

Dojenje

Lek Prexanil Combi HD se ne preporučuje u toku dojenja.

Vezano za primenu perindoprila:

Obzirom da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi trebalo izabrati drugu terapiju sa lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili preveremeno rođeno odojče.

Vezano za primenu indapamida:

Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa izlučivanjem indapamida/njegovih metabolita u majčino mleko. Može doći do pojave reakcije preosetljivosti na derivate sulfonamida, hipokalijemije. Rizik po novorođenče/odojče se ne može isključiti.

Indapamid pripada grupitiazidima-sličnidiureticikoji su udruženi sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja.

Primena indapamida se ne preporučuje tokomdojenja.

Plodnost

Vezano za primenu perindoprila i indapamida:

Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na ženkama i mužjacima pacova nisu pokazale uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Ne očekuje se uticaj na plodnost kod ljudi.

Nijedna od dve aktivne supstance, pojedinačno ili u kombinaciji u leku Prexanil Combi HD, nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija usled pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Kao rezultat toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja vozilom ili rukuje mašinama.

a. Sažetak bezbedonosnog profila

Upotreba perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i teži da smanji depleciju kalijuma izazvanu indapamidom. Kod 6% pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom perindoprila u dozi od 10 mg i indapamida u dozi od 2,5 mg, došlo je do pojave hipokalijemije (koncentracija kalijuma < 3,4 mmol/L).

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su:

- u vezi sa primenom perindoprila: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija, oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispnea, abdominalni bol, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, spazam mičića i astenija.

- u vezi sa primenom indapamida: hipokalijemija, reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod ispitanika sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularne osipe.

b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinške primene i klasifikovana su prema učestalosti u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

MedDRA

klasa sistema organa Infekcije i

infestacije

Endokrini poremećaji

Neželjena dejstva

Rinitis

Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH)

Eozinofilija

Agranulocitoza (videti odeljak 4.4) Aplastična anemija

Učestalost Perindopril

Veoma retko

Retko

Povremeno* Veoma retko

-

Indapamid

-

-

-

Veoma retko Veoma retko

Poremećaji krvi i Pancitopenija Veoma retko -

limfnog sistema Leukopenija

Neutropenija (videti odeljak 4.4) Hemolitička anemija Trombocitopenija (videti odeljak 4.4)

Veoma retko Veoma retko Veoma retko Veoma retko

Veoma retko

-

Veoma retko Veoma retko

Preosetljivost (reakcije, uglavnom

Poremećaji imunskog sistema

dermatološke, kod ispitanika sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije)

- Često

Hipokalijemija,

Hipoglikemija (videti odeljke 4.4 and 4.5)

- Često Povremeno* -

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Hiperkalijemija, reverzibilna po prestanku upotrebe (videti odeljak 4.4)

Hiponatrijemija (videti odeljak 4.4) Hipohloremija

Hipomagnezijemija Hiperkalcijemija Promena raspoloženja Depresija

Poremećaj sna Konfuzija Vrtoglavica Glavobolja Parestezija Disgeuzija Somnolencija

Povremeno*

Povremeno*

-

-

-

Povremeno Povremeno* Povremeno Veoma retko Često

Često Često Često

Povremeno*

-

Povremeno Retko Retko

Veoma retko

-

-

-

-

-

Retko Retko

-

-

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Sinkopa

Moždani udar, najverovatnije kao posledica izražene hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videti odeljak 4.4)

Mogućnost nastanka hepatičke encefalopatije u slučaju insuficijencije jetre (videti odeljke 4.3 and 4.4)

Oštećenje vida

Miopija (kratkovidost) (videti odeljak 4.4) Akutni glaukom zatvorenog ugla Horoidalna efuzija

Zamućen vid

Povremeno*

Veoma retko

-

Često

-

-

-

-

Nepoznato

-

Nepoznato

Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato

Poremećaji uha labirinta

Kardiološki poremećaji

i Vertigo Tinitus Palpitacije Tahikardija

Angina pektoris (videti odeljak 4.4)

Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju) Infarkt miokarda, najverovatnije kao posledica izražene hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videti odeljak 4.4)

Torsade de pointes (potencijalno smrtonosne) (videti odeljke 4.4 and 4.5)

Često Često

Povremeno* Povremeno* Veoma retko

Veoma retko

Veoma retko

-

Retka

-

-

-

-

Veoma retko

-

Nepoznato

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni

Hipotenzija (i dejstva povezana hipotenzijom) (videti odeljak 4.4) Vaskulitis

Naleti crvenila Raynaud-ov fenomen

Kašalj (videti odeljak 4.4) Dispnea

Bronhospazam Eozinofilna pneumonija Bol u abdomenu Konstipacija

Dijareja Dispepsija Mučnina Povraćanje Suva usta Pankreatitis

Hepatitis (videti odeljak 4.4)

sa Često

Povremeno* Retko* Nepoznato Često

Često Povremeno Veoma retko Često

Često Često Često Često Često Povremeno

Veoma retko Veoma retko

Veoma retko

-

-

-

-

-

-

-

-

Retko

-

-

Retko Povremeno Retko Veoma retko Nepoznato

poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaj funkcije jetre Pruritus

Osip Makulopapularni osip

Urtikarija (videti odeljak 4.4) Angioedem (videti odeljak 4.4) Purpura

Hiperhidroza Fotosenzitivna reakcija Pemfigoid

Pogoršanje psorijaze Erythema multiforme

Toksična epidermalna nekroliza Stevens Johnson-ov sindrom Spazam mišića

-

Često Često

-

Povremeno Povremeno

-

Povremeno Povremeno* Povremeno* Retko* Veoma retko

-

-

Često

Veoma retko

-

-

Često Veoma retko Veoma retko Povremeno

-

Nepoznato

-

-

-

Veoma retko Veoma retko Nepoznato

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Moguće pogoršanje postojećeg diseminovanog eritemskog lupusa Artralgija

Mialgija Mišićna slabost Rabdomioliza

Bubrežna insuficijencija Anurija/oligurija

Akutna bubrežna insuficijencija

Erektilna disfunkcija

Astenija

Bol u grudima Malaksalost Periferni edem Pireksija Umor

Povećana koncentracija uree u krvi

akutnog -

Povremeno* Povremeno*

-

-

Povremeno Retko* Retko

Povremeno

Često Povremeno* Povremeno* Povremeno* Povremeno*

-

Povremenao*

Nepoznato

-

Nepoznato Nepoznato Nepoznato Veoma retko

-

-

Povremeno

-

-

-

-

-

Retko

-

Povećana koncentracija kreatinina u krvi Povećana koncentracija bilirubina u krvi Povećane vrednosti enzima jetre

Povremeno* Retko

Retko

-

-

Nepoznato

Smanjena koncentracija hemoglobina i

Ispitivanja

Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije

smanjena vrednost hematokrita (videti odeljak 4.4)

Povećane koncentracije glukoze u krvi Povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi

Produžen QT interval na elektrokardiogramu (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Padovi

Veoma retko

-

-

-

Povremeno*

-

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

-

* Učestalost je određena na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabeležene iz spontanih prijava.

Opis izdvojenih neželjenih reakcija

Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid u dozi od 1,5 mg i indapamid u dozi od 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je dozno-zavisan efekat indapamida:

- Indapamid u dozi od 1,5 mg: Nakon terapije koja je trajala od 4 do 6 nedelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je bila prisutna kod 10% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/L kod 4% pacijenata. Nakon 12 nedelja terapije prosečno smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,23 mmol/L.

- Indapamid u dozi od 2,5 mg: Nakon terapije koja je trajala od 4 do 6 nedelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je bila prisutna kod 25% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/L kod 10% pacijenata. Nakon 12 nedelja terapije prosečno smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,41 mmol/L.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Najverovatnija neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može napredovati do anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (male koncentracije natrijuma, male koncentracije kalijuma).

Terapija

Prve mere koje treba preduzeti su brza eliminacija unetog leka (lekova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, zatim uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate na normalne, oubičajne vrednosti.

Ako se javi izražena hipotenzija, ovo treba lečiti stavljanjem pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se dati izotonični fiziološki rastvor intravenskom infuzijom ili se može primeniti neka od drugih metoda za povećanje volumena.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijskagrupa: lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; inhibitori ACE i diuretici

ATC šifra: C09BA04

Lek Prexanil Combi HD je kombinacija perindoprila (u obliku perindopril-arginina), koji je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika. Njegove farmakološke osobine potiču od svake komponente uzete ponaosob, sa dodatkom onih osobina koje su nastale aditivnim sinergističkim dejstvom obe komponente leka, kada se one kombinuju.

Mehanizam dejstva

Vezano za primenu perindoprila:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju aldosterona iz kore nadbubrežne žlezde i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivne heptapeptide. Ovo dovodi do:

- smanjenja sekrecije aldosterona,

- povećanja aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne podstiče negativnu povratnu spregu,

- smanjenja ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na vaskularno korito u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa smanjenim ili normalnim koncentracijama renina.

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni.

Perindopril smanjuje opterećenje srca:

- preko vazodilatatornog dejstva na vene, verovatno izazvanog promenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje prethodnog opterećenja (engl. pre-load),

- preko smanjenja ukupnog perifernog otpora: smanjenje naknadnog opterećenja (engl. after-load).

Studije sprovedene kodpacijenata sa srčanom insuficijencijom su pokazale: - smanjenje pritiska punjenja u levoj i desnoj komori,

- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,

- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa, - povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testa opterećenja, takođe, pokazuju poboljšanje.

Vezano za primenu indapamida:

Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom, pripada grupi tiazidima slični diuretici. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. To povećava izlučivanje natrijuma i hlorida urinom, i u manjoj meri, izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina, što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Farmakodinamska dejstva

Vezano za primenu leka Prexanil Combi HD:

Bez obzira na godine starosti, lek Prexanil Combi HD kod pacijenata sa hipertenzijom ispoljava dozno-zavisno antihipertenzivno dejstvo na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem ili stojećem položaju. PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na hipertrofiju leve komore (engl. Left Ventricular Hypertrophy, LVH) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U PICXEL studiji, pacijenti sa hipertenzijom sa LVH (definisana kao indeks mase leve komore (engl. left ventricular mass index, LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100g/m² kod žena) su randomizovani ili na terapiju 2 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno dozi od 2,5 mg perindopril-arginina) /0,625 mg indapamida ili na terapiju enalaprila u dozi od 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na vrednosti krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno dozi od 10 mg perindopril-arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika je ostalo na terapiji dozom od 2 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno dozi od 2,5 mg perindopril-arginina)/0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% ispitanika na terapiji dozom od 10 mg enalaprila).

Na kraju terapije, LVMI se značajno više smanjio u grupi lečenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi lečenoj enalaprilom (-1,1 g/m²) kod svih randomizovanih populacija pacijenata. Razlika između grupa u promeni LVMI je bila -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).

Bolji efekat na LVMI je postignut dozama od 8 mg perindoprila (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina)/2,5 mg indapamida.

Što se tiče krvnog pritiska, procenjene prosečne razlike između grupa u randomizovanoj populaciji su bile -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Vezano za primenu perindoprila:

Pedindopril pokazuje dejstvo u svim stepenima hipertenzije: blage do umerene ili teške. Sniženje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska nastaje i u ležećem i stojećem položaju.

Antihipertenzivna aktivnost, posle primene pojedinačne doze, je maksimalna između 4 i 6 sati i održava se tokom 24 sata.

Postoji visok stepen rezidualneinhibicijeangiotenzin konvertujućeg enzima posle 24 sata, približno 80%. Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lek, normalizacija vrednosti krvnog pritiska se postiže posle jednog meseca i održava se bez tahifilaksije.

Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometrijske promene u arterijama u kojima postoji otpor i dovodi do smanjenja hipertrofije leve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog sinergizma.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primene samogdiuretika.

Vezano za primenu indapamida:

Indapamid, primenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju elastičnosti arterija i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog vaskularnog otpora.

Indapamid smanjuje hipertrofiju leve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekoračena, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja povećanje pojave neželjenih dejstava. Ako terapija ne ostvaruje željeno dejstvo, dozu ne treba povećavati.

Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umerenog i dugog trajanja, indapamid: - nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i HDL-holesterola,

- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod pacijenata sa hipertenzijomobolelih od dijabetesa.

Podaci dobijeni ukliničkimispitivanjimao dvostrukoj blokadi renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS): Dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) su ispitivala primenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora angiotenzina II receptora.

ONTARGET je studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamneziili sa dijabetes melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnog organa.

VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajna povoljna dejstva na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za nastanak hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzina IIreceptora.

Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzina II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da se ispita korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzina II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili sa oba. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili brojčano značajno češći u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) su značajno češće prijavljeniu grupi koja je dobijala aliskiren nego grupi koja je dobijala placebo.

Upotreba upedijatrijskojpopulaciji

Nema dostupnihpodataka oupotrebileka PrexanilCombiHD kod dece.

Vezano za primenu leka Prexanil Combi HD:

Istovremena primena perindoprila i indapamida ne menja njihove farmakokinetičke osobine u poređenju sa njihovom odvojenom upotrebom.

Vezano za primenu perindoprila:

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne upotrebe, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvreme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.

Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, pa so perindopril-arginin treba primeniti oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru pre obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 0,2 L/kg za slobodnu frakciju perindoprilata. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. Dvadeset i sedam procenata datog perindoprila dospeva u cirkulaciju u obliku aktivnog metabolita perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril se metaboliše do pet neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže posle 3 do 4 sata.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom i terminalno poluvreme eliminacije slobodne frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearan odnos između primenjene doze perindoprila i njegove koncentracije u plazmi.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili insuficijencijom bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je zavisno od stepena oštećenja funkcije bubrega (klirensa kreatinina).

Pacijenti na dijalizi

Klirens perindoprilata kod pacijenata na dijalizi je 70 mL/min.

Ciroza

Kod pacijenata sa cirozom, kinetika perindoprila je izmenjena: hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Vezano za primenu indapamida:

Resorpcija

Indapamid se brzo i potpuno resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalna koncentracija u plazmi se kod ljudi postiže za približnojedan sat posle oralne primene leka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosečno 18 sati). Ponovljena primena ne dovodi do akumulacije. Put eliminacije je uglavnom urinom (70% doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom farmakokinetika je nepromenjena.

Kombinacija perindoprila i indapamida ima blago povećanu toksičnost u odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da bubrežne promene nisu značajne kod pacova. Međutim, ova kombinacija dovodi do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa i izgleda da toksičnost za majku može biti povećana kod pacova, bez teratogenog dejstva.

Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana pri dozama koje su na granici bezbedne primene, odnosno u dozama većim od onih koje se koriste u terapiji.

Vezano za primenu perindoprila:

U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primeni (na pacovima i majmunima), ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.

Ni u in vitro, ni u in vivostudijama nije primećeno mutageno dejstvo.

Studije reproduktivne toksičnosti (sprovedene na pacovima, miševima, kunićima i majmunima) ne pokazuju znake embriotoksičnosti, ni teratogenosti. Međutim, pokazano je da ACE inhibitori, kao grupa, ispoljavaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj koji dovodi do fetalne smrti i kongenitalnih efekata na glodare i kuniće: bubrežne lezije i povećani perinatalni i postnatalni mortalitet. Plodnost je ostala očuvana i kod mužjaka i kod ženki pacova.

U dugotrajnim ispitivanjima na pacovima i miševima nije zabeležena karcinogenost.

Vezano za primenu indapamida:

Najveće doze koje su oralno primenjivane različitim životinjskim vrstama (40 do 8000 puta veće od terapijske doze) su pokazale egzacerbaciju diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja pri studijama akutne toksičnosti indapamida primenjenog intravenski ili intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida, odnosno javile su se bradipneja i periferna vazodilatacija.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala embriotoksičnost ili teratogenost i plodnost je bila očuvana.

U ispitivanjima, indapamid nije pokazao mutagena i karcinogena svojstva.

Jezgro film tablete: Laktoza, monohidrat;

Magnezijum-stearat (E470B); Maltodekstrin;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); Natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film (obloga) tablete: Glicerol (E422); Hipromeloza (E464); Makrogol 6000;

Magnezijum-stearat (E470B); Titan-dioksid (E171).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru radi zaštite od vlage. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom protoka od polietilena niske gustine i zatvaračem od polietilena niske gustine sa integrisanimdesikantom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 kontejner za tablete (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.