Plisset® 150mg/1.5mL suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem

Lek Plisset je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa shizofrenijom čija je bolest stabilizovana paliperidonom ili risperidonom.

Kod odabranih odraslih pacijenata sa shizofrenijom koji su prethodno odgovorili na terapiju oralnim paliperidonom ili risperidonom, lek Plisset može da se koristi bez prethodne stabilizacije oralnom terapijom ako su psihotični simptomi blagi do umereni i ako je potrebna terapija dugodelujućim parenteralnim lekom.

Doziranje

Preporučena početna doza leka Plisset je 150 mg prvog dana terapije i 100 mg nedelju dana kasnije (8. dan), a obe doze se daju u deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije (videti odeljak 5.2). Treću dozu treba primeniti mesec dana posle druge početne doze. Preporučena mesečna doza održavanja je 75 mg; neki pacijenti mogu imati koristi od manjih ili većih doza u preporučenom rasponu od 25 do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti. Pacijentima sa prekomernom telesnom masom ili gojaznim pacijentima može biti potrebna doza u gornjem delu raspona (videti odeljak 5.2). Posle druge početne doze, mesečne doze održavanja se mogu davati ili u deltoidni ili u glutealni mišić.

Prilagođavanje doze održavanja može se obavljati mesečno. Pri prilagođavanju doze treba uzeti u obzir karakteristiku leka Plisset da se produženo oslobađa (videti odeljak 5.2), jer puni efekat doza održavanja možda neće biti vidljiv nekoliko meseci.

Prelazak sa oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem ili oralnog risperidona na lek Plisset

Lek Plisset treba uvesti u terapiju kako je opisano na početku odeljka 4.2. Tokom mesečne terapije održavanja lekom Plisset, pacijenti koji su prethodno stabilizovani na različitim dozama paliperidon tableta sa produženim oslobađanjem mogu da postignu sličnu izloženost paliperidonu u obliku injekcija u stanju ravnoteže. Doze održavanja leka Plisset potrebne da se postigne slična izloženost u stanju ravnoteže su sledeće:

Prethodna oralna primena paliperidona ili oralna primena risperidona se može prekinuti u vreme započinjanja terapije lekom Plisset. Neki pacijenti mogu imati korist od postepenog prekidanja primene. Kod nekih pacijenata koji su prebačeni sa viših oralnih doza paliperidona (npr. 9-12 mg na dan) na glutealne injekcije leka Plisset može se javiti niža izloženost u plazmi tokom prvih 6 meseci nakon prelaska. Zbog toga se, alternativno, može razmotriti davanje injekcija u deltoidni mišić tokom prvih 6 meseci.

Prelazak sa risperidon injekcija sa produženim dejstvom na lek Plisset

Kada se pacijent prebacije sa risperidon injekcija sa produženim dejstvom, terapiju lekom Plisset treba započeti umesto naredne planirane injekcije. Primenu leka Plisset potom treba nastaviti u jednomesečnim intervalima. Početni jednonedeljni režim doziranja uključujući i intramuskularne injekcije (1. odnosno 8. dana) koji je već opisan u odeljku 4.2 nije potreban. Pacijenti koji su prethodno stabilizovani primenom različitih doza injekcija risperidona sa produženim dejstvom mogu da postignu sličnu izloženost paliperidonu u stanju ravnoteže tokom terapije održavanja mesečnim dozama leka Plisset na sledeći način:

Prekid primene antipsihotičnih lekova treba obaviti u skladu sa odgovarajućim informacijama u uputstvu za upotrebu. Ako se prekida terapija lekom Plisset, mora se uzeti u obzir da je to lek sa produženim oslobađanjem. Potrebno je periodično procenjivati potrebu za nastavkom primene lekova protiv postojećih ekstrapiramidalnih simptoma (EPS)

Propuštene doze

Kako da se izbegne propuštanje doza

Preporučuje se da se druga početna doza leka Plisset primeni nedelju dana posle prve doze. Da bi se izbeglo propuštanje doze, pacijentu se druga doza može dati 4 dana ranije ili kasnije, po isteku nedelju dana (8. dana). Isto tako, preporučuje se da se treća i sve naredne injekcije posle inicijalnog režima doziranja daju jednom mesečno. Da bi se izbeglo propuštanje mesečne doze, pacijentima se injekcija može dati do 7 dana ranije ili kasnije u odnosu na dan kada ističe mesec dana.

Ako se propusti ciljni datum za drugu injekciju leka Plisset (8. dan ± 4 dana), preporučeno ponovno uvođenje leka zavisi od vremenskog perioda koji je prošao od prve injekcije koju je pacijent dobio.

Propuštena druga početna doza (< 4 nedelje od prve injekcije)

Ako je od prve injekcije proteklo manje od 4 nedelje, pacijentu treba dati drugu injekciju od 100 mg u deltoidni mišić što pre. Treću injekciju leka Plisset od 75 mg bilo u deltoidni ili glutealni mišić treba dati 5 nedelja posle prve injekcije (nezavisno od toga kada je data druga injekcija). Potom treba uspostaviti uobičajeni ciklus injekcija jednom mesečno bilo u deltoidni, bilo u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150 mg, na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Propuštena druga početna doza (4-7 nedelja od prve injekcije)

Ako je od prve injekcije leka Plisset proteklo 4 do 7 nedelja, doziranje treba nastaviti sa dve injekcije od 100 mg na sledeći način:

• injekcija u deltoidni mišić što pre,
• druga injekcija u deltoidni mišić nedelju dana kasnije,
• uspostavljanje uobičajenog ciklusa injekcija jednom mesečno u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Propuštena druga početna doza (> 7 nedelja od prve injekcije)

Ako je prošlo više od 7 nedelja od prve injekcije leka Plisset, doziranje treba započeti kako je ranije opisano za prvo preporučeno uvođenje leka Plisset.

Propuštena mesečna doza održavanja (1 mesec do 6 nedelja)

Posle uvođenja leka, preporučuje se ciklus davanja injekcija leka Plisset jednom mesečno. Ako je od poslednje injekcije prošlo manje od 6 nedelja, tada što pre treba primeniti dozu na kojoj je pacijent prethodno stabilizovan, a potom nastaviti sa redovnim davanjem injekcija u mesečnim intervalima.

Propuštena mesečna doza održavanja (> 6 nedelja do 6 meseci)

Ako je prošlo više od 6 nedelja od poslednje injekcije leka Plisset, preporučuje se sledeće:

Za pacijente koji su stabilizovani na dozama od 25 do 100 mg:

• injekcija u deltoidni mišić što pre, i to u istoj dozi na kojoj je pacijent prethodno stabilizovan
• naredna injekcija u deltoidni mišić (ista doza) nedelju dana kasnije (8. dan)
• uspostavljanje normalnog ciklusa primene injekcija jednom mesečno bilo u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Za pacijente koji su stabilizovani na dozi od 150 mg:

• injekcija u deltoidni mišić što pre, u dozi od 100 mg
• naredna injekcija u deltoidni mišić nedelju dana kasnije (8. dan), u dozi od 100mg
• uspostavljanje normalnog ciklusa primene injekcija jednom mesečno bilo u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Propuštena mesečna doza održavanja (> 6 meseci).

Ako je prošlo više od 6 meseci od poslednje injekcije leka Plisset, doziranje treba započeti kako je opisano za inicijalno uvođenje leka Plisset.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbednost nisu utvrđeni kod starijih pacijenata ( > 65 godina).

Generalno, preporučene doze leka Plisset za starije pacijente sa normalnom funkcijom bubrega su iste kao i za mlađe odrasle pacijente sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, budući da stariji pacijenti mogu da imaju oslabljenu funkciju bubrega, može biti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak Oštećenje funkcije bubrega za preporuke o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Plisset nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥50 do < 80 mL/min), preporučuje se da se terapija lekom Plisset započne dozom od 100 mg prvog dana terapije, a zatim dozom od 75 mg nedelju dana kasnije. Obe doze se primenjuju u deltoidni mišić. Preporučena doza održavanja jednom mesečno je 50 mg, sa rasponom od 25 mg do 100 mg, zavisno od individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu iskustva sa oralnim paliperidonom, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, kod ovih pacijenata potreban je oprez. (videti odeljak 5.2)

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Plisset kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Plisset je namenjen isključivo za intramuskularnu primenu. On se ne sme primenjivati na bilo koji drugi način. Treba ga ubrizgavati polako, duboko u deltoidni ili glutealni mišić. Svaku injekciju treba da daje zdravstveni radnik. Uvek treba celu dozu dati u vidu jedne injekcije. Doza se ne sme davati podeljena na više injekcija.

Uvodne doze koje se daju 1. i 8. dana se moraju primenjivati u deltoidni mišić da bi se brzo postigle terapijske koncentracije leka (videti odeljak 5.2). Posle druge početne doze, mesečne doze održavanja se mogu primenjivati ili u deltoidni ili u glutealni mišić. Prelazak sa glutealnog na deltoidni mišić (i obrnuto) treba uzeti u obzir u slučaju bola na mestu injekcije, neprijatnosti na mestu primene koja se ne podnosi dobro (videti odeljak 4.8). Takođe se preporučuje da se lek naizmenično primenjuje u levu i desnu stranu (videti niže u tekstu).

Za uputstvo za upotrebu i rukovanje lekom Plisset, videti uputstvo u pakovanju (informacije namenjene zdravstvenim radnicima).

Primena u deltoidni mišić

Preporučena veličina igle za inicijalne doze i potom za doze održavanja) leka Plisset u deltoidni mišić određena je telesnom masom pacijenta. Za pacijente telesne mase ≥ 90 kg, preporučuje se igla od 1 ½ inča, veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Za pacijente telesne mase < 90 kg, preporučuje se igla od 1 inča, veličine 23 G (25,4 mm x 0,64 mm). Injekcije u deltoidni mišić treba davati naizmenično, u jednu, pa u drugu stranu.

Primena u glutealni mišić

Preporučena igla za terapiju održavanja lekom Plisset u glutealni mišić je 1 ½ inč, veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Injekciju treba dati u gornji spoljašnji kvadrant glutealne regije. Injekcije u glutealni mišić treba davati naizmenično, u jednu, pa u drugu stranu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na risperidon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Upotreba kod pacijenata sa akutnom agitacijom ili u stanju teške psihoze

Lek Plisset ne treba koristiti za zbrinjavanje akutne agitacije ili teških psihotičnih stanja kada je neophodna momentalna kontrola simptoma.

QT interval

Potreban je oprez kada se paliperidon propisuje pacijentima za koje se zna da boluju od kardiovaskularnih bolesti ili kada u porodičnoj anamnezi imaju produženje QT intervala, kao i kada se istovremeno koriste drugi lekovi za koje se smatra da mogu da produže QT interval.

Neuroleptički maligni sindrom

Pri primeni paliperidona zabeležena je pojava neuroleptičkog malignog sindroma (NMS), koji se odlikuje hipertermijom, rigidnošću mišića, nestabilnošću autonomnog nervnog sistema, izmenjenim stanjem svesti i povećanim vrednostima kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ako se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji ukazuju na NMS, primenu paliperidona treba prekinuti.

Tardivna diskinezija/ekstrapiramidalni simptomi

Lekovi sa svojstvima antagonista dopaminskih receptora dovode se u vezu sa indukcijom tardivne diskinezije, koja se odlikuje ritmičnim, nevoljnim pokretima, prvenstveno jezika i/ili lica. Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid primene svih antipsihotika, uključujući i paliperidon.

Neophodan je oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju psihostimulanse (npr. metilfenidat) i paliperidon jer se mogu javiti ekstrapiramidalni simptomi tokom podešavanja jednog ili oba leka. Preporučuje se postepeno ukidanje terapije stimulansom (videti odeljak 4.5).

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Prijavljeni su slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze pri primeni leka Plisset.

Tokom postmarketinškog praćenja veoma retko je prijavljivana agranulocitoza (< 1/10000 pacijenata). Tokom prvih nekoliko meseci terapije treba pratiti pacijente sa istorijom klinički značajnog malog broja leukocita ili lekom izazvane leukopenije/neutropenije i razmotriti prekid primene leka Plisset pri pojavi prvog znaka klinički značajnog smanjenja broja leukocita u odsustvu drugih uzročnih faktora. Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog pojave groznice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, i odmah lečiti ako se jave takvi simptomi i znaci. Primenu leka Plisset treba prekinuti kod pacijenata sa teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/L) i kod njih treba pratiti broj leukocita sve do oporavka.

Reakcije preosetljivosti

Tokom postmarketinškog perioda retko su zabeležene anafilaktičke reakcije kod pacijenata koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon. (videti odeljke 4.1 i 4.8)

Ukoliko se javi reakcija preosetljivosti, primenu leka Plisset treba prekinuti. Treba započeti opšte potporne mere koje su klinički adekvatne i pratiti stanje pacijenta sve dok se ne povuku znaci i simptomi. (videti odeljke 4.3 i 4.8)

Hiperglikemija i dijabetes mellitus

Tokom terapije paliperidonom zabeleženi su slučajevi hiperglikemije, dijabetes mellitusa i pogoršanje već postojećeg dijabetesa, uključujući dijabetesnu komu i ketoacidozu. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa smernicama za primenu antipsihotika. Pacijente koji su na terapiji lekom Plisset treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost). Takođe, treba redovno pratiti pacijente sa dijabetes mellitusom zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje telesne mase

Pri primeni leka Plisset zabeleženo je značajno povećanje telesne mase. Telesnu masu treba redovno kontrolisati.

Primena kod pacijenata sa prolaktin-zavisnim tumorima

Ispitivanja tkivnih kultura ukazuju da prolaktin kod ljudi može da stimuliše rast ćelija tumora dojke. Iako do sada u kliničkim i epidemiološkim studijama nije utvrđena jasna veza sa primenom antipsihotika, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom medicinskom istorijom. Paliperidon treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa prethodno prisutnim tumorima koji bi mogli biti prolaktin-zavisni.

Ortostatska hipotenzija

Paliperidon može da izazove ortostatsku hipotenziju kod nekih pacijenata na osnovu svoje alfa-blokatorske aktivnosti.

Na osnovu objedinjenih podataka iz tri placebom kontrolisane, šestonedeljne studije sa fiksnim dozama oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), zabeležena je ortostatska hipotenzija kod 2,5% ispitanika lečenih oralnim paliperidonom u poređenju sa 0,8% onih koji su primali placebo. Lek Plisset treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa potvrđenim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčana insuficijencija, infarkt miokarda ili ishemija, poremećaji provodljivosti), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su predispozicija za hipotenziju (npr. dehidratacija i hipovolemija).

Konvulzije

Lek Plisset treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa istorijom konvulzija ili drugim stanjima koja potencijalno snižavaju prag za konvulzije.

Oštećenje funkcije bubrega

Koncentracije paliperidona u plazmi su povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i zato se preporučuje prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Plisset se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o upotrebi ovog leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klasa C). Preporučuje se oprez ako se paliperidon koristi kod ovih pacijenata.

Stariji pacijenti sa demencijom

Lek Plisset nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom. Lek Plisset treba primenjivati oprezno kod starijih pacijenata sa demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Smatra se da iskustva sa risperidonom prikazana u tekstu koji sledi važe i za paliperidon.

Ukupni mortalitet

Meta-analiza 17 kontrolisanih kliničkih studija pokazala je da su stariji pacijenti sa demencijom lečeni drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin imali povećan rizik od mortaliteta u poređenju sa placebom. Učestalost mortaliteta iznosila je 4% kod pacijenata lečenih risperidonom, u poređenju sa 3,1% kod pacijenata koji su primali placebo.

Cerebrovaskularne neželjene reakcije

U randomizovanim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama na populaciji sa demencijom zabeležen je približno tri puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih reakcija pri primeni nekih atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog povećanog rizika.

Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim telima

Lekari treba da procene rizike u odnosu na koristi kada propisuju lek Plisset pacijentima sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom sa Levijevim telima (DLB) jer obe ove grupe mogu imati povećan rizik od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma, kao i povećanu osetljivost na antipsihotike. Osim ekstrapiramidalnih simptoma, manifestacije ove povećane osetljivosti mogu da uključuju konfuziju, optundaciju i posturalnu nestabilnost sa čestim padovima.

Prijapizam

Zabeleženo je da antipsihotični lekovi (uključujući risperidon) sa alfa- adrenergičkim blokatorskim dejstvom mogu da izazovu prijapizam. Tokom postmarketinškog praćenja, prijapizam je takođe zabeležen pri oralnoj primeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona. Pacijente treba uputiti da traže hitnu lekarsku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe u roku od 4 sata.

Regulacija telesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snižava osnovnu telesnu temperaturu. Savetuje se odgovarajuća zaštita kada se lek Plisset propisuje pacijentima koji će se izlagati stanjima koja mogu da doprinesu povećanju osnovne telesne temperature, npr. naporna fizička aktivnost, izlaganje velikoj vrućini, istovremeno uzimanje lekova sa antiholinergičkom aktivnošću ili uslovi dehidratacije.

Venska tromboembolija

Tokom lečenja antipsihoticima zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti koji uzimaju antipsihotike često imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, pre i tokom terapije lekom Plisset potrebno je identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.

Antiemetičko dejstvo

U predkliničkim studijama sa paliperidonom je zabeleženo antiemetičko dejstvo. Ako se javi kod ljudi, ovo dejstvo može da maskira znake i simptome predoziranja nekim lekovima ili stanja kao što su opstrukcija creva, Reye-ov sindrom i tumor mozga.

Primena

Treba voditi računa da se izbegne slučajna primena leka Plisset u krvni sud.

Intraoperativni sindrom mekog irisa

Intraoperativni sindrom mekog irisa (Intraoperative Floppy Iris Sindrom – IFIS) uočen je za vreme operacije katarakte ili glaukoma kod pacijenta koji su na terapiji lekovima sa alfa 1a-adrenergičkim antagonističkim dejstvom, kao što je lek Plisset (videti odeljak 4.8)

IFIS može da poveća rizik od očnih komplikacija tokom i posle operacije. Oftalmološki hirurg treba da bude upoznat sa trenutnom ili ranijom upotrebom lekova sa 1a-adrenergičkim antagonističkim dejstvo pre operacije. Potencijalna korist od prekida terapija 1a-adrenergičkim blokatorima pre operacije katarakte nije ustanovljena i treba je odmeriti u odnosu na rizik od prekida terapije antipsihotikom.

Pomoće supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Savetuje se oprez kada se lek Plisset propisuje zajedno sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, npr. klasa IA antiaritmika (npr. kinidin, dizopiramid) i klasa III antiaritmika (npr. amiodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki antimalarici (npr. meflokin). Ova lista je samo indikativna i nije kompletna.

Mogući uticaj leka Plisset na druge lekove

Ne očekuje se da paliperidon izazove klinički značajne farmakokinetičke interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem izoenzima citohroma P-450.

Pošto paliperidon primarno deluje na centralni nervni sistem (CNS) (videti odeljak 4.8), paliperidon treba oprezno primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima sa centralnim delovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima itd. ili alkoholom.

Paliperidon može da antagonizuje dejstvo levodope i drugih dopaminskih agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, posebno u terminalnom stadijumu Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu efektivnu dozu svakog od ovih lekova.

Zbog potencijala leka Plisset da izazove ortostatsku hipotenziju (videti odeljak 4.4), može doći do aditivnog dejstva kada se lek Plisset primenjuje zajedno sa drugim lekovima koji imaju isti potencijal, npr. drugim antipsihoticima, tricikličnim antidepresivima.

Savetuje se oprez kada se paliperidon kombinuje sa drugim lekovima za koje se zna da snižavaju prag za konvulzije (t.j. fenotiazini ili butirofenoni, triciklični antidepresivi ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina - SSRI, tramadol, meflokin itd.).

Istovremena primena oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem u stanju ravnoteže (12 mg jednom dnevno) sa divalproeks-natrijum tabletama sa produženim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije uticala na farmakokinetiku valproata u stanju ravnoteže.

Nisu sprovedene studije interakcije između leka Plisset i litijuma, međutim, javljanje farmakokinetičke interakcije nije verovatno.

Mogući uticaj drugih lekova na lek Plisset

In vitro studije ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu da budu minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza niti in vitro, niti in vivo da ovi izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istovremena primena oralnog paliperidona sa paroksetinom, snažnim CYP2D6 inhibitorom, nije pokazala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku paliperidona.

Istovremena primena oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno, dovodila je do smanjenja od približno 37% srednje vrednosti Cmax i PIK paliperidona u stanju ravnoteže. Ovo smanjenje je u velikoj meri uzrokovano 35%-tnim povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona, do koga verovatno dolazi kao rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom. Malo smanjenje količine aktivne supstance koja se u nepromenjenom obliku izluči urinom ukazuje na mali uticaj na CYP metabolizam ili biološku raspoloživost paliperidona kada se primenjuje istovremeno sa karbamazepinom. Veće smanjenje koncentracije paliperidona u plazmi može da se javi ako se primenjuju veće doze karbamazepina. Kada se uvodi karbamazepin, dozu leka Plisset trebalo bi ponovo proceniti, i ako je neophodno, povećati je. Obrnuto, kada se karbamazepin ukida, dozu leka Plisset trebalo bi ponovo proceniti, i ako je neophodno, smanjiti je.

Istovremena primena pojedinačne doze oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem od 12 mg sa divalproeks-natrijum tabletama sa produženim oslobađanjem (dve tablete od 500 mg jednom dnevno) dovodila je do povećanja od oko 50% vrednosti Cmax i PIK paliperidona, verovatno kao rezultat povećane oralne resorpcije. Budući da nije zabeležen nikakav uticaj na sistemski klirens, ne očekuje se klinički značajna interakcija između divalproeks-natrijum tableta sa produženim oslobađanjem i leka Plisset intramuskularnih injekcija. Ova interakcija nije ispitivana sa lekom Plisset.

Istovremena primena leka Plisset sa risperidonom ili oralnim paliperidonom

S obzirom na to da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, treba biti oprezan kada se lek Plisset daje istovremeno sa risperidonom ili oralnim paliperidonom tokom dužih vremenskih perioda. Bezbednosni podaci koji se odnose na istovremenu upotrebu leka Plisset sa drugim antipsihoticima su ograničeni.

Istovremena primena leka Plisset sa psihostimulansima

Istovremena primena psihostimulanasa (npr. metilfenidat) i paliperidona može izazvati ekstrapiramidalne simptome pri promeni jednog ili oba terapijska režima (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o upotrebi paliperidona tokom trudnoće. U studijama na životinjama intramuskularno ubrizgan paliperidonpalmitat i oralno primenjeni paliperidon nisu bili teratogeni, ali su zabeleženi drugi oblici reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena paliperidonu nakon rođenja postoji rizik od javljanja neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili apstinencijalne simptome, koji mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Prema tome, novorođenčad treba pažljivo nadgledati.

Lek Plisset se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ukoliko to nije apsolutno neophodno.

Dojenje

Paliperidon se izlučuje u majčino mleko, u meri koja dovodi do toga da je uticaj na odojče verovatan ukoliko se kod majke koja doji primenjuju terapijske doze. Lek Plisset ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

U pretkliničkim studijama nisu zabeležena relevantna dejstva.

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Paliperidon može da ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama zbog potencijalnih dejstava na nervni sistem i vid, kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamagljen vid (videti odeljak 4.8). Zbog toga, pacijente treba savetovati da za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima i rukovanje mašinama sve dok se ne utvrdi njihova individualna osetljivost na lek Plisset.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek (NRL) zabeležene u kliničkim studijama bile su nesanica, glavobolja, anksioznost, infekcije gornjeg respiratornog trakta, reakcije na mestu injekcija, parkinsonizam, povećanje telesne mase, akatizija, agitacija, sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, vrtoglavica, koštanomišićni bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje, dijareja, umor i distonija. Od navedenih neželjenih reakcija, pokazalo se da su akatizija i sedacija/somnolencija bile dozno zavisne.

Tabelarna lista neželjenih reakcija

U tabeli u nastavku teksta, navedene su sve neželjene reakcije po učestalosti na lek, procenjene na osnovu primene paliperidonpalmitata u kliničkim studijama. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

aUčestalost ovih neželjenih reakcija je definisana kao „nepoznata“ zato što one nisu zabeležene u kliničkim studijama sa paliperidonpalmitatom. One su izvedene ili iz spontanih postmarketinških izveštaja pa se učestalost ne može odrediti ili su izvedene iz podataka dobijenih iz kliničkih studija risperidona (bilo koja formulacija) ili oralnog paliperidona i/ili postmarketinških izveštaja.

b Pogledati niže u tekstu „Hiperprolaktinemija“

c Pogledati niže u tekstu „Ekstrapiramidalni simptomi“

d U placebom kontrolisanim ispitivanjima, dijabetes mellitus je prijavljen kod 0.32% ispitanika koji su lečeni paliperidonom u poređenju sa 0,39% u placebo grupi. Ukupna učestalost iz svih kliničkih studija bila je 0,65% kod svih ispitanika lečenih paliperidonpalmitatom.

e Nesanica uključuje: početnu nesanicu, nesanicu u toku noći; Konvulzije uključuju: konvulzije tipa grand mal; Edem uključuje: generalizovani edem, periferni edem, testasti edem; Poremećaj menstruacije uključuje: kašnjenje menstruacije, neredovne menstruacije, oligomenoreju.

Neželjene reakcije zabeležene sa formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona pa su zbog toga profili neželjenih reakcija na ova jedinjenja (uključujući i oralne formulacije i formulacije u vidu injekcija) relevantni jedan u odnosu na drugi.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Anafilaktička reakcija

Retko su prijavljivani slučajevi anafilaktičkih reakcija posle injekcije leka Plisset tokom postmarketinškog iskustva kod pacijenata koji su ranije podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (videti odeljak 4.4)

Reakcije na mestu injekcije

Najčešće beležena neželjena reakcija povezana sa mestom primene injekcije bila je bol. Većina ovih reakcija bile su blage do umerene težine. Procene bola na mestu primene od strane ispitanika na osnovu vizuelne analogne skale su imale tendenciju smanjivanja kako učestalosti tako i intenziteta tokom vremena u svim studijama paliperidona faze 2 i 3. Injekcije u deltoidni mišić su se doživljavale kao neznatno bolnije od onih u glutealni mišić. Druge reakcije na mestu primene uglavnom su bile blagog intenziteta i uključivale su induraciju (često), pruritus (povremeno) i pojavu čvorova (retko).

Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)

EPS su obuhvatili zbirnu analizu sledećih termina: parkinsonizam (uključujući hipersekreciju salive, koštano-mišinu ukočenost, parkinsonizam, simptom zupčastog točka, bradikinezuju, hipokineziju, hipomimiju, zategnutost mišića, akineziju, ukočenost vrata, ukočenost mišića, hod karakterističan za parkinsonovu bolest, abnormalan glabelarni refleks i tremor pri mirovanju karakterističan za Parkinsonovu bolest), akatiziju (uključuje akatizuju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskineziju (diskinezija, mišićni trzaji, horeoatetoza, atetoza i mioklonus), distoniju (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurotonus, spazam jezika i trizmus), i tremor. Treba napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju da budu ekstrapiramidalnog porekla.

Povećanje telesne mase

U jednoj 13-onedeljnoj studiji sa početnom dozom od 150 mg, procenat ispitanika sa abnormalnim povećanjem telesne mase ≥7% pokazao je dozno zavisni trend, pri čemu je učestalost u grupi koja je primala placebo iznosila 5%, u poređenju sa 6%, 8% i 13% kod pacijenata koji su primali paliperidon u dozi od 25mg, 100mg, odnosno 150 mg.

Tokom 33 nedelje otvorene studije za prelazak/održavanje dugoročne prevencije recidiva, 12% ispitanika koji su lečeni paliperidonom ispunilo je ovaj kriterijum (povećanjem telesne mase ≥ 7% od dvostruko slepe faze do krajnje tačke); srednja (SD) promena telesne mase od početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79) kg.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim studijama je zabeleženo srednje povećanje serumskog prolaktina kod ispitanika oba pola koji su dobijali paliperidon. Neželjene reakcije koje mogu da ukazuju na povećanje nivoa prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, menstrualni poremećaji, ginekomastija) zabeleženi su kod ukupno < 1% ispitanika

Dejstva koja se odnose na klasu lekova

Pri primeni antipsihotika može da dođe do produženja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, srčanog zastoja i torsade de pointes.

Tokom terapije antipsihoticima zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije, uključujući i slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (učestalost je nepoznata).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Generalno, očekivani znaci i simptomi su oni koji su rezultat prekomerno izraženih poznatih farmakoloških dejstava paliperidona, t.j. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produženje QT intervala i ekstrapiramidalni simptomi. Torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija su zabeleženi kod jednog pacijenta kod koga je do predoziranja došlo oralnim paliperidonom. U slučaju akutnog predoziranja, treba uzeti u obzir mogućnost da je do predoziranja došlo primenom više lekova.

Zbrinjavanje

Kada se procenjuju terapijske potrebe i oporavak treba uzeti u obzir produženo oslobađanje leka, kao i dugo poluvreme eliminacije paliperidona. Ne postoji specifičan antidot za paliperidon. Potrebno je primeniti opšte potporne mere, uspostaviti i održavati prohodnost disajnih puteva i obezbediti adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju.

Potrebno je odmah započeti kardiovaskularni monitoring koji treba da uključuje i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog moguće pojave aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba lečiti adekvatnim merama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili simpatomimetički agensi. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma, treba primeniti antiholinergičke agense. Pacijenta je potrebno strogo nadgledati i pratiti sve do oporavka.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici

ATC šifra: N05AX13

Paliperidon sadrži racemsku mešavinu (+) i (-) paliperidona. Mehanizam dejstva

Paliperidon je selektivni blokator monoaminskog dejstva, čija se farmakološka svojstva razlikuju od

klasičnih neuroleptika. Paliperidon se snažno vezuje za serotonergičke 5-HT2 i dopaminergičke D2- receptore. Paliperidon blokira i alfa-1 adrenergičke receptore i u nešto manjoj meri H1-histaminske i alfa-2 adrenergičke receptore. Farmakološka aktivnost (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slična.

Paliperidon se ne vezuje za holinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan D2-antagonist, na osnovu čega se veruje da uklanja pozitivne simptome shizofrenije, on manje uzrokuje katalepsiju i manje smanjuje motorne funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni centralni antagonizam serotonina može da smanji tendenciju paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidalna neželjena dejstva.

Klinička efikasnost i bezbednost

Akutna terapija shizofrenije

Efikasnost paliperidona za akutno lečenje shizofrenije utvrđena je u četiri kratkoročne (jedna u trajanju od 9 nedelja i tri u trajanju od 13 nedelja) dvostruko slepe, randomizovane, placebom-kontrolisane studije sa fiksnom dozom leka, sprovedene kod odraslih hospitalizovanih pacijenata sa akutnim recidivom koji su ispunjavali kriterijume DSM-IV za shizofreniju. Fiksne doze paliperidona u ovim studijama davane su 1, 8. i

36. dana studije koja je trajala 9 nedelja, i dodatno 64. dana u 13-nedeljnim studijama. Tokom akutne terapije shizofrenije paliperidonom, nije bilo potrebe za dodatnim oralnim antipsihoticima. Primarni parametar praćenja efikasnosti definisan je kao smanjenje ukupnih skorova na skali pozitivnih i negativnih sindroma šizofrenije (PANSS), kao što je pokazano u tabeli u nastavku teksta. PANSS predstavlja validirani upitnik sa više stavki koji uključuje pet faktora za procenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, dezorganizovanih misli, nekontrolisanog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja i anksioznosti/depresije. Funkcionisanje pacijenata je procenjivano korišćenjem skale ličnih i socijalnih performansi (Personal and Social Performance - PSP). PSP je validirana klinički rangirana skala kojom se meri lično i socijalno funkcionisanje u četiri domena: društveno korisne aktivnosti (rad i učenje), lični i socijalni odnosi, briga o sebi i uznemirujuće i agresivno ponašanje.

U jednoj 13-onedeljnoj studiji (n=636) u kojoj su upoređivane tri fiksne doze paliperidona (inicijalna injekcija od 150 mg u deltoidni mišić posle čega su sledile 3 injekcije u glutealni ili deltoidni mišić od 25 mg/4 nedelje, 100 mg/4 nedelje ili 150 mg/4 nedelje) sa placebom; sve tri doze paliperidona bile su superiorne u odnosu na placebo u poboljšanju ukupnog skora PANSS. U ovoj studiji doze od 100 mg/4 nedelje i 150 mg /4 nedelje, ali ne i doza od 25 mg/4 nedelje, pokazale su statističku superiornost u odnosu na placebo kada se radi o skoru PSP. Ovi rezultati potvrđuju efikasnost tokom celog trajanja terapije, a poboljšanje rezultata PANSS se beleži već 4. dana, dok su se grupe koje su primale doze paliperidona od 25 mg i 150 mg do 8. dana značajno razlikovale od placeba.

Rezultati drugih studija su takođe pokazali statistički značajne rezultate u korist paliperidona, osim za dozu od 50 mg u jednoj studiji (videti tabelu ispod).

*Za studiju R092670-PSY-3007 početna doza od 150 mg davana je svim ispitanicima u terapijskim grupama koje su primale paliperidon prvog dana, a potom je davana dodeljena doza

Napomena: negativna promena skora označava poboljšanje.

Održavanje kontrole simptoma i odlaganje recidiva shizofrenije

Efikasnost leka paliperidon u održavanju kontrole simptoma i odlaganju relapsa shizofrenije utvrđeno je u dugotrajnoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji sa fleksibilnom dozom leka, koja je uključivala 849 odraslih (ali ne gerijatrijskih) ispitanika koji su ispunjavali kriterijume DSM-IV za shizofreniju. Ova studija je obuhvatila 33-nedeljnu otvorenu fazu akutne terapije i stabilizacije, randomizovanu, dvostruko- slepu placebom kontrolisanu fazu praćenja eventualne pojave relapsa i otvoreni nastavak u trajanju od 52 nedelje. U ovoj studiji su korišćene doze paliperidona od 25, 50, 75 i 100 mg, primenjene jednom mesečno; doza od 75 mg bila je dozvoljena samo tokom 52-nedeljnog otvorenog nastavka. Ispitanici su tokom 9- nedeljnog prelaznog perioda inicijalno primili fleksibilne doze paliperidona (25-100 mg), posle čega je sledio period održavanja od 24 nedelje, u kojem se tražilo da pacijenti imaju skor PANSS ≤ 75. Prilagođavanje doze bilo je dozvoljeno samo u prvih 12 nedelja perioda održavanja. U dvostruko slepoj fazi različitog trajanja, ukupno 410 stabilizovanih pacijenata randomizirano je da primaju ili paliperidon (srednje trajanje 171 dan [raspon od 1 dana do 407 dana]) ili placebo (srednje trajanje 105 dana [raspon od 8 dana do 441 dana]) sve do pojave relapsa simptoma shizofrenije. Ova studija je rano prekinuta zbog efikasnosti, jer je kod pacijenata koji su primali paliperidon zabeleženo značajno duže vreme do pojave relapsa (p < 0,0001, Slika 1) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (stepen sigurnosti = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).

Slika 1: Kaplan-Meierov grafikon vremena do relapsa - među-analiza (među-analiza za pacijente sa namerom da se leče)

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je povukla obavezu da se podnose rezultati studija sa referentnim lekom koji sadrži paliperidon kod svih podgrupa pedijatrijske populacije sa shizofrenijom. Videti odeljak 4.2 za informacije u vezi sa pedijatrijskom upotrebom.

Resorpcija i distribucija

Paliperidonpalmitat je estar palmitinske kiseline, proleka paliperidona. Zbog izuzetno slabe rastvorljivosti u vodi, paliperidonpalmitat se sporo rastvara posle intramuskularne injekcije pre nego što se hidrolizuje u paliperidon i resorbuje u sistemsku cirkulaciju. Posle pojedinačne intramuskularne doze, koncentracije paliperidona u plazmi postepeno rastu kako bi dostigle maksimalne koncentracije u plazmi sa srednjim Tmax od 13 dana. Oslobađanje aktivne supstance počinje već prvog dana i traje najmanje 4 meseca.

Posle intramuskularne injekcije pojedinačne doze (25-150 mg) u deltoidni mišić, beleži se u proseku 28% veća vrednost Cmax nego kada se injekcija daje u glutealni mišić. Dve inicijalne intramuskularne injekcije u deltoidni mišić (150 mg prvog dana i 100 mg 8. dana) pomažu da se brzo dostignu terapijske koncentracije. Profil oslobađanja i režim doziranja paliperidona dovode do održivih terapijskih koncentracija. Ukupna izloženost paliperidonu posle intramuskularne injekcije paliperidona proporcionalna je dozi u rasponu doza od 25-150 mg, a manje dozno srazmerna kada se radi o vrednosti Cmax za doze preko 50 mg. Srednji odnos, u stanju ravnoteže, maksimalne i minimalne (pred narednu dozu) koncentracije paliperidona posle doze od 100 mg bio je 1,8 posle primene injekcije u glutealni mišić i 2,2 posle primene injekcije u deltoidni mišić.

Srednje poluvreme eliminacije paliperidona nakon primene intramuskularne injekcije paliperidona u rasponu doza od 25-150 mg kretalo se od 25 do 49 dana.

Apsolutna biološka raspoloživost paliperidonpalmitata posle intramuskularne injekcije paliperidona iznosi 100%.

Po davanju paliperidon palmitata (+) i (-) enantiomeri paliperidona se uzajamno konvertuju i dostižu odnos PIK između (+) i (-) enantiomera od približno 1,6-1,8.

Vezivanje racemskog paliperidona za proteine plazme iznosi 74%. Biotransformacija i eliminacija

Nedelju dana nakon primene jedne oralne doze od 1 mg 14C-paliperidona sa trenutnim oslobađanjem, 59% doze se izluči urinom u neizmenjenom obliku, što govori da se paliperidon ne metaboliše ekstenzivno u jetri. Približno 80% primenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu, a 11% u fecesu. In vivo su identifikovana četiri metabolička puta, od kojih ni na jedan ne otpada više od 6,5% doze: dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija i benzisoksazolno cepanje. Iako in vitro studije ukazuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u metabolizmu paliperidona, nema in vivo dokaza da ovi izoenzimi igraju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analizama populacione farmakokinetike nisu pokazane nikakve primetne razlike u klirensu paliperidona posle davanja oralnog paliperidona između pacijenata koji dobro i koji loše metabolišu supstrate CYP2D6. In vitro studije na mikrozomima humane jetre pokazale su da paliperidon ne inhibira značajno lekove koji se metabolišu izoenzimima citohroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.

In vitro studije su pokazale da je paliperidon supstrat P-glikoproteina i u visokim koncentracijama slab inhibitor P-glikoproteina. Nema nikakvih podataka in vivo o ovome, pa klinička relevantnost nije poznata.

Injekcije paliperidonpalmitata dugog dejstva u poređenju sa oralnim paliperidonom sa produženim oslobađanjem

Lek Plisset je osmišljen tako da oslobađa paliperidon tokom perioda od mesec dana, dok se oralni paliperidon sa produženim oslobađanjem daje jednom dnevno. Režim uvođenja paliperidona (150 mg/100 mg u deltoidni mišić 1. i 8. dana) osmišljen je za brzo postizanje stabilnih koncentracija paliperidona, bez dodatne primene oralnih lekova.

Generalno, ukupni nivoi paliperidona u plazmi u početnom periodu bili su unutar granica izloženosti koje se postižu sa dozama od 6-12 mg oralnog oblika paliperidona sa produženim oslobađanjem. Primena početnog režima doziranja paliperidona omogućila je da pacijenti ostanu u ovom rasponu izloženosti koji se postiže sa dozama od 6-12 mg oralnog oblika paliperidona sa produženim oslobađanjem čak i na dan neposredno pred narednu injekciju kada su najniže koncentracije leka u krvi (8. dan i 36. dan). Zbog razlika u srednjem farmakokinetičkom profilu ova dva leka, treba biti oprezan kada se direktno porede njihova farmakokinetička svojstva.

Oštećenje funkcije jetre

Paliperidon se u jetri ne metaboliše u velikoj meri. Iako paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. U jednoj studiji sa oralnim paliperidonom kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B), koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične kao kod zdravih ispitanika. Paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Izlučivanje pojedinačne oralne doze paliperidona od 3 mg date u vidu tablete sa produženim oslobađanjem ispitivano je kod pacijenata sa različitim stepenima bubrežne funkcije. Eliminacija paliperidona se smanjivala sa smanjenjem procenjenog klirensa kreatinina. Ukupni klirens paliperidona bio je smanjen za

32% kod blagog (CrCl = 50 do < 80 mL/min), 64% kod umerenog (CrCl = 30 do < 50 mL/min) i 71% kod teškog (CrCl = 10 to < 30 mL/min) oštećenja funkcije bubrega, što odgovara prosečnom povećanju izloženosti (PIKinf) od 1,5 puta kod blagog, 2,6 puta kod umerenog i 4,8 puta kod teškog oštećenja funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Na osnovu ograničenog broja opservacija sa lekom paliperidon kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i farmakokinetičkim simulacijama, preporučuje se smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Analiza populacione farmakokinetike nije pokazala bilo kakve dokaze o farmakokinetičkim razlikama koje bi bile u vezi sa godinama života.

Indeks telesne mase (Body Mass Index, BMI) / telesna masa

Farmakokinetičke studije sa paliperidonpalmitatom pokazale su nešto niže (10-20%) koncentracije paliperidona u plazmi pacijenata sa prekomernom telesnom masom i gojaznih pacijenata u poređenju sa pacijentima normalne telesne mase (videti odeljak 4.2).

Rasa

Analize podataka populacione farmakokinetike dobijenih iz studija sa oralnim paliperidonom nisu otkrile razlike koje bi se mogle pripisati rasi kada se radi o farmakokinetici paliperidona posle primene paliperidonpalmitata.

Pol

Nisu primećene klinički značajne razlike između muškaraca i žena. Pušački status

Na osnovu in vitro studija u kojima su korišćeni enzimi humane jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; zbog toga pušenje ne bi trebalo da ima uticaj na farmakokinetiku paliperidona. Uticaj pušenja na farmakokinetiku paliperidona nije ispitivan sa paliperidonpalmitatom. Analize populacione farmakokinetike zasnovane na podacima dobijenim sa tabletama oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem pokazale su neznatno nižu izloženost pušača paliperidonu nego što je to slučaj sa nepušačima. Nije verovatno da ova razlika može da bude klinički relevantna.

Studije toksičnosti ponovljenih doza intramuskularno ubrizganog paliperidonpalmitata (jednomesečna formulacija) i oralno primenjenog paliperidona kod pacova i pasa pokazale su uglavnom farmakološka dejstva, kao što su sedacija i prolaktinom posredovana dejstva na mlečne žlezde i genitalije. Kod životinja tretiranih paliperidon palmitatom javljala se inflamatorna reakcija na mestu ubrizgavanja intramuskularne injekcije. Povremeno je dolazilo do nastanka apscesa.

U reproduktivnim studijama oralnog risperidona na pacovima, koji se i kod pacova i kod ljudi ekstenzivno konvertuje u paliperidon, zabeležena su neželjena dejstva na telesnu masu na rođenju i preživljavanje potomstva. Nisu zabeležene embriotoksičnost ili malformacije nakon intramuskularne primene paliperidonpalmitata gravidnim ženkama pacova sve do najveće doze (160 mg/kg/dan) što odgovara izlaganju većem 4,1 puta od nivoa izloženosti kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze od 150 mg. Drugi dopaminski antagonisti, kada su davani gravidnim životinjama, dovodili su do negativnih dejstava na učenje i motorni razvoj potomstva.

Paliperidonpalmitat i paliperidon nisu bili genotoksični. U studijama karcinogenosti oralnog risperidona kod pacova i miševa, primećeni su povećana učestalost adenoma hipofize (kod miša), endokrinih adenoma pankreasa (kod pacova) i adenoma mlečnih žlezda (kod obe vrste). Karcinogeni potencijal intramuskularno

primenjenog paliperidonpalmitata procenjivan je kod pacova. Zabeleženo je statistički značajno povećanje adenokarcinoma mlečnih žlezda kod ženki pacova pri dozama od 10, 30 i 60 mg/kg/mesečno. Mužjaci pacova pokazali su statistički značajno povećanje adenoma i karcinoma mamarnih žlezda pri dozama od 30 i 60 mg/kg/mesečno, što je nivo izloženosti veći 1,2 odnosno 2,2 puta od nivoa izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 150 mg. Ovi tumori mogu da budu povezani i sa produženim dopaminskim D2 antagonizmom i sa hiperprolaktinemijom. Relevantnost ovih tumorskih nalaza kod glodara u smislu rizika po ljude nije poznata.

Polisorbat 20

Makrogol 4000

Limunska kiselina, monohidrat Natrijum-hidrogenfosfat, bezvodni Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti); Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je napunjeni injekcioni špric (ciklični-olefin-kopolimer) koji je zatvoren vršnom kapicom od bromobutil gume sa jedne strane i gumenim delom klipa šprica (od bromobutil gume) sa druge strane, sa držačem za prste i graničnikom (backstop). U plastičnom ulošku su napunjen injekcioni špric i dve sigurnosne igle veličine 22G, 1 ½ inča (38,1 mm x 0,72 mm) i sigurnosna igla veličine 23G, 1 inč (25,4 mm x 0,64 mm).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži plastični uložak sa 1 napunjenim injekcionim špricem, dve sigurnosne igle i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Plisset sadrži aktivnu supstancu paliperidon koja pripada grupi antipsihotičnih lekova i koristi se kao terapija održavanja za simptome shizofrenije kod odraslih pacijenata koji su stabilizovani na paliperidonu ili risperidonu.

Ako ste prethodno reagovali na paliperidon ili risperidon i imate blage do umerene simptome, Vaš lekar može da započne terapiju lekom Plisset i bez prethodne stabilizacije paliperidonom ili risperidonom.

Shizofrenija je bolest sa „pozitivnim" i „negativnim" simptomima. Pozitivno znači da su preterano izraženi simptomi koji normalno nisu prisutni. Na primer, osoba sa shizofrenijom može da čuje glasove ili vidi stvari koje nisu prisutne (to su halucinacije), veruje u stvari koje nisu istinite (to se zove deluzije) ili da oseća neobičnu sumnjičavost prema drugima. Negativno znači odsustvo ponašanja ili osećanja koja su normalno prisutna. Na primer, osoba sa shizofrenijom može da deluje povučeno i da uopšte emocionalno ne reaguje, ili može da ima problema sa jasnim i logičnim izražavanjem. Ljudi sa ovom bolešću mogu da se osećaju depresivno, anksiozno, napeto ili da osećaju krivicu.

Lek Plisset može da pomogne da se ublaže simptomi Vaše bolesti i da spreči ponovno javljanje tih simptoma.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na paliperidon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ako ste alergični na neki drugi antipsihotični lek uključujući i supstancu risperidon.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Plisset.

Ovaj lek nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom. Međutim, stariji pacijenti sa demencijom koji su lečeni sličnim tipovima lekova mogu da imaju povećan rizik od moždanog udara ili smrti (videti odeljak 4, Moguća neželjena dejstva).

Svi lekovi imaju neželjena dejstva, a neka od neželjenih dejstava ovog leka mogu da pogoršaju simptome drugih medicinskih stanja. Iz tog razloga, važno je da sa Vašim lekarom porazgovarate o svakom od sledećih stanja koja potencijalno mogu da se pogoršaju tokom terapije ovim lekom:

• Ako imate Parkinsonovu bolest.
• Ako Vam je ikada dijagnostikovano stanje čiji simptomi uključuju visoku temperaturu i ukočenost mišića (poznato i pod nazivom neuroleptički maligni sindrom).
• Ako ste ikada imali abnormalne pokrete jezika ili lica (tardivna diskinezija).
• Ako znate da ste nekada imali mali broj belih krvnih zrnaca (koji je mogao da bude uzrokovan drugim lekovima)
• Ako imate dijabetes ili ste skloni dijabetesu.
• Ako ste imali rak dojke ili tumor hipofize (žlezde koja se nalazi u mozgu).
• Ako imate oboljenje srca ili uzimate lekove za bolest srca zbog kojih ste skloni niskom krvnom pritisku.
• Ako imate nizak krvni pritisak kada naglo ustanete ili sednete iz ležećeg položaja
• Ako imate epilepsiju
• Ako imate problema sa bubrezima
• Ako imate problema sa jetrom
• Ako imate produženu i/ili bolnu erekciju
• Ako imate problema sa kontrolom telesne temperature ili pregrevanjem
• Ako imate abnormalno visok nivo hormona prolaktina u krvi ili ako imate prolaktin zavisan tumor.
• Ako ste Vi ili neko drugi u Vašoj porodici imali zgrušavanje krvi, jer se antipsihotici dovode u vezu sa stvaranjem krvnih ugrušaka.

Ako imate bilo koje od navedenih stanja, molimo Vas da to kažete Vašem lekaru jer će možda želeti da prilagodi Vašu dozu ili da Vas neko vreme nadzire.

Među pacijentima koji su na terapiji ovim lekom, veoma retko je zabeležen opasno nizak broj određene vrste belih krvnih zrnaca koja je potrebna da bi se organizam borio protiv infekcija. Zbog toga, će Vaš lekar možda proveravati broj Vaših belih krvnih zrnaca.

Čak iako ste ranije dobro podnosili oralni paliperidon ili risperidon, alergijske reakcije se retko javljanju nakon primene injekcija paliperidona. Odmah potražite savet lekara ukoliko se kod Vas jave osip, otok grla, svrab ili problemi sa disanjem, s obzirom da to mogu biti znaci ozbiljne alergijske reakcije.

Lek Plisset može da uzrokuje povećanje telesne mase. Značajno povećanje telesne mase može loše da utiče na Vaše zdravlje. Vaš lekar bi trebalo redovno da kontroliše Vašu telesnu masu.

S obzirom na to da je kod pacijenata koji su na terapiji lekom Plisset zabeležen dijabetes mellitus ili pogoršanje već postojećeg dijabetes mellitusa, Vaš lekar bi trebalo da proverava znake povećanog šećera u krvi. Kod pacijenata sa već postojećim dijabetes mellitusom trebalo bi redovno pratiti koncentracije glukoze u krvi.

Budući da ovaj lek može da smanji nagon za povraćanjem, postoji mogućnost da se maskira normalan odgovor organizma na unošenje toksičnih supstanci ili druga medicinska stanja.

Tokom operacije oka zbog zamućenja sočiva (katarakta), može izostati potrebno širenje zenice (crni krug u sredini oka). Takođe dužica (obojeni deo oka) može da postane meka tokom operacije što može da izazove oštećenje oka. Ukoliko planirate bilo kakvu operaciju na oku obavezno recite svom lekaru da uzimate ovaj lek.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen osobama mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i Plisset

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Primena ovog leka sa karbamazepinom (antiepileptik i stabilizator raspoloženja) može da iziskuje promenu Vaše doze ovog leka.

Budući da ovaj lek deluje prvenstveno na mozak, drugi lekovi, kao što su drugi psihijatrijski lekovi, opioidi, antihistaminici i lekovi za spavanje koji deluju na mozak, mogu da dovedu do pojačanja neželjenih dejstava kao što su pospanost ili druga dejstva na mozak.

Budući da ovaj lek može da snizi krvni pritisak, treba biti oprezan kada se on koristi zajedno sa drugim lekovima koji snižavaju krvni pritisak.

Ovaj lek može da oslabi dejstvo lekova protiv Parkinsonove bolesti i sindroma nemirnih nogu (npr. levodope).

Ovaj lek može da izazove abnormalnost elektrokardiograma (EKG-a), koja se ispoljava produženim vremenom provođenja električnog impulsa kroz određeni deo srca (ovo se zove „produženje QT intervala"). Takvo dejstvo imaju i neki lekovi koji se koriste za lečenje nepravilnog srčanog ritma ili za lečenje infekcija, kao i drugi antipsihotici.

Ako ste skloni razvoju konvulzija, ovaj lek može da poveća Vaše šanse da se one pojave. Takvo dejstvo imaju i neki lekovi za lečenje depresije ili za lečenje infekcija, kao i drugi antipsihotici.

Neophodan je oprez pri istovremenoj primeni leka Plisset i lekova koji povećavaju aktivnost centralnog nervnog sistema (psihostimulansi kao što je metilfenidat).

Primena leka Plisset sa alkoholom

Alkohol treba izbegavati.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ovaj lek ne smete primenjivati tokom trudnoće, osim ako o tome niste prethodno razgovarali sa vašim lekarom. Sledeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi čije su majke uzimale paliperidon u poslednjem trimestru (poslednja tri meseca trudnoće): drhtanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i problemi sa ishranom. Ako se bilo koji od ovih simptoma javi kod Vaše bebe, obratite se svom lekaru.

Ovaj lek se izlučuje u majčino mleko i na taj način može da naškodi bebi. Prema tome, dok koristite ovaj lek ne smete da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije ovim lekom mogu se javiti vrtoglavica, ekstreman umor i problemi sa vidom (videti odeljak 4). Ovo treba da se uzme u obzir u slučajevima kada je potrebna potpuna budnost, npr. prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Plisset sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Ovaj lek će vam davati Vaš lekar ili drugi zdravstveni radnik. Vaš lekar će vam reći kada da dođete da primite injekciju. Važno je da ne propustite zakazanu dozu. Ako ne možete da dođete kada Vam je zakazano, svakako se odmah javite Vašem lekaru da Vam zakaže drugi termin što pre.

Prvu (150 mg) i drugu (100 mg) injekciju ovog leka ćete dobiti u nadlakticu približno u razmaku od nedelju dana. Potom ćete dobijati injekcije (u rasponu doza od 25 mg do 150 mg) u nadlakticu ili sedalni predeo jednom mesečno.

Ukoliko Vas lekar prebacuje sa injekcija risperidona sa dugotrajnim dejstvom na ovaj lek, prvu injekciju ovog leka (u rasponu doza od 25 mg do 150 mg) ćete dobiti u nadlakticu ili u sedalni deo na dan kada je planirana Vaša naredna injekcija. Potom ćete dobijati injekcije (u rasponu doza od 25 mg do 150 mg) u nadlakticu ili u sedalni deo jednom mesečno.

Zavisno od vaših simptoma, Vaš lekar će da poveća ili smanji količinu leka koji primate za jedan dozni nivo u trenutku kada treba da primite redovnu mesečnu injekciju.

Pacijenti koji imaju probleme sa bubrezima

Vaš lekar će možda prilagoditi Vašu dozu ovog leka na osnovu funkcije Vaših bubrega. Ukoliko imate blage probleme sa bubrezima Vaš lekar Vam može dati nižu dozu ovog leka. Ukoliko imate umerene ili teške probleme sa bubrezima ovaj lek ne treba koristiti.

Starije osobe

Vaš lekar će možda smanjiti Vašu dozu ovog leka ukoliko je funkcija Vaših bubrega smanjena.

Ako ste primili više leka Plisset nego što treba

Ovaj lek ćete primati pod lekarskim nadzorom, tako da nije verovatno da ćete primiti previše leka.

Kod pacijenata koji su primili previše paliperidona mogu da se jave sledeći simptomi: pospanost ili sedacija, ubrzan puls, nizak krvni pritisak, poremećaj elektrokardiograma (praćenje električnih signala srca) ili spori ili abnormalni pokreti lica, tela, ruku ili nogu.

Ako naglo prestanete da primate lek Plisset

Ako prestanete da primate Vaše injekcije, dejstvo leka će se izgubiti. Ovaj lek ne treba da prestanete da primate, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar, jer Vam se mogu vratiti simptomi.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Recite odmah svom lekaru ukoliko:

• Vam se jave krvni ugrušci u venama, naročito nogama (simptomi uključuju otok, bol i crvenilo noge), koji se mogu kretati kroz Vaše krvne sudove do pluća izazivajući bol u grudima i otežano disanje. Ako primetite bilo koji od ovih simptoma odmah potražite savet lekara.
• imate demenciju i osetite iznenadnu promenu Vašeg mentalnog stanja ili iznenadnu slabost ili utrnulost lica, ruku ili nogu, naročito sa jedne strane, ili nerazumljiv govor, čak iako traju kratak vremenski period. Ovo mogu biti znaci moždanog udara.
• dobijete povišenu temperaturu, ukočenost mišića, znojenje ili Vam se smanji stepen svesti (poremećaj koji se zove neuroleptički maligni sindrom). Možda će Vam biti neophodna momentalna medicinska pomoć.
• ste muškarac i javi vam se produžena ili bolna erekcija. Ovo se zove prijapizam. Možda će Vam biti neophodna neodložna medicinska pomoć.
• Vam se jave nevoljni ritmični pokreti jezika, usana i lica. Možda će biti potrebno ukidanje terapije paliperidonom.
• Vam se jave teške alergijske reakcije koje se odlikuju povišenom telesnom temperaturom, otečenim ustima, licem, usnama ili jezikom, nedostatkom daha, svrabom, kožnim osipom i ponekad padom krvnog pritiska (što se naziva „anafilaktička reakcija"). Čak iako ste ranije podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon, retke alergijske reakcije se javljaju nakon primene injekcija paliperidona.
• planirate da se podvrgnete operaciji oka, obavezno recite svom očnom lekaru da uzimate ovaj lek. Tokom operacije oka zbog zamućenosti sočiva (katarakta), dužica (obojeni deo oka) može da postane meka tokom operacije (što se naziva "sindrom mekanog irisa") što može da dovede do oštećenja oka.
• znate da imate opasno nizak broj određene vrste belih krvnih zrnaca u Vašoj krvi koje su potrebne Vašem organizmu da se bori protiv infekcija.

Mogu da se jave sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa uspavljivanjem ili teškoće sa održavanjem sna

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• znaci prehlade, infekcija mokraćnih puteva, osećaj da imate grip
• paliperidon može da poveća koncentraciju hormona koji se zove prolaktin što se može videti u analizama krvi (ovo povećanje može ili ne mora da uzrokuje simptome). Kada se jave simptomi visoke koncentracije prolaktina, oni mogu da uključuju (kod muškaraca) otok grudi, teškoće sa postizanjem ili održavanjem erekcije ili druge seksualne poremećaje; (kod žena) nelagodnost u grudima, isticanje mleka iz grudi, izostajanje menstrualnog ciklusa ili druge probleme sa ciklusom
• visoka koncentracija šećera u krvi, dobijanje na telesnoj masi, gubitak telesne mase, smanjen apetit
• razdražljivost, depresija, anksioznost
• parkinsonizam: Ovo stanje može uključivati spore ili umanjene pokrete, osećaj ukočenosti ili stezanja mišića (ovo dovodi do nekontrolisanih trzaja) i ponekad čak dovodi do osećaja ''zaleđenosti mišića'', i nakon toga ponovnog uspostavljanja pokreta. Drugi znaci parkinsonizma uključuju: spor hod sa vučenjem nogu, tremor u miru, povećano lučenje pljuvačke i/ili balavljenje i gubitak izraza lica.
• nemir, osećaj pospanosti ili smanjena budnost
• distonija: Ovo stanje uključuje nevoljne spore ili stalne nevoljne kontrakcije mišića. Iako mogu zahvatiti bilo koji deo tela (i mogu dovesti do abnormalnog držanja), distonija često zahvata mišiće lica, uključujući abnormalne pokrete očiju, usta, jezika ili vilice.
• vrtoglavica
• diskinezija: Ovo stanje uključuje nevoljne mišićne pokrete, i može uključivati ponavljajuće, ukočene pokrete ili uvijajuće pokrete ili trzanje.
• tremor (podrhtavanje)
• glavobolja
• ubrzan rad srca
• visok krvni pritisak
• kašalj, zapušen nos
• bol u stomaku, povraćanje, mučnina, zatvor, proliv, loša probava, zubobolja
• povećanje koncentracije transaminaza jetre u krvi
• bol u kostima ili mišićima, bol u leđima
• gubitak menstruacije
• curenje mleka iz dojki
• povišena telesna temperatura, slabost, umor
• reakcija na mestu injekcije, uključujući svrab, bol ili otok.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća, infekcija u grudima (bronhitis), infekcija disajnih puteva, infekcija sinusa, infekcija mokraćne bešike, infekcija uha, infekcija oka, gljivična infekcija noktiju, zapaljenje krajnika, infekcija kože
• smanjena broja belih krvnih zrnaca, smanjenje broja vrste belih krvih zrnaca koja pomažu u zaštiti od infekcije, smanjenje broja krvnih pločica (krvnih ćelija koje pomažu da se prekine krvarenje), anemija
• alergijska reakcija
• dijabetes ili pogoršanje već postojećeg dijabetesa, povećanje koncentracije insulina (hormona koji kontroliše koncentraciju šećera u krvi) u krvi
• povećan apetit
• gubitak apetita koji dovodi do neuhranjenosti i male telesne mase
• visok nivo triglicerida (masnoća) u krvi, povećanje holesterola u krvi
• poremećaji spavanja, pojačano raspoloženje (manija), smanjen seksualni nagon, nervoza, noćne more
• tardivna diskinezija (grčevi ili trzaji lica, jezika ili drugih delova tela koji se ne mogu

kontrolisati). Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko osetite nevoljne ritmične pokrete jezika, usta i lica. Možda će biti potreban prekid terapije.

• nesvestica, neodoljiva potreba da pokrećete delove svog tela, vrtoglavica nakon ustajanja, poremećaji pažnje, problemi sa govorom, gubitak normalnog osećaja ukusa, smanjena osetljivost kože na bol i dodir, osećaj peckanja, bockanja i utrnulost kože.
• zamagljen vid, infekcija oka ili ''crveno oko'', suvo oko
• vertigo, zvonjenje u ušima, bol u uhu
• prekid sprovođenja između gornjih i donjih delova srca, abnormalno električno sprovođenje impulsa u srcu, produženje QT intervala, ubrzani puls kada ustajete, usporen puls, poremećaj nalaza na elektrokardiogramu (praćenje električne aktivnosti Vašeg srca - EKG), osećaj da Vam srce treperi ili jako lupa (flater ili palpitacije)
• nizak krvni pritisak, nizak pritisak nakon ustajanja (zbog toga neki ljudi koji uzimaju ovaj lek mogu da osete nesvesticu, vrtoglavicu ili da stvarno izgube svest kada naglo ustaju ili se dižu u sedeći položaj
• nedostatak daha, kongestija disajnih puteva, zviždanje, bolovi u grlu, krvarenje iz nosa
• nelagodnost u stomaku, infekcija želuca ili creva, otežano gutanje, suva usta, preterano javljanje gasova
• povećana GGT (enzim jetre koji se zove gama-glutamiltransferaza) u krvi, povećanje koncentracije enzima jetre u krvi.
• koprivnjača, svrab, gubitak kose, ekcem, suva koža, crvenilo kože, akne
• povećanje CPK (kreatin fosfokinaza) u vašoj krvi, enzima koji se ponekad oslobađa pri razlaganju mišića
• grčevi u mišićima, ukočenost zglobova, mišićna slabost, bol u vratu,
• inkontinencija (smanjena kontrola) urina, često mokrenje, bol pri mokrenju
• erektilna disfunkcija, poremećaj ejakulacije, izostanak menstruacije ili drugi problemi sa mesečnim ciklusom (kod žena); rast grudi kod muškaraca, seksualna disfunkcija, bol u dojkama
• otok lica, usta, očiju ili usana, oticanje tela, ruku ili nogu
• povećanje telesne temperature
• promena načina hoda
• bol u grudima, nelagodnost u grudima, ne osećati se dobro
• otvrdnjavanje kože
• pad

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija oka
• zapaljenje kože izazvano grinjama, apsces ispod kože
• povećanje broja eozinofila (jedne vrste krvnih ćelija) u vašoj krvi
• neodgovarajuća sekrecija hormona koji kontroliše zapreminu urina
• šećer u urinu
• po život opasne komplikacije nekontrolisanog dijabetesa
• nizak šećer u krvi
• prekomerno unošenje vode
• nekretanje ili nekomunikacija u budnom stanju (katatonija)
• konfuzija
• hodanje u snu
• nedostatak emocija
• nemogućnost postizanja orgazma
• neuroleptički maligni sindrom (konfuzija, smanjen nivo ili gubitak svesti, visoka telesna temperatura i teška ukočenost mišića), problemi sa krvnim sudovima u mozgu, uključujući i nagli prestanak dotoka krvi u mozak (moždani udar ili "mini" moždani udar), nereagovanje na stimulanse, gubitak svesti ili nizak nivo svesti, konvulzije (napadi), poremećaj ravnoteže
• nenormalna koordinacija
• glaukom (povišen očni pritisak)
• problemi sa pokretanjem očiju, kolutanje očima, prekomerna osetljivost očiju na svetlost, povećana količina suza, crvenilo očiju
• atrijalna fibrilacija (abnormalan srčani ritam), nepravilni otkucaji srca
• krvni ugrušci u venama posebno u venama nogu (simptomi uključuju otok, bol i crvenilo noge). Ako primetite neki od ovih simptoma, potrežite hitnu medicinsku pomoć.
• crvenilo sa naletima vrućine
• problemi sa disanjem u snu (apneja tokom spavanja)
• kongestija pluća
• pukoti koji se čuju u plućima
• zapaljenje pankreasa, otok jezika, inkontinencija stolice, veoma tvrda stolica
• ispucale usne
• osip na koži koji je u vezi sa lekom, zadebljanje kože, perut
• razlaganje mišićnih vlakana i bol u mišićima (rabdomioliza)
• otok zglobova
• nemogućnost mokrenja
• nelagodnost u dojkama, uvećanje žlezda u dojkama, uvećanje dojki
• vaginalni sekret
• veoma niska telesna temperatura, jeza, osećaj žeđi
• apstinencijalni simptomi
• nakupljanje gnoja izazvano infekcijom na mestu injekcije, duboka kožna infekcija, cista na mestu injekcije, modrica na mestu injekcije.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• opasno nizak broj određenog tipa belih krvnih ćelija u vašoj krvi koje su potrebne za borbu protiv infekcije
• teška alergijska reakcija koju karakteriše povišena telesna temperatura, otok usta, lica, usana ili jezika, nedostatak daha, svrab, osip na koži i ponekad pad krvnog pritiska
• opasno prekomerno unošenje vode
• poremećaj ishrane povezan sa spavanjem
• koma zbog nekontrolisanog dijabetesa
• podrhtavanje glave
• krvni ugrušak u plućima koji izaziva bol u grudima i otežano disanje. Ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma odmah potražite savet lekara.
• smanjena količina kiseonika u neki delovima Vašeg tela (zbog smanjenog protoka krvi)
• ubrzano, plitko disanje, pneumonija izazvana inhalacijom hrane, poremećaj glasa
• blokada creva, nekretanje mišića creva koje dovodi do blokade
• žutilo kože i očiju (žutica)
• ozbiljna alergijska reakcija sa otokom koji može da zahvati grlo i dovede do otežanog disanja
• promena boje kože, koža se ljušti ili vlasište koje svrbi
• abnormalan položaj
• kod novorođenčadi majki koje su uzimale paliperidon tokom trudnoće mogu da se jave neželjena dejstva na lek i/ili apstinencijalni simptomi, kao što su razdražljivost, spore ili dugotrajne kontrakcije mišića, drhtanje, pospanost, problemi sa disanjem ili hranjenjem
• prijapizam (produžena erekcija penisa koja može da iziskuje hirurški tretman)
• smanjenje telesne temperature
• izumiranje ćelija kože na mestu injekcije i ulceracija na mestu injekcije.

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Plisset posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:“ Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Plisset

Aktivna supstanca je paliperidonpalmitat. Plisset, 50mg/0,5mL

Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 78 mg paliperidonpalmitata što odgovara 50 mg paliperidona. Plisset, 75mg/0,75mL

Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 117 mg paliperidonpalmitata što odgovara 75 mg paliperidona. Plisset, 100mg/1mL

Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 156 mg paliperidonpalmitata što odgovara 100 mg paliperidona. Plisset, 150mg/1,5mL

Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 234 mg paliperidonpalmitata što odgovara 150 mg paliperidona.

Pomoćne supstance su: Polisorbat 20; makrogol 4000; limunska kiselina, monohidrat; natrijum- hidrogenfosfat, bezvodni; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Plisset i sadržaj pakovanja

Plisset je suspenzija za injekcije sa produženim oslobađanjem bele do skoro bele boje u napunjenom injekcionom špricu.

Unutrašnje pakovanje leka je napunjeni injekcioni špric (ciklični-olefin-kopolimer) koji je zatvoren vršnom kapicom od bromobutil gume sa jedne strane i gumenim delom klipa šprica (od bromobutil gume) sa druge strane, sa držačem za prste i graničnikom (backstop). U plastičnom ulošku su napunjen injekcioni špric i dve sigurnosne igle veličine 22G, 1 ½ inča (38,1 mm x 0,72 mm) i sigurnosna igla veličine 23G, 1 inč (25,4 mm x 0,64 mm).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži plastični uložak sa 1 napunjenim injekcionim špricem, dve sigurnosne igle i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2021.

Režim izdavanja leka: SZR

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Plisset, 50 mg/0,5mL, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem: 515-01-03446-18-001 od 03.02.2021.

Plisset, 75 mg/0,75mL, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem: 515-01-03447-18-001 od 03.02.2021.

Plisset, 100 mg/1mL, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem: 515-01-03448-18-001 od 03.02.2021.

Plisset, 150 mg/1,5mL, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem: 515-01-03449-18-001 od 03.02.2021.

Sledeće informacije su namenjene samo zdravstvenim radnicima i treba da ih čitaju isključivo zdravstveni profesionalci zajedno za kompletnim uputstvom o ovom leku (Sažetak karakteristika leka).

Ova suspenzija za injekciju je namenjena samo za jednokratnu upotrebu. Pre primene je treba vizuelno pregledati radi eventualnog prisustva stranih materija. Lek nemojte koristiti ukoliko niste vizuelno utvrdili da špric ne sadrži strane materije.

Pakovanje sadrži napunjeni injekcioni špric i 2 sigurnosne igle (iglu od 1 ½ inča veličine 22 G [38,1 mm x 0,72 mm] i iglu od 1 inča veličine 23 G [25,4 mm x 0,64 mm]) za intramuskularnu injekciju.

Napunjen injekcioni špric

• Snažno mućkajte špric u uspravnom položaju najmanje 10 sekundi kako biste dobili homogenu suspenziju. Okrenite mlaznicu šprica u uspravan položaj. Blago tapkajte špic kako bi se mehurići vazduha pomerili na vrh šprica.
• Odaberite odgovarajuću iglu.

Prvu dozu za započinjanje terapije lekom Plisset (150 mg) treba primeniti 1. dana u DELTOIDNI mišić upotrebom igle za DELTOIDNU injekciju. Drugi dozu za započinjanje terapije lekom Plisset (100 mg) takođe treba dati u DELTOIDNI mišić nedelju dana kasnije (8. dana) upotrebom igle za DELTOIDNU injekciju.

Ukoliko se pacijent prebacuje sa terapije injekcijama risperidona sa dugotrajnim dejstvom na lek Plisset, prva injekcija leka Plisset (u rasponu doza od 25 mg to 150 mg) se može dati ili u DELTOIDNI ili u GLUTEALNI mišić uz korišćenje odgovarajuće igle za odabrano mesto injekcije u vreme koje je planirano za narednu injekciju.

Potom se mogu primenjivati injekcije održavanja jednom mesečno u DELTOIDNI ili GLUTEALNI mišić uz upotrebu odgovarajuće igle za dato mesto injekcije.

Za injekciju u DELTOIDNI mišić, ako je telesna masa pacijenta < 90 kg, koristite iglu od 1 inča veličine 23 G (25,4 mm x 0,64 mm) (igla koja ima plavi konektor); ako je telesna masa pacijenta ≥ 90 kg, koristite iglu od 1½ inča veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm) (igla koja ima sivi konektor).

Za injekciju u GLUTEALNI mišić koristite iglu od 1½ inča veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm) (igla koja ima sivi konektor).

• Dok špric držite uspravno, skinite gumeni poklopac odvrtanjem.
• Do pola skinite sigurnosno blister pakovanje sa igle. Držite omotač igle koristeći plastični omotač koji ste skinuli. Spojite bezbednosnu iglu za luer konektor šprica lakim pokretom uvrtanja u smeru kazaljke na satu.
• Skinite omotač igle sa same igle ravno ga povlačeći. Nemojte uvrtati omotač jer se može olabaviti spoj igle sa špricom.
• Špic sa spojenom iglom postavite u uspravni položaj da se izbaci vazduh. Izbacite vazduh iz šprica pažljivo gurajući klip naviše sve dok tri kapi suspenzije ne budu istisnute iz šprica.
• Ubrizgajte celokupni sadržaj polako, duboko intramuskularno u odabrani deltoidni ili glutealni mišić pacijenta. Ni u kom slučaju nemojte ubrizgavati intravaskularno ili supkutano.
• Pošto je injekcija data, koristite palac ili prst jedne ruke (8a, 8b) ili ravnu površinu (8c) da aktivirate sistem za zaštitu igle. Ovaj sistem je potpuno aktiviran kada se čuje „klik". Uklonite špric sa iglom na odgovarajući način.

8a

8b

Sav neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima.