Pifeltro® 100mg film tableta

Lek Pifeltro je u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima indikovan za lečenje odraslih osoba sa infekcijom virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez prethodnih ili trenutnih dokaza rezistencije na lekove iz grupe nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta od 100 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, sa hranom ili bez nje.

Prilagodjavanje doze

Ako se lek Pifeltro primenjuje istovremeno sa rifabutinom, treba uzimati jednu tabletu leka Pifeltro od 100 mg dva puta dnevno (u razmaku od približno 12 sati) (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena doravirina sa drugim umerenim induktorima CYP3A nije ispitivana, ali se očekuje smanjenje koncentracije doravirina. Ako se istovremena primena sa drugim umerenim induktorima CYP3A (npr. dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil, etiltelotristat) ne može izbeći, potrebno je uzimati jednu tabletu leka Pifeltro od 100 mg dva puta dnevno (u razmaku od približno 12 sati).

Propuštena doza

Ako je pacijent propustio dozu leka Pifeltro, a od propuštene doze je prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti što je pre moguće i zatim nastaviti sa primenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, pacijent ne sme uzeti propuštenu dozu, nego treba uzeti sledeću predviđenu dozu prema uobičajenom rasporedu. Pacijent ne sme uzeti 2 doze odjednom.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin nije ispitivan kod pacijenata sa krajnjim stadijumom bubrežne bolesti ni kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stepen A) ili umerenim (Child-Pugh stepen B) oštećenjem funkcije jetre. Doravirin nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen C). Nije poznato hoće li se izloženost doravirinu povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga se preporučuje oprez kada se doravirin primenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost doravirina nisu ustanovljene kod pacijenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Pifeltro se mora uzimati oralno, jednom dnevno, sa hranom ili bez nje, a tableta se mora progutati cela (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa lekovima koji su snažni induktori enzima citohroma P450 CYP3A je kontraindikovna jer se očekuju značajna smanjenja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost leka Pifeltro (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ovi lekovi uključuju, između ostalih:

• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin
• rifampicin, rifapentin
• kantarion (Hypericum perforatum)
• mitotan
• enzalutamid
• lumakaftor

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije HIV-1 polnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba preduzeti mere opreza za sprečavanje prenosa u skladu sa nacionalnim smernicama.

Supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI i primena doravirina

Doravirin nije ispitivan kod pacijenata sa izostankom virološkog odgovora tokom prethodnih lečenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom terapijom. Mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI utvrđene tokom skininga bile su deo kriterijuma za isključenje u ispitivanjima faze IIb/III. Nije utvrđena granična vrednost za smanjenje osetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI, koje bi bile povezane sa smanjenjem kliničke efikasnosti (videti odeljak 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primenu doravirina kod pacijenata inficiranih HIV-1, a kod kojih je dokazana rezistencija na NNRTI.

Primena sa induktorima CYP3A

Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno sa lekovima koji mogu smanjiti izloženost doravirinu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata lečenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom prijavljen je sindrom imunske reaktivacije. Tokom početne faze kombinovane antiretrovirusne terapije, kod pacijenata čiji imunski sistem odgovori na terapiju može se razviti inflamatornii odgovor na indolentne ili rezidualne oportunističke infekcije (kao što su infekcija izazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može zahtevati dalju procenu i lečenje.

U stanjima imunske reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i Guillain-Barré-ov sindrom); međutim, vreme do pojave je različito i ovi poremećaji se mogu javiti više meseci nakon uvođenja terapije.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Efekti drugih lekova na doravirin

Budući da se doravirin primarno metaboliše putem CYP3A, očekuje se da će lekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A uticati na klirens doravirina (videti odeljak 5.2). Doravirin se ne sme primenjivati istovremeno sa lekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A jer se očekuju značajna smanjenja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost doravirina (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Istovremena primena sa umerenim induktorom CYP3A rifabutinom smanjila je koncentracije doravirina (videti Tabelu 1). Kada se doravirin istovremeno primenjuje sa rifabutinom, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno (doze je potrebno uzeti u razmaku od približno 12 sati) (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena doravirina sa drugim umerenim induktorima CYP3A nije ispitivana, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istovremena primena sa drugim umerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom, tioridazinom, nafcilinom, modafinilom, etiltelotristatom) ne može izbeći, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno (doze je potrebno uzeti u razmaku od približno 12 sati) (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena doravirina i lekova koji su inhibitori CYP3A može povećati koncentracije doravirina u plazmi. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se doravirin primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A.

Efekat doravirina na druge lekove

Nije verovatno da će doravirina u dozi od 100 mg jednom dnevno klinički značajno uticati na koncentracije lekova u plazmi čija resorpcija i/ili eliminacija zavise od transportnih proteina ili koji se metabolišu putem CYP enzima.

Međutim, istovremena primena doravirina i CYP3A osetljivog supstrata midazolama smanjila je izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A. Zbog toga je potreban oprez kada se doravirin primenjuje istovremeno sa lekovima koji su CYP3A osetljivi supstrati i koji uz to imaju i malu terapijsku širinu (npr. takrolimus i sirolimus).

Tabela interakcija

U Tabeli 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između doravirina i drugih lekova, ali ona ne uključuje sve moguće interakcije (povećanje je označeno kao ↑, smanjenje kao ↓, a stanje bez promene kao

↔).

Tabela 1: Interakcije doravirina sa drugim lekovima

Trudnoća

Nema dostupnih podataka ili su podaci o primeni doravirina kod trudnica ograničeni.

Registar trudnica koje su tokom trudnoće lečene antiretrovirusnim lekovima

Radi praćenja ishoda trudnoće kod majke i fetusa kod pacijentkinja koje su tokom trudnoće bile izložene antiretrovirusnim lekovima, uspostavljen je Registar trudnica koje su tokom trudnoće lečene antiretrovirusnim lekovima. Pozivaju se lekari da takve pacijentkinje prijave u registar.

Ispitivanja doravirina kod životinja ne ukazuju na direktan ili indirektan štetni efekat na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu doravirina u trudnoći. Dojenje

Nije poznato da li se doravirin izlučuje u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama pokazuju da se doravirin izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3).

Zbog mogućeg prenosa HIV-1 i mogućnosti ozbiljnih neželjenih efekata kod odojčadi, majke treba posavetovati da ne doje ako se leče lekom Pifeltro.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju doravirina na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte doravirina na plodnost pri koncentracijama izloženosti većim od onih koje se postižu kod ljudi kod primene preporučene kliničke doze (videti odeljak 5.3).

Lek Pifeltro može imati manji uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba obavestiti o tome da su tokom terapije doravirinom prijavljeni zamor, vrtoglavica i somnolencija (videti odeljak 4.8). O tome je potrebno voditi računa kada se ocenjuje sposobnost pacijenta za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje se smatraju mogućim ili verovatno povezanim sa primenom doravirina bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije kod kojih postoji sumnja na (barem moguću) povezanost sa terapijom navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost se definiše kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili retko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa doravirinom primenjenim u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata zaraženih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja lečenja kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (engl. Combination antiretroviral therapy, CART) može nastati zapaljenska reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vreme do nastanka je jako varijabilno, pa ovi događaji mogu nastati više meseci nakon početka lečenja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Nema dostupnih informacija o mogućim akutnim simptomima i znakovima predoziranja doravirinom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AG06 Mehanizam dejstva

Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1 koji inhibira replikaciju HIV-1 nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze HIV-1 (RT). Doravirin ne inhibira humane ćelijske DNK polimeraze α i ß ni mitohondrijsku DNK polimerazu γ.

Antivirusna aktivnost u kulturi ćelija

Doravirin je pokazao vrednost EC50 od 12,0 ± 4,4 nanometara protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 divljeg tipa kada se ispitivao u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma uz primenu reporterskih ćelija MT4-GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), uz vrednosti EC50 u rasponu od 1,2 nanometara do 10,0 nanometara.

Antivirusna aktivnost u kombinaciji sa drugim antiviroticima za lečenje HIV infekcije

Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se kombinovao sa NNRTI: delavirdinom, efavirenzom, etravirinom, nevirapinom ili rilpivirinom; NRTI: abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirdizoproksilom ili zidovudinom; inhibitorima proteaze: darunavirom ili indinavirom; inhibitorom fuzije: enfuvirtidom; antagonistom koreceptora CCR5: maravirokom; ili inhibitorom prenosa lanca integraze: raltegravirom.

Rezistencija

U kulturi ćelija

Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u ćelijskoj kulturi, počevši od HIV-1 divljeg tipa različitog porekla i podtipova kao i HIV-1 rezistentnog na NNRTI. Zapažene supstitucije aminokiselina u reverznoj transkiptazi koje su se pojavile tokom lečenja uključivale su sledeće: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. U in vitro studiji nisu izdvojene uobičajene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na NNRTI (K103N, Y181C). Mutacija V106A (koja je dovela do promene od približno 19 puta u odnosu na početnu vrednost) javila se kao početna supstitucija kod virusa podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga se uz supstituciju V106 javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I (dvostruke mutacije koje su dovele do promene > 100 puta u odnosu na početnu vrednost).

U kliničkim ispitivanjima

Prethodno nelečeni odrasli ispitanici

U ispitivanjima faze 3, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD, uključeni su prethodno nelečeni pacijenti (n=747), a sledeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI bile su deo kriterijuma za isključenje: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

U podgrupi u kojoj je sprovedena analiza rezistencije (ispitanici kojima je nivo HIV-1 RNK bio veći od 400 kopija/mL u trenutku izostanka virološkog odgovora ili prevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje su postojali podaci o rezistenciji) zapažena je sledeća de novo rezistencija.

Tabela 3. Razvoj rezistencije do 96. nedelje u populaciji sa izostankom virološkog odgovora definisanog planom ispitivanja i populaciji koja se prevremeno povukla iz ispitivanja

Supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane sa rezistencijom na doravirin koje su se pojavile tokom lečenja uključivale su jednu ili više sledećih supstitucija: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R i Y318Y/F.

Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija

Ispitivanje DRIVE-SHIFT uključivalo je pacijente kod kojih je postignuta virološka supresija (N=670) i koji u anamnezi nemaju neuspešno lečenje (videti odeljak „Kliničko iskustvo”). Dokumentovana odsutnost

genotipske rezistencije (pre uvođenja prve terapije) na doravirin, lamivudin i tenofovir bila je deo kriterijuma uključivanja za pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na inhibitoru proteaze ili inhibitoru integraze. Isključujuće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI bile su one prethodno navedene (DRIVE- FORWARD i DRIVE-AHEAD), uz izuzetak supstitucija u reverznoj transkriptazi K103N, G190A i Y181C (prihvaćene u ispitivanju DRIVE-SHIFT). Dokumentacija o genotipizaciji rezistencije pre lečenja nije bila potrebna za pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na NNRTI.

U kliničkom ispitivanju DRIVE-SHIFT, nijedan ispitanik nije razvio genotipsku niti fenotipsku rezistenciju na DOR, 3TC ili TDF uz terapiju DOR/3TC/TDF tokom početnih 48 nedelja (prelazak bez odlaganja, N=447) ili tokom 24 nedelje (odloženi prelazak, N=209). Jedan je ispitanik razvio mutaciju M184M/I u reverznoj transkriptazi i fenotipsku rezistenciju na 3TC i FTC tokom terapije početnim režimom. Ni kod jednog od 24 ispitanika (11 u grupi sa prelaskom bez odlaganja, 13 u grupi sa odloženim prelaskom) sa početnim mutacijama povezanima sa rezistencijom na NNRTI (K103N, G190A ili Y181C u reverznoj transkriptazi) nije došlo do izostanka virološkog odgovora do 48. nedelje ili u trenutku prekida terapije.

Ukrštena rezistencija

Doravirin je ispitivan kod ograničenog broja pacijenata sa rezistencijom na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); svim pacijentima je nivo HIV-1 RNK u 48. nedelji bio suprimiran na < 40 kopija/mL. Nije utvrđena granična vrednost za smanjenje osetljivosti, uzrokovana različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI, a koja bi bila povezana sa smanjenjem kliničke efikasnosti.

Laboratorijski sojevi HIV-1 koji nose uobičajene mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI K103N, Y181C ili supstitucije K103N/Y181C u reverznoj transkriptazi pokazuju manje nego trostruko smanjenje osetljivosti na doravirin u odnosu na virus divljeg tipa kada su se ispitivali u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma. U ispitivanjima in vitro doravirin je u klinički relevantnim koncentracijama uspeo da suprimira sledeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI: K103N, Y181C i G190A.

Kako bi se utvrdila osetljivost na doravirin u prisutnosti 10%-tnog fetalnog goveđeg seruma, ispitivan je panel od 96 različitih kliničkih izolata koji su sadržali mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI-je. Klinički izolati koji su sadržali supstituciju Y188L ili supstitucije V106 u kombinaciji sa mutacijama A98G, H221Y, P225H, F227C ili Y318F pokazivali su više od 100 puta smanjenu osetljivost na doravirin. Uz ostale utvrđene supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI zabeležena je promena za 5 – 10 puta (G190S [5,7 puta], K103N/P225H [7,9 puta], V108I/Y181C [6,9 puta], Y181V [5,1 put]). Klinički značaj smanjenja osetljivosti za 5 - 10 puta nije poznat.

Supstitucije povezane sa rezistencijom na doravirin koje se javljaju tokom terapije mogu dovesti do ukrštene rezistencije na efavirenz, rilpivirin, nevirapin i etravirin. Od 7 ispitanika kod kojih se razvila izražena rezistencija na doravirin u pivotalnim ispitivanjima, 6 ih je pokazalo fenotipsku rezistenciju na efavirenz i nevirapin, 3 na rilpivirin, dok su 2 ispitanika pokazala delimičnu rezistenciju na etravirin, što je utvrđeno testom Monogram Phenosense.

Kliničko iskustvo

Prethodno nelečeni odrasli ispitanici

Efikasnost doravirina zasniva se na analizama 96-nedeljnih podataka iz dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slepa, aktivnim lekom kontrolisana ispitivanja faze 3 (DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), sprovedena kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili na terapiji antiretrovirusnim lekovima (n=1494). Videti odeljak „Rezistencija“ za supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI koje su bile deo kriterijuma za isključenje.

U ispitivanju DRIVE-FORWARD randomizovano je 766 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina u dozi od 100 mg ili darunavira + ritonavira u dozi od 800 + 100 mg jednom dnevno, svaki u kombinaciji sa emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (FTC/TDF) ili abakavirom/lamivudinom (ABC/3TC), prema izboru ispitivača. Medijana uzrasta ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 33 godine (raspon: 18 - 69 godina), njih 86% imalo je broj CD4+ T-ćelija veći od 200 ćelija/mm3, 84% bili su muškarci, 27% ispitanika nije bilo bele rase, 4% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B i/ili C, 10% imalo

je AIDS u anamnezi, 20% imalo je nivo HIV-1 RNK veći od 100 000 kopija/mL, 13% ih je primalo ABC/3TC, a 87% FTC/TDF; te karakteristike su bile slične u obe terapijske grupe.

U ispitivanju DRIVE-AHEAD randomizovano je 728 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (EFV/FTC/TDF) jednom dnevno. Medijana uzrasta ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 31 godinu (raspon: 18 - 70 godina), 85% bili su muškarci, 52% ispitanika nije bilo bele rase, 3% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B ili C, 14% imalo je AIDS u anamnezi, 21% imalo je nivo HIV-1 RNK veći od 100 000 kopija/mL, a 12% ih je imalo broj CD4+ T-ćelija

< 200 ćelija/mm3; ove karakteristike su bile slične između obe terapijske grupe.

Ishodi u 48. i 96. nedelji ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prikazani su u Tabeli 4. Terapijski režimi zasnovani na doravirinu pokazali su konstantnu efikasnost kod svih demografskih i početnih prognostičkih faktora.

Tabela 4: Odgovor sa obzirom na efikasnost (<40 kopija/mL, pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u pivotalnim ispitivanjima

*Za 96. nedelju, određeni ispitanici kojima je nedostajao HIV-1 RNK bili su isključeni iz analize.

P007 bilo je ispitivanje faze 2b sprovedeno kod odraslih ispitanika sa HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili na terapiji antiretrovirusnim lekovima (n=340).

U prvom delu ispitivanja (Part I) ispitanici su bili randomizovani za primanje jedne od 4 doze doravirina ili EFV-a, oba u kombinaciji sa FTC-om/TDF-om. Nakon 24. nedelje svi ispitanici randomizovani za primanje doravirina prešli su na lečenje doravirinom u dozi od 100 mg (ili su nastavili lečenje tom dozom). U drugom delu ispitivanja (Part II) su dodatni ispitanici randomizovani za primanje doravirina u dozi od 100 mg ili EFV-a, oba u kombinaciji sa FTC-om/TDF-om. U oba su se dela ispitivanja doravirin i EFV primenjivali kao slepa terapija, dok se kombinacija FTC/TDF primenjivala otvoreno.

Tabela 5: Odgovor s obzirom na efikasnost u 24. nedelji (Pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach)

Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija

Efikasnost prelaska na DOR/3TC/TDF sa početnog režima koji se sastojao od dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze u kombinaciji sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom ili elvitegravirom pojačanim kobicistatom, ili od NNRTI, procenjena je u randomizovanom ispitivanju otvorenog tipa (DRIVE-SHIFT) kod odraslih ispitanika zaraženih HIV-om kod kojih je postignuta virološka supresija. Virološka supresija (HIV-1 RNK < 40 kopija/mL) je morala biti postignuta početnim režimom kod ispitanika tokom najmanje 6 meseci pre ulaska u ispitivanje, pri čemu u anamnezi nije zabeležen izostanak virološkog odgovora, uz dokumentovanu odsutnost supstitucija u reverznoj transkriptazi koje donose rezistenciju na doravirin, lamivudin ili tenofovir (videti odeljak „Rezistencija”). Ispitanici su bili randomizovani ili na prelazak na DOR/3TC/TDF na početku [N=447, grupa sa prelaskom bez odlaganja, engl. Immediate Switch Group (ISG)] ili su ostali pri svom početnom režimu do 24. nedelje, nakon čega su prešli na DOR/3TC/TDF [N=223, grupa sa odloženim prelaskom, engl. Delayed Switch Group (DSG)]. Na početku ispitivanja medijana uzrasta ispitanika bila je 43 godine, 16% bile su žene, a 24% ispitanika nije bilo bele rase.

U ispitivanju DRIVE-SHIFT, prelazak na DOR/3TC/TDF bez odlaganja pokazao se neinferiornim u

48. nedelji u poređenju sa nastavkom početnog režima u 24. nedelji, što je procenjeno prema odnosu ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/mL. Rezultati lečenja prikazani su u Tabeli 6. Prilikom upoređivanja u

24. nedelji ispitivanja, primećeni su dosledni rezultati u obe terapijske grupe.

Tabela 6: Odgovor s obzirom na efikasnost (pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u ispitivanju DRIVE-SHIFT.

Prekid terapije zbog neželjenih efekata

U analizi objedinjenih podataka iz dva ispitivanja sprovedena kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji (P007 i DRIVE-AHEAD), zabeležen je manji udeo ispitanika koji su prekinuli lečenje zbog razvoja neželjenih efekata do 48. nedelje u objedinjenim grupama na terapiji doravirinom (100 mg) (2,8%) u poređenju sa kombinovanim grupama na terapiji EFV-om (6,1%) (razlika između terapija: -3,4%; p-vrednost: 0,012).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja doravirina u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji infekcije virusom humane imunodeficijencije 1 (HIV-1), skladno odluci o Planu istraživanja u pedijatrijskoj populaciji (engl. Paediatric Investigation Plan, PIP) za odobrenu indikaciju. Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.

Resorpcija

Farmakokinetika doravirina ispitivana je kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV-1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je kod zdravih ispitanika i onih sa HIV-1 infekcijom. Stanje dinamičke ravnoteže obično se postiglo do 2. dana primene jednom dnevno, uz odnos akumulacije od 1,2 do 1,4 za PIK0-24, Cmax i C24. U nastavku se navode podaci zasnovani na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi farmakokinetike doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene doze od 100 mg jednom dnevno kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom.

Maksimalne koncentracije u plazmi nakon peroralne primene postižu se 2 sata nakon primene. Procenjena apsolutna bioraspoloživost doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg.

Uticaj hrane na resorpciju nakon peroralne primene

Primena jedne tablete doravirina uz obrok sa velikim sadržajem masti kod zdravih ispitanika povećala je PIK i C24 doravirina za 16% odnosno 36%, dok na Cmax nije značajno uticala.

Distribucija

Na osnovu primene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen distribucije doravirina iznosi 60,5 L. Vezivanje doravirina za proteine u plazmi iznosi približno 76%.

Biotransformacija

Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metaboliše putem enzima CYP3A.

Eliminacija

Doravirin ima poluvreme eliminacije (t1/2) od približno 15 sati. Doravirin se primarno eliminiše oksidativnim metabolizmom posredovanim CYP3A4. Izlučivanje leka putem žuči u nepromenjenom obliku može doprineti eliminaciji doravirina, ali se ne očekuje da će taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje nepromenjenog leka putem urina je neznatno.

Oštećenje funkcije bubrega

Doravirin se u maloj meri izlučuje putem bubrega. U ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega upoređivalo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon primene jedne doze bila je 31% veća kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između 17 i 317 mL/min, funkcija bubrega nije klinički značajno uticala na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin nije ispitivan kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti ni kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Doravirin se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih u kategoriju „Child-Pugh stepen B“ prvenstveno zbog povećanih rezultata za encefalopatiju i ascites) upoređivalo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu kod

pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin nije ispitivan kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen C) (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Iako je u ispitivanje faze 1 i populacijsku farmakokinetičku analizu bio uključen ograničen broj ispitanika uzrasta od 65 ili više godina (n=36), nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina kod ispitanika uzrasta od najmanje 65 godina u poređenju sa onim mlađim od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Pol

Nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina između muškaraca i žena.

Rasa

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primeni doravirina kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV-1 infekcijom nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s obzirom na rasu.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja efekta peroralno primenjenog doravirina na reprodukciju sprovedena su na pacovima i kunićima pri stepenima izloženosti približno 9 puta (pacovi) i 8 puta (kunići) većim od onih koje se postižu kod ljudi kod primene preporučene doze za ljude, bez učinaka na embriofetalni razvoj (pacovi i kunići) ili prenatalni/postnatalni razvoj (pacovi). Ispitivanja sprovedena na skotnim ženkama pacova i kunićima pokazala su da se doravirin prenosi na plod kroz posteljicu i postižu koncentracije u plazmi ploda koje iznose do 40% (kunići) odnosno 52% (pacovi) koncentracija zabeleženih kod skotnih ženki 20. dana gestacije.

Doravirin se nakon oralne primene izlučivao u mleko ženki pacova u laktaciji, a koncentracije u mleku bile su približno 1,5 puta veće od koncentracija u plazmi skotne ženke.

Karcinogeneza

Dugoročna ispitivanja karcinogenosti oralno primenjenog doravirina kod miševa i pacova nisu pokazala dokaze karcinogenog potencijala pri procenjenoj izloženosti do 6 puta (miševi) i 7 puta (pacovi) većoj od one koja se postiže kod ljudi kod primene preporučene doze za ljude.

Mutageneza

Doravirin nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo.

Poremećaj plodnosti

Nije bilo efekata na plodnost, sposobnost parenja ni na rani razvoj embriona kada se doravirin primenjivao na pacovima u dozama pri kojima je postignuta izloženost do 7 puta veća od one koja se postiže kod ljudi prilikom primene preporučene doze za ljude.

Jezgro tablete:

kroskarmeloza-natrijum (E468) hipromelozaacetatsukcinat laktoza, monohidrat magnezijum-stearat (E470b) celuloza, mikrokristalna (E460)

silicijum-dioksid koloidni, bezvodni (E551)

Film obloga tablete:

karnauba vosak (E903) hipromeloza (E464) laktoza, monohidrat titan-dioksid (E171) triacetin (E1518)

Nije primenjivo.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 30 meseci.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: lek iskoristiti u roku od 35 dana.

Lek čuvati u originalnoj boci, a bocu čuvati dobro zatvorenu radi zaštite od vlage. Ne uklanjati desikant iz boce.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja boce videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, i silika-gelom kao sredstvom za sušenje (desikant) u kojoj se nalazi 30 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu (30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijila nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Pifeltro

Lek Pifeltro se koristi za lečenje HIV (engl. human immunodeficiency virus, HIV) infekcije. Pripada grupi lekova koji se zovu „antiretrovirusni lekovi“.

Lek Pifeltro sadrži aktivnu supstancu doravirin – nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl.

non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI).

Za šta se koristi lek Pifeltro

Lek Pifeltro se koristi za lečenje HIV infekcije kod osoba uzrasta od 18 i više godina. HIV je virus koji uzrokuje SIDA (sindrom stečene imunodeficijencije). Ne smete uzimati lek Pifeltro ako Vam je lekar rekao da je virus koji kod Vas uzrokuje infekciju rezistentan na doravirin.

Lek Pifeltro se mora primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.

Kako lek Pifeltro deluje

Kada se primenjuje sa drugim lekovima, lek Pifeltro sprečava HIV da stvori nove kopije virusa u telu. Na taj način:

• smanjuje količinu HIV-a u krvi (što se naziva „virusnim opterećenjem“)
• povećava broj belih krvnih ćelija koje se zovu „CD4+ T ćelije“. Ovo može ojačati Vaš imunski sistem i tako smanjiti rizik od prevremenog smrtnog ishoda ili razvoja infekcija zbog oslabljenog imunskog sistema.

• ako ste alergični na doravirin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako uzimate sledeće lekove:
• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (lekovi za lečenje epilepsije)
• rifampicin, rifapentin (lekovi za lečenje tuberkuloze)
• kantarion (Hypericum perforatum, biljni lek koji se koristi za lečenje depresije i anksioznosti) ili lekove koji ga sadrže
• mitotan (lek za lečenje raka)
• enzalutamid (lek za lečenje raka prostate)
• lumakaftor (lek za lečenje cistične fibroze)

Nemojte uzimati lek Pifeltro ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Pifeltro. Pogledajte i odeljak

„Drugi lekovi i Pifeltro“.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Pifeltro.

Prenošenje HIV-a drugim osobama

HIV se prenosi kontaktom sa zaraženom osobom putem krvi ili polnim kontaktom sa osobom koja je zaražena HIV-om. HIV možete preneti čak i dok uzimate lek Pifeltro, iako je tada rizik manji zbog efikasne terapije. Razgovarajte sa svojim lekarom o tome šta možete učiniti da ne biste zarazili druge osobe.

Sindrom imunske reaktivacije

Može se javiti kada počnete uzimati bilo koji lek za lečenje infekcije HIV-om, uključujući i ovaj lek. Vaš imunski sistem može ojačati i početi da se bori protiv infekcija koje su dugo vremena bile prikrivene u

Vašem telu. Odmah obavestite Vašeg lekara ako se pojavi bilo koji novi simptom nakon što počnete da uzimate lek za lečenje HIV infekcije.

Autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunski sistem napada zdravo tkivo u telu) mogu se javiti nakon što počnete da uzimate lekove za lečenje infekcije HIV-om. Autoimuni poremećaji mogu se javiti više meseci nakon početka terapije. Ako primetite bilo koji simptom infekcije ili druge simptome poput slabosti mišića, slabosti koja počinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu tela, osećaj lupanja srca (palpitacije), nevoljno drhtanje (tremor) ili hiperaktivnost, molimo Vas da o tome odmah obavestite Vašeg lekara kako bi Vam propisao potrebnu terapiju.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne sme davati osobama mlađim od 18 godina. Primena leka Pifeltro kod osoba mlađih od 18 godina još nije ispitana.

Drugi lekovi i lek Pifeltro

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Naime, drugi lekovi mogu uticati na dejstvo leka Pifeltro, baš kao što i lek Pifeltro može uticati na dejstvo nekih drugih lekova.

Postoje određeni lekovi koje ne smete uzimati sa lekom Pifeltro. Pogledajte listu u odeljku „Lek Pifeltro ne smete uzimati“.

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što počnete da uzimate sledeće lekove dok uzimate lek Pifeltro, jer će lekar možda morati promeniti dozu Vaših lekova:

• bosentan (lek za lečenje bolesti pluća)
• dabrafenib (lek za lečenje raka kože)
• lesinurad (lek za lečenje gihta)
• modafinil (lek za lečenje prekomerne pospanosti)
• nafcilin (lek za lečenje nekih bakterijskih infekcija)
• rifabutin (lek za lečenje nekih bakterijskih infekcija, kao što je tuberkuloza)
• etiltelotristat (lek za lečenje proliva kod osoba sa karcinoidnim sindromom)
• tioridazin (lek za lečenje psihijatrijskih bolesti, kao što je shizofrenija)

Ako Vaš lekar odluči da treba da uzimate ove lekove zajedno sa lekom Pifeltro, trebalo bi uzimati jednu tabletu doravirina dva puta dnevno (u razmaku od približno 12 sati).

Ako uz lek Pifeltro uzimate i sledeće lekove, lekar će Vam možda proveriti krvnu sliku ili pratiti Vaše zdravstveno stanje zbog mogućih neželjenih efekata:

• sirolimus (lek koji se koristi za kontrolisanje odgovora imunskog sistema nakon transplantacije)
• takrolimus (lek koji se koristi za kontrolisanje odgovora imunskog sistema nakon transplantacije)

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet o rizicima i koristima uzimanja leka Pifeltro. Poželjno je izbegavati primenu ovog leka tokom trudnoće. Naime, nije ispitivana njegova primena tokom trudnoće i nije poznato hoće li ovaj lek naškoditi Vašem detetu dok ste trudni.

Žene inficirane HIV-om ne treba da doje jer se HIV može preneti na njihovo dete putem majčinog mleka. Razgovarajte sa Vašim lekarom o najboljem načinu ishrane Vašeg deteta.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite oprezni dok upravljate vozilima, vozite bicikl ili rukujete mašinama ako osećate vrtoglavicu, zamor ili pospanost nakon uzimanja ovog leka.

Lek Pifeltro sadrži laktozu

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera, obratite se svom lekaru pre nego što počnete sa uzimanjem ovog leka..

Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Ovaj lek se mora uzimati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.

Koliko leka uzeti

Preporučena doza je 1 tableta jednom dnevno. Ako uzimate određene lekove, Vaš lekar će možda morati da promeni količinu doravirina koju uzimate. Za spisak lekova pogledajte odeljak „Drugi lekovi i lek Pifeltro“.

Uzimanje leka

• Tableta se mora progutati cela (ne sme se drobiti niti žvakati).
• Ovaj lek se može uzimati sa hranom ili između obroka.

Ako ste uzeli više leka Pifeltro nego što treba

Nemojte uzeti više od preporučene doze. Ako slučajno uzmete više, obratite se svom lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Pifeltro

• Važno je da ne propuštate ili preskačete doze ovog leka.
• Ako zaboravite uzeti dozu leka, uzmite je čim se setite. Međutim, ako je do sledeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite sledeću predviđenu dozu u uobičajeno vreme. Zatim nastavite lečenje prema uobičajenom rasporedu.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.
• Ako niste sigurni šta da učinite, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Pifeltro

Nemojte ostati bez ovog leka. Uzmite na vreme svoj recept ili razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što ostanete bez njega.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Nemojte da prestanete sa uzimanjem ovog leka pre nego što o tome razgovarate sa Vašim lekarom.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• neuobičajeni snovi, poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• glavobolja, vrtoglavica, pospanost
• mučnina, proliv, bol u trbuhu, povraćanje, gasovi (flatulencija)
• osip
• zamor

Laboratorijske analize krvi mogu pokazati i:

• povećane vrednosti enzima jetre (ALT)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• noćne more, depresija, anksioznost, razdražljivost, konfuzija (zbunjenost), razmišljanje o samoubistvu
• poteškoće sa koncentracijom, poteškoće sa pamćenjem, trnenje šaka i stopala, ukočenost mišića, loš kvalitet sna
• visok krvni pritisak
• otežano pražnjenje creva, nelagoda u stomaku, otečen ili nadut stomak (distenzija abdomena), otežano varenje, meke stolice, grčevi u stomaku
• svrab
• bol u mišićima, bol u zglobovima
• osećaj slabosti, osećaj opšteg lošeg stanja

Laboratorijske analize krvi mogu pokazati i:

• smanjene vrednosti fosfata
• povećane vrednosti enzima jetre (AST)
• povećane vrednosti lipaze
• povećane vrednosti amilaze
• smanjene vrednosti hemoglobina

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• agresivnost, halucinacije, poteškoće sa prilagođavanjem promenama, promene raspoloženja, hodanje u snu
• otežano disanje, povećani krajnici
• osećaj nepotpunog pražnjenja creva
• zapaljenje kože zbog alergije, crvenilo obraza, nosa, brade ili čela, kvržice ili bubuljice na licu
• akutna slabost bubrega, oštećenje funkcije bubrega, bubrežni kamenci
• bol u grudima, osećaj hladnoće, bol, žeđ

Laboratorijske analize krvi mogu pokazati i:

• smanjenu koncentraciju magnezijuma
• povećanu vrednosti kreatin fosfokinaze Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Pifeltro posle isteka roka upotrebe naznačenog na boci nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u originalnoj boci, a bocu čuvati dobro zatvorenu radi zaštite od vlage.

Boca sadrži sredstvo za sušenje koje tablete štiti od vlage. Ostavite sredstvo za sušenje u boci i nemojte ga baciti dok ne potrošite sav lek.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: lek iskoristiti u roku od 35 dana.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je doravirin; jedna film tableta sadrži 100 mg doravirina.
• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: kroskarmeloza-natrijum (E468); hipromelozaacetatsukcinat; laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat (E470b); celuloza, mikrokristalna (E460) i silicijum-dioksid koloidni, bezvodni (E551).

Film obloga tablete: karnauba vosak (E903); hipromeloza (E464); laktoza, monohidrat; titan-dioksid (E171) i triacetin (E1518).

Kako izgleda lek Pifeltro i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Bela, ovalna tableta, dimenzija 19,00 mm x 9,50 mm, koja sa jedne strane ima utisnut logo proizvođača i oznaku „700“, i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, i silika-gelom kao sredstvom za sušenje (desikant) u kojoj se nalazi 30 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu (30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd- Novi Beograd

Proizvođač:

MERCK SHARP & DOHME B.V., Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02873-21-002 od 13.05.2022.