Perjeta® 420mg koncentrat za rastvor za infuziju

Rani stadijum karcinoma dojke

Lek Perjeta je indikovan za upotrebu u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom za:

neoadjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim, lokalno uznapredovalim, zapaljenjskimili karcinomom dojke u ranom stadijumu sa visokim rizikom od recidiva (videti odeljak 5.1)

adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa ranim stadijumom HER2 pozitivnog karcinoma dojke sa visokim rizikom od recidiva (videti odeljak 5.1)

Metastatski karcinom dojke

Lek Perjeta je indikovan za upotrebu u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom kod odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim ili lokalno uznapredovalim neresektabilnim karcinomom dojke koji ranije nisu primali anti-HER2 terapiju, niti hemioterapiju za svoju metastatsku bolest.

Lek Perjeta sme da se uvodi u terapiju samo pod nadzorom lekara iskusnog u primeniantikancerskih lekova. Lek Perjeta sme da daje samo stručan zdravstveni radnik koji je osposobljen za reagovanje u slučaju pojave anafilakse i u okruženju u kome je odmah na raspolaganju kompletna oprema za reanimaciju.

Doziranje

Pacijenti kod kojih se primenjuje lek Perjeta moraju imati HER2-pozitivantumorski status, koji se definiše kao imunohistohemijski skor (engl. immunohistochemistry, IHC) 3+ i/ili koeficijent ≥ 2,0 po in situ hibridizaciji (ISH) što se procenjuje validiranim testom.

1 od 28

Da bi se obezbedili tačni i reproducibilni rezultati, testiranje se mora sprovestiu specijalizovanoj laboratoriji, koja može da obezbedi validaciju postupka testiranja. Za kompletna uputstva o tome kako se radi ovaj test i kako se tumače njegovi rezultati, molimo da pročitate Uputstvo za upotrebu validiranih testova na HER2.

Preporučena inicijalna udarna doza pertuzumaba iznosi 840 mg i daje se u vidu intravenske infuzije u trajanju od 60 minuta; posle toga se na svake tri nedelje doza održavanja od 420 mg daje u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta. Nakon završetka svake infuzije, preporučuje se periodposmatranja u trajanju od 30 do 60 minuta. Period posmatranja treba da bude završen preprimenebilo koje naredne infuzije trastuzumaba ili hemioterapije (videti odeljak 4.4).

Lek Perjeta i trastuzumab treba da se primene jedan za drugim, a ne da se mešaju u istoj infuzionoj kesi. Lek Perjeta i trastuzumab mogu da se daju po bilo kom redosledu. Kada se daje uz lek Perjeta, preporuka je da se prati tronedeljni režim primene trastuzumaba kao:

Intravenska infuzija sa inicijalnom dozom trastuzumaba od 8 mg/kgtelesne mase, praćena dozom održavanja od 6 mg/kg telesne mase na svake tri nedelje ili

Kao fiksna supkutana doza trastuzumaba (600 mg) injekcijom, svake tri nedelje bez obzira kolika je telesna masa pacijenta.

Kod pacijenata koji primaju taksan, lek Perjeta i trastuzumab treba primenitipre taksana.

Kada se daje uz lek Perjeta, primena docetaksela se može započeti u dozi od 75 mg/m2, a nakon toga povećati do 100 mg/m2 u zavisnosti od izabranog režima i podnošenja inicijalne doze. Alternativno, docetaksel se može davati u dozi od 100 mg/m2 na svake 3 nedeljeod početka, ponovo u zavisnosti od izabranog režima. Ako se koristi režim zasnovan na karboplatinu, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 tokom čitave terapije (bez povećavanja doze). Kada se primenjujeuz lek Perjeta kao adjuvantna terapija, preporučena doza paklitaksela je 80 mg/m2 jednom nedeljno tokom12 nedeljnihciklusa.

Kod pacijenata koji primaju režim zasnovan na antraciklinu, lek Perjeta i trastuzumab treba primenitinakon završetka čitavog režima sa antraciklinom (videti odeljak 4.4).

Metastatski karcinom dojke

Lek Perjeta treba primenitiu kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Terapija lekom Perjeta i trastuzumabom se može nastaviti do progresije bolesti ili pojave nesavladive toksičnosti, čak i ako se lečenje docetakselom obustavi.

Rani stadijumkarcinoma dojke

U neoadjuvantnom lečenju, lek Perjeta treba da se primenjuje u 3 do 6 ciklusa zajedno sa trastuzumabom i hemioterapijom, kao deo kompletnog režima za lečenje ranog karcinoma dojke(videti odeljak 5.1).

U adjuvantnom lečenju, lek Perjeta treba da se primenjuje u kombinacijisa trastuzumabom ukupno godinu dana (do 18 ciklusa ili recidiva bolesti ili nesavladive toksičnosti, šta god se javi prvo) kao deo kompletnog režima za lečenje karcinoma dojke u ranom stadijumu i bez obzira na vreme obavljanja hirurške intervencije. Lečenje bi trebalo da uključuje standardnu hemioterapiju zasnovanu na antraciklinu i/ili taksanu. Lek Perjeta i trastuzumab treba uvesti 1. dana prvog ciklusa koji uključuje taksan i treba nastaviti s njihovom primenom čak i ako se hemioterapija obustavi.

Odložene ili propuštene doze

Preporuke oodloženimili propuštenimdozama date su u Tabeli 1.

2 od 28

Tabela 1. Preporuke o odloženimilipropuštenim dozama

Promena doze

Za lek Perjeta ili trastuzumab se ne preporučuje smanjenje doze. Za detalje u pogledu primenetrastuzumaba, pogledajte Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

Pacijenti mogu da nastave sa terapijom tokom perioda reverzibilne mijelosupresije izazvane hemioterapijom, ali ih treba pažljivo pratiti da se tokom ovog vremena uoče sve komplikacije neutropenije. Za promene doze docetaksela i drugih hemioterapijskih lekova, pročitajte odgovarajućiSažetak karakteristika leka.

Ukoliko se terapija trastuzumabom obustavi, treba obustaviti i terapiju lekom Perjeta.

Disfunkcija leve komore

Primenu leka Perjeta i trastuzumaba treba obustaviti na najmanje 3 nedelje u slučaju pojave znakova i simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Lek Perjeta treba obustaviti ako se potvrdi simptomatska srčana insuficijencija (za više detalja videtiodeljak 4.4).

Pacijenti sa metastatskimkarcinomom dojke

Pacijenti treba da imaju pred-terapijsku vrednost ejekcionefrakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≥50%. LekPerjeta itrastuzumab treba obustaviti na najmanje3 nedeljeradi:

smanjenja vrednosti LVEF na manje od 40%

vrednost LVEF od 40%-45% uz smanjenje od ≥ 10% ispod pred-terapijskevrednosti.

Lek Perjeta i trastuzumab mogu ponovo da se uvedu u terapiju ako se vrednost LVEF oporavi do vrednosti od > 45% ili 40-45% uz razliku od < 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.

3 od 28

Pacijenti sa karcinomom dojke u ranom stadijumu

Pacijenti treba da imaju pred-terapijsku vrednost ejekcionefrakcije leve komore (LVEF) od ≥55% (≥50% nakon završetka antraciklinske komponente hemioterapije, ako se daje). LekPerjeta itrastuzumab treba obustavitina najmanje3 nedeljeradi:

smanjenja vrednosti LVEF na manje od 50% uz smanjenjeod≥10% ispod pred-terapijskih vrednosti.

Lek Perjeta i trastuzumab mogu ponovo da se uvedu ako se vrednost LVEF oporavi do vrednosti od≥50% ili do razlike od < 10% ispod pred-terapijskih vrednosti.

Stariji pacijenti

Nisu zabeležene uopštene razlike u efikasnosti leka Perjeta kod pacijenata starosti ≥65 i<65 godina. Za populaciju pacijenata starijeg životnog doba ≥ 65 godina nije neophodno nikakvo prilagođavanje doze. Za pacijente > 75 godina dostupni podaci su ograničeni. Videti odeljak 4.8 za procenu bezbednosti primene leka kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje dozepertuzumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcijebubrega. Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa teškimoštećenjemfunkcije bubrega zbog ograničenosti raspoloživih podataka o farmakokinetici (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost leka Perjeta nisu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjemfunkcije jetre. Ne mogu se dati posebnepreporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Perjeta nisu ustanovljenikod pacijenata mlađih od 18 godina. Primena leka Perjeta nijerelevantna u pedijatrijskoj populacijiu indikacijikarcinoma dojke.

Način primene

Lek Perjeta se primenjuje intravenskominfuzijom. Ne sme se primenjivatiu vidu brze intravenske injekcije niti bolusa. Za uputstva za razblaživanje leka Perjeta pre svake primene, videti odeljke 6.2 i 6.6.

Za primenu inicijalne dozepreporučuje se da trajanje infuzije bude 60 minuta. Ako pacijent prvu infuziju dobro podnese, naredne infuzije mogu da traju od 30 minuta do 60 minuta (videti odeljak 4.4).

Reakcije na infuziju

Brzina infuzije se može usporiti ili se ona može potpuno obustaviti ako pacijent razvije reakciju na infuziju (videti odeljak 4.8). Infuzija se može nastaviti kada se simptomi potpuno povuku. Terapija koja uključuje primenu kiseonika, beta agoniste, antihistaminike, brza intravenska primena tečnosti i antipiretika može takođe da pomogne da se ovi simptomi ublaže.

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

Infuziju treba odmah i trajnoprekinuti ako pacijent manifestuje reakciju gradusa 4 po NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ilina bilo koju odpomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1.

4 od 28

Praćenje bioloških lekova

U cilju poboljšanja praćenja primenebioloških lekova, treba jasno zabeležiti ime ibroj serije datog leka.

Disfunkcija leve komore (uključujući i kongestivnu srčanu insuficijenciju)

Smanjenje vrednosti LVEF se beleži uz primenu lekova koji blokiraju aktivnost HER2, što uključuje i lek Perjeta. Incidenca simptomatske disfunkcije leve komore u sistoli (LVD) [kongestivna srčana insuficijencija] bila je veća kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabomi hemioterapijom u poređenju sa lečenjem trastuzumabom i hemioterapijom. Pacijenti koji su ranije primali antracikline ili radioterapiju u predelu grudnog koša mogu biti pod većim rizikom od smanjenja vrednostiLVEF. U većini slučajeva, simptomatska srčana insuficijencija prijavljena u okviru adjuvantne terapije, bila je kod pacijenata koji su primali hemioterapiju zasnovanu na antraciklinu (videti odeljak 4.8).

Lek Perjeta nije ispitivan kod pacijenata: koji imaju vrednost LVEF pre početka ove terapije < 50%; koji imaju kongestivnu srčanu insuficijenciju u anamnezi(CHF); kojima se vrednost LVEF smanjila na <50% tokom prethodne adjuvantne terapije trastuzumabom; ili sa stanjima koja mogu da oslabe funkciju leve komore kao što su nekontrolisana hipertenzija, nedavni infarkt miokarda, teška srčana aritmija koja iziskuje terapiju ili kumulativno prethodno izlaganje antraciklinu do > 360 mg/m2 doksorubicina ili sličnih lekova.

Potrebno je da se vrednost LVEF proceni pre uvođenja leka Perjeta i u redovnim intervalima tokom terapije lekom Perjeta (npr. jednom tokomneoadjuvantnoglečenja i na svakih 12 nedelja u adjuvantnom lečenju ili lečenju metastaza) da se obezbedi da vrednost LVEF ostane u granicama normalnihvrednosti. Ako se vrednost LVEF smanji kako je navedeno u odeljku 4.2 i ne popravise, ili čak ako se dodatno pogorša prilikom naredne procene, treba ozbiljno razmisliti o potpunom prekidu terapije lekom Perjeta i trastuzumabom, osim ako se ne smatra da korist za konkretnog pacijenta nije veća od rizika.

Pre upotrebe leka Perjeta sa antraciklinima treba pažljivo razmotriti rizik od srčanih problema i proceniti rizik u odnosu na medicinske potrebe svakog pacijenta ponaosob. Na osnovu farmakološkog dejstva agenasa koji ciljaju HER2 i antraciklina, možese očekivati da rizik od kardiološke toksičnosti bude veći prilikom istovremeneprimene leka Perjeta i antraciklina nego kada se koriste jedan za drugim.

Sekvencijalna primena leka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i taksanom) procenjena je nakon primene epirubicina ili doksorubicina kao komponenti mnogih režima zasnovanih na antraciklinu u studijama APHINITYiBERENICE. Ipak, dostupni su samo ograničeni podaci o bezbednosti za istovremenu upotrebu leka Perjeta i antraciklina. U studiji TRYPHAENA, lekPerjeta jeprimenjivanistovremeno sa epirubicinom, kao deo FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) režima (videtiodeljke4.8 i5.1). Lečeni su samo pacijenti koji nisu prethodno primali hemioterapiju i oni su primili male kumulativne doze epirubicina (do 300 mg/m2). U ovoj studiji, kardiološka bezbednost bila je slična onoj koja je zabeležena kod pacijenata koji su dobijali isti režim uz jedinu razliku štoje lek Perjeta primenjivan sekvencijalno (nakon FEC hemioterapije).

Reakcije na infuziju

Lek Perjeta se dovodi u vezu sa pojavom reakcija na infuziju, uključujući događaje sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenjepacijenata tokom i još 60 minuta posleprimeneprve infuzije i tokom i još 30-60 minuta posle primene narednih infuzija leka Perjeta. Ako dođe do značajne reakcije na infuziju, tu infuziju treba usporiti ili prekinuti i primeniti odgovarajuću medicinsku terapiju. Pacijente treba proceniti i pažljivo pratitisve dok se svi znakovi i simptomi potpuno ne povuku. Trajno obustavljanje terapije treba razmotriti kod pacijenata koji su imali teške reakcije na infuziju. Ova klinička procena treba da se bazira na težiniprethodnih reakcija i odgovoru na primenjenu terapiju za saniranje neželjene reakcije (videti odeljak 4.2).

5 od 28

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave reakcija preosetljivosti. Tokom primene leka Perjeta, primećeni su slučajevi teškepreosetljivosti, uključujući i anafilaksu i događaje sa smrtnim ishodom(videti odeljak 4.8). Lekovi za terapiju takvih reakcija, kao i oprema za hitne slučajeve, treba da bude odmah na raspolaganju. Lek Perjeta treba trajno obustaviti ako pacijent manifestuje reakciju preosetljivosti gradusa 4 po NCI-CTCAE (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (videti odeljak 4.2).

Febrilna neutropenija

Pacijenti koji su na terapiji lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom su u povećanom riziku od febrilne neutropenije u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, posebno tokom primeneprva 3 ciklusa terapije (videti odeljak 4.8).U kliničkoj studiji CLEOPATRA kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, najmanjibroj neutrofila je bio sličan kod pacijenata koji su primali lek Perjeta i kod onih koji su primali placebo. Veća incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata koji su primali lek Perjeta je bila povezana sa većom incidencom mukozitisa i dijareje kod tih pacijenata. Treba razmotritisimptomatsku terapiju mukozitisa i dijareje. Po obustavi primene docetaksela nije zabeležen nijedan slučaj febrilne neutropenije.

Dijareja

LekPerjeta može izazvatitešku dijareju. Dijareja je najčešća tokom istovremene primene sa terapijom taksanom. Stariji pacijenti (> 65 godina) mogu biti pod većim rizikom za pojavu dijareje nego mlađi pacijenti (< 65 godina). Dijareju treba lečiti u skladu sa standardnom praksom i smernicama. Treba razmotriti ranu intervenciju primenom loperamida, nadoknadom tečnosti i elektrolita, naročito kod starijih pacijenata, kao i u slučaju teške ili dugotrajne dijareje. Treba razmotritiprekidterapijepertuzumabom ukolikosestanjepacijenta nepoboljša. Kadsedijareja stavi pod kontrolu, terapija pertuzumabomse može nastaviti.

Nisu zabeležene nikakve farmakokinetičke (FK) interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba, ili između pertuzumaba i docetaksela u jednoj pod-studiji sa 37 pacijenata u randomizovanoj, pivotalnoj studiji CLEOPATRA sa metastatskim karcinomom dojke. Uz to, u populacionoj FK analizi, nisu nađeni dokazi o interakcijama između pertuzumaba i trastuzumaba ili između pertuzumaba i docetaksela. Odsustvo interakcije lekova je potvrđeno farmakokinetičkim podacima iz studija NEOSPHERE i APHINITY.

Pet studija jeispitivalodejstvo pertuzumaba na FK istovremeno davanih citotoksičnih agenasa, docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba. Nisu nađeni dokazi o FK interakcijama između pertuzumaba i bilokog od navedenih agenasa. Farmakokinetika pertuzumaba u ovim ispitivanjima bila je slična kao i u ispitivanjima kada je ovaj lek primenjivan sam.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne mere kontracepcije dok su na terapiji lekomPerjeta i još 6 meseci nakonprimeneposlednjedozepertuzumaba.

Trudnoća

Podaci o primenipertuzumaba kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena leka Perjeta tokom trudnoće ikod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

6 od 28

Dojenje

Budući da se humani IgG izlučuje u majčino mleko, a nije poznato koliki je potencijal da se pertuzumab resorbuje i naškodiodojčetu, treba doneti odluku da se dojenje obustavi ili da se terapija obustavi, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Perjeta za ženu (videti odeljak 5.2).

Plodnost

Kod životinja nisu rađene konkretne studije da se ispita dejstvo pertuzumaba na fertilitet. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na cinomolgus majmunima nisu mogli da se izvedu definitivni zaključci o neželjenim efektima na muške reproduktivne organe. Nisu zabeležene nikakveneželjenereakcije kodpolno zrelihženkicinomolgus majmuna izloženih pertuzumabu (videti odeljak 5.3).

Na osnovu zabeleženih neželjenih dejstava, lekPerjeta ima zanemarljiv uticajna sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom terapije lekom Perjeta, može doći do vrtoglavice (videti odeljak 4.8). Pacijentima koji budu imali reakciju na infuziju treba savetovati da ne upravljaju vozilima i rukuju mašinama dok se ovi simptomi potpuno ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost leka Perjeta ispitivana je na preko 6000 pacijenata, u ispitivanjima faze I, II i III kodpacijenata sa različitim vrstama maligniteta koji su lek Perjeta uglavnom primali u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima. Ove studije obuhvataju pivotalna ispitivanja CLEOPATRA(n=808), NEOSPHERE(n=417), TRYPHAENA(n=225) i APHINITY(n=4804) [objedinjenoprikazaniu Tabeli2]. Bezbednost primene leka Perjeta po pravilu je bila dosledna u studijama, iako su se incidenca i najčešće neželjene reakcije na lek (engl. Adverse Drug Reactions, ADR) menjali zavisno od toga da li je lek Perjeta primenjivan kao monoterapija ili istovremeno sa drugim antineoplastičnim lekovima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 daje sažeti prikaz ADR iz grupa lečenih lekom Perjeta u sledećimpivotalnimkliničkim ispitivanjima:

CLEOPATRA, u kome je lek Perjeta primenjivana u kombinaciji sa docetakselom i trastuzumabom kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke (n=453)

NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218) u kojima je lek Perjeta neoadjuvantno primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, zapaljenjskimili karcinomom dojke u ranom stadijumu

APHINITY, u kojoj je lek Perjeta adjuvantno primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom zasnovanom na antraciklinu, koja nije zasnovana na antraciklinu ili koja sadrži taksankod pacijenata sa karcinomom dojke u ranom stadijumu (n=2364).-----

Pored toga, ADR prijavljene tokom post-marketinškog praćenja uvrštene su u Tabelu 2. Budući da jeu ovim ispitivanjima lekPerjeta bio korišćensa trastuzumabom i hemioterapijom, teško je utvrditi uzročni odnos nekog neželjenog događaja sa konkretnim lekom.

Dole su navedene ADR korišćenjem termina koje za sisteme klasa organa (SOC) preporučuje MedDRA i po sledećim kategorijama učestalosti:

Veoma često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno ( ≥ 1/1000 do < 1/100) Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Veoma retko (< 1/10000)

7 od 28

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka)

U okviru svake kategorije učestalostii SOC, ADR su prikazane opadajućoj ozbiljnosti.

Najčešće ADR (≥30%) iz ovihobjedinjenihpodataka bilesu dijareja, alopecija, mučnina, umor, neutropenija ipovraćanje. Najčešće ADR gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE (≥10%) bilesu neutropenija i febrilna neutropenija.

Tabela 2 Sažeti prikaz ADR kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u kliničkim ispitivanjima^ i tokom post-marketinškog praćenja leka†

8 od 28

^ Tabela 2 pokazuje objedinjene podatke iz sveukupnog perioda terapijeu studiji CLEOPATRA (data cutoff11 februar 2014; medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 24)i iz periodaneoadjuvantneterapijeu studiji NEOSPHERE (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 4, u svim grupama) i TRYPHAENA (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bila je 3 – 6 u svim grupama)iza period lečenja ustudiji APHINITY (medijana broja ciklusa za lek Perjeta bilaje 18).

* Uključujući i ADRsa fatalnim ishodom.

**Za ukupni period lečenja u ove 4 studije. Incidenca disfunkcije leve komore i kongestivne srčane insuficijencije odražavaju preferirane termine MedDRA prijavljene u pojedinačnim studijama.

° Reakcije preosetljivosti/anafilaksa zasnivaju se na grupi termina.

°° Reakcija na infuziju uključuječitav spektar različitih termina unutar vremenskograzdoblja, videti dole „Opis odabranih neželjenih reakcija“.

†ADRprijavljene tokom post-marketinškog praćenjaleka

Opis odabranih neželjenih reakcija

Disfunkcija leve komore (LVD)

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA sa metastatskim karcinomom dojke, incidenca disfunkcije leve komore tokom studije, bila je veća u placebo-kontrolisanoj grupi nego u grupi koja je primala lek Perjeta (8,6% i 6,6%, timredom). Incidenca simptomatske disfunkcije leve komore je takođe bila manja u grupi pacijenata koji su primali lek Perjeta (1,8% u placebo-kontrolisanoj grupi nasparam 1,5% u grupi koja je primala lek Perjeta) (videti odeljak 4.4).

U neoadjuvantnoj studiji NEOSPHERE, u kojoj su pacijenti primali 4 ciklusa leka Perjeta kao neoadjuvantnu terapiju, učestalost disfunkcije leve komore (tokom ukupnog perioda terapije) je bila veća u grupi pacijenata lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom (7,5%) u odnosu na grupu pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Primećen je jedan slučaj simptomatske disfunkcije leve komore u grupi lečenoj lekom Perjeta i trastuzumabom.

U neoadjuvantnoj studiji TRYPHAENA, incidenca disfunkcije leve komore (tokom ukupnog perioda lečenja) bila je 8,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta sa trastuzumabom i FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a nakon toga lekom Perjeta uz trastuzumab i docetaksel; 9,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC protokola i 6,6% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa TCH (docetaksel, karboplatin itrastuzumab) protokolom. Incidenca simpotomatske disfukcije leve komore (kongestivna srčana insuficijencija) bila je 1,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC protokola (ovo isključuje pacijenta kod kojeg se javila simptomatska disfunkcija leve komore tokom lečenja FEC protokolom pre primene leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom), kao i 1,3% pacijenata u grupi lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa TCH. Ni kod jednog pacijenta iz grupe lečenih lekom Perjeta u kombinaciji sa

9 od 28

trastuzumabom i FEC, a zatim lekom Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nije se javila simptomatska disfunkcija leve komore.

U neoadjuvantnom periodu BERENICE kliničke studije incidenca simptomatske disfunkcije leve komore NYHA klase III/IV (kongestivna srčana insuficijencija prema klasifikaciji NCI-CTCAE v.4) iznosila je 1,5% u grupi lečenojzgusnutim dozama (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida (AC režim) a nakon toga lekom Perjeta uz trastuzumab i paklitaksel, dokniko od pacijenata (0%) nije imao simptomatsku disfunkciju leve komore u grupi lečenoj FEC režimom nakon čega je usledila primena leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Incidenca asimptomatskedisfunkcijeleve komore (smanjenje vrednosti ejekcione frakcije prema verziji 4 NCI-CTCAE klasifikacije) iznosila je 7% u grupi lečenoj zgusnutim (engl. dose dense) AC režimom, nakon čega je usledila primena leka Perjeta sa trastuzumabom i paklitakselom i 3,5% u grupi lečenoj FEC režimom, nakon čega je usledila primena leka Perjeta sa trastuzumabom i docetakselom.

U studiji APHINITY, incidenca simptomatske srčane insuficijencije (NYHA klasa III ili IV) sa smanjenjem vrednostiLVEF od najmanje 10% od početne vrednosti i do <50% bila je<1% (0,8% pacijenata lečenih lekom Perjeta naspram 0,4% pacijenata koji su dobijali placebo). Od pacijenata koji su imali simptomatsku srčanu insuficijenciju, 62,5% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 66,7% pacijenata koji su primaliplacebo se oporavilo (definisano kao dva uzastopna praćenja vrednosti LVEF veća od 50%) prilikom preseka podataka. Većina događaja prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni antraciklinom. Asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klasa II) padovi vrednosti LVEF od najmanje 10% od početne vrednosti i do <50% prijavljeni su kod 2,7% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 2,9% pacijenata lečenih placebom, od kojih se 84,4% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 87,0% pacijenata koji su dobijaliplacebom oporavilo prilikom preseka podataka.

Reakcije na infuziju

Reakcija na infuziju u pivotalnim kliničkim ispitivanjima bila je definisana kao svaki događaj koji je prijavljen kao preosetljivost, anafilaktička reakcija, akutna reakcija na infuziju ili sindrom oslobađanja citokina tokom infuzije ili na sam dan infuzije. U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA, inicijalna doza leka Perjeta davana je dan preprimene trastuzumaba i docetaksela da bi se omogućilo ispitivanje reakcija koje su povezane sa lekom Perjeta. Prvog dana, kada je primenjivansamo lek Perjeta, sveukupna učestalost reakcija na infuziju iznosila je 9,8% u grupi koja je primala placebo i 13,2% u grupi koja je primala lek Perjetu, gde je većina ovih reakcija na infuziju bila blaga ili umerena. Najčešće reakcije na infuziju (≥ 1,0%) u grupi koja je primala lek Perjeta bile su pireksija, jeza/drhtavica, umor, astenija, preosetljivost i povraćanje.

Tokom drugog ciklusa, kada su svi lekovi primenjeni istog dana, najčešće reakcije na infuziju u grupi koja je primala lek Perjeta (≥1,0%) bile su umor, disgeuzija, preosetljivost na lek, mijalgija i povraćanje (videti odeljak 4.4.).

U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima, lek Perjeta primenjivan je istog dana kao i drugestudijske terapije, u svim ciklusima. Reakcije na infuziju javile su se kod 18,6%-25,0% pacijenata prvog dana primene leka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom). Vrsta i težina događaja su bile u skladu sa onim zabeleženim u CLEOPATRA studiji u ciklusima kad je lek Perjeta bio primenjen istog dana kao i trastuzumab i docetaksel, i većina reakcija je po težini bila blaga ili umerena.

Reakcije preosetljivosti/anafilaksa

U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, sveukupna učestalost događaja preosetljivosti/anafilakse koji su prijavljeni od strane istraživača tokom celokupnog terapijskog perioda iznosila je 9,3% u grupi koja je primala placebo i 11,3% u grupi koja je primala lek Perjeta, od čega su 2,5% bile gradusa 3, a 2,0% gradusa 4 po klasifikaciji NCI-CTCAE. Sveukupno, kod 2 pacijenta u grupi koja je primala placebo i 4 pacijenta u grupi koja je primala lek Perjeta zabeleženi su događaji koje su istraživači opisali kao anafilaksu (videti odeljak 4.4).

10 od 28

Sve zajedno, većina reakcija preosetljivosti bile su blage ili umerene težine, i nakon terapije su se povukle. Na osnovu izmena u ispitivanoj terapiji, procenjeno je da je najveći broj tih reakcija bio posledica primene infuzije docetaksela.

U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima, reakcije preosetljivosti/anafilaktički događaji su bili u skladu sa onim zabeleženim u CLEOPATRA studiji. U NEOSPHERE studiji, kod dva pacijenta u grupi lečenoj lekovima Perjeta i docetaksel javila se anafilaksa. U ispitivanjima TRYPHAENA i APHINITY, sveukupna učestalost preosetljivosti/anafilakse je bila najveća u grupi lečenoj lekom Perjeta i TCH (13,2% odnosno 7,6%) od kojih su 2,6% odnosno 1,3% događaja bili NCI-CTCAE gradusa 3-4.

Febrilna neutropenija

U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA, većina pacijenata u obe terapijske grupe bar jednom je imala leukopenijski događaj (63,0% pacijenata u grupi koja je primala lek Perjeta i 58,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo), od čega su većina bili neutropenijski događaji(videti odeljak 4.4). Febrilna neutropenija zabeležena je kod 13,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 7,6% pacijenata koji su primali placebo. U obe terapijske grupe, procenat pacijenata koji su imali febrilnu neutropeniju bio je najveći u prvom ciklusu terapije, a zatim je postepeno opadao. Povećana incidenca febrilne neutropenije zabeležena je kod pacijenata azijskog porekla u obe terapijske grupe, više nego kod pacijenata drugih rasa i iz drugih geografskih regiona. Uz pacijente iz Azije, febrilna neutropenija bila je češća u grupi koja je primala lek Perjeta (25,8%) nego u grupi koja je primala placebo (11,3%).

U ispitivanju NEOSPHERE, 8,4% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom imalo je febrilnu neutropeniju, u poređenju sa 7,5% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U TRYPHAENA ispitivanju, febrilna neutropenija se javila kod 17,1% pacijenata lečenih neoadvujantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 9,3% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola. U ispitivanju TRYPHAENA, inacidenca ferilne neutropenije je bila veća kod pacijenata koji su primali šest ciklusa leka Perjeta u poređenju sa pacijenatima koji su dobijali tri ciklusa leka Perjeta, nezavisno od primljene hemioterapije. Kao u CLEOPATRA ispitivanju, veća incidenca neutropenije, i febrilne neutropenije je bila primećena među pacijentima azijskog porekla u poređenju sa ostalimpacijenatima iz oba neoadjuvanvtna ispitivanja. U ispitivanju NEOSPHERE, kod 8,3% pacijenata azijskog porekla lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom javila se febrilna neutropenija, u poređenju sa 4,0% pacijenata azijskog porekla koji su lečeni neoadjuvantno trastuzumabom i docetakselom.

U ispitivanju APHINITY, febrilna neutropenija se javila kod 12,1% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 11,1% pacijenata lečenih placebom. Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENAiNEOSPHERE, veća incidenca febrilne neutropenijeu ispitivanju APHINITYzabeležena je među pacijentima Azijskog porekla lečenihlekomPerjeta u poređenju sa drugimrasama (15,9% pacijenata lečenih lekom Perjeta i 9,9% pacijenata koji su dobijaliplacebo).

Dijareja

Upivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, dijareja je zabeležena kod 68,4% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 48,7 pacijenata koji su primali placebo(videti odeljak 4.4). Većina ovih događaja bili su blage do umerene težine i javili su se u prvih nekoliko ciklusa terapije. Incidenca dijareje gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE bila 9,3% kod pacijenata koji su primali lek Perjeta u poređenju sa 5,1% kod pacijenata koji su primali placebo. Medijana trajanja najduže ovakve epizode bila je 18 dana kod pacijenata koji su primali lek Perjeta, a 8 dana kod pacijenata koji su primali placebo. Kod slučajeva dijareje, zabeležen je dobar odgovor na proaktivni pristup anti-dijarejalnom terapijom.

U ispitivanju NEOSPHERE, dijareja sejavila kod 45,8% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 33,6% pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, dijareja se javila kod 72,3% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 61,4% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primenjenog FEC protokola. U obe studije većina događaja je bila blage do umerene težine.

11 od 28

U ispitivanju APHINITY, veća incidenca pojave dijareje prijavljena je u grupi lečenoj lekom Perjeta (71,2%) u poređenju sa grupom lečenom placebom (45,2%). Dijareja gradusa ≥ 3 prijavljena je kod9,8% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 3,7% u grupi koja je dobijala placebo. Većina prijavljenih događaja bila je gradusa 1 ili 2 po težini. Najveća incidenca dijareje (svih gradusa) prijavljena je tokom perioda ciljane terapije+hemioterapija taksanom (61,4% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 33,8% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo). Incidenca dijareje bila je mnogo manja nakon prekida hemioterapije, i javljala se kod 18,1% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 9,2% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo u periodu post-hemioterapijske ciljane terapije.

Osip

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke, osip se javio kod 51,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta, odnosno kod 38,9% pacijenata koji su primali placebo. Većina ovih događaja bili su gradusa težine1 i 2, javljali su se u prva dva ciklusa i reagovali su na standardne terapije kao što su lokalna ili oralna terapija za akne.

U ispitivanju NEOSPHERE, osip se javio kod 40,2% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 29,0% pacijenata lečenih tratuzumabom i doceteksalom. U ispitivanju TRYPHAENA, osip se javio kod 36,8% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH odnosno 20,0% pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola. Incidenca osipa je bila veća kod pacijenata koji su primali šest ciklusa leka Perjeta u poređenju sa pacijenatima koji su primali tri ciklusa leka Perjeta, nezavisno od primenjene hemioterapije.

U ispitivanju APHINITY, neželjeni događaj osip javio se kod 25,8% pacijenata u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 20,3% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo. Većina događaja osipa bili su gradusa 1 ili 2.

Laboratorijska odstupanja

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastaskog karcinoma dojke, incidenca neutropenije gradusa 3-4 po klasifikaciji NCI-CTCAE v.3 bila je skoro ista u obe terapijske grupe (86,3% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 86,6% pacijenata koji su primali placebo, uključujući i neutropenije gradusa 4 zabeležene kod60,7% pacijenata koji su primali lek Perjeta i 64,8% pacijenata koji su primali placebo).

U ispitivanju NEOSPHERE, incidenca neutropenije NCI-CTCAE v.3 gradusa 3-4 bila je 74,5% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u poređenju sa 84,5% kod pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući 50,9% i 60,2% neutropenija gradusa 4, tim redom. U ispitivanju TRYPHAENA, incidenca neutropenije NCI-CTCAE v.3 gradusa 3-4 bila je 85,3% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta i TCH, odnosno 77,0% kod pacijenata lečenih neoadjuvantno lekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon primene FEC protokola, koji uključuju 66,7% i 59,5% neutropenije gradusa 4, tim redom.

U ispitivanju APHINITY, incidenca neutropenije gradusa 3-4po klasifikaciji NCI-CTCAE v. 4bila je40,6% kod pacijenata lečenih lekom Perjeta, trastuzumabom i hemioterapijom u poređenju sa 39,1% kod pacijenata lečenih placebom, trastuzumabom i hemioterapijom, uključujući 28,3% odnosno 26,5% sa neutropenijom gradusa 4.

Stariji pacijenti

Učestalost sledećih neželjenih događaja svih gradusa bila je najmanje 5 % veća kod pacijenata starosti

≥ 65 godina, u poređenju sa pacijentima starosti˂ 65 godina: smanjen apetit, anemija, smanjenje telesne mase, astenija, disgeuzija, periferna neuropatija, hipomagnezemija i dijareja. Dostupni su ograničeni podaci za pacijentestarosti ˃75 godina.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

12 od 28

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nije utvrđena maksimalna podnošljiva doza pertuzumaba. U kliničkim studijama nisu ispitivane pojedinačne doze veće od 25 mg/kg (1727 mg).

U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo pratitida se uoče znaci ili simptomi neželjenih reakcija i da se uvede odgovarajuća simptomatska terapija.

Farmakoterapijskagrupa: Antineoplastični agensi, monoklonska antitela

ATC šifra: L01FD02

Mehanizam dejstva

Pertuzumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo koje je specifično usmereno na ekstracelularni domen dimerizacije (subdomen II) proteina receptora 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2), i tako blokira ligand-zavisnu heterodimerizaciju HER2 drugim članovima HER porodice, uključujući EGFR, HER3 i HER4. Zbog toga, pertuzumab inhibira ligandom iniciranu intracelularnu signalizaciju preko dva glavna signalna puta, mitogenom-aktiviranu protein (MAP) kinazu i

fosfoinozitid3-kinazu (PI3K). Inhibicija ovihsignalnih puteva može da dovede do zastoja ćelijskog rasta i do apoptoze. Uz to, pertuzumab je posrednik za antitelo-zavisnu ćelijski posredovanu citotoksičnost (engl. antibody-dependant cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Dok sam pertuzumab inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija, kombinacija pertuzumaba i trastuzumaba značajno pojačava antitumorsku aktivnost kod ksenograftnih modela koji prekomerno eksprimiraju HER2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Perjeta kod HER2-pozitivnog karcinoma dojke potvrđena je u randomizovanom kliničkom ispitivanju faze III i ispitivanju faze II sa jednom grupom kod metastatskog karcinoma dojkeu dva randomizovana neoadjuvantna ispitivanja faze II kod ranogstadijuma karcinoma dojke (od kojih je jedno bilo kontrolisano), nerandomizovanom neoadjuvantnom ispitivanju faze II i randomizovanom ispitivanju faze III kao adjuvantna terapija.

Prekomerna ekspresija HER2 utvrđena je u centralnoj laboratoriji i definisana je kao rezultat 3+ prema IHC ili odnos ISH amplifikacije ≥2,0 u dole navedenim ispitivanjima.

Metastatski karcinomdojke

13 od 28

Lek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom

CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje III faze sprovedeno na 808 pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim neresektabilnim karcinomom dojke. Pacijenti sa klinički značajnimkardiološkim faktorima rizika nisu uključivani (videti odeljak 4.4). Zbog isključivanja pacijenata sa metastazama na mozgu nema dostupnih podataka o aktivnosti leka Perjeta na metastaze mozga. Vrlo su ograničeni podaci kod pacijenata sa neresektabilnom lokalno recidivirajućom bolešću. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju placebo + trastuzumab + docetaksel ili lek Perjeta + trastuzumab + docetaksel.

Lek Perjeta i trastuzumab su primenjivaniu standardnim dozama po režimu na svake tri nedelje. Pacijenti su primali lek Perjeta i trastuzumab do progresije bolesti, povlačenja iz ispitivanja ili nesavladive toksičnosti. Docetaksel je primenjivanu inicijalnoj dozi od 75 mg/m2 kao intravenska infuzija jednom u tri nedelje tokom najmanje 6 ciklusa. Doza docetaksela mogla se povećavati do 100 mg/m2 po odluci istraživača ako je pacijent dobro podneo inicijalnu dozu.

Primarni parametar efikasnostiu ispitivanju bilo je preživljavanje bezprogresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) što je preispitivala nezavisna kontrolna ustanova (engl. independent review facility, IRF) i definisano je kao vreme od randomizacije do datuma progresije ili smrti (nezavisno od uzroka) ako je smrt nastupila u roku od 18 nedelja po poslednjoj proceni tumora. Sekundarni parametar efikasnostiu ispitivanju bilo je sveukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), PFS (procenjeno od strane istraživača), objektivna stopa odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora i vreme do pojave simptoma progresije na osnovu upitnika o kvalitetu života FACT B.

Približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (što se definiše kao pozitivno na estrogenske receptore (ER) i/ili pozitivno na progesteronske receptore(PgR)) i približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primala adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju. Većina ovih pacijenata prethodno je primala antraciklinsku terapiju a 11% svih pacijenata prethodno je primalo trastuzumab. Ukupno 43% pacijenata u obe terapijske grupe prethodno je primalo terapiju zračenjem. Medijana vrednostiLVEF za sve pacijente u obe grupe, pre započinjanja ispitivane terapije bila je65,0% (raspon 50% – 88%).

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA sažeto su prikazani u Tabeli 3. Statistički značajno poboljšanje PFS po proceni IRF pokazano je u grupi koja je primala lek Perjeta u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati za PFS po proceni samih istraživača bili su slični kao rezultati po proceni PFS.

Tabela 3 Sažeti prikaz rezultata efikasnosti za studiju CLEOPATRA

14 od 28

* Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti, datum preseka 13. maj 2011. ** Finalna analiza sveukupnog preživljavanja, datum preseka 11. februar 2014.

*** Pacijenti sa najboljim sveukupnim odgovorom CR ili PR po kriterijumima RECIST. † Procenjeno kod pacijenata sa najboljim sveukupnim odgovorom CR ili PR.

^ Objektivna stopa odgovora i trajanje ovog odgovora baziraju se na proceni tumora koju je izvršila IRF.

Dosledni rezultati zabeleženi su u prethodno definisanim podgrupama pacijenata uključujući i podgrupe bazirane na faktorima stratifikacije po geografskim regionima i prethodnoj adjuvantnoj/neoadjuvantnoj terapiji ili de novo metastatskom karcinomu dojke (videti Sliku 1). Post hoc eksploratorna analiza pokazala je da za pacijente koji su prethodno primali trastuzumab (n = 88), hazard ratio po PFS koji je procenila IRF iznosi 0,62 (95% CI 0,35; 1,07), u poređenju sa 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) za pacijente čija prethodna terapija nije uključivala trastuzumab (n = 288).

15 od 28

Slika 1 PFS koji je procenila IRF po podgrupama pacijenata

Finalna analiza sveukupnog preživljavanja je urađena kada je preminulo 389 pacijenata (221 u placebo kontrolisanoj grupi i168 u grupi koja je primala lek Perjeta). Zadržana je statistički značajna korist sveukupnog preživljavanja u grupi pacijenata koji su primali lek Perjeta, koja je prethodno uočena i tokom analize sveukupnog preživljavanja (urađena godinu dana posle primarne analize) (HR 0,68, p=0,0002 log-rank test). Medijana vremena preživljavanja je bila 40,8 meseci u placebo kontrolisanoj grupi i 56,5 meseci u grupi pacijenata koji su bili na terapiji lekom Perjeta. (videti Tabelu 3, sliku 2).

Deskriptivna analiza sveukupnog preživljavanja urađena na kraju ispitivanja kada jesa smrtnim ishodom završilo515 pacijenata (280u placebo kontrolisanoj grupi i 235 u grupi koja je primala lekPerjeta) pokazala je da se statistički značajna korist sveukupnogpreživljavanja u grupi koja je primala lek Perjeta održala tokom medijane praćenja od 99 meseci (HR: 0,69; p <0,0001 log-rangtest; medijana vremena do smrti: 40,8 meseci [placebo kontrolisana grupa] nasuprot 57,1meseci[grupa koja je primala lek Perjeta]. Procenjeno preživljavanje nakon8 godina kao ključnoj vremenskojtački iznosilo je 37 % u grupi koja je primala lek Perjeta i23 % u placebokontrolisanoj grupi.

Slika 2 Kaplan-Majer-ova kriva sveukupnog preživljavanja

16 od 28

HR= hazard ratio; CI= interval poverenja; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (lek Perjeta); T= trastuzumab (lek Herceptin); D= docetaksel

Nisu utvrđene statistički značajne razlikeizmeđu ove dve grupe u kvalitetu života povezanom sa zdravljem što je procenjivano rezultatom na testu FACT-B TOI-PFB.

Dodatne informacije iz suportivnih kliničkih ispitivanja

BO17929– ispitivanje metastatskog karcinoma dojke u jednoj grupi

BO17929 je bilo nerandomizovano ispitivanje faze II kod pacijenata sa metastatskim karcinomomdojke kod kojih je tumor progredirao tokom terapije trastuzumabom. Terapija lekom Perjeta i trastuzumabom dovela je do stope odgovora od 24,2%, uz dodatnih 25,8% pacijenata kod kojih je došlo do stabilizacije bolesti koje je trajalo najmanje 6 meseci, što govori da je lek Perjeta aktivan i po progresiji na terapiji trastuzumabom.

Rani stadijum karcinoma dojke

Neoadjuvantno lečenje

U neoadjuvantnoj fazi lečenja, lokalno uznapredovali i zapaljenski karcinomi dojke smatraju se visoko rizičnim, nezavisno od statusa hormonskih receptora. U ranom karcinomu dojke, veličina tumora, gradus, status hormonskih receptora i metastaze u limfnim čvorovima bi trebalo da se uzmu u razmatranje u proceni rizika.

Indikacija za neoadjuvantno lečenje karcinoma dojke je bazirana na dokazanompoboljšanju stope kompletnog patološkog odgovora, i tendenciji poboljšanja preživljavanja bez bolesti, kojiipak još uvek ne potvrđuju ili ne omogućavaju preciznu procenu koristi s obzirom na dugoročne ishode kao što su ukupno preživljenje ili preživljenje bez simptoma bolesti.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHEREje multicentrično, multinacionalno randomizovano kontrolisano ispitivanje faze II sa lekom Perjeta i sprovedeno na 417 odraslih pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, ranim, inflamatornim, ili lokalno uznapredovalim HER2-pozitivnim karcinomomdojke (T2-4d; primarni tumor >2cm u prečniku), kod kojihterapija trastuzumabom, hemioterapijom ili radioterapijom nije prethodno primenjivana. Pacijenti sa metastazama, obostranim karcinomom dojke, klinički značajnim faktorima rizika za kardiotoksičnost

17 od 28

(videti odeljak 4.4) ili vrednošću LVEF <55% nisu bili uključeni. Većina pacijenata su bili mlađi od 65 godina.

Pacijenti su bili randomizovani da prime 4 ciklusa jednog od sledećih neoadjuvantnih režima:

Trastuzumab i docetaksel

Lek Perjeta, trastuzumab i docetaksel Lek Perjeta i trastuzumab

Lek Perjeta i docetaksel.

Randomizovani pacijenti su stratifikovani po tipu karcinoma dojke (operabilan, lokalno uznapredovali ili zapaljenjski) i ER ili PgR pozitivnosti.

Pertuzumab je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 840 mg, a nakon toga u dozi od 420 mg svake tri nedelje. Trastuzumab je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 8 mg/kg, a nakon toga u dozi od 6 mg/kg svake tri nedelje. Docetaksel je primenjivan intravenski u inicijalnoj dozi od 75 mg/m2 praćeno dozom održavanja od 75 mg/m2 ili 100 mg/m2 (ako jepodnošljiva) svake 3 nedelje. Posle hirurške intervencije svi pacijenti dobijaju 3 ciklusa 5-florouracila (600 mg/m2), epirubicina (90 mg/m2), ciklofosfamida (600 mg/m2) (FEC protokol) primenjen intravenski svake tri nedelje i trastuzumab primenjen intravenski svake tri nedelje do završetka jednogodišnje terapije. Pacijenti koji su primalisamo lek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom pre hirurške intervencije su dobijali i FEC i docetaksel posle hirurške intervencije.

Primarni parametar praćenja efikasnostiu ovom ispitivanju bila je stopa kompletnog patološkog odgovora (pCR) u dojkama (ypT0/is). Sekundarniparametri praćenja efikasnostibilisu stopa kliničkogodgovora, stopa urađenihpoštednih hirurškihintervencija (samo T2-3 tumori), preživljavanjebez bolesti(DFS) i preživljavanjebez progresijebolesti(PFS). Za dodatnieksploratornicilj- stopa kompletnogpatološkog odgovora uzet jeu obzir istatus čvorova (ypT0/isN0 iypT0N0).

Populacijepacijenata subiledobro izbalansirane(medijana godina jebila 49-50, većina su bilibelerase (71%), a svipacijentisu biliženskogpola. Zapaljenjski karcinomdojke imaloje7% pacijenata, 32% je imalo lokalnouznapredovali karcinomdojkei61% jeimalooperabilnikarcinomdojke. Otprilikepolovina pacijenata u obeterapijske grupeimala jebolest sa pozitivnimstatusomhormonskihreceptora (definisani kaoER pozitivnii/iliPgR pozitivni).

Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 4. Statistički značajan napredak u postizanju stope pCR (ypT0/is) jeprimećenkodpacijenata kojisu primalilek Perjeta sa trastuzumabomi docetakselomu poređenju sa pacijentima kojisu primalitrastuzumab idocetaksel(45,8% u odnosu na 29,0%, p vrednost=0,0141). Ovakvirezultatipostizanisu nezavisnooddefinicijepCR odgovora. Smatra seda razlika u stopipostignutihpCR odgovora verovatnokorelira sa kliničkiznačajnomrazlikomiu dugoročnim ishodima ipodržana jepokazanimpozitivnimtrendompostizanja PFS(HR0,69, 95% CI0,34, 1,40) iDFS (HR 0,60, 95% CI0,28, 1,27).

Stopa pCRodgovora, kaoikorist odprimene leka Perjeta (lek Perjeta u kombinacijisa trastuzumabomi docetakselomu poređenju sa pacijentima kojisu primalitrastuzumab idocetaksel) bilisu manjiu podgrupi pacijenata čijitumori imaju pozitivanstatushormonskihreceptora (razlika od6% u postignutimpCR odgovorima u dojkama) odpacijenata čijitumori imaju negativanstatus hormonskihreceptora (razlika od 26,4% upostignutimpCR odgovorima u dojkama).

StopepostignutihpCR odgovora su bilesličnekodpacijenata sa operabilnombolešću isa lokalno uznapredovalombolešću. Biloje malopacijenata sa zapaljenjskimkarcinomomdojke da bisečvrst doneo zaključak, alistopepCR odgovora subileveće kodpacijenata kojisu primalilekPerjeta u kombinacijisa trastuzumabomidocetakselom.

18 od 28

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENAje multicentrično, randomizovanoispitivanjeII fazeu kome je učestvovalo 225 odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnimlokalnouznapredovalim, operabilnimilizapaljenjskimkarcinomom dojke (T2-4d; primarnitumor > 2cmu prečniku) kojinisu ranije lečenetrastuzumabom, hemioterapijomili radioterapijom. Pacijentisa metastazama, bilateralnim karcinomomdojke, kliničkiznačajnimfaktorima rizika za kardiotoksičnost (videtiodeljak4.4) ilivrednošću LVEF < 55% nisu biliuključeniu ispitivanje. Većina pacijenata jebila mlađa od65 godina. Pacijenti surandomizovanida dobiju jedanodtri neoadjuvantna režima na sledećinačin:

3 ciklusa FECpraćena sa 3 ciklusa docetaksela, oba primenjena u kombinacijisa lekomPerjeta i trastuzumabom

3 ciklusa samoFEC praćena sa 3 ciklusa docetaksela ukombinacijisa lekomPerjeta itrastuzumabom 6 ciklusa TCH ukombinacijisa lekomPerjeta.

Randomizovanipacijentisu stratifikovanipotipu karcinoma dojke(operabilan, lokalnouznapredovaoili zapaljenjskim), kao istatusERi/iliPgR receptora.

Pertuzumab jeprimenjivanintravenskiu inicijalnojdoziod840 mg, a zatimu dozi od420 mgsvaketri nedelje. Trastuzumab jeprimenjivanintravenskiu inicijalnoj doziod8 mg/kg, zatim6 mg/kgsvaketri nedelje. FEC (5-fluorouracil[500 mg/m2], epirubicin[100 mg/m2], ciklofosfamid[600 mg/m2]) protokolje primenjivansvaketrinedelje, ukupnotriciklusa. Docetakseljeprimenjivanu inicijalnoj doziod75 mg/m2 kaointravenska infuzija svaketrinedeljeuz mogućnost povećanja doze na 100 mg/m2 po diskrecionoj odluci istraživača, ukolikose inicijalna doza dobropodnese. Međutim,u grupikoja jebila na terapiji lekomPerjeta u kombinacijisa TCH, docetaksel jeprimenjivanintravenskiu dozi od75 mg/m2 (i nijebilo dopušteno povećanje doze), a karboplatina (AUC 6) jeprimenjivanintravenskina svaketrinedelje. Posle hirurgije, svi pacijentisu dobijalitrastuzumab dozavršetka jednogodišnjeterapije.

Primarniparametar praćenja efikasnostiovestudijejebezbednosniprofilu vezisa srčanomfunkcijom tokomneoadjuvantnoglečenja. Sekundarniparametri praćenja efikasnostibilisu stopepCR odgovora u dojkama (ypT0/is), DFS, PFS iOS.

Populacija pacijenata je bila dobro balansirana između različitih grana (medijana starosti bila je 49-50 godina, većina su bili belci (77%)) i svi pacijenti su bili ženskog pola. Šest procenata pacijenata je imalo zapaljenjskimkarcinom dojke, 25% je imalolokalno uznapredovali karcinom dojke, a 69% je imalo operabilan karcinom dojke. Otprilike polovina pacijenata u svakoj grani imalo je receptor (ER i/ili PgR) pozitivni status.

Poredeći rezultate sa objavljenim podacima za slične režime lečenja, ali bez pertuzumaba, veća stopa pCR odgovora je bila primećena u sve 3 terapijske grupe (videti Tabelu 4). Ovakvi rezultati su postignuti nezavisno od definicije pCR odgovora. Stopa pCR odgovora je bila manja u podgrupama pacijenata koji su imali tumore sa pozitivnim statusom hormonskih receptora (raspon 46,2% do 50,0%) nego kod pacijenata koji su imali tumore sa negativnim statusom hormonskih receptora (raspon 65,0% do 83,3%).

Stopa pCR odgovora je bila slična kod pacijenata sa operabilnim i lokalno uznapredovalim karcinomom. Bilo je malo pacijenata sa zapaljenjskimkarcinomom dojke da bi se doneo čvrst zaključak.

Tabela 4 NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled efikasnosti (populacija kojoj je namenjeno lečenje – engl. Intent to treat population)

19 od 28

FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid;TCH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel

1. 95% CI za jedan binomialni uzorak koristeći Pearson-Cloppermetodu.

2. Terapija lekom Perjeta+Trastuzumab+Docetaksel i terapija lekom Perjeta+Trastuzumab su poređeni sa terapijom Trastuzumab+Docetaksel, a terapija lekom Perjeta+Docetaksel je poređena saterapijom lekom Perjeta+Trastuzumab+Docetaksel.

3. Približno 95% CI za razliku dvestopeodgovora, koristeći Hauck-Andersonmetod.

4. p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszeltesta, sa Simes-ovom korekcijom multipliciteta.

5. Klinički odgovor predstavlja pacijente sa najboljim ukupnim odgovorom (CR ili PR) tokom neoadjuvantnog lečenja (meren u primarnoj leziji dojke)

BERENICE (WO29217)

BERENICE je nerandomizovana, otvorena, multicentrična, multinacionalna klinička studija faze II sprovedena kod 401 pacijenta sa HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim, zapaljenjskimili ranim stadijumom karcinomoma dojke (sa primarnim tumorom dijametra >2 cm ili depozitom u zahvaćenim limfnim nodusima).

BERENICE studija je uključivala dve paralelne grupe pacijenata. Pacijenti, za koje se smatralo da su podobni za neoadjuvantnu terapiju sa trastuzumabom i hemioterapijom baziranomna antraciklinu/taksanu, bili su raspoređeni kako bi preoperativno primali jedan od sledeća dva terapijska režima:

Kohorta A –4 ciklusa zgusnutih doza (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida svake dve nedelje, a nakon toga praćenih primenom 4 ciklusa leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom

20 od 28

Kohorta B –4 ciklusa FEC protokola praćenaog nakon toga primenom 4 ciklusa leka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

Nakon hirurškog zahvata, svi pacijenti su intravenski primali lek Perjeta i trastuzumab svake tri nedelje do završetka prve godine terapije.

Primarni parametar praćenja u BERENICE studijije ispitivanje kardiološke bezbednosti tokom perioda neoadjuvantnog lečenja. Primarni parametar kardiološke bezbednosti, tj. incidenca disfunkcije leve komore NYHA klase III/IV i pad vrednosti ejekcione frakcije leve komore, bio je u skladu sa prethodno prikupljenim podacima iz ispitivanja u neoadjuvantnoj fazi lečenja (videti odeljke4.4 i 4.8).

Adjuvantno lečenje

U okviru adjuvantnog lečenja, na osnovu podataka iz studije APHINITY, pacijenti sa ranim stadijumom HER2-pozitivnog karcinoma dojke pod visokim rizikom od recidiva definisani su kao oni sa oboljenjem sa pozitivnim limfnim čvorovima ili negativnim hormonskim receptorom.

APHINITY (BO25126)

APHINITY je multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno kod 4804 pacijenta sa HER-2 pozitivnim karcinomom dojke u ranom stadijumu kod kojih je primarni tumor ekscidiran pre randomizacije. Pacijenti su zatim randomizovani da primaju lek Perjeta ili placebo, u kombinaciji sa adjuvantnim trastuzumabom i hemioterapijom. Istraživači su birali jedan od sledećih hemioterapijskih režima zasnovanih na antraciklinu ili hemioterapijskih režima koji nisu zasnovani na antraciklinu za pojedinačne pacijente:

3 ili 4 ciklusa FEC ili 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid (FAC), praćeno sa 3 ili 4 ciklusa primene docetaksela ili 12 ciklusa nedeljnoprimenjenog paklitaksela

4 ciklusa AC ili epirubicin i ciklofosfamid (EC), praćeno sa 3 ili 4 ciklusa primene docetaksela ili 12 ciklusa nedeljno primenjenog paklitaksela

6 ciklusa primene docetaksela u kombinaciji sa karboplatinom

Pertuzumab i trastuzumab su se primenjivali intravenski (videti odeljak 4.2) svake 3 nedelje počevši od 1. dana prvog ciklusa koji je sadržao taksan, ukupno 52 nedelje (do 18 ciklusa) ili do recidiva, povlačenja pristanka ili nesavladive toksičnosti. Primenjivane su standardne doze 5-fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida, docetaksela, paklitaksela ikarboplatina.

Nakon završetka hemioterapije, pacijenti su dobijali radioterapiju i/ili hormonsku terapiju prema lokalnom kliničkom standardu.

Primarni ishod studije bilo je preživljavanje bez invazivne bolesti (engl. invasive disease-free survival –IDFS), definisano kao vreme od randomizacije do prve pojave ipsilateralne lokalne ili regionalne invazivne rekurencije karcinoma dojke, udaljene rekurencije, kontralateralnog invazivnog karcinoma dojke, ili smrti bilo kog uzroka. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su IDFS uključujući drugi primarni karcinom koji nije karcinom dojke, ukupno preživljavanje (engl. overall survival– OS), preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival –DFS), intervalbez rekurencije(engl. recurrence-free interval – RFI) i interval bez udaljene rekurencije bolesti (engl. distantrecurrence-free interval – DRFI).

Demografija je bila dobro uravnotežena između dve terapijske grupe. Medijana starosti bila je 51 godina, a više od 99% pacijenata su bile žene. Većina pacijenata je imala bolest sa pozitivnim limfnim čvorom (63%) i/ili pozitivnim hormonskim receptorom (64%) i bili su pripadnici bele populacije(71%).

Nakon medijane praćenja od 45,4 meseca, studija APHINITY pokazala je smanjene rizika rekurencije ili smrti od 19% (hazard ratio[HR] = 0,81; 95% IP0,66, 1,00 p-vrednost 0,0446) kod pacijenata randomizovanih da primaju lek Perjeta u poređenju sa pacijentima randomizovanim da primaju placebo.

21 od 28

Nakon medijanepraćenja od 101,2 meseca (8,4 godine), u 3. interim analizi ukupnog preživljavanja, broj smrtnih ishoda kod pacijenata randomizovanihza lečenje lekom Perjeta iznosio je 168 [7,0%] naspram 202 smrtna ishoda kod pacijenata koji su primali placebo [8,4%]; HR=0.83, 95% CI [0,68; 1,02].

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja APHINITY sumirani su u Tabeli 5 i na Slici 3.

Tabela 5 Ukupna efikasnost: ITT populacija

Objašnjenje skraćenica (Tabela 5):HR: hazard ratio; CI: interval poverenja

* Primarna analiza preživljavanjabez invazivne bolesti, završni datum prikupljanja podataka 19. decembar 2016. ** Podaci iz 3. interim analize ukupnog preživljavanja, završni datum prikupljanja podataka 10. januar 2022.

1. Sve analize su stratifikovane po statusu limfnih čvorova, verziji protokola, centralnom statusu hormonskog receptora i režimu adjuvantne hemioterapije.

2. Stopa 3-godišnjeg perioda bez događajaizvedena iz Kaplan-Majerove procene.

22 od 28

Slika 3 Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez invazivne bolesti

IDFS= preživljavanje bez invazivne bolesti; CI= interval poverenja; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (lek Perjeta); T= trastuzumab; Chemo = hemioterapija.

Procenjeno IDFS nakon 4 godine bilo je 92,3% u grupi lečenoj lekom Perjeta naspram 90,6% u grupi lečenoj placebom. U vreme procene medijana praćenja iznosila je 45,4 meseca.

Rezultatianalizepodgrupe

Uvreme primarneanalize, koristi od leka Perjeta bilesu očiglednijeu podgrupama pacijenata sa visokim rizikomodrecidiva: pacijentisa bolešću sa pozitivnimlimfnimčvorovima ilisa bolešću sa negativnim hormonskimreceptorom(videtiTabelu 6).

Tabela6 Rezultatiefikasnosti upodgrupama po statusulimfnihčvorovai hormonskog receptora1

1 Analizepredefinisane podgrupe bez prilagođavanja za višestruka poređenja, stoga, rezultati se smatraju deskriptivnim.

23 od 28

Procene stopa IDFS u podgrupi sa pozitivnim limfnim čvorom bile su 92,0% naspram 90,2% nakon 3 godine odnosno 89,9% naspram 86,7% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom. U podgrupi sa negativnim limfnim čvorom, procene stopa IDFS bile su 97,5% naspram 98,4% nakon 3 godine odnosno 96,2% naspram 96,7% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom. U podgrupi sa negativnim hormonskim receptorom, procene stopa IDFS bile su 92,8% naspram 91,2% nakon 3 godine odnosno 91,0% naspram 88,7% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom. U podgrupi sa pozitivnim hormonskim receptorom, procene stopa IDFS bile su 94,8% naspram 94,4% nakon 3 godine odnosno 93,0% naspram 91,6% nakon 4 godine kod pacijenata lečenih lekom Perjeta u odnosu na pacijente lečene placebom.

Ishodi koje prijavljuje pacijent (engl. patient reported outcomes, PRO)

Sekundarni parametri praćenja obuhvatali su procenu ishoda koje prijavljuje pacijent i to: globalnog zdravstvenog stanja, uloge i fizičkog funkcionisanja kao i simptoma lečenja upotrebom upitnika EORTC QLQ-C30 iEORTCQLQ-BR23. U analizama ishoda koje prijavljuje pacijent, razlika od 10 boda smatrala se klinički značajnom.

Rezultati za pacijentovo fizičko funkcionisanje, globalno zdravstveno stanje i dijareju pokazali su klinički značajnu promenu tokom hemioterapije u obe terapijske grupe. Srednje smanjenje od početne vrednosti u tom momentu za fizičko funkcionisanje bilo je -10,7 (95% CI -11,4, -10,0) u grupilečenojlekomPerjeta i -10,6 (95% CI -11,4, -9,9) u grupilečenojplacebom; za globalnozdravstvenostanjebiloje-11,2 (95% CI -12,2, -10,2) u grupilečenojlekomPerjeta i -10,2 (95% CI -11,1,-9,2) u grupilečenojplacebom. Promena u simptomima dijarejepovećala sena +22,3 (95% CI21,0, 23,6) ugrupilečenojlekomPerjeta naspram +9,2 (95% CI 8,2, 10,2) ugrupilečenojplacebom.

Nakon toga, rezultati za fizičko funkcionisanje i globalno zdravstveno stanje u obe grupe vratili su se na nivoe početnih vrednosti tokom ciljanog lečenja. Simptomi dijareje vratili su se na početne nakon HER2 terapije u grupilečenojlekomPerjeta. Primena terapije leka Perjeta trastuzumabu i hemioterapiji nije uticala na pacijentovu celokupnu funkciju uloge tokom trajanja studije.

Imunogenost

Pacijenti u pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA više puta su testirani na pojavu anti-lek antitela (engl. anti-drug antibodies, ADA) na lek Perjeta. 3,3% (13/389 pacijenata) pacijenata koji su primali lek Perjeta i 6,7% (25/372 pacijenata) pacijenata koji su primali placebo na tim testovima imali su pozitivni rezultat na ADA. U studijiBERENICE 4,1% (16/392) pacijenata koji su primali lek Perjeta bilo je pozitivno na anti-lek antitela (ADA). Nijedan od ovih pacijenata nije imao anafilaktičku/reakciju preosetljivosti koje su bile jasno povezane sa ADA.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Perjeta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju karcinomdojke (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Populaciona farmakokinetička analiza obavljena je sa podacima dobijenim od 481 pacijenta iz različitih kliničkih ispitivanja (I, II i III faze) sa različitim vrstama maligniteta koji su primali lek Perjeta kao monoterapiju ili u kombinaciji, u dozama pertuzumaba u rasponu od 2 do 25 mg/kg na svake 3 nedelje u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Resorpcija

Lek Perjeta se primenjuje kao intravenska infuzija.

24 od 28

Distribucija

U svim kliničkim ispitivanjima volumen distribucije u centralnom (Vc) odeljku kodtipičnog pacijenta iznosio je 3,11 litara, a u perifernom (Vp) 2,46 litara.

Biotransformacija

Metabolizam pertuzumaba nije direktno izučavan. Antitela se uglavnom odstranjuju katabolički.

Eliminacija

Medijana klirensa (CL) pertuzumaba iznosila je 0,235 litara/dan, a medijana poluvremena eliminacije bila je 18 dana.

Linearnost/ne-linearnost

Pertuzumab je pokazaolinearnu farmakokinetiku u preporučenom rasponu doza.

Pacijenti starijeg životnog doba

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize nije pokazana značajna razlika u farmakokinetici pertuzumaba između pacijenata < 65 godina (n=306) i pacijenata ≥ 65 godina (n=175).

Oštećenje funkcijebubrega

Sa lekom Perjeta nije sprovedeno nijedno ispitivanje posebno fokusirano na ošećenje funkcije bubrega. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izloženost pertuzumabu kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [CLcr] 60 do 90 mL/min, N=200) i umerenim (CLcr 30 do 60 mL/min, N=71) oštećenjem bubrežne funkcijebila je slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr veći od

90 mL/min, N=200). Nije utvrđen nikakav odnos između CLcr i izloženosti pertuzumabu u ovom rasponu CLcr (27 do 244 mL/min).

Ostaleposebne populacije

Populaciona analiza FK nije ukazala ni na kakve razlike u FK na osnovu starosti, pola ili etničkog porekla (Japanci u poređenju sa onima koji nisu Japanci). Predterapijske vrednosti albumina i telesne mase bez masti bile su najznačajnije kovarijansekoje su uticale na vrednost CL. Vrednost CL se smanjivala kod pacijenata sa većim početnim koncentracijama albumina i povećavala sekod pacijenata sa većom telesnom masom bez masti. Međutim, analize osetljivosti koje su sprovedene sa preporučenim dozama i režimom primene leka Perjeta pokazale su da pri ekstremnim vrednostima ove dve kovarijanse nije bilo značajnog uticaja na sposobnost da se postigne ciljna vrednost koncentracije u stanju ravnoteže koja je identifikovana u pretkliničkim modelima ksenografta tumora. Prema tome, nema potrebe za korekcijom doze pertuzumaba na osnovu ovih kovarijansi.

Farmakokinetički rezultati sa pertuzumabom u studijama NEOSPHERE i APHINITYbili su u skladu sa zaključcima iz prethodnih populacionih farmakokinetičkih modela. Nisu zapaženerazlike u farmakokinetici pertuzumaba kod pacijenata sa karcinomom dojke u ranom stadijumu u poređenju sa pacijentima sa metastatskim karcinomom dojke.

Na životinjama nisu rađene nikakve specifične studije radi utvrđivanja dejstva pertuzumaba na plodnost. Ne mogu se doneti nikakvi definitivni zaključci ni o neželjenim dejstvima na muške reproduktivne organe na osnovu ispitivanja toksičnosti ponavljanih doza kod cinomolgus majmuna.

25 od 28

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sprovedena su na skotnim ženkama cinomolgus majmuna (od 19. dana gestacije (GD) do 50. GD) sa inicijalnom dozom od 30 do 150 mg/kgtelesne maseposle čega se na svake dve nedelje primenjivala doza od 10 do100 mg/kg. Ovi dozni nivoi imali su za rezultat klinički relevantna izlaganja od 2,5 do20 puta veća od preporučenih doza za primenu kod ljudi, na osnovu vrednostiCmax. Intravenska primena pertuzumaba od 19 GD sve do 50 GD (period organogeneze) bila je embriotoksična, sa dozno zavisnim povećanjem broja embrio-fetalnesmrtnostiizmeđu 25 GD i 70GD. Povećanja broja embrio-fetalnih gubitaka iznosilo je 33% za dozu od 10 mg/kg, 50% za dozu od 30 mg/kg, i 85% za skotne ženke cinomolgus majmuna koje su na dve nedelje dobijale dozu pertuzumaba od 100 mg/kg (2,5 do20 puta veća od preporučenih doza kod ljudi, na osnovu vrednosti Cmax ). Carski rez rađen 100 GD u svim doznim grupama primene pertuzumaba pokazao je prisustvo oligohidramniona, smanjene relativne mase pluća i bubrega, i mikroskopske dokaze bubrežne hipoplazije koje odgovaraju usporenom razvoju bubrega. Uz to, u skladu sa ograničenjem fetalnog rasta, a zbog oligohidramniona, zabeleženi su i hipoplazija pluća (svaki šesti u grupi koja je primala 30 mg/kg i svaki drugi u grupi koja je primala 100mg/kg), ventrikularni septalni defekti (svaki šesti u grupi koja je primala 30 mg/kg), tanak ventrikularni zid (svaki drugi u grupi koja je primala 100 mg/kg) i manji skeletni defekti (eksterni: 3 od 6 u grupi koja je primala 30 mg/kg). Izloženost pertuzumabu zabeležena je kod potomaka u svim tretiranim grupama, na nivou između 29% i 40% u odnosu na nivo u serumu majke 100 GD.

Kod cinomolgus majmuna, intravenska primena pertuzumaba jednom nedeljno u dozama do 150 mg/kg po pravilu se dobro podnosila. Sa dozama od 15 mg/kg i većim primećena je povremena, blaga dijareja povezana sa terapijom. U jednoj podgrupi majmuna, hronično doziranje (7 do 26 nedeljnih doza) dovelo je do epizoda teške sekretorne dijareje. Ova dijareja je uspešno kontrolisana (izuzev eutanazije jedne životinje koja je primala 50 mg/kg po dozi) suportivnom terapijom, uključujući intravensku nadoknadu tečnosti.

Sirćetna kiselina, glacijalna; L-Histidin;

Saharoza; Polisorbat 20; Voda za injekcije.

Za razblaživanje leka Perjeta ne sme se koristiti rastvor glukoze (5%) jer lek Perjeta postaje fizički i hemijski nestabilan u takvim rastvorima.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeniu odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 2 godine.

Razblaženrastvor

Hemijska i fizička stabilnost razblaženograstvora pokazana je za period od 24 sata na temperaturi od 30°C i do 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C zaštićeno od svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lektreba da se upotrebi odmah. Ukolikoseneupotrebiodmah, vreme čuvanja nakonrazblaživanja iuslovičuvanja su odgovornost korisnika inetreba da budu dužiod24 sata na temperaturiod2ºC do 8ºC, osimukolikoserazblaživanjene izvršiu kontrolisanimivalidiranimaseptičnim uslovima.

26 od 28

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja ovog leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklotip I), sa čepom (butil guma) koja sadrži14 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Lek Perjeta ne sadrži antimikrobne konzervanse. Prema tome, mora se voditi računa da se očuva sterilnost pripremljenog rastvora za infuziju, koji treba da pripremi stručni zdravstveni radnik.

Lek Perjeta je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Bočica se ne sme mućkati. Sav sadržaj od 14 mL koncentrata leka Perjeta iz bočice treba izvućiiz bočice koristeći sterilnu iglu i šprici razblažiti u PVC ili ne-PVC poliolefinskoj kesi za infuziju, koja sadrži250mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%). Nakonrazblaživanja, 1 mL rastvora treba da sadrži približno 3,02 mg pertuzumaba (840mg/278 mL) za inicijalnu dozu za koju su potrebnedve bočice leka, odnosnopribližno1,59 mg pertuzumaba (420 mg/264 mL) za dozu održavanja za koju je potrebna jedna bočica leka. Ovu kesu za infuziju treba pažljivo okrenuti naopako da se rastvor pomeša tako da se izbegne stvaranje pene.

Lekoveza parenteralnu primenu pre upotrebe treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje. Rastvor se ne sme koristiti ukoliko se uoče čestice ili promena boje. Infuziju treba primeniti odmah nakon pripreme (videti odeljak 6.3).

Svu neiskorišćenu količinu leka iliotpadnog materijala nakonnjegoveupotrebetreba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek Perjeta je kompatibilan sa kesama za infuziju od polivinilhlorida (PVC) ili ne-PVC poliolefina, uključujući i polietilen.

Lek Perjeta sadrži aktivnu supstancu pertuzumab i koristi se za lečenje odraslih pacijenata sa rakom dojke:

kada se utvrdi da je rak dojke “HER2-pozitivan” – Vaš lekar će obaviti odgovarajuće dijagnostičke metode kako bi to utvrdio;

kada se rak proširio na druge delove tela kao što su pluća ili jetra (metastazirao), a ranije nije lečen antikancerskim lekovima (hemioterapijom) ili drugim lekovima koji se vezuju za HER2 receptor, ili ukoliko se rak ponovo pojavio u dojci koja je prethodno lečena;

kada se rak nije proširio do drugih delova tela i terapija će se primeniti pre hirurške intervencije (terapija sprovedena pre hirurške intervencije zoveseneoadjuvantna terapija);

kada se karcinom nije proširio do drugih delova tela i terapija će se primeniti nakon hirurške intervencije(terapija nakon operacije se zove adjuvantna terapija)

Uz lek Perjeta primaćete i trastuzumab i lekove koji se zovu hemioterapija. Informacije o ovim lekovima date su u Uputstvima za lek koja se nalaze u njihovim pakovanjima. Zamolite Vašeg lekara ili medicinsku sestru da Vam pružepotrebne informacije o ovim drugim lekovima.

Kako deluje lekPerjeta

Lek Perjeta spada u grupu lekova koji se nazivaju “monoklonska antitela”. Lek Perjeta se vezuje za specifične ciljne molekuleu Vašemorganizmu iza ćelijeraka.

Lek Perjeta prepoznaje i vezuje se za receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). HER2 je veoma zastupljen na površini nekih ćelija raka i stimuliše njihov rast. Kada se lek Perjeta veže za HER2 na ćeliji raka može da uspori ili zaustavi njihov rast ili da ih uništi.

LekPerjeta ne smete primati:

Ako ste alergični(preosetljivi) na pertuzumab, ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako niste sigurni, pre nego što primite lek Perjeta, obratite se Vašem lekaru ili medicinskojsestri.

Upozorenja i mere opreza

Primena terapije lekom Perjeta može da utiče na srce. Pre nego što primite lek Perjeta, razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom:

ukolikoste ikada imali problema sa srcem (kao što je srčana slabost, terapija zbog ozbiljnih nepravilnostisrčanog ritma, nekontrolisani visoki krvni pritisak, nedavni srčani udar), radVašeg srca će biti proveren pre i tokom primene leka Perjeta, Vaš lekar će obaviti neke dodatne analize kako bi utvrdio da li vaše srce radi kako treba;

ukolikoste ikada imali problema sa srcem tokom primene prethodne terapije trastuzumaba;

ukolikoste ikada primali hemioterapijski lek iz klase antraciklina, npr. doksorubicin ili epirubicin –ovi lekovi mogu da oštete srčani mišić i povećaju rizik od srčanih problema prilikom primene leka Perjeta.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), pre nego što primite lek Perjeta, razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom. Videti odeljak 4 „Ozbiljna neželjena dejstva“ za više detalja o znacima problema sa srcem na koje treba obratiti pažnju.

Reakcije na infuziju

Tokom terapije mogu da se jave reakcije na infuziju, alergijske ili anafilaktičke (teže alergijske) reakcije. Vaš lekar ili medicinska sestra će Vas kontrolisati da vide da li ima neželjenih dejstava tokom Vaše infuzije i 30 do 60 minuta posle njene primene. Ako se razvije neka ozbiljna reakcija, Vaš lekar će možda obustaviti

2 od 7

primenu terapije lekom Perjeta. Veoma retko, kod pacijenata koji su primali infuziju lekom Perjeta došlo je do smrtnih ishoda zbog anafilaktičke reakcije tokom primene. Videti odeljak 4 “Ozbiljna neželjena dejstva” za dodatne informacijeo reakcijama na infuziju na koje treba posebno obratiti pažnju tokomprimene infuzije i posle nje.

Febrilna neutropenija (mali broj belih krvnih zrnaca praćen povišenom telesnom temperaturom)

Kada se lek Perjeta primenjuje uz druge lekove protiv raka (trastuzumab i hemioterapiju), može doći do smanjenja broja belih krvnih zrnaca ipojave povišene telesne temperature. Ako imate zapaljenje digestivnog trakta (npr. zapaljenje sluzokože u ustima ili proliv) možda će verovatnoća da će se razviti ovo neželjeno dejstvo biti veća.

Proliv

Terapija lekom Perjeta može izazvati težak proliv. Pacijenti stariji od 65 godina su pod većim rizikom da dobiju proliv, u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Proliv je stanje u kome Vaše telo stvara vodenastiju stolicu nego obično. Ako dobijete težakproliv u toku primene Vaše antikancerske terapije, obratite se Vašem lekaru. Lekar Vam može propisati terapiju protiv proliva i prekinuti terapiju lekom Perjeta dok se proliv ne stavi pod kontrolu.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Perjeta ne treba primenjivati kod pacijenata mlađih od 18 godina jer nema informacija o tome kako deluje u ovoj uzrasnoj grupi.

Primena kod starijih osoba

U poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina, pacijenti starosti preko 65 godina koji su na terapiji lekom Perjeta imju veću verovatnoću da razviju neželjene efekte kao što su smanjen apetit, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, smanjenje telesne mase, umor, gubitak ili promene čula ukusa, slabost, ukočenost, osećaj trnjenja ili peckanja koji se uglavnom javljaju u stopalima i nogama i proliv.

Drugilekovi i lek Perjeta

Obavestite Vašeglekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavnoste uzimali ili ćete možda uzimati bilo kojedruge lekove.

Trudnoćaidojenje

Pre nego što započnete ovu terapiju, morate obavestiti Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni iliplaniratetrudnoću. Oniće Vas uputitiu to kojesu koristi i riziciza Vas i Vašu bebu akoprimatelekPerjeta tokomtrudnoće.

Odmah obavestite Vašeg lekara ako zatrudnite tokom terapije lekom Perjeta ili u prvih 6 meseci nakonprestanka oveterapije.

Pitajte Vašeg lekara da li smete da dojite tokomi nakon primeneterapije lekom Perjeta.

Lek Perjeta može da naškodi nerođenoj bebi. Tokom primene terapije lekom Perjeta i još 6 meseci nakon prestanka terapije morate da koristite efikasne mere kontracepcije. Razgovarajte sa Vašim lekarom o tome koja bikontracepcija bila najbolja za Vas.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek Perjeta može imati manji uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, ako osetite vrtoglavicu, dobijete bilo kakvu reakciju na infuziju, alergijsku ili anafilaktičku reakciju, sačekajte dok se svi simptomi ne povuku pre nego što počnete da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Perjeta sadrži natrijum

Lek Perjeta sadrži manje od 1mmol(23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

3 od 7

Lek Perjeta će Vam primenitilekar ili medicinska sestra u bolnici ili na klinici.

Lek Perjeta primenjujese infuzijom kap po kap u venu (spora intravenska infuzija) jednom na svake tri nedelje.

Količina leka koju ćete primitii trajanje infuzijerazlikuju se za prvu dozu i naredne doze.

Broj infuzija koje ćete primiti zavisiće od toga kako budete odgovorili na terapiju i da li primate terapiju pre ili nakon hirurške intervencije (neoadjuvantna ili adjuvantna terapija) ili za bolest koja se proširila.

Lek Perjeta se primenjujeuz druge lekove protiv raka (trastuzumab i hemioterapiju).

Za prvu infuziju:

Primićete 840 mg leka Perjeta tokom 60 minuta. Vaš lekar ili medicinska sestra će kontrolisati da li se pojavljuju neželjena dejstva tokom primene infuzije i još 60 minuta nakon završetka primene terapije ovim lekom.

Primićete i trastuzumab ihemioterapiju.

Za sve naredne infuzije, ako prvu infuziju dobro podnesete:

Primićete 420 mg leka Perjeta tokom 30 do 60 minuta. Vaš lekar ili medicinska sestra će kontrolisati da li se pojavljuju neželjena dejstva tokom primene infuzije i još 30 do 60 minuta nakonzavršetka primene terapije ovim lekom.

Primićete i trastuzumab i hemioterapiju.

Za dodatne informacije o doziranju trastuzumaba i hemioterapije (koji takođe mogu da izazovu neželjene reakcije), molimo da pročitate informacije date u Uputstvima za ove lekove. Ako imate bilo kakvih pitanja o ovim lekovima, obratite seVašem lekaru ili medicinskojsestri.

Ako ste zaboravili da primite lekPerjeta

Ako zaboravite ili ako propustite termin kada Vam je zakazano da primite lek Perjeta, zakažite novi termin, što je pre moguće. Ukoliko je od Vaše prethodne posete prošlo 6 ili više nedelja primićete veću dozu leka Perjeta, odnosno 840 mg.

Ako naglo prestanete da primate lek Perjeta

Nemojte prestati da primate ovaj lek dok se prethodno ne posavetujete sa Vašim lekarom. Važno je da dobijete sve infuzije koje su preporučene.

Ako imate dodatnih pitanja o primeniovog leka, obratite se svomlekaru ili medicinskojsestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite lekara ili medicinskusestruako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava: Veoma težak ili uporan proliv(7 ili više stolica dnevno).

Smanjenje broja ili mali broj belih krvnih zrnaca (što se vidi u analizi krvi), sa ili bez povišene telesne temperature, što može povećati rizik za nastanak infekcije.

Reakcije na infuziju sa simptomima koji mogu biti blaži ili teži, a što može da uključi mučninu, povišenu telesnu temperaturu, drhtavicu, umor, glavobolju, gubitak apetita, bol u zglobovima, mišićima i nalete vrućine.

Alergijske i anafilaktičke reakcije (teške alergijske reakcije) sa simptomima koji mogu da obuhvataju oticanjelica i grla, uz otežano disanje. Veoma retko, pacijenti su preminuli zbog anafilaktičke reakcije tokom primene infuzije leka Perjeta.

4 od 7

Srčani problemi(srčana slabost) sa simptomima koji mogu da uključuju kašalj, nedostatak vazduha i oticanje(zadržavanje tečnosti) u nogama ili rukama.

Sindrom lize tumora (stanje koje se može desiti kada ćelijeraka brzo umiru, uzrokujući time promene vrednosti minerala i metabolita u krvi što pokazuju rezultati laboratorijskih analiza krvi). Simptomi mogu uključivati: probleme sa bubrezima (slabost, nedostatak vazduha, umor i zbunjenost), probleme sa srcem (treperenje srca - ubrzani ili usporeni otkucaji srca), epileptični napadi, povraćanje ili proliv i trnjenje usta, ruku i stopala.

Odmah obavestite lekara ili medicinsku sestruako primetite bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava.

U ostala neželjena dejstva spadaju:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu dase jave kod više od 1 na10 pacijenata koji uzimaju lek): Proliv

Gubitak kose

Osećaj bolesti, bolest Osećaj umora

Osip

Zapaljenje sluzokože organa za varenje (npr. ranice u ustima)

Smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca – vidi se u rezultatima laboratorijske analizekrvi Bol u zglobovima ili mišićima, mišićna slabost

Otežano pražnjenje creva Smanjen apetit

Gubitak osećaja ukusa ili izmenjeni osećaj ukusa Povišena telesna temperatura

Otečeni skočni zglobovi ili drugi delovi tela zbog toga što Vaše telo zadržava previše vode Nesanica

Naleti vrućine

Osećaj slabosti, trnjenje, trnciili peckanje, uglavnom u stopalima i nogama Krvarenje iz nosa

Kašalj

Gorušica

Suva koža sa aknama ili svrab Problemi sa noktima

Bol u grlu, crvenilo, bol ili curenje iz nosa, simptomi slični gripu i povišena telesna temperatura Pojačano suzenje

Povišena telesna temperatura povezana sa izraženo malim vrednostima jedne vrste belih krvnih zrnaca (neutrofili)

Bol u telu, rukama, nogama i trbuhu Nedostatakvazduha

Vrtoglavica

Česta neželjena dejstva(mogu dase jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Osećaj utrnulosti, peckanja ili trnciu stopalima ili šakama; oštar probadajući, pulsirajući ili žareći bol; osećaj bola uzrokovan nečim što ne bi trebalo biti bolno, kao što je blagi dodir; smanjena sposobnost osećanja temperaturnih promena (toplo ili hladno); gubitak ravnoteže ili koordinacije,

Zapaljenje korena nokta gde se spaja nokat sa kožom, Infekcija uha, nosa ili grla,

Stanje u kome je narušena funkcija leve komoresrca, što može, ali ne mora da bude praćeno simptomima.

Povremena neželjena dejstva (mogu dase jave kod najviše 1 na100 pacijenata koji uzimaju lek):

Simptomi u grudnom košu kao što su suvi kašalj ili nedostatak vazduha (mogući znaci intersticijalne plućne bolesti, stanja oštećenja tkiva oko plućnih alveola)

5 od 7

Tečnost oko pluća što izaziva otežano disanje

Ako nakon prekida terapije lekom Perjeta primetite bilo koje od gore navedenih simptoma, odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskojsestri obavestite ih da ste bili na terapiji lekomPerjeta.

Ako osetite bilo koji od gore navedenih simptoma pošto se terapija lekom Perjeta prekine, treba odmah da razgovarate sa Vašim lekarom i obavestite ga da ste prethodno primali terapiju lekom Perjeta.

Neka neželjena dejstva koja se pojave tokom primene terapije mogu da budu posledica samog raka dojke. Ako primate lek Perjeta istovremeno uz trastuzumab i hemioterapiju neka od neželjenih dejstava mogu da budu izazvana i ovim lekovima.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vamse ispoljibilo koja neželjena reakcija, potrebno jeda otome obavestitelekara, ilifarmaceuta ili medicinsku sestru. Ovouključujeisvaku moguću neželjenu reakciju koja nijenavedena u ovomuputstvu. Prijavljivanjemneželjenihreakcija možete da pomogneteu procenibezbednostiovogleka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Lek Perjeta se čuva u bolnici ili na klinici i za to su zaduženi zdravstveni radnici. Uslovi čuvanja su sledeći: Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nesmete koristitiovajlekposle isteka roka upotrebenaznačenog na kutijii nalepnicina bočici nakon„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturiod 2°C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvatibočicu u originalnompakovanju radi zaštite od svetlosti.

Nemojte da koristite ovaj lek ukoliko sadrži česticeili je neodgovarajuće boje(videti odeljak 6).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekPerjeta

- Aktivna supstanca jepertuzumab.

Jedna bočica sa 14 mL koncentrata sadrži420 mgpertuzumaba ukoncentracijiod30 mg/mL. Nakonrazblaživanja, 1 mL rastvora sadržipribližno 3,02 mgpertuzumaba za inicijalnu dozu i približno 1,59 mgpertuzumaba za dozu održavanja.

- Pomoćnesupstancesu:sirćetna kiselina, glacijalna; L-histidin; saharoza;polisorbat 20 ivoda za injekcije.

Kako izgledalekPerjetaisadržaj pakovanja Lek Perjeta je koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistra do blago opalescentna, bezbojna do bledo žuta tečnost.

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I), sa čepom (butil guma) koja sadrži14 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

6 od 7

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd– Novi Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMANN-LAROCHE LTD, Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Septembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole: 000457696 2023 od 11.09.2024.

7 od 7