PAXLOVID™ 150mg+100mg film tableta

Uvođenje leka PAXLOVID (CYP3A inhibitora) kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji se metabolišu putem CYP3A, ili započinjanje terapije lekovima koji se metabolišu putem CYP3A kod pacijenata koji već primaju PAXLOVID, može povećati koncentraciju u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A.

Započinjanje terapije lekovima koji inhibiraju ili indukuju CYP3A može povećati ili smanjiti koncentraciju leka PAXLOVID.

Ove interakcije mogu dovesti do:

Klinički značajnih neželjenihreakcija koje potencijalno dovode do teških, životno ugrožavajućih ili događaja sa smrtnim ishodom, usled povećane izloženosti istovremeno primenjenim lekovima.

Klinički značajnih neželjenih reakcija usled povećane veće izloženosti leku PAXLOVID. Gubitak terapijskog dejstva leka PAXLOVID i mogući razvoj virusne rezistencije.

Videti Tabelu 1 za klinički značajne interakcije sa lekovima, uključujući kontraindikovane lekove. Mogućnost interakcija sa drugim lekovima mora se razmotriti kako pre, tako i tokom terapije lekom PAXLOVID; potrebno je pregledati sve lekove koji se uzimaju istovremeno sa lekom PAXLOVID i pratiti neželjene reakcije povezane sa istovremeno primenjenim lekovima [videti Kontraindikacije (4) i Interakcije sa drugim lekovima (7)].

Kod pacijenata koji su primali ritonavir zabeleženo je povećanje transaminaza jetre, klinički hepatitis i žutica. Zbog toga se lekPAXLOVID mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećim oboljenjima jetre, rezultatima enzima jetre koji odstupaju od normalinh vrednosti ili kod pacijenata sa hepatitisom.

Pošto se nirmatrelvir primenjuje istovremeno sa ritonavirom, može postojati rizik od razvoja HIV-1 rezistencije na inhibitore HIV proteaze kod osoba sa nekontrolisanom ili nedijagnostikovanom HIV-1 infekcijom [videti Doziranje i način primene (2.4), Kontraindikacije (4) i Interakcijesa drugim lekovima (7)].

6 NEŽELJENE REAKCIJE

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene u kliničkim studijama leka PAXLOVID na osnovu kojih je izdata dozvola za hitnu upotrebu leka. Stope neželjenih reakcija zabeležene u ovim kliničkim studijama ne mogu se direktno porediti sa stopama zabeleženim u kliničkim studijama drugog leka i ne moraju odražavati stope pojave neželjenih reakcija u kliničkoj praksi. Dodatni neželjeni događaji povezani sa primenom leka PAXLOVID mogu se uočiti tokomšireupotrebe.

Bezbednost leka PAXLOVID je zasnovana na podacima iz Studije C4671005 (EPIC-HR), koja predstavlja randomizovano, placebo kontrolisano ispitivanje faze 2/3 kod nehospitalizovanih odraslih ispitanika sa laboratorijski potvrđenom dijagnozom infekcije SARS-CoV-2 [videti Kliničke studije ( 14.1)]. Ukupno 2224 simptomatska odrasla ispitanika starosti 18 godina i više koji su pod visokim rizikom od razvoja teške bolesti COVID-19 primili su bar jednu dozu ili leka PAXLOVID (n=1109) ili placeba (n=1115). Neželjeni događaji su obuhvatali događaje prijavljene tokom terapije ispitivanim lekom i do 34. dana nakon početka lečenja u studiji. Lek PAXLOVID [300 mg nirmatrelvira (dve tablete od 150 mg) i100 mg ritonavira] ili placebo je primenjivan dva puta dnevno tokom 5 dana.

Neželjeni događaji (svih stepena bez obzira na uzrok) u PAXLOVID grupi (≥1%) koji su se javljali sa većom učestalošću u odnosu na placebo grupu (razlika ≥5 ispitanika) bili su disgeuzija (6% i <1%), dijareja (3% i 2%), hipertenzija (1% i <1%) i mijalgija (1% i <1%).

Udeo ispitanika koji su prekinuli lečenje usled pojave neželjenog događaja iznosio je 2% u grupi koja je primala PAXLOVID i 4% u grupi koja je primala placebo.

Zdravstveni radnik koji propisuje lek je odgovoran za obavezno prijavljivanje svih ozbiljnih neželjenih događaja* i medicinskih grešaka pri primeni leka koje su potencijalno povezane sa lekom PAXLOVID u roku od 7 kalendarskih dana od početka događaja, koristeći FDA obrazac 3500 (za informacije o tome kako pristupiti ovom obrascu, pogledajte nastavakteksta). FDA preporučuje da takvi izveštaji, koristećiFDA obrazac 3500, uključuju sledeće:

Demografske karakteristike pacijenta (npr. identifikator pacijenta, starost ili datum rođenja, pol, telesna masa, etnička pripadnost i rasa).

Izjava „Korišćenje leka PAXLOVID za COVID-19 pod dozvolomza hitnu upotrebu (EUA)“ pod naslovom „Opišite događaj, problem ili grešku u korišćenju proizvoda/lekova“.

Informacije o ozbiljnom neželjenom događaju ili medicinskoj grešci u primeni leka (npr. znaci i simptomi, podaci iz testova/laboratorija, komplikacije, vreme početka primene leka u odnosu na pojavu događaja, trajanje događaja, terapijepotrebneza ublažavanje događaja, dokazi poboljšanja/nestanka događaja nakon prekida ili smanjenja doze, dokaz o ponovnom pojavljivanju događaja nakon ponovnog uvođenja, klinički ishodi).

Postojeća medicinska stanja pacijenta i istovremeno primenjeni lekovi. Informacije o proizvodu (npr. doza, način primene, NDC #).

Pošaljite prijave o neželjenim događajima i medicinskim greškama pri primeni leka odgovornom telu FDA MedWatch na Obrascu 3500koristeći jedan od sledećih metoda:

Popunite i pošaljite prijavu putemInterneta: https://www.fda.gov/medwatch/report.htm

Popunite i dostavite FDA obrazac 3500 sa plaćenom poštarinom (https://www.fda.gov/media/76299/download) i vratite ga putem:

o Poštanske adresena MedWatch, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20852-9787, ili o Pošaljite faks na 1-800-FDA-0178, ili

Pozovite 1-800-FDA-1088 da zatražite obrazac za prijavu

Pored toga, dostavite kopiju svih FDA MedWatch obrazaca na:

Web-sajt

www.pfizersafetyreporting.com

Broj telefaksa

1-866-635-8337

Broj telefona

1-800-438-1985

Napomena RS:

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije putem nacionalnog sistema prijavljivanja neželjenih reakcija: Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS), internet stranica: www.alims.gov.rs

Neželjene reakcije možete da prijavite i kompaniji Pfizer SRB d.o.o. putem sledećih kontakt podataka:

Pfizer SRB d.o.o. Trešnjinog cveta 1/VI, 11070 Beograd

Telefon: 011/363 00 28 Fax: 011/363 00 26

e-mail: [email protected]

Zdravstveni radnik koji propisuje lek treba da pruži obavezne odgovore na zahteve FDA za informacije o neželjenim događajima i medicinskim greškama priprimeni leka PAXLOVID.

*Ozbiljni neželjeni događaji se definišu kao:

Smrt ili neželjeni događaj koji ugrožava život;

Medicinska ili hirurška intervencija kako bi se sprečio smrtni ishod, životno ugrožavajući događaj, hospitalizacija, invaliditet ili kongenitalne anomalije;

Bolničko lečenje odnosno hospitalizacija ili produžetak bolničkog lečenja;

Trajna ili značajna nesposobnost, odnosno izražena nemogućnost obavljanja normalnih životnih funkcija; Kongenitalne anomalije/defekt otkriven po rođenju.

7 INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA

7.1 Potencijal leka PAXLOVID da utiče na druge lekove

Lek PAXLOVID (nirmatrelvir i ritonavir u zajedničkom pakovanju) je inhibitor CYP3A i može povećati koncentraciju u plazmi lekova koji se primarno metabolišu putem CYP3A. Kontraindikovana je istovremena primena leka PAXLOVID sa lekovima čiji klirens u velikoj meri zavisi od CYP3A, odnosno sa lekovima koji u povećanim koncentracijama u plazmi mogu dovesti do ozbiljnih ili životno ugrožavajućih neželjenih događaja [videti Kontraindikacije (4) i Tabelu 1]. Istovremena primena sa drugim supstratima CYP3A može zahtevati prilagođavanje doze ili dodatno praćenje kao što je prikazano u Tabeli 1.

7.2 Potencijal drugih lekova da utiču na lek PAXLOVID

Nirmatrelvir i ritonavir su CYP3Asupstrati; zatolekovi koji indukuju CYP3A mogu smanjiti koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi itakosmanjiti terapijsko dejstvo leka PAXLOVID.

7.3 Utvrđene i druge potencijalno značajne interakcije sa lekovima

U Tabeli 1 navedene su klinički značajne interakcije sa lekovima, uključujući i kontraindikovane lekove. Lekovi navedeni u Tabeli 1 predstavljaju smernice i ne smatraju se konačnom listom svih mogućih lekova koji mogu da stupaju u interakcije sa lekom PAXLOVID. Zdravstveni radnici treba da provere odgovarajuće reference za sveobuhvatne informacije[videti Kontraindikacije (4)].

Tabela 1: Utvrđene i druge potencijalno značajne interakcije sa lekovima

Terapijska grupa Antagonist alfa1-adrenergičkih receptora

Analgetici

Lekovi za terapiju angine pektoris

Antiaritmici

Lekovi ugrupi alfuzosin

petidin, piroksikam, propoksifen

ranolazin

amjodaron, dronedaron, flekainid, propafenon, hinidin

Uticaj na koncentraciju ↑ alfuzosin

↑ petidin

↑ piroksikam ↑ propoksifen

↑ ranolazin

↑ antiaritmici

Klinički komentari Istovremena primena je kontraindikovana zbog moguće

hipotenzije[videtiKontraindikacije (4)].

Istovremena primena je kontraindikovana zbog mogućeg razvoja ozbiljne respiratorne depresije ili hematoloških poremećaja [videti Kontraindikacije (4)].

Istovremena primena je kontraindikovana zbog mogućeg razvoja ozbiljnih i/ili životno ugrožavajućih reakcija [videtiKontraindikacije (4)]. Istovremena primena je kontraindikovana zbog mogućeg razvoja srčanih aritmija [videtiKontraindikacije (4)].

Tabela 1: Utvrđene i druge potencijalno značajne interakcije sa lekovima

Terapijska grupa Antiaritmici

Antikancerski lekovi

Antikancerski lekovi

Antikoagulansi

Antikonvulzivi

Antidepresivi

Lekovi ugrupi bepridil,

lidokain (sistemski)

apalutamid

abemaciklib, ceritinib, dasatinib, enkorafenib, ibrutinib, ivosidenib, neratinib, nilotinib, venetoklaks, vinblastin, vinkristin

varfarin

rivaroksaban

karbamazepina, fenobarbital, fenitoin

bupropion

Uticaj na koncentraciju ↑ antiaritmici

↓ nirmatrelvir/ritonavir

↑ antikancerskilek

↑↓ varfarin

↑ rivaroksaban

↓ nirmatrelvir/ritonavir

↑ karbamazepin ↓ fenobarbital

↓ fenitoin

↓ bupropion i aktivni metabolit hidroksi-bupropion

Klinički komentari

Potreban je oprez i preporučuje se terapijsko praćenje koncentracije antiaritmika ukolikoje dostupno.

Istovremena primena je kontraindikovana zbog potencijalog gubitka virusološkog odgovora i moguće rezistencije[videti Kontraindikacije (4)].

Istovremenu primenu sa enkorafenibom ili ivosidenibom treba izbegavatizbog mogućeg rizika od razvoja ozbiljnih neželjenih događaja kao što je produženje QT intervala. Primenu neratiniba, venetoklaksa ili ibrutiniba treba izbegavati.

Istovremena primena vinkristina i vinblastina može dovesti do značajnih hematoloških ili gastrointestinalnih neželjenih dejstava.

Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetak karakteristika leka za svaki od navedenihantikancerskihlekova. Pažljivo pratite INR ako je neophodna istovremena primena sa varfarinom.

Povećan rizik od krvarenja sa rivaroksabanom. Istovremenu primenu treba izbegavati.

Istovremena primena je kontraindikovana zbog potencijalog gubitka virusološkog odgovora i moguće rezistencije [videtiKontraindikacije (4)].

Pratiti da lije klinički odgovor na bupropionadekvatan.

trazodon ↑ trazodon Neželjene reakcije kao što su mučnina, vrtoglavica, hipotenzija i sinkopa su zabeležene nakon istovremene primene trazodona i ritonavira. Treba razmotriti smanjenje doze trazodona. Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetak karakterisitka leka za trazodon.

Tabela 1: Utvrđene i druge potencijalno značajne interakcije sa lekovima

Terapijska grupa Antigljivičnilekovi

Lekovi ugrupi vorikonazol,

Uticaj na koncentraciju ↓ vorikonazol

Klinički komentari

Istovremenu primenu sa vorikonazolom treba izbegavati.

ketokonazol, izavukonazonijum sulfat itrakonazola

↑ ketokonazol

↑ izavukonazonijum sulfat

↑ itrakonazol

Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetak karakterisitka leka za ketokonazol, izavukonazonijum sulfat i itrakonazol.

Lekovi protiv gihta

Inhibitori HIV proteaze

Lekovi za terapiju HIV infekcije

Antiinfektivni lekovi

Antimikobakterijski lekovi

kolhicin

amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir

didanozin, delavirdin, efavirenz, maravirok, nevirapin, raltegravir, zidovudin biktegravir/ emtricitabin/ tenofovir

klaritromicin, eritromicin

rifampin

↑ nirmatrelvir/ritonavir ↑ kolhicin

↑ inhibitori proteaze

↑ didanozin ↑ efavirenz ↑ maravirok

↓ raltegravir ↓zidovudin

↑ biktegravir ↔ emtricitabin ↑ tenofovir

↑ klaritromicin ↑ eritromicin

↓ nirmatrelvir/ritonavir

Istovremena primena je kontraindikovana zbog mogućeg razvoja ozbiljnih i/ili životno ugrožavajućih reakcija kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre [videti Kontraindikacije (4)].

Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetak karakteristika leka za odgovarajući inhibitor proteaze.

Pacijenti koji primaju terapiju za HIV na bazi ritonavira ili kobicistata, treba da nastave sa terapijom kao što je propisano. Potrebno je praćenje zbog učestalijepojave neželjenih događaja leka PAXLOVID ili inhibitora proteaze usled istovremene primene [videti Doziranje i način primene (2.4)].

Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetakkarakteristika leka za odgovarajućilek za terapiju HIV infekcije.

Za prilagođavanje doze, videti odobreni Sažetak katakteristika leka za odgovarajućiantiinfektivnilek.

Istovremena primena je kontraindikovana zbog potencijalog gubitka virusološkog odgovora i moguće rezistencije. Treba razmotriti primenu drugog antimikobakterijskog leka, npr. rifabutina [videtiKontraindikacije (4)].

Tabela 1: Utvrđene i druge potencijalno značajne interakcije sa lekovima

Terapijska grupa Antimikobakterijski lekovi

Antipsihotici

Antipsihotici

Blokatori kalcijumovih kanala

Srčani glikozidi

Antagonisti endotelinskih receptora

Ergot derivati

Lekovi ugrupi bedakvilin

rifabutin

lurasidon, pimozid, klozapin

kvetiapin

amlodipin, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin

digoksin

bosentan

dihidroergotamin, ergotamin, metilergonovin

Uticaj na koncentraciju ↑ bedakvilin

↑ rifabutin

↑ lurasidon ↑ pimozid ↑ klozapin

↑ kvetiapin

↑ blokatori kalcijumovih kanala

↑ digoksin

↑ bosentan

↑ dihidroergotamin ↑ ergotamin

↑ metilergonovin

Klinički komentari

Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetak karakteristika leka za bedakvilin.

Za dodatne informacije o smanjenju doze rifabutina, videti odobreni Sažetak karakteristika leka za rifabutin. Istovremena primena je kontraindikovana zbog mogućeg razvoja ozbiljnih i/ili životno ugrožavajućih reakcija kao što su srčane aritmije [videtiKontraindikacije (4)].

Ukoliko je istovremena primena neophodna, dozu kvetiapina treba smanjiti, a pojavu neželjenihreakcija povezanih sa kvetiapinompratiti. Za preporuke, videti odobreni Sažetak karakteristika leka za kvetiapin. Potreban je oprez i preporučuje se kliničko praćenje pacijenata. Smanjenje doze ovih lekova može biti potrebno prilikom istovremene primene sa lekom PAXLOVID.

U slučaju istovremeneprimene, videti odobreni Sažetak karakteristika leka za blokator kalcijumskih kanala za dodatne informacije.

Potreban je oprez kada se lek PAXLOVID istovremeno primenjuje sa digoksinom, uz odgovarajuće praćenje koncentracija digoksina u serumu.

Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetak karakteristika leka za digoksin. Primenu bosentana treba prekinuti najmanje 36 sati pre početka terapije lekom PAXLOVID.

Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetakkarakteristika leka za bosentan. Istovremena primena je kontraindikovana zbog mogućeg razvoja akutne toksičnosti ergot derivata koju karakteriše vazospazam i ishemija ekstremiteta i drugih tkiva, uključujući centralni nervni sistem [videti Kontraindikacije (4)].

Tabela 1: Utvrđene i druge potencijalno značajne interakcije sa lekovima

Terapijska grupa Antivirusni lekovi za terapiju HCV infekcija

Lekovi ugrupi elbasvir/grazoprevir, glekaprevir/pibrentasvir

Uticaj na koncentraciju

↑ antivirusni lekovi

Klinički komentari

Povećane koncentracije grazoprevira mogu dovesti do povećanja vrednosti ALT.

Ne preporučuje se istovremena primena ritonavira sa glekaprevirom/pibrentasvirom.

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir idasabuvir

sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir

Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetak karakteristika leka za ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir i dasabuvir.

Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetakkarakteristika leka za sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir.

Biljni lekovi

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Hormonska kontracepcija

kantarion

(hypericum perforatum)

lovastatin, simvastatin

atorvastatin, rosuvastatin

etinil-estradiol

↓ nirmatrelvir/ritonavir

↑ lovastatin ↑ simvastatin

↑ atorvastatin ↑ rosuvastatin

↓ etinil-estradiol

Pacijenti koji primaju terapiju za HCV na bazi ritonavira, treba da nastave sa terapijom kao što je propisano. Potrebno je praćenje zbog učestalije pojave neželjenih događaja leka PAXLOVID ili antivirusnog leka za terapiju HCVusled istovremene primene[videti Doziranje i način primene (2.4)].

Istovremena primena je kontraindikovana zbog potencijalog gubitka virusološkog odgovora i moguće rezistencije [videti Kontraindikacije (4)].

Istovremena primena je kontraindikovana zbog mogućeg razvoja miopatije, uključujući rabdomiolizu [videtiKontraindikacije (4)].

Primenu lovastatina i simvastatina treba prekinuti najmanje 12 sati pre početka terapije lekom PAXLOVID.

Treba razmotriti privremeni prekid terapije atorvastatinom i rosuvastatinom tokom terapijelekom PAXLOVID.

Treba razmotriti dodatni, nehormonski metod kontracepcije.

Tabela 1: Utvrđene i druge potencijalno značajne interakcije sa lekovima

Terapijska grupa Imunosupresivi

Lekovi ugrupi ciklosporin, takrolimus, sirolimus

Uticaj na koncentraciju ↑ ciklosporin ↑ takrolimus

↑ sirolimus

Klinički komentari

Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije imunosupresiva.

Primenu leka PAXLOVID treba izbegavati u slučajevima kada nije moguće obezbediti pažljivo praćenje koncentracije imunosupresiva u serumu.

Istovremenu primenu sirolimusa i leka PAXLOVID treba izbegavati.

Agonistibeta-adrenergičkih receptora dugog dejstva

Narkotički analgetici

Inhibitori PDE5

Sedativi/hipnotici

salmeterol

fentanil

metadon

sildenafil kada se koristi za terapiju plućne arterijske hipertenzije (Revatio®)

triazolam, midazolamprimenjen oralno

↑ salmeterol

↑ fentanil

↓ metadon

↑ sildenafil

↑ triazolam ↑ midazolam

U slučaju istovremene primene, videti odobreni Sažetak karakteristika leka za imunosupresivni lek, za dodatne informacije.

Ne preporučuje se istovremena primena. Kombinacija može dovesti do povećanog rizika od razvoja kardiovaskularnih neželjenih događaja povezanih sa salmeterolom, uključujući produženje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju.

Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih i neželjenih dejstava (uključujući potencijalno fatalnu respiratornu depresiju) kada se fentanil primenjuje istovremeno sa lekom PAXLOVID.

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata na metadonu da bi se uočili simptomi obustave i u skladu sa tim prilagodila doza metadona.

Istovremena primena je kontraindikovana zbog moguće pojave neželjenih događaja povezanih sa primenom sildenafila, uključujući poremećaje vida, hipotenziju, produženu erekciju i sinkopu [videti Kontraindikacije (4)].

Istovremena primena je kontraindikovana zbog mogućeg razvoja ekstremne sedacije i respiratorne depresije [videtiKontraindikacije (4)].

Tabela 1: Utvrđene i druge potencijalno značajne interakcije sa lekovima

Terapijska grupa Sedativi/hipnotici

Kortikosteroidiza sistemsku primenu

Lekovi ugrupi midazolam (primenjen parenteralno)

betametazon, budesonid, ciklesonid, deksametazon, flutikazon, metilprednizolon, mometazon, prednizon, triamcinolon

Uticaj na koncentraciju ↑ midazolam

↑ kortikosteroid

Klinički komentari

Istovremenu primenu midazolama (parenteralno) treba sprovesti u uslovima koji omogućavaju pažljivo kliničko praćenje i odgovarajući medicinski tretman u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti smanjenje doze midazolama, posebno ako se primenjuje više od jedne doze.

Za dodatne informacije, videti odobreni Sažetak karakteristika leka za midazolam.

Povećan rizik od razvoja Kušingovog sindroma i supresije nadbubrežne žlezde. Treba razmotriti primenu alternativnihkortikosteroida, uključujući beklometazon i prednizolon.

a. Videti odeljke Farmakokinetika, Studije interakcije nirmatrelvirai ritonavira sa drugim lekovima(12.3).

8 PRIMENA KOD POSEBNIH POPULACIJA

8.1 Trudnoća

Sažetak rizika

Nema dostupnih podataka o primeni nirmatrelvira tokom trudnoće kod ljudi, na osnovu kojih bi se procenio rizik od značajnih defekta na rođenju, pobačaja ili drugih neželjenih ishoda kod majke ili fetusa povezanih sa primenom ovog leka. U publikovanim opesrvacionim studijama primene ritonavira kod trudnica nije identifikovan povećani rizik od značajnih defekata na rođenju. Objavljene studije o ritonaviru su nedovoljne da bi se utvrdio rizik od pobačaja koji je povezan sa lekom (videti Podaci). Postoje rizici za majku i fetus povezani sa nelečenom bolesti COVID-19 u trudnoći (videti Klinička razmatranja).

U jednoj studiji embrio-fetalnog razvoja uočena je smanjena telesna masa fetusa nakon oralne primene nirmatrelvira kod skotnih ženki kunića pri sistemskoj izloženosti (PIK) oko 10 puta većoj od kliničke izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. U reproduktivnim studijama na životinjama nisu uočeni bilo koji drugi neželjeni uticaji nirmatrelvira na razvoj pri sistemskoj izloženosti (PIK) većoj ili jednakoj trostrukoj vrednosti kliničke izloženosti nakon primene odobrenedoze leka PAXLOVID kod ljudi(videtiPodaci).

U studijama na životinjama nisu uočeni neželjeni uticaji ritonavira na razvoj nakon oralne primene ritonavira kod skotnih ženki pacova i kunića pri dozama (preračunatim na osnovu površine tela), odnosno pri sistemskoj izloženosti (PIK) većoj ili jednakoj trostrukoj vrednosti kliničkih doza, odnosno sistemske izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi(videti Podaci).

Procenjeni osnovni rizikod značajnihdefekata na rođenju i pobačaja, za populaciju u kojoj je primena leka indikovana, nije poznat. U svakoj trudnoći postoji rizik od defekta koji se otkriju na rođenju, pobačaja ili drugih neželjenih ishoda.U opštoj

populaciji u SAD, kod trudnoća koje su praćene u zdravstvenim ustanovama, procenjeni osnovni rizik od značajnih defekta na rođenju iznosi2% do 4%, a procenjeni osnovnirizik od pobačaja iznosi 15% do 20%.

Klinička razmatranja

Rizici za majku i/ili embrio-fetalni rizici vezani za bolest

Razvoj bolesti COVID-19 u trudnoći povezan je sa neželjenim ishodima kod majke i fetusa, uključujući preeklampsiju, eklampsiju, prevremeni porođaj, prevremenu rupturu membrana, vensku tromboemboliju i smrt fetusa.

Podaci

Podaci kod ljudi

Ritonavir

Na osnovu prospektivnih izveštaja iz registra živorođene dece prilikom primene antiretrovirusnih lekova tokom trudnoće, pri izloženosti terapijskim režimima koji sadrže ritonavir (uključujući preko 3400 živorođene dece koja su bila izložena leku u prvom trimestru i preko 3500 živorođene dece koja su bila izložena leku u drugom i trećem trimestru), nije uočena razlika u stopi ukupnih defekata na rođenju kod primene ritonavira u poređenju sa osnovnom stopom defekata na rođenju od 2,7% u referentnoj američkoj populaciji (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program, MACDP). Prevalencija urođenih defekata kod živorođene dece bila je 2,3% (95% interval pouzdanosti [CI]: 1,9% - 2,9%) nakon izloženosti režimima koji sadrže ritonavir u prvom trimestru i 2,9% (CI 95%: 2,4%-3,6%) nakon izloženosti režimima koji sadrže ritonavir u drugom i trećem trimestru. Mada ritonavir u maloj meri prolazi kroz placentu i njegova koncentracija kod fetusa je generalno niska, određene koncentracije leka su detektovane u uzorcima krvi iz pupčane vrpce i dlake novorođenčeta.

Podaci kod životinja

Nirmatrelvir

Studije toksičnosti i embriofetalnog razvoja sprovedene su kod skotnih ženki pacova i kunića, kod kojih je nirmatrelvir primenjivan oralno u dozama do 1000 mg/kg/dan tokom organogeneze [od 6. do 17. dana gestacije kod pacova i od 6. do 19. kod kunića]. Nikakve biološki značajne posledice po razvoj nisu uočene u studiji toksičnosti i embriofetalnog razvoja na pacovima. Pri najvećoj dozi od 1000 mg/kg/dan, sistemska izloženost nirmatrelviru (PIK24) kod pacova bila je oko 8 puta veća od izloženosti u kliničkim uslovima nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. U studiji toksičnosti i embrio-fetalnog razvoja na kunićima, uočena je manja telesna masa fetusa (smanjenje od 9%) pri dozi od 1000 mg/kg/dan, bez značajnih toksikoloških nalaza kod majki. Pri dozi od 1000 mg/kg/dan, sistemska izloženost (PIK24) kod kunića bila je oko 10 puta veća od kliničke izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. Nisu uočene druge značajne razvojne toksičnosti (tipa deformiteta i embrio-fetalne smrtnosti) pri dozama do maksimalno ispitane od 1000 mg/kg/dan. Nisu uočene ni posledice po razvoj kod kunića pri dozama od 300 mg/kg/dan kojima se postiže sistemska izloženost (PIK24) oko 3 puta veća od kliničke izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. Pre- i postnatalna studija razvoja kod skotnih ženki pacova, kod kojih je nirmatrelvir primenjen oralno u dozama do 1000 mg/kg/dan od 6. dana gestacije do 20. dana laktacije, još uvek je u toku i trenutno su dostupni samo privremeni podaci do 56. postnatalnog dana. Iako nije uočena razlika u telesnoj masi na rođenju između mladunaca čije su majke primale nirmatrelvir i kontrolne grupe životinja, smanjenje telesne mase mladunaca (8% kod mužjaka i ženki) uočeno je 17. postnatalnog dana. Nisu uočene značajne razlike u telesnoj masi mladunaca izmešu 28. i 56. postnatalnog dana. Sistemska izloženost majki (PIK24) pri dozi od 1000 mg/kg/dan bila je oko 8 puta veća od kliničke izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. Nisu uočene promene u telesnoj masi mladunaca pri dozama od 300 mg/kg/dan, koje dovode do sistemske izloženosti (PIK24) oko 5 puta veće od kliničke izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi.

Ritonavir

Ritonavir je primenjivan oralno tokom organogeneze kod skotnih ženki pacova (u dozama od 0, 15, 35, i 75 mg/kg/dan) od 6. do 17. dana gestacije, odnosno kod skotnih ženki kunića (u dozama od 0, 25, 50, i 110 mg/kg/dan) od 6. do 19 dana gestacije. Nisu uočeni teratogeni efekti kod pacova i kunića pri sistemskoj izloženosti (PIK24) ritonaviru oko 4 puta većoj

od kliničke izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. Povećana incidencija rane resorpcije, odložene osifikacije i varijacija u razvoju, kao i smanjene telesne mase fetusa, uočeni su kod pacova u prisustvu toksičnosti za majku, pri sistemskoj izloženosti oko 4 puta većoj od izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. Blagi porast incidencije kriptorhizma je takođe uočen kod pacova pri dozama toksičnim za majku, gde je izloženost bila 5 puta veća od izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. Kod kunića su pri dozama toksičnim za majku, koje su oko 11 puta veće od odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi, uočeni resorpcija, smanjena veličina okota i smanjena telesna masa fetusa (preračunato na osnovu površine tela). U pre- i postnatalnoj studiji razvoja kod pacova, primena 0, 15, 35, i 60 mg/kg/dan ritonavira od 6. dana gestacije do 20. postnatalnog dana, nije dovela do razvojne toksičnosti, pri dozama ritonavira 3 puta većim od odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi (preračunato na osnovu površine tela).

8.2 Dojenje

Sažetak rizika

Nema dostupnih podataka o izlučivanju nirmatrelvira u mleku kod ljudi ili životinja, o uticaju na odojče, ili uticaju na stvaranje mleka. Prolazno smanjenje telesne mase uočeno je kod mladunaca pacova čije su majke primale nirmatrelvir (videti Podaci). Ograničeni objavljeni podaci ukazuju da se ritonavir izlučuje u mleku kod ljudi. Nema informacija o uticaju ritonavira na odojče ili o uticaju na stvaranje mleka. Treba razmotriti korist od dojenja za zdravlje i razvoj deteta u odnosu na kliničko stanje majke i potrebu za primenom leka PAXLOVID, kao i moguća neželjena dejstva na odojče kako usled primene leka PAXLOVID tako i zbog zdravstvenog stanja majke. Dojilje obolele od COVID-19 treba da se ponašaju u skladu sa kliničkim smernicama, odnosno da izbegavaju izlaganje odojčeta COVID-19.

Podaci

U pre- i postnatalnoj studiji razvoja, uočeno je smanjenje telesne mase (do 8%) kod mladunaca pacova čije su majke primale nirmatrelvir, pri sistemskoj izloženosti majke (PIK24) oko 8 puta većoj od kliničke izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. Nisu uočene promene u telesnoj masi mladunaca pri sistemskoj izloženosti majke (PIK24) oko 5 puta većoj od kliničke izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi.

8.3 Žene i muškarci ureproduktivnom periodu

Kontracepcija

Primena ritonavira može smanjiti efikasnost kombinovane hormonske kontracepcije. Pacijentima koji koriste kombinovanu hormonsku kontracepciju se savetujte da koriste efektivnu drugu metodu kontracepcije ili dodatnu barijernu metodu kontracepcije[videtiInterakcije sa drugim lekovima (7.3)].

8.4 Primena u pedijatriji

Lek PAXLOVID nije odobren za primenu kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina. Bezbednost i efikasnost leka PAXLOVID nisu utvrđenikod pedijatrijskih pacijenata.

8.5 Primena u gerijatriji

Kliničke studije leka PAXLOVID uključuju ispitanike od 65 godina i starije, a podaci dobijeni od ovih ispitanika uključeni su u opštu procenu bezbednosti i efikasnosti [videti Neželjene reakcije (6.1) i Kliničke studije (14.1)]. Od ukupnog broja učesnika u ispitivanju EPIC-HR randomizovanih da prime PAXLOVID (N=1120), 13% je bilo starosti od 65 i više godina, a 3% je bilo starosti od 75 i više godina.

8.6 Oštećenje funkcije bubrega

Sistemska izloženost nirmatrelviru raste kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega zajedno sa porastom stepena oštećenja funkcije bubrega [videti Klinička farmakologija (12.3)].

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥30 do <60 mL/min), dozu leka PAXLOVID treba smanjiti na 150 mg nirmatrelvira i 100 mg ritonavira dva puta dnevno tokom 5 dana. Na lekarskom receptu mora biti jasno i brojčano navedena doza svake aktivne supstance koja ulazi u sastav leka PAXLOVID. Zdravstveni radnici treba da daju savet, odnosno uputstva za odgovarajuće doziranjepacijentima sa oštećenjemfunkcije bubrega [videti Informator zasavetovanje pacijenata (17)].

Primena leka PAXLOVID se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min na osnovu CKD-EPI formule) dok ne bude dostupno više podataka; odgovarajuća doza za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije određena.

8.7 Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka PAXLOVID kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih farmakokinetičkih ili bezbednosnih podataka o primeni nirmatrelvira ili ritonavira kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C); zbog toga se primena leka PAXLOVID ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre [videti Upozorenja i mere opreza (5.2) i Klinička farmakologija (12.3)].

10 PREDOZIRANJE

Terapija predoziranja lekom PAXLOVID obuhvata opšte suportivne mere, uključujući praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa pacijenta. Ne postoji specifičan antidot kodpredoziranja lekom PAXLOVID.

11 OPIS LEKA

Lek PAXLOVID sadrži tablete nirmatrelvira i tablete ritonavira u zajedničkom pakovanju. Nirmatrelvir je inhibitor glavne proteaze (Mpro) virusa SARS-CoV-2, a ritonavir je inhibitor HIV-1 proteazei inhibitor CYP3A.

Nirmatrelvir

Hemijski naziv aktivne supstance nirmatrelvir je (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-cijano-2-((3S)-2-oksopirolidin-3-il)etil)-3-((2S)-3,3-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksamid]. Njegova molekulska formula je C23H32F3N5O4, a molekulska masa 499,54. Nirmatrelvir ima sledeću strukturnu formulu:

Nirmatrelvir je dostupan u obliku film tableta sa trenutnim oslobađanjem. Jedna tableta sadrži 150 mg nirmatrelvira i sledeće pomoćne supstance: silicijum-dioksid, koloidni; kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat; celuloza,

mikrokristalna i natrijum-stearilfumarat. Pomoćne supstance koje ulaze u satav omotača film tablete su: hidroksipropilmetilceluloza; gvožđe(III) - oksid, crveni, polietilenglikol i titan-dioksid.

Ritonavir

Hemijski naziv ritonavira je 10-hidroksi-2-metil-5-(1-metiletil)-1- [2-(1 metiletil)-4-tiazolil]-3,6-diokso-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridekan-13-oinska kiselina, 5-tiazolilmetil estar, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]. Njegova molekulska formula je C37H48N6O5S2, a molekulska masa 720,95. Ritonavir ima sledeću strukturnu formulu:

Ritonavir je dostupan u obliku film tableta. Jedna tableta sadrži 100 mg ritonavira i sledeće pomoćne supstance: kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; kopovidon; natrijum-stearilfumarat i sorbitanmonolaurat. Pomoćne supstance koje ulaze u satav omotača film tablete su: silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; hidroksipropilceluloza; hipromeloza; polietilenglikol 3350; polietilenglikol 400; polisorbat 80; talk i titan-dioksid.

12 KLINIČKA FARMAKOLOGIJA

12.1 Mehanizam dejstva

Nirmatrelvir je peptidomimetički inhibitor glavne proteaze (Mpro) virusa SARS-CoV-2, koja se još naziva i 3C-slična proteaza (3CLpro) ili nsp5 proteaza. Inhibicija SARS-CoV-2 Mpro onemogućava obradu poliproteinskih prekursora, sprečavajući na taj način virusnu replikaciju. Nirmatrelvir je inhibirao aktivnost rekombinantne SARS-CoV-2 Mpro u biohemijskom testu sa Ki vrednošću od 3,1 nM i IC50 vrednošću od 19,2 nM. Rendgenska kristalografija je pokazala da se nirmatrelvir direktno vezuje za aktivno mesto SARS-CoV-2 Mpro.

Ritonavir je inhibitor HIV-1 proteaze, ali nije aktivan prema SARS-CoV-2 Mpro. Ritonavir inhibira CYP3A-posredovan metabolizam nirmatrelvira, što dovodi da povećanja koncentracije nirmatrelvira u plazmi.

12.3 Farmakokinetika

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira je ispitivana kodzdravihispitanika.

Ritonavir se primenjuje sa nirmatrelvirom kao farmakokinetički pojačivač, dovodeći do veće sistemske koncentracije i dužeg poluvremena eliminacije nirmatrelvira, što omogućava režim primene leka dva puta dnevno.

Nakon oralne primene nirmatrelvira/ritonavira, deluje da je povećanje sistemske izloženosti manje u odnosu na povećanje doze, pri primeni doza do 750 mg kao pojedinačne doze i do 500 mg dva puta dnevno kao višestruke doze. Primenom dva puta dnevno tokom 10 dana, stanje ravnotežese dostiže 2. dana, sa otprilike dvostrukom akumulacijom. Farmakokinetičke karakteristike nirmatrelvira/ritonavira prikazanesu u Tabeli 2.

Tabela 2: Farmakokinetičke karakteristike nirmatrelvira i ritonavira kod zdravih ispitanika

Resorpcija

Tmax (h), medijana Distribucija

% vezivanja za proteine humane plazme

Odnos krv/plazma Vz/F (L), srednja Eliminacija

Glavni put eliminacije Poluvreme eliminacije (t1/2) (h), srednje

Oralni klirens leka (CL/F), srednji Metabolizam

Metabolički putevi Ekskrecija

% metabolita/leka u fecesu % metabolita/leka u urinu

Nirmatrelvir (primenjen sa ritonavirom)

3,00a

69%

0,60 104,7b

Eliminacija putem bubregad 6,05a 8,99b

Minimalnid

49,6%e 35,3%e

Ritonavir

3,98b

98-99%

0,14c 112,4b

Metabolizam u jetri 6,15 b 13,92b

Glavni CYP3A4, sporedni CYP2D6

86,4%f 11,3%f

a. Predstavlja podatke dobijene nakon primene jedne doze nirmatrelvira od 300 mg (2 x tableta od 150 mg) primenjene zajedno sa tabletom ritonavira od 100 mg kod zdravih ispitanika.

b. 300 mg nirmatrelvira (oralna suspenzija) i 100 mg ritonavira (tableta) primenjenih zajedno dvaputadnevno tokom 3 dana. c. Odnos crvenih krvnih zrnaca i plazme.

d. Nirmatrelvir je supstrat CYP3A4, međutim kada se kombinuje sa ritonavirom, njegov metabolički klirens je minimalan.

e. Određeno19F-NMR analizom nakon primene 300 mg oralne suspenzije pojačane primenom 100 mg ritonavira na -12 sati, 0 sati, 12 sati i 24 sata.

f. Određeno14C analizom nakon primene 600 mg oralnog rastvora 14C-obeleženog ritonavira.

Farmakokinetički podaci nakon primene pojedinačne doze leka PAXLOVID kod zdravih ispitanika prikazani su ispod (Tabela 3).

Tabela 3: Farmakokinetika nirmatrelvira nakon primene pojedinačne doze od300 mg nirmatrelvira/100 mg ritonavira kod zdravih ispitanika

Farmakokinetički parametar (jedinice)

Cmax (mikrograma/mL) PIKinf (mikrograma*h/mL) Tmax (h)

T1/2 (h)

Nirmatrelvir (N=12) 2,21 (33) 23,01 (23)

3,00 (1,02-6,00) 6,05 ± 1,79

Predstavlja podatke dobijene nakon primene 2 x 150 mg tableta nirmatrelvira. Vrednosti su prikazane kao geometrijska sredina (geometrijski % CV), osim Tmax koji je prikazan kao medijana (raspon) i T1/2koji je prikazan kao aritmetička sredina ± SD.

Uticaj hrane na oralnu resorpciju nirmatrelvira

Primena uz obrok sa visokim sadržajem masti dovodi do umerenog povećanja izloženosti nirmatrelviru (povećanje srednje vrednosti Cmax za oko 15% i povećanje srednje vrednosti PIKlast za 1,6%) u odnosu na primenu suspenzije nirmatrelvira zajedno sa tabletama ritonavira bez hrane.

Posebne populacije

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira nije procenjivana prema starosnoj dobi i polu.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira nije procenjivana kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Rasne ili etničke grupe

Sistemska izloženost kod ispitanika poreklom iz Japana bila je brojčano manja, ali ne i klinički značajno različita u odnosu na ispitanike poreklomsa Zapada.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U otvorenoj (open-label) studiji, poređena je farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira kod zdravih odraslih ispitanika u odnosu na ispitanike sa blagim (eGFR ≥60 do <90 mL/min), umerenim (eGFR ≥30 do <60 mL/min) i teškim (eGFR <30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega nakon oralne primene jedne doze 100 mg nirmatrelvira pojačanog sa 100 mg ritonavira na -12, 0, 12 i 24 sata. U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicama bez oštećenja funkcije bubrega, Cmax i PIK nirmatrelvira kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega bili su veći za 30% i 24%, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega za 38% i 87%, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega bili su veći za 48% i 204% (Tabela 4).

Tabela 4: Uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku nirmatrelvira/ritonavira

Cmax (mikrograma/mL) PIKinf (mikrograma*h/mL)

Normalna bubrežna funkcija (n=8) 1,60 (31)

14,46 (20)

Blago oštećenje funkcije bubrega (n=8) 2,08 (29)

17,91 (30)

Umereno oštećenje funkcije bubrega (n=8) 2,21 (17)

27,11 (27)

Teško oštećenje funkcije bubrega (n=8) 2,37 (38)

44,04 (33)

Tmax (h) 2,0 (1,0 –4,0) 2,0 (1,0 –3,0) 2,50 (1,0 –6,0) 3,0 (1,0 –6,1) T1/2 (h) 7,73 ± 1,82 6,60 ± 1,53 9,95 ± 3,42 13,37 ± 3,32 Vrednosti su prikazane kao geometrijska sredina (geometrijski % CV), osim Tmax koji je prikazan kao medijana (raspon) i T1/2 koji je prikazan kao aritmetička sredina ± SD.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Oralna primena jedne doze od 100 mg nirmatrelvira pojačanog sa 100 mg ritonavira na -12 sati, 0 sati, 12sati i 24 sata kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre dovela je do slične izloženosti kao kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (Tabela 5).

Tabela 5: Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku nirmatrelvira/ritonavira

Cmax (mikrograma/mL) PIKinf (mikrograma*h/mL) Tmax (h)

T1/2 (h)

Normalna funkcija jetre (n=8) 1,89 (20) 15,24 (36)

2,0 (0,6 –2,1) 7,21 ± 2,10

Umereno oštećenje funkcije jetre (n=8) 1,92 (48) 15,06 (43)

1,5 (1,0 –2,0) 5,45 ± 1,57

Vrednosti su prikazane kao geometrijska sredina (geometrijski % CV), osim Tmax koji je prikazan kao medijana (raspon) i T1/2 koji je prikazan kao aritmetička sredina ± SD.

Primena nirmatrelvira/ritonavira nije ispitivana kodpacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Studije interakcija nirmatrelvira sa drugim lekovima

In vitro podaci ukazuju da je nirmatrelvir supstrat za ljudske MDR1 (P-gp) i 3A4, ali nije supstrat za ljudske BCRP, MATE1, MATE2K, NTCP, OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, PEPT1, OATPs 1B1, 1B3, 2B1 ili 4C1.

In vitro nirmatrelvir ne dovodi do reverzibilne inhibicije CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 u klinički relevantnim koncentracijama. Nirmatrelvir ima potencijal da reverzibilno i vremenski zavisno inhibira CYP3A4 i MDR1 (P-gp).

Nirmatrelvir ne indukuje CYP u klinički relevantnim koncentracijama.

Studije interakcije ritonavira sa drugim lekovima

In vitro studije ukazuju da je ritonavir prvenstveno supstrat CYP3A. Takođe, ritonavir je verovatno i supstrat CYP2D6, što dovodi doformiranja oksidativnog metabolita izopropiltiazola, M-2.

Ritonavir je inhibitor CYP3A i, u manjoj meri, CYP2D6. Ritonavir verovatno indukuje CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6, kao i druge enzime, uključujući glukuronozil transferazu.

Uticaji istovremene primene leka PAXLOVID sa itrakonazolom(inhibitor CYP3A) i karbamazepinom (induktor CYP3A) na PIK i Cmax nirmatrelvira sažetosu prikazaniu Tabeli 6 (uticaj drugih lekova na nirmatrelvir).

Tabela 6: Interakcije sa drugim lekovima: farmakokinetički parametri nirmatrelvira u prisustvu istovremeno primenjenih lekova

Odnos (u kombinaciji sa istovremeno primenjenim lekom/samostalno) farmakokinetičkih parametara nirmatrelvira (90% CI);

Doza (raspored) Bez uticaja=100

Istovremeno primenjeni lek

Karbamazepinb

Itrakonazol

Istovremeno primenjeni lek

300 mg dva puta dnevno (16 doza)

200 mg jedanput dnevno (8 doza)

Nirmatrelvir/ ritonavir N

300 mg/100 mg dva 9 puta dnevno

(5 doza)

300 mg/100 mg dva 11 puta dnevno

(5 doza)

Cmax 56,82

(47,04;68,62)

118,57 (112,50; 124,97)

PIKa 44,50

(33,77;58,65)

138,82 (129,25; 149,11)

Skraćenice: PIK=površinaispod krive zavisnosti koncentracijeu plazmi od vremena; CI=interval pouzdansoti; Cmax=maksimalne koncentracije u plazmi.

a. Za karbamazepin, PIK=PIKinf, za itrakonazol, PIK=PIKtau.

b. Karbamazepin titriran do 300 mg dvaputa dnevno od 8. dana do 15. dana (npr, 100 mg dvaputadnevno od 1. dana do 3. dana i 200 mg dva putadnevno od 4. dana do 7. dana).

12.4 Mikrobiologija

Antivirusna aktivnost

Nirmatrelvir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv infekcije virusom SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020) diferenciranih normalnih ljudskih bronhijalnih epitelnih (dNHBE) ćelija, sa vrednostima EC50 od 62 nM i EC90 od 181 nM, nakon 3 dana izloženosti leku.

Nirmatrelvir je imao sličnu antivirusnu aktivnost u kulturi ćelija (EC50 vrednosti ≤3 puta u odnosu na USA-WA1/2020) protiv SARS-CoV-2 izolata koji pripadaju varijantama: alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1), delta (B.1.617.2) i lambda (C.37). Beta (B.1.351) varijanta bila je najmanje osetljiva testirana varijanta, sa osetljivošću koja je oko 3 puta manja u odnosu na izolat USA-WA1/2020.

Nema dostupnih podataka o aktivnosti nirmatrelvira protiv omikron varijante (B.1.1.529) SARS-CoV-2 u kulturi ćelija. Međutim, u biohemijskom testu, zamena P132H u Mpro, detektovana u omikron varijanti, nije smanjila aktivnosti nirmatrelvira (Ki puta promena <1) u poređenju sa enzimom USA-WA1/2020.

Antivirusna aktivnost protiv SARS-CoV-2 kod životinjskih modela

Nirmatrelvir je pokazao antivirusnu aktivnost kod BALB/c i 129 miševa inficiranih SARS-CoV-2 prilagođenim za miševe. Nirmatrelvir primenjivan oralno u dozi od 300 mg/kg ili 1000 mg/kg dva puta dnevno, iniciran 4 sata posle inokulacije ili 1000 mg/kg dva puta dnevno iniciran 12 sati posle inokulacije, doveo je do smanjenja virusnih titara u plućima i poboljšanja indikatora bolesti (gubitak telesne mase i patologija pluća) u poređenju sa životinjama kod kojih je primenjivanplacebo.

Antivirusna rezistencija

Kako bi se procenio uticaj prirodnih polimorfizama SARS-CoV-2 Mpro na aktivnost nirmatrelvira u biohemijskom testu uz pomoć rekombinantnog Mpro enzima, sprovedene su fenotipske procene. Klinički značaj ovih polimorfizama nije poznat, a takođe nije poznato ni da li rezultati biohemijskog testa predviđaju antivirusnu aktivnost u ćelijskoj kulturi. Zamene sledećih aminokiselina u Mpro povezane su sa smanjenom aktivnošću nirmatrelvira (≥3 puta veće Ki vrednosti): G15S (4,4 puta), T135I (3,5 puta), S144A (91,9 puta), H164N (6,4 puta), H172Y (233 puta), Q189K (65,4 puta) i D248E (3,7 puta). G15S je prisutan kod lambda varijante, koja nije imala smanjenu osetljivost na nirmatrelvir (u odnosu na USA-WA1/2020) u ćelijskoj kulturi.

Pored toga, na tri pozicije aminokiselina u SARS-CoV-2 Mpro, na kojima nisu prirodno uočeni polimorfizmi, izvršena je zamena alanina i procenjen je uticaj na aktivnost u biohemijskim testovima. Zamene ovih aminokisleina u Mpro enzimu povezane su sa smanjenom aktivnošću nirmatrelvira (tj. većim Ki vrednostima): Y54A (23,6 puta), F140A (39,0 puta) i E166A (33,4 puta). Klinički značaj zamena na ovim pozicijama u Mpro nije poznat.

U selektivnim studijama rezistencije na nirmatrelvir u ćelijskoj kulturi korišćenjem mišjeg virusa hepatitisa (MHV, betakoronavirus korišćen kao surogat) uočene su zamene aminokiselina P15A, T50K, P55L, T129M i/ili S144A u Mpro. Klinički značaj ovih promena nije poznat. Prisustvo zamena P55L i S144A povezano je sa smanjenom osetljivošću na nirmatrelvir (~4 do 5 puta veće EC50 vrednosti). Ove pozicije odgovaraju E55 i S144 kod SARS-CoV-2 Mpro. Sama E55L nije uticala na aktivnost nirmatrelvira protiv SARS-CoV-2 Mpro u biohemijskom testu, dok je S144A smanjila aktivnost nirmatrelvira 91,9 puta(na osnovu Ki vrednosti).

Na osnovu dostupnih ograničenih podataka o sekvencioniranju SARS-CoV-2, izvršena je karakterizacija rezistencije na nirmatrelvir u kliničkim ispitivanjima. SARS-CoV-2 Mpro zamene A260V (n=3) ili A260T (n=1) javile su se kod 4% (4/97) ispitanika koji su primali nirmatrelvir/ritonavir u kliničkom ispitivanju EPIC-HR, prema dostupnim podacima o sekvencioniranju. Zamene A260T i A260V ne predstavljaju česte prirodne polimorfizme prema javno dostupnim sekvencama SARS-CoV-2 (zaključno sa 5. decembrom 2021). U biohemijskom testu, zamena za A260V Mpro nije smanjila aktivnost nirmatrelvira (promena Ki <1 puta).

Na osnovu različitih mehanizma dejstva, ne očekuje se ukrštena rezistencija između nirmatrelvira i anti-SARS-CoV-2 monoklonskih antitela ili remdesivira.

13 NEKLINIČKA TOKSIKOLOGIJA

13.1 Karcinogeneza, mutageneza, uticaj na plodnost

Nirmatrelvir

Nisu sprovedene studije karcinogenosti nirmatrelvira.

Nirmatrelvir nije imao mutagenu ni klastogenu aktivnost u in vitro i in vivo testovima, uključujući Ames-ov test reverznih mutacija na bakterijama S. typhimuriumiE. coli, in vitro mikronukleusni test na humanim limfoblastoidnim TK6 ćelijama i in vivo mikronukleusni test na pacovima.

U studiji plodnosti i ranog embrionalnog razvoja, nirmatrelvir je primenjivan oralno kod mužjaka i ženki pacova u dozama od 60, 200 ili 1000 mg/kg/dan jednom dnevno počevši od 14. dana pre parenja, tokom faze parenja, pa sve do 6. dana gestacije kod ženki i do ukupno 32 doze kod mužjaka. Nije bilo uticaja na plodnost, reproduktivne sposobnosti ili

rani embrionalni razvoj, pri dozama do 1000 mg/kg/dan, kojima se postiže sistemska izloženost (PIK24) oko 4 puta veća od izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi.

Ritonavir

Sprovedene su studije karcinogenosti ritonavira kod miševa i pacova. Kod mužjaka miša, pri koncentracijama od 50, 100 ili 200 mg/kg/dan, uočeno je dozno zavisno povećanje incidencije adenoma, ali i kombinovanih adenoma i karcinoma jetre. Na osnovu merenja PIK, izloženost pri velikim dozama bila je oko 2 puta veća (kod mužjaka) od izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi . Pri ispitivanim dozama nisu uočeni karcinogeni efekti kod ženki. Izloženost pri velikim dozama bila je oko 4 puta veća (kod ženki) od izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. Kod pacova kod kojih su primenjivane doze od 7, 15 ili 30 mg/kg/dan nije bilo karcinogenih efekata. U ovoj studiji, izloženost pri velikim dozama iznosila je oko 36% izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi.

Ritonavir nije imao mutagenu ni klastogenu aktivnost u in vitro i invivo testovima, uključujući Ames-ov test reverznih mutacija na bakterijama S. typhimuriumiE. coli, test limfoma na miševima, mikronukleusni test na miševima i test hromozomskihaberacija na ljudskim limfocitima.

Ritonavir nije imao uticaja na plodnost kod pacova pri izloženosti oko 2 puta (mužjaci) i 4 puta (ženke) većoj nego u humanoj populaciji, nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi.

13.2 Toksikologija i/ili farmakologija kod životinja

Studije nirmatrelvira uključivale su studije toksičnosti ponovljene doze leka na pacovima (14 dana) i majmunima (15 dana). Oralna primena ponovljenih dnevnih doza do 1000 mg/kg/dan kod pacova dovela je do pojave hematoloških neželjenih dejstava, uticaja na jetru i štitastu žlezdu. Nijedan od hematoloških i koagulacionih poremećaja (tj. povećanje PT i APTT) nije imao kliničke ili mikroskopske korelacije, a svi parametri su se potpuno normalizovali na kraju dvonedeljnog perioda oporavka. Promene na jetri (tj. minimalna do blaga hipertrofija periportalnih hepatocita i vakuolacija) i štitastoj žlezdi (tj. hipertrofija tiroidnih folikularnih ćelija) bile su u skladu sa sekundarnim adaptivnim efektima usled povećanja klirensa tiroidnog hormona u jetri, indukovanog mikrozomalnim enzimom, mehanizmom na koji su pacovi posebno osetljivi u poređenju sa ljudima. Sve uočene promene u jetri i štitastoj žlezdi, bile su od malog značaja i javljale su se bez korelirajućih promena u parametrima kliničke patologije; svi navedeni parametri su se potpuno normalizovali. Nisu uočena neželjena dejstva pri dozama do 1000 mg/kg/dan, kojima se postiže 4 puta veća sistemska izloženost od izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi. Nalazi vezani za primenu nirmatrelvira nakon ponovljene oralne doze kod majmuna tokom 15 dana, bili su ograničeni na pojavu emeze i porast vrednosti fibrinogena. Povećane vrednosti fibrinogena mogu biti povezane sa stanjem inflamacije, ali nisu imale mikroskopske korelacije. Pri visokoj dozi od 600 mg/kg/dan, sistemska izloženost kod majmuna bila je oko 18 puta veća od izloženosti nakon primene odobrene doze leka PAXLOVID kod ljudi.

14 KLINIČKE STUDIJE

14.1 Efikasnost kod ispitanika sa visokim rizikom od progresije u težak oblikbolesti COVID-19

Podaci na osnovu kojih je izdata dozvola za hitnu upotrebu leka zasnivaju se na analizi EPIC-HR studije (NCT04960202), koja predstavlja randomizovano, placebo kontrolisano ispitivanje faze 2/3 kod nehospitalizovanih odraslih simptomatskih ispitanika sa laboratorijski potvrđenom dijagnozom infekcije SARS-CoV-2. Kriterijumipogodnostiza učešće u studiji bili su starost ispitanika od 18 ili više godina i najmanje jedan od sledećih faktora rizika za progresiju u težak oblik bolesti: dijabetes, prekomerna telesna masa (BMI >25), hronična bolest pluća (uključujući astmu), hronična bolest bubrega, pušenje, imunosupresivno oboljenje ili primena imunosupresivne terapije, kardiovaskularno oboljenje, hipertenzija, bolest srpastih ćelija, poremećaji u neurološkom razvoju, aktivan karcinom, zavisnost od medicinskih uređaja, ili starosno doba od 60 ili više godina bez obzira na komorbiditete. Ispitanici sa pojavom simptoma COVID-19 u ≤5 dana su uključeni u studiju. Ispitanici su randomizovani (1:1) da prime PAXLOVID (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) ili placebo, oralno na svakih 12 sati tokom 5 dana. U studiju nisu uključivane osobe koje su prethodno imale COVID-19 infekciju ili

su vakcinisane. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je odnos ispitanika sa hospitalizacijom usled COVID-19 ili smrtnost usled bilo kog uzroka do 28. dana. Analiza je sprovedena na modifikovanoj populaciji kod koje je predviđeno lečenje (engl. modified intent-to-treat, mITT) (svi lečeni ispitanici sa pojavom simptoma u ≤3 dana kod kojih na početku nije primenjena ili se nije očekivalo da će biti primenjena terapija monoklonskim antitelima protiv COVID-19), uključujući mITT1 populaciju (svi lečeni ispitanici sa pojavom simptoma u ≤5 dana kod kojih na početku nije primenjena ili se nije očekivalo da će biti primenjena terapija monoklonskim antitelima protiv COVID-19) i mITT2 populaciju (svi lečeni ispitanici sa pojavom simptoma u ≤5 dana).

Ukupno 2246 ispitanika je randomizovano da primi ili PAXLOVID ili placebo. Na početku je srednje starosno doba bilo 46 godina; 51% su činili muškarci; 72% belci, 5% pripadnici crne rase, a 14% su bili Azijati; 45% su činili Hispano ili Latino; 66% ispitanika imalo je pojavu simptoma u ≤3 dana od početka terapije u studiji; 47% ispitanika je na početku imalo negativan serološki test; srednje (SD) početno virusno opterećenje bilo je 4,63 log10 kopija/mL (2,87); 26% ispitanika je imalo početno virusno opterećenje od >10^7 (jedinica); 6% ispitanika je ili primilo ili se očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitelima protiv COVID-19 u trenutku randomizacije, zbog čega su isključeni iz mITT i mITT1 analiza.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uravnotežene između PAXLOVID i placebo grupe.

U Tabeli 7 prikazani su rezultati primarnog parametra praćenja efikasnosti u mITT1 populaciji. Kao primarni parametar praćenja efikasnosti, smanjenje relativnog rizika u mITT1 populaciji za PAXLOVID u odnosu na placebo iznosilo je 88% (95% CI: 75%, 94%).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti kod nehospitalizovanih odraslih osoba obolelih odCOVID-19 koji su primili dozu u roku od 5 dana od pojave simptoma, koje nisu primile terapiju monoklonskim antitelima protiv

COVID-19 (mITT1 populacija zaanalizu)

PAXLOVID (N=1039)

Hospitalizacija vezana za COVID-19 ili smrtnost usled bilo kog uzroka do28. dana

Placebo (N=1046)

n (%)

Smanjenje u odnosu na placeboa [95% CI], % Smrtnost usledsvih uzroka do 28. dana, %

8 (0,8%)

-5,62 (-7,21, -4,03)

0

66 (6,3%)

12 (1,1%)

Skraćenice: CI=interval pouzdansoti.

Utvrđivanje primarne efikasnosti bazirano je na međuanalizi analizi 780 ispitanika u mITT populaciji. Procenjeno smanjenje rizika bilo je -6,3% sa 95% CI od (-9,0%, -3,6%) i dvostranom p-vrednošću <0,0001.

a. Procenjeni kumulativni udeo hospitalizovanih ispitanika ili smrtnosti do 28. dana, računati su za svaku terapijsku grupu premaKaplan-Meier metodi, gde suisključeni ispitanici bez statusa hospitalizacije ili smrtnosti do 28. dana u trenutku prekida studije.

Rezultati između mITT i mITT2 populacija su bili konzistentni. Ukupno 1379 ispitanika je uključeno u analizu mITT populacije. Stope događaja bile su 5/697 (0,72%) u PAXLOVID grupi, a 44/682 (6,45%) u placebo grupi. Primarna varijanta SARS-CoV-2 u obe terapijske grupe bila je delta (98%), uključujući kladuse 21J, 21A i 21I.

Slični trendovi uočeni su u svim podgrupama pacijenata (videti Sliku 1). Ove analize podgrupa smatraju se eksploratornim.

Slika 1: Odrasli sa COVID-19 koji su primili dozu u roku od 5 dana od pojave simptoma, sa hospitalizacijom usled COVID-19 ili smrtnosti usled bilo kog uzroka do 28. dana (Protokol C4671005)

Kategorija

Ukupno (mITT1)

Početak simptoma: <= 3 dana

Početak simptoma: > 3 dana

Starosno doba: <= 60 godina

Starosno doba: > 60 godina

Pol: Muški

Pol: Ženski

BMI: < 30 kg/m**2

BMI: >= 30 kg/m**2

Dijabetes melitus = Da

Dijabetes melitus = Ne

Početni SARS-CoV-2 serološki status: Negativan

Početni SARS-CoV-2 serološki status: Pozitivan

Primili/očekuje se da prime COVID-19 mAbs terapiju: Da

Primili/očekuje se da prime COVID-19 mAbs terapiju: Ne

PF-07321332 300mg + Ritonavir 100mg n/N

8/1039

5/697

3/342

7/845

1/194

4/520

4/519

4/667

4/371

2/125

6/913

7/487

1/540

1/70

8/1039

Placebo n/N

66/1046

44/682

22/364

37/821

29/225

41/540

25/506

37/673

29/373

9/127

57/919

58/505

8/528

2/69

66/1046

Razlika u %(95% CI)

-5,62 (-7,21, -4,03)

-5,81 (-7,78, -3,84)

-5,23 (-7,91, -2,55)

-3,73 (-5,30, -2,16)

-12,47 (-17,00, -7,95)

-6,93 (-9,32, -4,53)

-4,23 (-6,29, -2,17)

-4,95 (-6,79, -3,11)

-6,85 (-9,82, -3,87)

-5,51 (-10,51, -0,52)

-5,63 (-7,30, -3,96)

-10,25 (-13,28, -7,21)

-1,34 (-2,45, -0,23)

-1,51 (-6,40, 3,37)

-5,62 (-7,21, -4,03)

Razlika u % u odnosu na placebo N=broj učesnika u kategoriji analizirane populacije.

Sve kategorije su zasnovane na mITT1 populaciji, osim za terapiju monoklonskim antitelima (mAb) protiv COVID-19 koja se zasnivana mITT2 populaciji.

Seropozitivnost je definisana pozitivnim rezultatima ili testaElecsys anti SARS CoV-2 Sili testaElecsys SARS CoV-2(N). Prikazana je razlika proporcija i 95% interval pouzdanosti između 2 terapijske grupe na osnovu normalne aproksimacije podataka.

U odnosu na placebo, terapija lekom PAXLOVID dovela je do većeg smanjenja koncentracija virusne RNK (od oko 0.9 log10 kopija/mL) u nazofaringealnim uzorcima do 5. dana, sa sličnim rezultatima u mITT, mITT1 i mITT2 analiziranim populacijama.

16 KAKO IZGLEDA/ČUVANJE I RUKOVANJE

Kako izgleda

Lek PAXLOVID sadrži tablete nirmatrelvira i tablete ritonavira u zajedničkom pakovanju.

Nirmatrelvir 150 mg tablete su ovalne, ružičaste film tablete sa trenutnim oslobađanjem, sa utisnutom oznakom „PFE“ na jednoj strani i „3CL“ na drugoj strani.

Ritonavir 100 mg tablete su bele, ovalnefilm tablete, sa utisnutim oznakama „a“ za logo i NK na jednoj strani.

Tablete nirmatrelvira i tablete ritonavira nalaze se u različitim udubljenjima u okviru istog blistera sa sigurnosnom zaštitom za decu.

Jedna kutija sadrži 30 film tableta podeljenih na 5 blister kartica sa dnevnim dozama (NDC broj: 0069-1085-30).

Jedna dnevna blister kartica (NDC broj: 0069-1085-06) sadrži 4 film tablete nirmatrelvira (od 150 mg) i 2 tablete ritonavira (od 100 mg) sa obeleženim poljima za jutarnju i večernju dozu.

Čuvanje i rukovanje

Čuvati na sobnoj temperaturi od 20°C do 25°C (68°F do 77°F); uz dozvoljeno odstupanje između 15°C i 30°C (59°F do 86°F).

17 INFORMATOR ZA SAVETOVANJE PACIJENATA

Kao zdravstveni radnik, morate pacijentu i/ili njegovom staratelju preneti informacije u skladu sa „INFORMATOROM ZA PACIJENTE, RODITELJE I STARATELJE“ i dati im primerak ovog Informatora pre primene leka PAXLOVID.

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Da bi se osiguralo odgovarajuće doziranje kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, objasnite takvim pacijentima da će uzimati jednu tabletu nirmatrelvira od 150 mg i jednu tabletu ritonavira od 100 mg dva puta dnevno tokom 5 dana. Uputite ove pacijente da će im prilikom izdavanja leka na pakovanju biti naznačena tačna doza leka koju treba da prime.

Treba obratiti pažnju na priložena uputstva pod naslovom „VAŽNE INFORMACIJE O PRIMENI LEKA PAXLOVID™ KOD PACIJENATA SA UMERENIM OŠTEĆENJEM FUNKCIJE BUBREGA“ prilikom izdavanja leka PAXLOVID pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega [videti Doziranje i način primene (2.2)].

Odgovarajuća doza za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije određena [videti Doziranje i način primene (2.2), Primena kod posebnih populacija (8.6) i Klinička farmakologija (12.3)].

Interakcije sa drugim lekovima

Pacijente treba obavestiti da lek PAXLOVID može stupati u interakcije sa pojedinim lekovima, kao i da je kontraindikovan za primenu sa nekim lekovima; iz tog razloga pacijente treba savetovati da obaveste lekara ukoliko primaju bilo koji lek koji se izdaje na lekarski recept ili bez recepta, kao i biljnih lek [videti Doziranje i način primene (2.4), Kontraindikacije (4), Upozorenja i mere opreza (5.1) i Interakcije sa drugim lekovima (7)].

Uputstva za primenu

Pacijentima treba objasniti da mogu da uzimaju lek PAXLOVID sa hranom ili bez nje, u skladu sa uputstvom. Pacijenti sve tablete leka PAXLOVID treba da progutaju cele i ne smeju da ih žvaću, lome ili mrve. Pacijentu treba napomenuti značaj primene kompletnog petodnevnog ciklusa terapije i obavezne izolacije u skladu sa preporukama za javno zdravlje, kako bi se postigla maksimalna eliminacija virusa, a prenos SARS-CoV-2 sveo na minimum. Ako pacijent propusti da uzme dozu leka PAXLOVID u toku 8 sati od predviđenog vremena, dozu treba uzeti što je pre moguće i zatim nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti da uzme dozu, a prošlo je više od 8 sati od predviđenog vremena, ne treba da uzima propuštenu dozu, već da uzme sledeću dozu u redovno utvrđeno vreme. Pacijent ne sme da uzima duplu dozu da bi nadoknadio propuštenu dozu [videtiDoziranje i način primene (2.1)].

18 PODACI O PROIZVOĐAČU

Za opšta pitanja, posetite web-sajt ili pozovite broj telefona u nastavku.

Web-sajt Broj telefona

www.COVID19oralRx.com

1-877-219-7225 (1-877-C19-PACK)

Za medicinske informacije o leku PAXLOVID, molimo posetite www.pfizermedinfo.comili pozovite 1-800-438-1985.

Napomena RS:

Za sve dodatne informacije možete se obratiti kompaniji Pfizer SRB d.o.o.

Pfizer SRB d.o.o.

Trešnjinog cveta 1/VI, 11070 Beograd Tel: 011/363 00 00

Medicinska pitanja: Telefon: 011/363 00 65

e-mail: [email protected]

Prijavljivanje neželjenih događaja: Telefon:011/363 00 28

Fax: 011/363 00 26

e-mail: [email protected]

Proizvođač:

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH – BETRIEBSSTATTE FREIBURG, Mooswaldallee 1, Freiburg, Nemačka

LAB-1492-1.0

Privremena dozvola broj: 515-01-05215-21-002 od 24.02.2022.

Datum revizije:Februar, 2022.