OYAVAS® 25mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek OYAVAS je u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Lek OYAVAS u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan za prvu liniju terapije odraslih pacijenata sa metastatskim kancerom dojke. Za dodatne informacije u vezi sa statusom receptora za humani epidermalni faktor rasta (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2), videtiodeljak 5.1.

Lek OYAVAS u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, kod kojih se terapija drugim hemioterapijskim opcijama uključujući taksane, odnosno antracikline ne smatra prikladnom. Pacijenti koji su primali adjuvantnu terapiju koja sadrži taksane ili antracikline u prethodnih 12 meseci, ne treba da budu uključeni u terapiju lekom OYAVAS u kombinaciji sa kapecitabinom. Za dodatne informacije u vezi sa HER2 statusom, videti odeljak 5.1.

1 od 56

Lek OYAVAS je uz hemioterapiju na bazi platine indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim nemikrocelularnim kancerom pluća (engl. Non-small cell lung cancer - NSCLC), izuzev slučajeva u kojima histološki preovladavaju skvamozne ćelije.

Lek OYAVAS je u kombinaciji sa erlotinibom indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća sa aktivirajućim mutacijama receptora za epidermalni faktor rasta (engl. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) (videti odeljak 5.1).

Lek OYAVAS je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim i/ili metastatskim kancerombubrega.

Lek OYAVAS je u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijentkinja sa uznapredovalim epitelijalnim kanceromjajnika (stadijumi IIIB, IIIC i IV prema Internacionalnoj federaciji za ginekologiju i akušerstvo (engl. International Federation of Gynecology and Obstetrics - FIGO)), kancerom jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom (videti odeljak 5.1).

Lek OYAVAS je u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan za terapiju odraslih pacijentkinja sa prvim recidivom epitelijalnog kancera jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog kancera, senzitivnog na platinu, koje ranije nisu primale bevacizumab ili druge inhibitore faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular edotelial growth factor, VEGF) ili agense kojiciljanodeluju na VEGF receptore.

Lek OYAVAS je u kombinaciji sa topotekanom ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom indikovan za lečenje odraslih pacijentkinja sa rekurentnim epitelijalnim kanceromjajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom, rezistentnim na platinu, koje prethodno nisu primile više od dva hemioterapijska protokola i koje nisu ranije bile lečene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima ili agensima koji ciljano deluju na VEGF receptore (videti odeljak 5.1).

Lek OYAVAS je u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koje ne mogu da primaju terapiju platinom, indikovan za lečenje perzistentnog, rekurentnogili metastatskogkarcinoma grlića materice (videti odeljak 5.1).

Lek OYAVAS se mora primenjivati pod nadzorom lekara koji ima iskustva sa primenom antineoplastičnih lekova.

Doziranje

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (engl. metastatic colorectal carcinoma, mCRC)

Preporučena doza leka OYAVAS kada se primenjuje u obliku intravenske infuzije iznosi 5 mg/kg telesne mase ili 10 mg/kg telesne mase jednom u 2 nedelje, odnosno 7,5 mg/kg telesne mase ili 15 mg/kg telesne mase jednom u 3 nedelje.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

2 od 56

Metastatski kancer dojke (engl. metastatic breast cancer, mBC)

Preporučena doza leka OYAVAS je 10 mg/kg telesne mase, primenjena jednom u 2 nedelje ili 15 mg/kg telesne mase, primenjena jednom u 3 nedelje u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Nemikrocelularni kancer pluća (engl. Non-small cell lung cancer, NSCLC)

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine

Lek OYAVAS se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine najviše do 6 terapijskih ciklusa, nakon čega se lek OYAVAS primenjuje kao monoterapija, do progresije bolesti.

Preporučena doza leka OYAVAS je 7,5 mg/kg telesne mase ili 15 mg/kg telesne mase primenjena jednom u 3 nedelje u obliku intravenske infuzije.

Klinička korist za pacijente obolele od NSCLC pokazana je sa dozama i od 7,5 mg/kg i od 15 mg/kg telesne mase (videti odeljak 5.1).

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama EGFR-a u kombinaciji sa erlotinibom

Pre početka terapije koja uključuje kombinaciju leka OYAVAS i erlotiniba, trebalo bi sprovesti testiranje na mutaciju EGFR. Važno je izabrati dobro validiranu i robusnu metodu da bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati.

Preporučena doza leka OYAVAS, kada se primenjuje u kombinaciji sa erlotinibom, je 15 mg/kg telesne mase primenjena jednom u 3 nedelje u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se nastavak lečenja lekom OYAVAS u kombinaciji sa erlotinibom do progresije bolesti.

Za informacije o doziranju i načinu primene erlotiniba, pročitati Sažetak karakteristika leka za erlotinib.

Uznapredovali i/ili metastatski kancer bubrega (engl. metastatic renal cell cancer, mRCC)

Preporučena doza leka OYAVAS je 10 mg/kg telesne mase primenjena jednom u 2 nedelje u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Epitelijalni kancer jajnika, jajovoda i primarni peritonealni kancer

Prva linija lečenja:

Lek OYAVAS se primenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom najviše do 6 terapijskih ciklusa, nakon čega se lek OYAVAS primenjuje kao monoterapija do progresije bolesti ili maksimalno 15 meseci ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, u zavisnosti od toga koji se od ovih događaja prvipojavi.

3 od 56

Preporučena doza leka OYAVAS je 15 mg/kg telesne mase, primenjena jednom u 3 nedelje u obliku intravenske infuzije.

Terapija rekurentne bolesti osetljive na platinu:

Lek OYAVAS se primenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom tokom 6 ciklusa, a najviše do 10 ciklusa, ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom tokom 6 ciklusa, do najviše 8 ciklusa, nakon čega se lek OYAVAS primenjuje kao monoterapija do progresije bolesti. Preporučena doza leka OYAVAS je 15 mg/kg telesne mase, primenjena jednom u 3 nedelje u obliku intravenske infuzije.

Terapija rekurentne bolesti rezistentne na platinu:

Lek OYAVAS se primenjuje u kombinaciji sa jednim od sledećih lekova: topotekanom (primenjivanim jednom nedeljno) ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza leka OYAVAS je 10 mg/kg telesne mase, primenjena jednom na svake 2 nedelje u obliku intravenske infuzije. Kada se primenjuje u kombinaciji sa topotekanom (koji se daje od 1. do 5. dana svake 3 nedelje), preporučena doza leka OYAVAS je 15 mg/kg telesne mase, primenjena jednom na svake 3 nedelje u obliku intravenske infuzije. Preporučuje se nastavak lečenja do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 5.1, ispitivanje MO22224).

Kancer grlića materice

Lek OYAVAS se primenjuje u kombinaciji sa jednim od sledećih hemioterapijskih režima: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan.

Preporučena doza leka OYAVAS je 15 mg/kg telesne mase, primenjena jednom u 3 nedelje u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 5.1).

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti:

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starosti ≥ 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Bezbednost i efikasnost nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Bezbednost i efikasnost nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene bevacizumaba kod dece uzrasta do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Ne postoje podaci o relevantnoj primeni bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji za indikacije lečenja kancera debelog creva, rektuma, dojki, jajnika, jajovoda, peritoneuma, grlića materice i bubrega.

4 od 56

Način primene

Lek OYAVAS je namenjen za intravensku primenu. Početnu dozu treba primeniti u trajanju od 90 minuta u obliku intravenske infuzije. Ukoliko pacijent dobro podnese prvu infuziju, drugu infuziju je moguće primeniti u trajanju od 60 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnese 60-minutnu infuziju, sve naredne infuzije se mogu primenjivati u trajanju od 30 minuta.

Ovaj lek se ne sme primeniti u obliku brze intravenske injekcije, nitiu obliku bolus injekcije.

Ne preporučuje se smanjenje doze zbog neželjenih reakcija. Ukoliko je indikovano, terapiju treba trajno ili privremeno prekinuti, kao što je opisano u odeljku 4.4.

Mere opreza koje je potrebno preduzeti pre rukovanja lekom ili pre primene leka

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6. Infuzije leka OYAVAS se ne smeju primenjivati, niti mešati sa rastvorima glukoze. Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih navedenih u odeljku 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Preosetljivost na ćelijske proizvode ovarijuma kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO) ili druga rekombinantna humana ili humanizovana antitela.

Trudnoća (videti odeljak 4.6).

Sledljivost

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, potrebno je da zaštićeni naziv i broj serije primenjenog leka budu jasno evidentirati.

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (videti odeljak 4.8)

Pacijenti mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka gastrointestinalnih perforacija i perforacije žučne kese tokom terapije bevacizumabom. Intraabdominalni zapaljenski procesi mogu da budu faktor rizika za gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma, zbog čega treba biti posebno oprezan kada se terapija primenjuje kod ovih pacijenata. Prethodna terapija zračenjem je faktor rizika za GI perforacije kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice koje se leče bevacizumabom i sve pacijentkinje sa gastrointestinalnom perforacijom prethodno su bile na terapiji zračenjem. Terapiju treba trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalnih perforacija.

Gastrointestinalno - vaginalne fistule u studiji GOG-0240

Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice koje su lečene bevacizumabom imaju povećan rizik od pojave fistula između vagine i bilo kog dela gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule). Prethodna terapija zračenjem predstavlja veliki faktor rizika za razvoj gastrointestinalno-vaginalnih fistula a sve pacijentkinje sa gastrointestinalno-vaginalnim fistulama su prethodno bile na terapiji zračenjem. Pojava recidiva kancera u okviru polja prethodne terapije zračenjem je dodatni važan faktor rizika za razvoj gastrointestinalno-vaginalnih fistula.

5 od 56

Fistule izvan gastrointestinalnog trakta (videti odeljak 4.8)

Pacijenti mogu biti izloženi povećanom riziku za nastanak fistula tokom terapije bevacizumabom. Terapiju bevacizumabom treba trajno obustaviti kod pacijenata sa traheoezofagealnom (TE) fistulom ili bilo kojom fistulom stadijuma 4 [prema opštim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za karcinom SAD-a (engl. National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v.3)]. Podaci o nastavku primene bevacizumaba kod pacijenata sa drugim fistulama su ograničeni.

U slučaju nastanka unutrašnjih fistula koje se ne javljaju u gastrointestinalnom traktu, potrebno je razmotriti prekid primene terapije bevacizumabom.

Komplikacije pri zarastanju rana (videti odeljak 4.8)

Bevacizumab može imati nepovoljan uticaj na proces zarastanja rana. Prijavljene su ozbiljne komplikacije prilikom zarastanja rana, uključujući i komplikacije vezane za anastomozu, sa smrtnim ishodom. Terapiju ne treba započinjati najmanje 28 dana nakon veće hirurške intervencije, ili sve dok hirurška rana potpuno ne zaraste. Kod pacijenata koji imaju komplikacije pri zarastanju rane tokom terapije, terapiju treba prekinuti dok rana potpuno ne zaraste. U slučaju planirane hirurške intervencije terapiju treba privremeno prekinuti.

Kod pacijenata na terapiji bevacizumabom retko je prijavljivan nekrotizirajući fascitis, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Ovo stanje se obično razvija kao posledica komplikacija prilikom zarastanja rana, gastrointestinalne perforacije ili stvaranja fistula. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fascitis, terapiju bevacizumabom treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju nastalog stanja.

Hipertenzija (videti odeljak 4.8)

Povećana incidenca hipertenzije primećena je kod pacijenata na terapiji bevacizumabom. Podaci o kliničkoj bezbednosti govore da incidenca hipertenzije verovatno zavisi od doze. Pre započinjanja terapije bevacizumabom postojeću hipertenziju treba na odgovarajući način regulisati. Nema dostupnih podataka o dejstvu bevacizumaba kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku započinjanja terapije.

Obično se tokom terapije preporučuje kontrola krvnog pritiska.

U većini slučajeva, hipertenzija je adekvatno regulisana standardnom antihipertenzivnom terapijom, koja je prilagođena pojedinačno svakom pacijentu kod kojeg se javlja. Upotreba diuretika u terapiji hipertenzije se ne savetuje kod pacijenata koji primaju hemioterapiju na bazi cisplatina. Terapiju bevacizumabom treba trajno prekinuti ukoliko medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se drži pod kontrolom antihipertenzivnom terapijom, ili ako se kod pacijenta razvije hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (videti odeljak 4.8)

Kod pacijenta na terapiji bevacizumabom retko su primećeni slučajevi pojave znakova i simptoma povezanih sa sindromom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), retkog neurološkog poremećaja kod kojeg se, između ostalih, mogu javiti sledeći znaci i simptomi: epileptični napadi, glavobolja, izmenjeni mentalni status, poremećaji vida ili kortikalno slepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnozu PRES treba potvrditi snimanjem mozga, poželjno magnetnom rezonancom (MRI). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se terapija specifičnih simptoma uključujući i terapiju hipertenzije uz prekid primene bevacizumaba. Nije poznato da li je bezbedno da se terapija bevacizumabomuvede ponovo kod pacijenata koji su ranije imali PRES.

6 od 56

Proteinurija (videti odeljak 4.8)

Kada se leče bevacizumabom, pacijenti sa hipertenzijom u anamnezi mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije. Postoje podaci koji dokazuju da proteinurija svih stepena prema opštim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za karcinom SAD-a (NCI-CTCAE v.3), može biti zavisna od doze. Praćenje proteinurije analizom urina pomoću test tračica preporučuje se pre započinjanja i tokom terapije. Proteinurija stepena 4 (nefrotski sindrom) je primećena kod do 1,4% pacijenata na terapiji bevacizumabom. Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata koji razviju nefrotski sindrom (NCI-CTCAE v.3).

Arterijska tromboembolija (videti odeljak 4.8)

U kliničkim ispitivanjima, incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući i cerebrovaskularne događaje (engl. cerebrovascular accidents, CVA), tranzitorne ishemijske atake (TIA), infarkte miokarda (engl. myocardial infarctions, MI), bila je veća kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju.

Pacijenti koji primaju bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom i koji u anamnezi imaju arterijsku tromboemboliju, dijabetes ili su stariji od 65 godina, imaju povećan rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih reakcija tokom terapije. Potreban je poseban oprez kada se bevacizumab primenjuje kod ovih pacijenata.

Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija.

Venska tromboembolija (videti odeljak 4.8)

Kod pacijenata koji su na terapiji bevacizumabom postoji povećan rizik za razvoj venskih tromboembolijskih reakcija, uključujući i plućnu emboliju.

Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice koje su lečene bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom mogu biti pod povećanim rizikom od pojave venskih tromboembolijskih događaja.

Terapiju bevacizumabom treba prekinuti kod pacijenata sa tromboembolijskim životno ugrožavajućim reakcijama (stepen 4), uključujući i plućnu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacijenti sa tromboembolijskim reakcijama stepena ≤3 treba da budu pod strogim nadzorom (NCI-CTCAE v.3).

Hemoragija

Pacijenti lečeni bevacizumabom izloženi su povećanom riziku od hemoragije, a posebno hemoragije povezane sa tumorom. Primenu bevacizumaba treba trajno prekinuti kod pacijenta kod kojih nastupi krvarenjestepena 3 ili 4 tokom lečenja bevacizumabom (NCI-CTCAE v.3) (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa nelečenim metastazama u centralnom nervnom sistemu su rutinski isključivani iz kliničkih ispitivanja bevacizumaba, na osnovu dijagnostičkih procedura ili znakova i simptoma bolesti. Zbog toga rizik od hemoragija u centralnom nervnom sistemu kod ovih pacijenata nije unapred procenjen u randomizovanim kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata treba pratiti znake i simptome hemoragije u CNS-u, i prekinuti terapiju bevacizumabom u slučaju intrakranijalnog krvarenja.

Nema podataka o bezbednosnom profilu bevacizumaba kod pacijenata sa kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom ili pacijenata koji su primali punu dozu antikoagulantne terapije za lečenje tromboembolije pre započinjanja terapije bevacizumabom, jer su ti pacijenti bili isključivani iz kliničkih ispitivanja. Zbog toga, treba biti posebno oprezan pre započinjanja terapije kod ove grupe pacijenata. Međutim, pokazalo se da pacijenti kod kojih se razvije

7 od 56

venska tromboza dok primaju terapiju nemaju povećani rizik od hemoragije stepena 3 ili većeg kada se leče punim dozama varfarina i bevacizumaba istovremeno (NCI-CTCAE v.3).

Plućna hemoragija/hemoptiza

Pacijenti koji boluju od nemikrocelularnog kancera pluća i leče se bevacizumabom izloženi su riziku od ozbiljne, plućne hemoragije/hemoptize, i u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Pacijenti koji su nedavno imali plućnu hemoragiju/hemoptizu (>2,5 mL sveže krvi) ne smeju se lečiti bevacizumabom.

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može podstaći stvaranje aneurizme i/ili disekcija arterije. Pre početka primene bevacizumaba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Kongestivna srčana insuficijencija (videti odeljak 4.8)

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije koje odgovaraju kongestivnoj srčanoj insuficijenciji. Nalazi su se kretali u rasponu od asimptomatskog slabljenja ejekcione frakcije leve komore do simptomatske kongestivne srčane insuficijencije koja je zahtevala terapiju ili hospitalizaciju. Potreban je oprez kada se bevacizumab primenjuje kod pacijenata sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću kao što je već postojeća bolest koronarnih arterija ili kongestivna srčana insuficijencija.

Većina pacijentkinja kod kojih se razvila kongestivna srčana insuficijencija imala je metastatski kancer dojke iprethodno su bile na terapiji antraciklinima, radioterapiji leve strane grudnog koša ili su imale druge faktore rizika za nastanak kongestivne srčane insuficijencije.

Kod pacijenata koji su u studiji AVF3694g primali antracikline, a koji ranije nisu lečeni antraciklinima, nije primećeno povećanje učestalosti kongestivne srčane insuficijencije bilo kog stepena u grupi koja je primala antraciklin + bevacizumab u poređenju sa grupom koja je primala samo antracikline. Kongestivna srčana insuficijencija, stepena 3 ili većeg, se nešto češće javljala kod pacijenata koji su primali bevacuzimab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju. Ovo je u skladu sa rezultatima prijavljenim kod pacijentkinja sa metastatskim kancerom dojke u drugim studijama koje nisu istovremeno primale antracikline (NCI-CTCAE v.3) (videti odeljak 4.8.).

Neutropenija i infekcije (videti odeljak 4.8)

Povećana učestalost teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije sa ili bez teške neutropenije (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) prijavljena je kod pacijenata lečenih nekim mijelotoksičnim hemioterapijskim režimima u kombinaciji sa bevacizumabom u poređenju sa primenom samo hemioterapije. Ovo je najčešće uočeno kod kombinacije sa terapijom na bazi platine ili taksana u lečenju nemikrocelularnog kancera pluća, metastatskog kancera dojke i kod kombinacije sa paklitakselom i topotekanom kod perzistentnog, rekurentnog i metastatskog kancera grlića materice.

Reakcije preosetljivosti/reakcije pri primeni infuzije (videti odeljak 4.8)

Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja reakcija pri primeni infuzije odnosno reakcija preosetljivosti. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta tokom i nakon primene bevacizumaba, kao što je i uobičajeno pri svakoj primeni bilo koje infuzije humanizovanog monoklonskog antitela. Ukoliko se razvije reakcija, infuziju treba prekinuti i primeniti odgovarajuću terapiju. Sistemska premedikacija nije opravdana.

Osteonekroza vilice (ONV) (videtiodeljak 4.8)

Prijavljivani su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata obolelih od kancera koji su bili na terapiji bevacizumabom, od kojih je većina istovremeno ili prethodno primala intravenske bisfosfonate, kod

8 od 56

čije primene osteonekroza vilica predstavlja poznat rizik. Potreban je oprez kada se bevacizumab i intravenski bisfosfonati primenjuju istovremeno ili jedan za drugim.

Invazivne stomatološke procedure su takođe identifikovane kao faktor rizika. Pre započinjanja terapije bevacizumabom kod pacijenta treba razmotriti stomatološki pregled i preventivne stomatološke mere. Kod pacijenata koji su primali ili primaju intravenske bisfosfonate, ukoliko je moguće treba izbegavati invazivne stomatološke procedure.

Intravitrealna upotreba

Lek OYAVAS nije formulisanza intravitrealnu upotrebu.

Poremećaji oka

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi i klasteri ozbiljnih neželjenih reakcija na nivou oka nakon neodobrene intravitrealne primene bevacizumaba koji je pripremljen iz bočica odobrenih za intravensku primenu, kod pacijenata obolelih od kancera. Ove reakcije su uključivale infektivni endoftalmitis, intraokularno zapaljenje kao što je sterilni endoftalmitis, uveitis i vitritis, ablaciju mrežnjače, oštećenje pigmentnog epitela mrežnjače, povećanje intraokularnog pritiska, intraokularnu hemoragiju kao što je hemoragija u staklastom telu ili hemoragija u mrežnjači i vežnjači. Neke od ovih reakcija imale su za posledicu gubitak vida različitog stepena, uključujući i trajno slepilo.

Sistemski efekti nakon intravitrealne upotrebe

Nakon intravitrealne primene anti-VEGF terapije javljalo se smanjenje koncentracije cirkulišućeg VEGF. Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora, prijavljene su sistemske neželjene reakcije koje su uključivale hemoragije van predela oka i arterijske tromboembolijske reakcije.

Disfunkcija ovarijuma/plodnost

Bevacizumab može da dovede do smanjenja plodnosti kod žena (videti odeljke 4.6 i 4.8). Zbog toga bi kod žena u reproduktivnom periodu trebalo razmotriti strategije za očuvanje plodnosti pre započinjanja terapije bevacizumabom.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno esencijalnog „slobodnog natrijuma“.

Dejstvo antineoplastičnih agenasa na farmakokinetiku bevacizumaba

Na osnovu rezultata populacionih farmakokinetičkih analiza, nije uočen klinički značajan uticaj istovremeno primenjene hemioterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički značajnih ni klinički relevantnih razlika između klirensa bevacizumaba kod pacijenata koji su primali bevacizumab kao monoterapiju u poređenju sa pacijentima koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa interferonom alfa-2a, erlotinibom ili hemioterapijom (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin/gemcitabin).

Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih agenasa

Nije prijavljen klinički značajan uticaj bevacizumaba na farmakokinetiku istovremeno primenjenog interferona alfa-2a, erlotiniba (i njegovog aktivnog metabolita OSI-420), ili hemioterapije na bazi irinotekana (i njegovog aktivnog metabolita SN38), kapecitabina, oksaliplatina (što je utvrđeno merenjem slobodne i ukupne platine) i cisplatina. Ne mogu se doneti zaključci o uticaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.

9 od 56

Kombinovana primena bevacizumaba i sunitinib-malata

U dvema kliničkim studijama sa metastatskim karcinomom bubrega, mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) prijavljena je kod 7 od 19 pacijenata lečenih kombinacijom bevacizumaba (u dozi od 10 mg/kg svake dve nedelje) i sunitinib-malata (u dozi od 50 mg dnevno).

MAHA je hemolitički poremećaj koji se može ispoljiti fragmentacijom eritrocita, anemijom i trombocitopenijom. Pored toga, hipertenzija (uključujući hipertenzivne krize), povećana vrednost kreatinina i neurološki simptomi su primećeni kod nekih od ovih pacijenta. Svi ovi poremećaji su bili reverzibilni nakon prekida terapije bevacizumabom i sunitinib-malatom (videti Hipertenzija, Proteinurija i Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije u odeljku 4.4) .

Kombinacija sa terapijama na bazi platine ili taksana (videti odeljke 4.4 i 4.8)

Povećana stopa teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije sa ili bez teške neutropenije (uključujući i neke smrtne ishode) je najčešće uočena kod pacijenata koji su primali hemioterapiju baziranu na platini ili taksanima u lečenju nemikrocelularnog kancera pluća i metastatskog kancera dojke.

Radioterapija

Bezbednost i efikasnost istovremene primene radioterapije i bevacizumaba nisu utvrđene.

EGFR monoklonska antitela u kombinaciji sa hemioterapijskim režimima koji sadrže bevacizumab Studije interakcija nisu sprovedene. EFGR monoklonska antitela ne treba primenjivati za lečenje metastatskog karcinoma kolona ili rektuma (mCRC) u kombinaciji sa hemioterapijskim režimima koji sadrže bevacizumab. Rezultati randomizovanih studija faze III, PACCE i CAIRO-2, koje su sprovedene kod pacijenata sa mCRC, ukazuju da je primena anti-EGFR monoklonskih antitela panitumumaba i cetuksimaba, u kombinaciji sa hemioterapijom i bevacizumabom povezana sa kraćim preživljavanjem bez progresije bolesti (engl. Progression-free survival, PFS) i/ili ukupnog preživljavanja (engl. Overall survival, OS), i sa povećanom toksičnošću, u poređenju sa primenom samo bevacizumaba sa hemioterapijom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije u toku i do 6 meseci posle lečenja.

Trudnoća

Nema podataka iz kliničkih studija o primeni bevacizumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući i malformacije (videti odeljak 5.3). Poznato je da IgG prolaze kroz placentu, i pretpostavlja se da bevacizumab inhibira angiogenezu fetusa, pa se zbog toga sumnja da izaziva teške urođene malformacije kada se primenjuje tokom trudnoće. Nakon stavljanja leka u promet primećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod žena lečenih samo bevacizumabom ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (videti odeljak 4.8). Primena leka OYAVAS je kontraindikovana u trudnoći (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u majčino mleko. Budući da se majčin IgG izlučuje u mleko, a da bevacizumab može da ugrozi rast i razvoj odojčeta (videti odeljak 5.3), žene moraju prestati da doje tokom terapije i još najmanje 6 meseci nakonposlednje doze bevacizumaba.

10 od 56

Plodnost

Ponovljene doze u ispitivanjima toksičnosti na životinjama pokazale su da bevacizumab može imati negativan uticaj na plodnost žene (videti odeljak 5.3). U kliničkoj studiji faze III u vezi sa adjuvantnim lečenjem pacijenata sa kancerom kolona, u podispitivanju grupe žena u premenopauzi uočena je veća incidenca novih slučajeva oštećene funkcije ovarijuma kod pacijentkinja koje su primale bevacizumab u poređenju sa kontrolnom grupom. Nakon prekida terapije bevacizumabom kod većine pacijentkinja je došlo do oporavka funkcije ovarijuma. Dugoročni efekti lečenja bevacizumabom na plodnost nisu poznati.

Bevacizumab nema ili ima zanemarljiv uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pri primeni bevacizumaba prijavljenje su somnolencija i sinkopa (videti Tabelu 1 u odeljku 4.8). Ukoliko se kod pacijenata jave simptomi koji utiču na vid, koncentraciju ili na sposobnost da reaguju, treba ih posavetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Objedinjeni bezbednosni profil bevacizumaba zasniva se na ispitivanju sprovedenom kod više od 5700 pacijenata sa različitim malignim bolestima, koji su u kliničkim ispitivanjima uglavnom primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najozbiljnije neželjene reakcije na lek bile su:

Gastrointestinalne perforacije (videti odeljak 4.4).

Hemoragija, uključujući plućnu hemoragiju/hemoptizu, koja je češća kod pacijenata koji boluju od nemikrocelularnog kancera pluća (videti odeljak 4.4).

Arterijska tromboembolija (videti odeljak 4.4).

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali bevacizumab bile su hipertenzija, zamor ili astenija, dijareja i bol u abdomenu.

Analiza kliničkih podataka o bezbednosti ukazuje na to da su pojava hipertenzije i proteinurije tokom terapije bevacizumabom verovatno dozno zavisne.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U Tabelama 1 i 2 navedene su neželjene reakcije povezane sa primenom bevacizumaba u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima za veći broj indikacija, u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa.

U Tabeli 1 navedene su sve neželjene reakcije prema učestalosti za koje je utvrđena uzročna povezanost sa primenom bevacizumaba:

poređenjem njihove incidence u pojedinim ispitivanim grupama u kliničkim ispitivanjima (sa razlikom od najmanje 10% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjene reakcije stepena 1-5

11 od 56

prema NCI-CTCAE ili sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjene reakcije stepena 3-5 prema NCICTCAE),

iz ispitivanja bezbednosti primene leka nakon dobijanja dozvole za lek, iz spontanih prijava,

iz epidemioloških ispitivanja odnosno neintervencijskih ili opservacionih ispitivanja, ili iz procene prijava pojedinačnih slučajeva.

U Tabeli 2 navedene su učestalosti javljanja teških neželjenih reakcija. Teške neželjene reakcije su definisane kao neželjene reakcije stepena 3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene reakcije koje nosilac dozvole za lek smatra klinički značajnim ili teškim.

Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet uključene su u Tabele 1 i 2, gde je primenljivo. Detaljne informacije o tim neželjenim reakcijama nakon stavljanja leka u promet nalaze se u Tabeli 3.

U sledećim tabelama neželjene reakcije na lek su razvrstane u odgovarajuću kategoriju učestalosti na osnovu najveće zabeležene incidence u bilo kojoj indikaciji.

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije na lek su navedene po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Neke neželjene reakcije su reakcije koje se često javljaju sa hemioterapijom; međutim, bevacizumab može da pogorša ove neželjene reakcije kada se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijskim lekovima. Primeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kada se primenjuje u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju prilikom primene u kombinaciji sa paklitakselom ili oksaliplatinom i poremećaje noktiju ili alopeciju kod primene u kombinaciji sa paklitakselom, te paronihiju prilikom primene u kombinaciji sa erlotinibom.

Tabela 1. Neželjene reakcije prema učestalosti

Klasa sistema Veoma često Često organa

Povremeno Retko Veoma retko Nepoznata učestalost

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

febrilna neutropenija, leukopenija, neutropenijab, trombocitopenija

anoreksija, hipomagnezemija, hiponatremija

periferna senzorna neuropatijab, dizartrija, glavobolja, disguezija

sepsa, apscesb,d, celulitis, infekcija, infekcija urinarnog trakta

anemija, limfopenija

preosetljivost, reakcije na infuzijua,b,d

dehidratacija

cerebrovaskularni događaj, sinkopa, somnolencija

nekrotizirajući fascitisa

sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije a,b,d

hipertenzivna encefalopatija a

12 od 56

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastro-intestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

poremećaj oka, pojačano suzenje

hipertenzijab,d, tromboembolija (venska)b,d

dispneja, rinitis, epistaksa, kašalj

rektalna hemoragija, stomatitis, konstipacija, dijareja, mučnina, povraćanje, bol u stomaku

komplikacije sa zarastanjem ranab,d, eksfolijativni dermatitis, suva koža, promena boje kože

artralgija, mijalgija

proteinurija b,d

gubitak funkcije

ovarijumab,c,d

astenija, zamor, pireksija, bol, zapaljenje sluzokože

smanjenje telesne mase

kongestivna srčana insuficijencijab,d, supraventrikularna tahikardija

tromboembolija (arterijska)b,d, hemoragijab,d, tromboza dubokih vena

plućna hemoragija/ hemoptizab,d, plućna embolija, hipoksija, disfonijaa

gastrointestinalna perforacijab,d, perforacija creva, ileus, opstrukcija creva, rektovaginalna fistula d, e, gastrointestinalni poremećaj, proktalgija

sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

fistulaa,b, mišićna slabost, bol u leđima

bol u karlici

letargija

bubrežna trombotička mikroangiopatijaa,b, aneurizme i

disekcije arterije

plućna hipertenzijaa, perforacija nosne pregradea

gastrointestinalni ulkusa

perforacija žučne kese a, b

osteonekroza vilicea,b, nemandibularna osteonekrozaa,f

fetalne abnormalnosti a,b

Za događaje koji su prijavljeni kao neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima svih stepena težine i stepena3-5, prijavljena je najveća učestalost primećena kod pacijenata. Podaci nisu usklađeni u pogledu različitog trajanja lečenja.

13 od 56

a Za dodatne informacije videti Tabelu 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet“.

b Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preporučeni termin prema MedDRA (engl. Medical Dictionary for Regulatory Activities - Medicinski rečnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

c Na osnovu podataka iz podispitivanja u okviru ispitivanja NSABP C-08 sa uključenih 295 pacijenata. d Za dodatne informacije videti odeljak „Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija“ u nastavku.

e U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su rekto-vaginalne fistule. f Primećeno samo u pedijatrijskoj populaciji.

Tabela 2. Teškeneželjene reakcije prema učestalosti

Klasa sistema Veoma često Često organa

Povremeno Retko Veoma retko Nepoznata učestalost

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

febrilna neutropenija, leukopenija, neutropenija a, trombocitopenija

periferna senzorna neuropatijaa

hipertenzijaa,b

sepsa, celulitis, apscesa,b, infekcija, infekcija urinarnog trakta

anemija, limfopenija

dehidracija, hiponatremija

cerebrovaskularni događaj, sinkopa, somnolencija, glavobolja

kongestivna srčana insuficijencija a,b, supraventrikularna tahikardija

tromboembolija (arterijska) a,b, hemoragijaa,b, tromboembolija (venska)a,b, tromboza dubokih vena

plućna hemoragija/ hemoptiza a,b, plućna embolija, epistaksa, dispneja, hipoksija

nekrotizirajući fascitis c

preosetljivost, reakcije na infuziju a,b,c

sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije a,b,c, hipertenzivna encefalopatija c

bubrežna trombotička mikroangiopatijab,c, aneurizmei disekcije arterije

plućna hipertenzijac, perforacija nosne pregrade c

14 od 56

Gastrointestinalni dijareja, poremećaji mučnina,

povraćanje, bol u stomaku

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji

perforacija creva, ileus, opstrukcija creva, rektovaginalna fistula c,d, gastrointestinalni poremećaj, stomatitis, proktalgija

komplikacije pri zarastanju ranaa,b, sindrom

palmarno-plantarne eritrodizestezije

fistulaa,b, mijalgija, artralgija, mišićna slabost, bol u leđima

proteinurijaa, b

bol u karlici

gastrointestinalna perforacijaa,b, gastrointestinalni ulkus c, rektalna hemoragija

perforacija žučne kese b,c

osteonekroza viliceb,c

gubitak funkcije ovarijumaa,b

fetalne abnormalnosti a,c

Opšti poremećaji astenija, umor i reakcije na

mestu primene

bol, letargija, zapaljenje sluzokože

U Tabeli 2 su navedene učestalosti teških neželjenih reakcija. Teške neželjene reakcije su definisane kao neželjenereakcije stepena 3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim ispitivanjima.

U Tabelu 2 su uključene i one neželjene reakcije koje nosilac dozvole za lek smatra klinički značajnim ili teškim. Ove klinički značajne neželjene reakcije su bile prijavljene u kliničkim ispitivanjima, ali reakcije stepena 3-5 nisu prešle definisani prag od najmanje 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Tabela 2 takođe uključuje klinički značajne neželjene reakcije prijavljene samo nakon stavljanja leka u promet pa njihova učestalost i stepen prema NCI-CTCAE nisu poznati. Iz tog razloga, ove klinički značajne neželjene reakcije su

uključene u Tabelu 2 u okviru kolone „Nepoznata učestalost“.

a Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili

preporučeni termin prema MedDRA (Medicinski rečnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni događaj, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske atakei druge arterijske tromboembolijske reakcije).

b Za dodatne informacije videti odeljak „Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija“ u nastavku.

c Za dodatne informacije videti Tabelu 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet“. d U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su rekto-vaginalne fistule.

Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (videti odeljak 4.4)

Bevacizumab se dovodiou vezu sa ozbiljnimslučajevima gastrointestinalnih perforacija.

15 od 56

Gastrointestinalne perforacije su primećene u kliničkim ispitivanjima sa incidencom manjom od 1% kod pacijenata sa neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća, do 1,3% kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, do 2,0% kod pacijenata sa metastatskim kancerom bubrega ili kod pacijenata sa kancerom jajnika, i do 2,7% (uključujući gastrointestinalne fistule i apscese) kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom. U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-0240), GI perforacije (svih stepena) prijavljene su kod 3,2% pacijentkinja, od kojih su sve prethodno imale terapiju zračenjem karlice.

Pojava ovih događaja varira i po tipu i po težini, i kreće se u rasponu od slobodnog vazduha koji se vidi na rendgenskom snimku abdomena, koji nije zahtevao terapiju, do perforacije creva sa razvojem abdominalnog apscesa i smrtnim ishodom. U nekim od ovih slučajeva već je bilo prisutno intraabdominalno zapaljenje, uzrokovano ulkusom želuca, nekrozom tumora, divertikulitisom ili kolitisom povezanim sa hemioterapijom.

Smrtni ishod je prijavljen kod približno jedne trećine ozbiljnih slučajeva gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2% i 1% svih pacijenata na terapiji bevacizumabom.

U kliničkim studijama sa bevacizumabom prijavljivane su gastrointestinalne fistule (svih stepena) sa incidencom do 2% kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom i kancerom jajnika, ali su takođe ređe prijavljivane kod drugih tipova kancera.

Gastrointestinalno-vaginalne fistule u studiji GOG-0240

U studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice, incidenca gastrointestinalno-vaginalnih fistula je iznosila 8,3% kod pacijentkinja na terapiji bevacizumabom i 0,9% u kontrolnoj grupi, a sve pacijentkinje su imale prethodno terapiju zračenjem karlice. Učestalost gastrointestinalno-vaginalnih fistula u grupi pacijentkinja koje su primale bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom bila je veća kod pacijentkinja sa recidivom u okviru polja prethodnog zračenja (16,7%) u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu prethodno izložene terapiji zračenjem i/ili onih bez recidiva bolesti unutar polja prethodnog zračenja (3,6%). Odgovarajuće učestalosti u kontrolnoj grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju iznosile su redom 1,1% prema 0,8%. Pacijentkinje kod kojih se pojave gastrointestinalne-vaginalne fistule mogu imati i opstrukciju creva, što može zahtevati hiruršku intervenciju kao i sprovođenje stome.

Fistule van gastrointestinalnog trakta (videti odeljak 4.4)

Primena bevacizumaba povezuje se sa ozbiljnim slučajevima nastanka fistula, uključujući i reakcije sa smrtnim ishodom.

U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (studija GOG-240) kod 1,8% pacijentkinja na terapiji bevacizumabom i kod 1,4% pacijentkinja u kontrolnoj grupi prijavljena je pojava fistula u predelu vagine, mokraćne bešike ili ženskog genitalnog trakta.

Povremeno (≥0,1% do <1%) su prijavljene fistule koje zahvataju delove tela i van gastrointestinalnog trakta (npr. bronhopleuralne i bilijarne fistule) koje su primećene u različitim indikacijama. Fistule su takođe bile prijavljene u postmarketinškom periodu.

Ove reakcije su prijavljene u različitim vremenskim periodima u toku lečenja u rasponu od jedne nedelje do više od jedne godine od započinjanja terapije bevacizumabom, sa većim brojem reakcija koje su se pojavile u prvih 6 meseci terapije.

Zarastanje rane (videti odeljak 4.4)

16 od 56

Budući da bevacizumab može nepovoljno da utiče na zarastanje rane, pacijenti koji su bili podvrgnuti većoj hirurškoj intervenciji u prethodnih 28 dana bili su isključeni iz učestvovanja u trećoj fazi kliničkih ispitivanja.

U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije bilo povećanog rizika od postoperativnog krvarenja ili komplikacija pri zarastanju rana kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji 28 do 60 dana pre započinjanja terapije bevacizumabom. Povećana incidenca postoperativnog krvarenja ili komplikacija pri zarastanju rane u roku od 60 dana nakon veće hirurške intervencije primećena je kod pacijenata koji su u vreme hirurške intervencije bili na terapiji bevacizumabom. Incidenca se kretala u rasponu od 10% (4/40) do 20% (3/15).

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih komplikacija pri zarastanju rana, uključujući komplikacije anastomoza, od kojih su neki imali smrtni ishod.

U ispitivanjima lokalno recidivirajućeg metastatskog kancera dojke komplikacije pri zarastanju rane stepena 3-5 primećene su kod najviše 1,1% pacijentkinja koje su primale bevacizumab, u poređenju sa najviše 0,9% pacijentkinja u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).

U kliničkim ispitivanjima kancera jajnika, komplikacije pri zarastanju rane stepena 3-5 prijavljene su kod najviše 1,8% pacijentkinja koje su primale bevacizumab, u poređenju sa 0,1% pacijentkinja u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3) .

Hipertenzija (videti odeljak 4.4)

U kliničkim studijama, sa izuzetkom studije JO25567, ukupna incidenca hipertenzije (svih stepena) se kretala do 42,1% u grupama koje su primale bevacizumab, u poređenju sa najviše 14% u kontrolnim grupama. Ukupna incidenca hipertenzije stepena 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumu kod pacijenata koji su primali bevacizumab kretala se u rasponu od 0,4% do 17,9%. Hipertenzija stepena 4 (hipertenzivna kriza) javljala se kod najviše 1,0% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,2% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.

U studiji JO25567, hipertenzija svih stepena je primećena kod 77,3% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom kao prvu liniju terapije neskvamoznog NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama, u poređenju sa 14,3% pacijenata na terapiji samo erlotinibom. Hipertenzija stepena 3 se javila kod 60% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom u poređenju sa 11,7% pacijenata na terapiji samo erlotinibom. Hipertenzija stepena 4 ili 5 nije prijavljena.

Hipertenzija se po pravilu dobro kontroliše upotrebom oralnih antihipertenziva kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, diuretici i blokatori kalcijumskih kanala. Retko je dolazilo do prekidanja terapije bevacizumabomili hospitalizacije.

Veoma retko, prijavljeni su slučajevihipertenzivne encefalopatije od kojih su neki imali smrtni ishod.

Rizik od hipertenzije povezane sa bevacizumabom nije bio u korelaciji sa osnovnim karakteristikama pacijenta, osnovnom bolešću ili istovremenom terapijom.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (videti odeljak 4.4.)

Kod pacijenata na terapiji bevacizumabom prijavljeni su retki slučajevi pojave znakova i simptoma koji odgovaraju PRES-u, retkom neurološkom poremećaju. Simptomi mogu uključivati epileptični napad, glavobolju, izmenjeno mentalno stanje, poremećaj vida ili kortikalno slepilo, sa pratećom

17 od 56

hipertenzijom ili bez nje. Klinički simptomi PRES-a često nisu specifični, pa dijagnozu PRES-a treba potvrditi rentgenskim snimanjem mozga, a preporučuje se magnetna rezonanca (MR).

Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se rano prepoznavanje simptoma i brzo započinjanje lečenja određenih simptoma, uključujući kontrolu hipertenzije (ukoliko se javila teška nekontrolisana hipertenzija), kao i prekid terapije bevacizumabom. Simptomi se obično povuku ili poboljšaju u roku od nekoliko dana nakon prekida terapije, mada kod nekih pacijenata ostaju neke neurološke posledice. Nije poznata bezbednost ponovnog uvođenja terapije bevacizumabom kod pacijenata kod kojih se javio PRES.

U kliničkim studijama prijavljeno je 8 slučajeva PRES-a. Kod dva od osam pacijenata dijagnoza PRES-a nije radiološki potvrđena magnetnom rezonancom.

Proteinurija (videti odeljak 4.4)

U kliničkim studijama, proteinurija je prijavljena kod 0,7% do 54,7% pacijenata koji su primali bevacizumab.

Težina proteinurije se kretala u rasponu od klinički asimptomatske, prolazne, proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma i u najvećem broju slučajeva radilo se o proteinuriji stepena 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinurija stepena 3 prijavljena je kod najviše 10,9% lečenih pacijenata. Proteinurija stepena 4 (nefrotski sindrom) prijavljena je kod najviše 1,4% lečenih pacijenata. Pre uvođenja terapije bevacizumabom preporučuje se testiranje na proteinuriju. U većini kliničkih studija vrednosti belančevina u urinu ≥ 2 g/24 sata uslovile su prekid primene bevacizumaba dok se vrednost ne vrati na < 2g/24 sata.

Hemoragija (videti odeljak 4.4)

U kliničkim ispitivanjima, za sve indikacije, ukupna incidenca hemoragijskih reakcija stepena 3-5 prema NCI-CTCAE v.3 iznosila je od 0,4% do 6,9% kod svih pacijenata na terapiji bevacizumabom, u poređenju sa najviše 4,5% pacijenata koliko je prijavljeno u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-240), prijavljene su hemoragijske reakcije stepena 3-5 kod najviše 8,3% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u poređenju sa najviše 4,6% pacijenata koji su primali paklitaksel i topotekan.

Hemoragijske reakcije koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima predominantno su bile hemoragije povezane sa tumorom (videti u nastavku teksta) i manje mukokutane hemoragije (npr. epistaksa).

Hemoragije povezane sa tumorom (videti odeljak 4.4)

Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptize primećene su prvenstveno u studijama kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC). U moguće faktore rizika spadaju histološki nalaz skvamoznih ćelija, terapija antireumatskim/antiinflamatornim lekovima, terapija antikoagulansima, prethodna terapija zračenjem, terapija bevacizumabom, anamnestički podaci o aterosklerozi, centralna lokacija tumora i kavitacija tumora pre ili tokom terapije. Jedine promenljive koje su pokazale statistički značajnu korelaciju sa hemoragijom bile su terapija bevacizumabom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti koji su imali NSCLC sa poznatom histologijom skvamoznih ćelija ili mešovitog tipa sa preovladavajućom histologijom skvamoznih ćelija nisu bili su uključeni u dalja ispitivanja faze III, dok su pacijenti sa tumorom nepoznate histologije bili uključeni.

Kod pacijenata sa NSCLC, isključujući one sa predominantno skvamoznom histologijom, hemoragije svih stepena javljaju se sa učestalošću do 9,3% kada su na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa

18 od 56

hemioterapijom, u poređenju sa najviše 5% kod onih koji primaju samo hemioterapiju. Hemoragije stepena 3-5 prijavljena su kod najviše 2,3% pacijenata koji su na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa <1% onih koji su primali samo hemioterapiju (NCI-CTCAE v.3). Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptize mogu nastati iznenada, a do dve trećine ozbiljnih plućnih hemoragija imalo je smrtni ishod.

Gastrointestinalne hemoragije uključujući i hemoragiju iz rektuma i melenu su prijavljene kod pacijenata sa kolorektalnim kancerom, procenjeno je da se radi o hemoragijama povezanim sa tumorom.

Hemoragije povezane sa tumorom prijavljene su retko i kod drugih vrsta i lokacija tumora, uključujući i slučajeve hemoragije u centralnom nervnom sistemu (CNS-a) kod pacijenata sa CNS metastazama (videti odeljak 4.4).

Incidenca krvarenja u CNS kod pacijenata sa nelečenim metastazama CNS koji su primali bevacizumab nije bila prospektivno procenjivana u randomizovanim kliničkim studijama. U istraživačkim retrospektivnim analizama podataka iz 13 završenih randomizovanih studija kod pacijenata sa različitim tipovima tumora, 3 pacijenta od njih 91 (3,3%) sa metastazama na mozgu imali su hemoragiju u CNS (svi stepena 4) kada su primali bevacizumab, u poređenju sa 1 slučajem (stepena 5) od 96 pacijenata (1%) koji nisu primali bevacizumab. U dve naknadne studije u podgrupi pacijenata sa lečenim metastazama na mozgu (koje uključuju oko 800 pacijenata), prijavljen je jedan slučaj CNS hemoragije stepena 2, od ukupno 83 pacijenta na terapiji bevacizumabom (1,2%) u vreme međuanalize bezbednosti (NCI-CTCAE v.3).

Kada se sva klinička ispitivanja uzmu u obzir, mukokutane hemoragije su se pojavljivale kod najviše 50% pacijenata na terapiji bevacizumabom. Ovo su najčešće bile epistakse stepena 1 po NCI-CTCAE v.3 koje su trajale manje od 5 minuta, koje su se povukle bez medicinske intervencije i nisu iziskivale nikakve promene u terapijskom režimu bevacizumaba. Klinički podaci o bezbednosti pokazuju da incidenca manjih mukokutanih hemoragija (npr. epistaksa) može da bude dozno zavisna.

Prijavljene su i manje česte reakcije manjih mukokutanih hemoragija na drugim lokacijama kao što su krvarenje desniili vaginalno krvarenje.

Tromboembolija (videti odeljak 4.4)

Arterijska tromboembolija

Povećana incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija prijavljena je kod pacijenata na terapiji bevacizumabom za sve indikacije, uključujući i cerebrovaskularni događaj, infarkt miokarda, tranzitorni ishemijski atak i druge tromboembolijske reakcije.

U kliničkim ispitivanjima ukupna incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija kretala se do 3,8% u grupama čija je terapija obuhvatala i bevacizumab, u poređenju sa najviše 2,1% u kontrolnim grupama koje su primale samo hemioterapiju. Smrtni ishod je prijavljen kod 0,8% pacijenata koji su primali bevacizumab u poređenju sa 0,5% onih koji su primali samo hemioterapiju. Cerebrovaskularni događaj (uključujući i tranzitorni ishemijski atak) prijavljen je kod najviše 2,7% pacijenata koji su na terapiji bevacizumabomu kombinaciji sa hemioterapijom, u poređenju sa najviše 0,5% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju. Infarkt miokarda je prijavljen kod najviše 1,4% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,7% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.

U jednom kliničkom ispitivanju AVF2192g, koje je procenjivalo primenu bevacizumaba u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom, uključeni su pacijenti sa metastatskim

19 od 56

kolorektalnim kancerom koji nisu bili kandidati za terapiju irinotekanom. U ovom ispitivanju, arterijske tromboembolijske reakcije prijavljene su kod 11% (11/100) pacijenata u poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

Venska tromboembolija

Incidenca venskih tromboembolijskih reakcija u kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi koji su primali samo hemioterapiju. Venske tromboembolijske reakcije uključuju trombozu dubokih vena, plućnu emboliju i tromboflebitis.

U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca venskih tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu od 2,8% do 17,3% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom u poređenju sa 3,2% do 15,6% kod kontrolne grupe.

Venske tromboembolijske reakcije stepena 3-5 (NCI-CTCAE v.3) prijavljene su kod najviše 7,8% pacijenata koji su primali hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom, u poređenju sa 4,9% pacijenata u kontrolnoj grupi koji su primali samo hemioterapiju (kod svih indikacija, isključujući perzistentni, rekurentni ili metastatski kancer grlića materice).

U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-0240), prijavljeni su venski tromboembolijski događaji stepena 3-5 kod najviše 15,6% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom, u poređenju sa najviše 7,0% pacijenata lečenih paklitakselom i cisplatinom.

Pacijenti koji su imali venske tromboembolijske reakcije mogu biti izloženi većem riziku od recidiva ako primaju bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom nego ako primaju samo hemioterapiju.

Kongestivna srčana insuficijencija (engl. Congestive heart failure, CHF)

U kliničkim studijama sa bevacizumabom koje su do danas sprovedene, kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena u svim studijama u kojima je kancer bio indikacija, ali najčešće kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke. U četiri studije faze III (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenta sa metastatskim kancerom dojke pojava kongestivne srčane insuficijencije stepena 3 (NCI-CTCAE v.3) ili većeg prijavljena je kod najviše 3,5% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa 0,9% pacijenata u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali antracikline istovremeno sa bevacizumabom, incidenca javljanja kongestivne srčane insuficijencije stepena 3 ili većeg za grupu pacijenata koja je primala bevacizumab i kontrolnu grupu bila je slična kao u drugim studijama sa metastatskim kancerom dojke: 2,9% u grupi koja je primala antraciklin i bevacizumab i 0% u grupi koja je primala antraciklin i placebo. Dodatno, u studiji AVF3694g incidenca pojave kongestivne srčane insuficijencije svih stepena bila je slična između grupe koja je primala antraciklin i bevacizumab (6,2%) i grupe koja je primala antraciklin iplacebo (6,0%).

Većina pacijenata, kod kojih se razvila kongestivna srčana insuficijencija u toku ispitivanja metastatskog kancera dojke, imala je poboljšanje ovih simptoma i/ili funkcije leve komore nakon odgovarajuće terapije.

U većini kliničkih studija sa bevacizumabom, pacijenti koji su već imali CHF II-IV po klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association) bili su isključeni, prema tome nema dostupnih podataka o riziku od pojave kongestivne srčane insuficijencije u ovoj populaciji.

Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili prethodna terapija zračenjem grudnog koša mogu biti mogući faktori rizika za razvoj kongestivne srčane insuficijencije.

20 od 56

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa difuznim limfomom velikih B-ćelija, primećeno je povećanje incidence kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali bevacizumab sa kumulativnom dozom doksorubicina većom od 300 mg/m2. Ta klinička studija faze III je poredila rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) u kombinaciji sa bevacizumabom, sa R-CHOP protokolom bez bevacizumaba. Iako je incidenca kongestivne srčane insuficijencije bila povećana u obe grupe, što je prethodno primećeno kod terapije doksorubicinom, stopa je bila veća u grupi u kojoj je primenjivan R-CHOP protokol sa bevacizumabom. Ovi rezultati upućuju na potrebu pažljivog kliničkog praćenja uz odgovarajuću procenu srčane funkcije, kod pacijenata izloženih kumulativnim dozama doksorubicina većim od 300 mg/m2 u kombinaciji sa bevacizumabom.

Reakcije preosetljivosti/reakcije pri primeni infuzije (videti odeljak 4.4. i Iskustva nakon stavljanja leka u prometu nastavku teksta)

U nekim kliničkim studijama, anafilaksa i anafilaktičke reakcije prijavljivane su češće kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom nego samo hemioterapiju. Incidenca ispoljavanja ovih reakcija u nekim kliničkim studijama sa bevacizumabom je česta (do 5% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom).

Infekcije

U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-0240), prijavljene su infekcije stepena 3-5 kod najviše 24% pacijentkinja na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u poređenju sa najviše 13% pacijentkinja lečenih paklitakselom i topotekanom.

Disfunkcija ovarijuma/plodnost (videti odeljke 4.4 i 4.6)

U NSABP C-08 studiji faze III, prilikom primene bevacizumabom u adjuvatnom lečenju kod pacijenata sa kancerom kolona, incidenca novih slučajeva disfunkcije jajnika, definisane kao amenoreja u trajanju od 3 meseca i više, vrednost FSH ≥30 mIU/mL i negativan β-HCG u serumu test na trudnoću, primećena je kod 295 žena u premenopauzi. Novi slučajevi disfunkcije jajnika su prijavljeni kod 2,6% pacijentkinja u mFOLFOX-6 grupi pacijenata u poređenju sa 39% u grupi mFOLFOX-6 + bevacizumab. Nakon prekida lečenja bevacizumabom funkcija jajnika se ponovo uspostavila kod 86,2% evaluiranih žena. Dugoročni efekti lečenja bevacizumabom na plodnost su nepoznati.

Laboratorijski poremećaji

Smanjen broj neutrofila, smanjen broj leukocita i prisustvo proteina u urinu mogu se dovesti u vezu sa terapijom bevacizumabom.

Uzimajući u obzir sve sprovedene kliničke studije, kod sledećih laboratorijskih nalaza stepena 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) uočena su odstupanja rezultata od najmanje 2% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom u poređenju sa kontrolnim grupama: hiperglikemija, smanjenje vrednosti hemoglobina, hipokalemija, hiponatremija, smanjenje broja leukocita, povećana vrednost INR (engl. International Normalized Ratio- internacionalni normalizovani odnos).

Kliničke studije su pokazale da je prolazno povećanje vrednosti kreatinina u serumu (u rasponu od 1,5 do 1,9 puta u odnosu na vrednosti na početku studije), kako sa, tako i bez pojave proteinurije, povezano sa terapijom bevacizumabom. Ovo povećanje kreatinina u serumu nije bilo povezano sa povećanom incidencom kliničke manifestacije oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata lečenih bevacizumabom.

21 od 56

Ostale posebne populacije

Stariji pacijenti

Podaci iz randomizovanih kliničkih studija pokazali su da pacijenti stariji od 65 godina imaju povećan rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih reakcija uključujući i cerebrovaskularne događaje (engl. cerebrovascular accidents, CVA), tranzitorni ishemijski atak (TIA) i infarkt miokarda (MI). Ostale reakcije koje su prijavljene sa povećanom učestalošću kod pacijenata starijih od 65 godina u poređenju sa pacijentima starosti 65 godina i mlađim kada su na terapiji bevacizumabom bile su leukopenija i trombocitopenija stepena 3-4; (NCI-CTCAE v.3) kao neutropenija, dijareja, mučnina, glavobolja i zamor svih stepena (videti odeljke 4.4 i 4.8 pod Tromboembolija). U jednoj kliničkoj studiji, incidenca hipertenzije stepena ≥3 bila je dvostruko veća kod pacijenata starijih od 65 godina nego u grupi mlađih pacijenata (<65 godina). U ispitivanju kod pacijentkinja sa platina rezistentnim rekurentnim kancerom jajnika, prijavljene su i alopecija, zapaljenje sluzokože, periferna senzorna neuropatija, proteinurija i hipertenzija, a stopa njihovog pojavljivanja u grupi koja je primala hemioterapiju i bevacizumab bila je najmanje 5% veća kod pacijentkinja starosti ≥ 65 godina na terapiji bevacizumabom nego kod pacijentkinja starosti < 65 godina lečenih bevacizumabom.

Nije, međutim, pokazana povećana incidenca drugih reakcija uključujući gastrointestinalne perforacije, komplikacije pri zarastanju rana, kongestivnu srčanu insuficijenciju i hemoragiju kod pacijenata starijih od 65 godina koji primaju bevacizumab u poređenju sa pacijentima starosti 65 godina i mlađihlečenihbevacizumabom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene bevacizumaba kod dece mlađe od 18 godina nisu utvrđene.

U studiji BO25041 koja je ispitivala primenu bevacizumaba kao dodatka postoperativnoj radioterapiji (RT) sa istovremenom i adjuvantnom primenom temozolomida kod dece sa novodijagnostikovanim supratentorijalnim, infratentorijalnim, cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stepena, bezbednosni profil leka kod dece bio je uporediv sa onim kod odraslih osoba sa drugim tipovima tumora na terapiji bevacizumabom.

U studiji BO20924 koja je ispitivala primenu bevacizumab sa trenutnom standardnom terapijom za rabdomiosarkom i sarkom mekog tkiva koji ne pripada tipu rabdomiosarkoma, bezbednosni profil bevacizumab kod dece bio je uporediv sa onim kod odraslih osoba lečenihbevacizumabom.

Bevacizumab nije odobren za primenu kod pacijenata mlađih od 18 godina. U objavljenim literaturnim izveštajima, uočeni su slučajevi nemandibularne osteonekroze kod pacijenata mlađih od 18 godina na terapiji bevacizumabom.

Iskustva nakon stavljanja leka u promet

Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Neželjene reakcije (učestalost*)

Nekrotizirajući fasciitis, koji se obično razvija sekundarno, kao posledica komplikacija prilikom zarastanja rana, gastrointestinalne perforacije ili stvaranja fistula (retko) (videti takođe odeljak 4.4)

22 od 56

Reakcije preosetljivosti i reakcije pri primeni infuzije (nepoznata učestalost) sa mogućim pratećim manifestacijama: dispneja/otežano

Poremećaji imunskog disanje, naleti vrućine/crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija,

sistema smanjena saturacija kiseonikom, bol u grudima, mučnina/povraćanje (videti takođe odeljak 4.4 i preosetljivosti/reakcije pri primeni infuzije, iznad)

rigor i Reakcije

Hipertenzivna encefalopatija (veoma retko) (videti odeljak 4.4 i

Poremećaji nervnog sistema

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Hipertenzija u odeljku 4.8)

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (retko) (videti takođe odeljak 4.4)

Bubrežna trombotička mikroangiopatija, koja može klinički da se manifestuje kao proteinurija (nepoznata učestalost), sa ili bez istovremene primene sunitiniba. Za dodatne informacije o proteinuriji videti odeljak 4.4 i Proteinurija u odeljku 4.8.

Perforacija nazalnog septuma (nepoznata učestalost) Plućna hipertenzija (nepoznata učestalost)

Disfonija (često)

Ulkus u gastrointestinalnom traktu (nepoznata učestalost)

Perforacija žučne kese (nepoznata učestalost)

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata na terapiji bevacizumabom, većinom kod pacijenata koji su imali poznate faktore

rizika za nastanak osteonekroze vilice, naročito kod kojih su

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

primenjivani intravenskim putem bisfosfonati i/ili koji su u anamnezi imali oboljenje zuba koje je zahtevalo invazivnu stomalošku proceduru (videti odeljak 4.4)

Slučajevi nemandibularne osteonekroze su primećeni u pedijatrijskoj

populaciji lečenoj bevacizumabom (videti odeljak 4.8. Pedijatrijska populacija)

Kongenitalni, Primećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod žena lečenih samo familijarni i genetski bevacizumabom ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim poremećaji hemioterapeuticima (videti odeljak 4.6.)

* Ako je učestalost navedena, preuzeta je iz podataka prikupljenih tokom kliničkih studija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221

Beograd Republika Srbija fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs e-mail: [email protected]

23 od 56

Najveća doza koja je ispitana kod ljudi (20 mg/kg telesne mase, primenjena intravenski svake 2 nedelje) kod nekoliko pacijenata dovela je do pojave teške migrene.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitori VEGF/VEGFR (faktora rasta vaskularnog endotela)

ATC šifra: L01FG01

Bevacizumab je biološki slični lek. Detaljnije informacije dostupne su na internet stranici Evropske agencije za lekove: http://www.ema.europa.eu.

Mehanizam dejstva

Bevacizumab se vezuje za faktor rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ključni pokretač vaskulogeneze i angiogeneze i na taj način inhibira vezivanje VEGF za receptore Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih ćelija. Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF smanjuje se vaskularizacija tumora, normalizuje se preostala vaskularizacija tumora, inhibira se stvaranje nove tumorske vaskularizacije i na taj način inhibira rast tumora.

Farmakodinamska dejstva

Primena bevacizumaba ili njegovog parenteralnog mišjeg antitela na ksenotransplantatnim modelima kancera kod golih miševa dovodi do ekstenzivne antitumorske aktivnosti u kancerima kod ljudi, uključujući kancer kolona, dojke, pankreasa i prostate. Inhibirana je metastatska progresija bolesti i smanjena je mikrovaskularna permeabilnost.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)

Bezbednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg telesne mase na svake dve nedelje) kod metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ispitivani su u tri randomizovane, aktivno kontrolisane kliničke studije u kombinaciji sa hemioterapijom prve linije na bazi fluoropirimidina. Bevacizumab je kombinovan sa dva režima hemioterapije:

AVF2107g: Nedeljna primena kombinacije irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska kiselina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedelje za svaki šestonedeljni ciklus (Saltz-ov režim).

AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina (5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedelja za svaki osmonedeljni ciklus (Roswell-Park režim).

AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina (5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedelja za svaki osmonedeljni ciklus (Roswell-Park režim) kod pacijenata koji nisu bili optimalni kandidati za primenu irinotekana kao prvelinijeterapije.

Tri dodatne studije sa bevacizumabom sprovedene su kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma: ispitivanja u prvoj liniji terapije (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji terapije bez

24 od 56

prethodne primene bevacizumaba (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji terapije sa prethodnom primenom bevacizumaba, nakon progresije bolesti u prvoj liniji (ML18147). U ovim studijama bevacizumab je primenjivan u sledećim režimima doziranja, u kombinaciji sa protokolima FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) i fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin:

NO16966: bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg telesne mase na svake tri nedelje u kombinaciji sa oralno uzetim kapecitabinom i intravenski primenjenim oksaliplatinom (XELOX) ili bevacizumab u dozi od 5,0 mg/kg na svake 2 nedelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracil, posle čega sledi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski primenjen oksaliplatin (FOLFOX-4).

E3200: bevacizumab u dozi od 10 mg/kg telesne mase na svake 2 nedelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila, posle čega sledi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski primenjen oksaliplatin (FOLFOX-4) kod pacijenata koji nisu ranije primali bevacizumab.

ML18147: bevacizumab u dozi od 5,0 mg/kg telesne mase na svake 2 nedelje ili bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg telesne mase na svake 3 nedelje u kombinaciji sa fluoropirimidinom/irinotekanom ili fluoropirimidinom/oksaliplatinom kod pacijenata sa progresijom bolesti nakon terapije sa bevacizumabom u prvoj liniji. Primena režima koji sadrže irinotekan ili oksaliplatin zavisila je od toga da li je u prvoj liniji terapije primenjivan oksaliplatin ili irinotekan.

AVF2107g

Ovo je bila randomizovana, dvostruko slepa aktivno kontrolisana klinička studija faze III koja je procenjivala primenu bevacizumaba u kombinaciji sa IFL hemioterapijom kao prvu liniju terapije metastatskog karcinoma kolona ili rektuma. Uzorak od 813 pacijenata nasumično je podeljen tako da je prva grupa dobijala IFL u kombinaciji sa placebom (grupa 1), a druga grupa IFL u kombinaciji sa bevacizumabom (u dozi od 5 mg/kg telesne mase na svake dve nedelje, grupa 2). Treća grupa od 110 pacijenata primala je bolus 5-FU/FA u kombinaciji sa bevacizumabom. Uključivanje u treću grupu bilo je prekinuto, kako je prethodno planirano, čim je utvrđena i smatrana prihvatljivom bezbednost primene bevacizumaba u kombinaciji sa režimom IFL. Sve terapije su nastavljane do progresije bolesti. Ukupna prosečna starost iznosila je 59,4 godine; 56,6% pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status 0 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), njih 43% status 1, dok ih je 0,4% imalo status 2. Radioterapiji je prethodno primilo 15,5% pacijenata, a 28,4% je prethodno primalo hemioterapiju.

Primarni parametar praćenja efikasnosti za ovu studiju bio je ukupno preživljavanje. Dodavanje bevacizumaba uz IFL režim dovodilo je do statistički značajnog produženja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (videti Tabelu 4). Klinička korist, merena ukupnim preživljavanjem, prijavljena je u svim prethodno određenim podgrupama pacijenata, uključujući i one koji su definisani po godinama starosti, polu, funkcionalnom statusu, lokaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatske bolesti.

Rezultati efikasnosti bevacizumaba u kombinaciji sa IFL-hemioterapijom prikazani su uTabeli 4.

Tabela 4. Rezultati efikasnosti zastudijuAVF2107g

Broj pacijenata Ukupno preživljavanje

Medijana vremena (meseci)

Prva grupa IFL + placebo 411

15,6

AVF2107g

Druga grupa IFL + bevacizumaba 402

20,3

25 od 56

CI 95%

Hazard ratiob

Preživljavanje bez progresije Medijana vremena (meseci)

Hazard ratio

Ukupna stopa odgovora Stopa (%)

a 5mg/kg svake dve nedelje

b U odnosu na kontrolnu grupu

14,29-16,99

6,2

34,8

18,46 –24,18 0,660

(p-vrednost =0,00004)

10,6 0,54

(p-vrednost< 0,0001)

44,8

(p-vrednost = 0,0036)

Kod 110 pacijenata metodom randomizacije svrstanih u grupu 3 (5-FU/FA + bevacizumab) pre prekida uključivanja u tu grupu, medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 18,3 meseci, a medijana preživljavanja bez progresije iznosila je 8,8 meseci.

AVF2192g

Ovo je bila randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana klinička studija faze II kojom su procenjivane efikasnost i bezbednost primene bevacizumaba u kombinaciji sa 5-FU/FA kao terapije prve linije za metastatski kolorektalni karcinom kod pacijenata koji nisu bili optimalni kandidati za terapiju irinotekanom u prvoj liniji lečenja. Ukupno 105 pacijenata je randomizovano u grupu koja je primala kombinaciju 5-FA/FU i placeba, a 104 pacijenta u grupu koja je primala kombinaciju 5-FA/FU i bevacizumaba (5 mg/kg svake dve nedelje). Terapija kod svih pacijenata je nastavljena do progresije bolesti. Dodavanje bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg svake dve nedelje uz protokol 5-FA/FU dovelo je do veće stope objektivnog odgovora, značajno dužeg preživljavanja bez progresije bolesti i tendencije za duže preživljavanje, u poređenju sa primenom samo 5-FA/FU hemioterapije.

AVF0780g

Ovo je bila randomizovana, otvorena, aktivno kontrolisana klinička studija faze II u kojoj je ispitivana primena bevacizumaba u kombinaciji sa protokolom 5-FU/FA kao prva linija lečenja za metastatski karcinom kolona i rektuma. Medijana starosti ispitanika iznosila je 64 godine. Prethodno je hemioterapiju primalo 19% pacijenata, a 14% je prethodno primilo radioterapiju. Od njih je 71 ispitanik nasumično određen da prima bolus 5-FU/FA ili 5-FU/FA u kombinacji sa bevacizumabom (u dozi od 5 mg/kg svake dve nedelje). Treća grupa od 33 pacijenta primala je bolus 5-FU/FA u kombinaciji sa bevacizumabom (u dozi od 10 mg/kg svake dve nedelje). Pacijenti su lečeni do progresije bolesti. Primarni parametri praćenja ishoda ispitivanja bili su stopa objektivnog odgovora i preživljavanje bez progresije bolesti. Dodavanje bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg svake dve nedelje, režimu 5-FU/FA dovelo je do povećanja stope objektivnog odgovora, dužeg preživljavanja bez progresije bolesti i tendencije dužeg preživljavanja, u poređenju sa terapijom samo 5FU/FA (videti Tabelu 5). Ovi podaci o efikasnosti su u skladu sa rezultatima ispitivanja AVF2107g.

Podaci o efikasnosti iz studija AVF0780g i AVF2192g u kojima je ispitivana primena bevacizumaba u kombinaciji sa 5-FU/FA hemioterapijom rezimirani su u Tabeli 5.

Tabela 5. Rezultati efikasnosti za studije AVF0780g i AVF2192g

AVF0780g AVF2192g

Broj pacijenata

Ukupno preživljavanje

Farmakokinetički podaci za bevacizumab dostupni su iz deset kliničkih studija kod pacijenata sa solidnim tumorima. U svim ovim kliničkim studijama bevacizumab je primenjen u obliku intravenske infuzije. Brzina infuzije je zavisila od podnošljivosti, gde se preporučuje inicijalno trajanje infuzije od 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba je bila linearna pri dozama u rasponu od 1 do 10 mg/kg.

Distribucija

Karakteristična vrednost volumena centralnog odeljka (Vc) je bila 2,73 L i 3,28 L za pacijente ženskog odnosno muškog pola, što je u rasponu koji je bio opisan za IgG i druga monoklonska antitela. Karakteristična vrednost za volumen perifernog odeljka (Vp) je bila 1,69 L i 2,35 L za pacijente ženskog odnosno muškog pola, kada je bevacizumab primenjen u kombinaciji sa drugim anti-neoplastičnim lekovima. Nakon korekcije po telesnoj masi, pacijenti muškog pola su imali veći Vc (+ 20%) u odnosu na pacijente ženskog pola.

Biotransformacija

Procene metabolizma bevacizumaba kod kunića nakon pojedinačne intravenske doze od 125I-bevacizumaba pokazala da je njegov metabolički profil sličan očekivanom za nativni molekul IgG koji se ne vezuje za VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba su slični endogenom IgG, tj. primarno se odvijaju putem proteolitičkog katabolizma u telu, uključujući endotelne ćelije i ne oslanjaju se primarno na eliminaciju putem bubrega i jetre. Vezivanje IgG za FcRn receptor dovodi do zaštite od ćelijskog metabolizma i dugog terminalnog poluvremena eliminacije.

52 od 56

Eliminacija

Vrednost klirensa iznosi u proseku 0,188 L/dan za žene, odnosno 0,220 L/dan za muškarce. Nakon korekcije na osnovu telesne mase, muški pacijenti su imali veći klirens bevacizumaba (+17%) u odnosu na žene. Prema dva uporediva modela, poluvreme eliminacije je 18 dana za tipično ženskog pacijenta i 20 dana za tipično muškog pacijenta.

Male vrednosti albumina i veliko tumorsko opterećenje su generalno indikativni za težinu bolesti. Klirens bevacizumaba je bio u proseku 30% brži kod pacijenata sa malim vrednostima serumskih albumina i 7% brži kod pacijenata sa većim tumorskim opterećenjem u poređenju sa tipičnim pacijentom sa srednjim vrednostima albumina i tumorskog opterećenja.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Populaciona farmakokinetika je analizirana kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata da se proceni dejstvo demografskih karakteristika. Kod odraslih, rezultati nisu pokazali značajne razlike u farmakokinetici bevacizumaba u odnosu na uzrast.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije sprovedena nijedna studija da se ispita farmakokinetika bevacizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer bubrezi nisu glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nije sprovedena nijedna studija da se ispita farmakokinetika bevacizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, jer jetra nije glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika bevacizumaba procenjivana je kod 152 pacijenta, dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (od 7 meseci do 21 godine, odnosno od 5,9 do 125 kg) u 4 kliničke studije kroz populacioni farmakokinetički model. Dobijeni farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i volumen distribucije bevacizumaba uporedivi između pedijatrijskih i pacijenata iz grupe mlađih odraslih osoba kada se koriguju za telesnu masu, sa trendom smanjenja izloženosti sa smanjenjem telesne mase. Uzrast nije povezan sa farmakokinetikom bevacizumaba, kada je telesna masa uzeta u obzir.

Farmakokinetika bevacizumaba je dobro okarakterisana pomoću pedijatrijskog populacionog farmakokinetičkog modela za 70 pacijenata u studiji BO20924 (od 1,4 do 17,6 godina; od 11,6 do 77,5 kg) i 59 pacijenata u studiji BO25041 (od 1 do 17 godina; od 11,2 do 82,3 kg). U studiji BO20924, izloženost bevacizumabu je bila manja u poređenju sa odraslim pacijentima pri istoj dozi. U studiji BO25041, izloženost bevacizumabu je bila slična onoj kod odraslih pacijenata pri istoj dozi. U obe studije postojao je trend smanjivanja izloženosti bevacizumabu sa smanjenjem telesne mase.

U studijama koje su trajale do 26 nedelja kod makaki majmuna, fizealna displazija je primećena kod mladih životinja kod kojih postoji otvorena zona rasta kosti, pri prosečnim koncentracijama bevacizumaba u serumu ispod očekivanih terapijskih prosečnih koncentracija u serumu čoveka. Kod kunića, bevacizumab je pokazao inhibiranje zarastanja rana u dozama manjim od preporučene kliničke doze. Dejstvo na zarastanje rana pokazalo se potpuno reverzibilnim.

Nisu sprovedena ispitivanja za procenu mutagenog i karcinogenog potencijala bevacizumaba.

Nisu sprovedene ni specifične studije na životinjama za procenu dejstva na plodnost. Neželjeno dejstvo na plodnost žena se može očekivati jer su ponovljene studije ispitivanja toksičnosti doza na

53 od 56

životinjama pokazale inhibiciju maturacije ovarijalnih folikula i smanjenje/odsustvo žutog tela i prateće smanjenje težine ovarijuma i materice kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.

Pokazalo se da bevacizumab ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se daje kunićima. Prijavljena dejstva uključuju smanjenje telesne mase majke i fetusa, povećani broj fetusnih resorpcija i povećanu incidencu specifičnih makro i skeletnih fetusnih malformacija. Neželjeni ishod je prijavljen pri svim ispitivanim dozama, od kojih je najmanja doza dovodila do prosečnih koncentracija u serumu koje su oko 3 puta veće od doza kada su ljudi primali dozu od 5 mg/kg svake dve nedelje. Informacije o malformacijama fetusa, koje su primećene nakon stavljanja leka u promet, navedene su u odeljcima 4.6. „Primena u reproduktivnom periodu, periodu trudnoće i dojenjaˮ i 4.8. „Neželjena dejstvaˮ.

alfa,alfa-trehaloza dihidrat;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Dinatrijum-fosfat, bezvodni;

Polisorbat 20; Voda za injekcije.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeniu odeljku 6.6. Razgradnja bevacizumaba koja zavisi od koncentracije zabeležena je kada se bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).

Rok upotrebe neotvorenog leka: 30 meseci.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog leka dokazana je tokom 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i još dodatnih 48 sati na temperaturi ne višoj od 30 °C u rastvoru natrijum-hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne smeju trajati duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je rastvaranje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

54 od 56

OYAVAS, 25 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju,(1 x 4 mL)

Unutrašnje pakovanje je 6R bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorobutilna guma) koja sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 4 mL) i Uputstvo za lek.

OYAVAS, 25 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju,(1 x 16 mL)

Unutrašnje pakovanje je 20R bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorobutilna guma) koja sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 16 mL) i Uputstvo za lek.

Lek OYAVAS treba da priprema stručno medicinsko osoblje u aseptičnim uslovima, kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora.

Izvući potrebnu količinu bevacizumaba i razblažiti rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije do potrebne zapremine za administraciju. Finalna koncentracija bevacizumaba treba da bude u opsegu od 1,4 mg/mL do 16,5 mg/mL. U većini slučajeva potrebna količina leka OYAVAS može biti razblažena rastvorom natrijum hlorida 0,9% za injekcije do ukupne količine od 100 mL.

Nisu primećene nikakve inkompatibilnosti između leka OYAVAS i polivinil-hloridnih ili poliolefinskih kesa ili setova za infuziju.

Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno prekontrolisati pre primene na prisustvo čestica i promenu boje.

Lek OYAVAS je namenjen za jednokratnu upotrebu jer ne sadrži konzervanse.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek OYAVAS sadrži aktivnu supstancu bevacizumab, koji je humanizovano monoklonsko antitelo (protein koji normalno stvara imuni sistem i ima ulogu da pomogne u odbrani organizma od infekcije i raka). Bevacizumab se selektivno vezuje za protein koji se zove humani vaskularni endotelijalni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), a koji se nalazi na omotačima krvnih i limfnih sudova organizma. VEGF protein svojom aktivnošću uzrokuje rast krvnih sudova u tumorima, a ti krvni sudovi snabdevaju tumore hranljivim materijama i kiseonikom. Kada se bevacizumab veže za VEGF on sprečava rasttumora tako što blokira rast krvnih sudova koji obezbeđuju hranljive materije i kiseonik tumoru.

Lek OYAVAS je lek koji se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim rakomdebelog creva, tj. kolona ili rektuma. Lek OYAVAS se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži lek fluoropirimidin.

Lek OYAVAS se, takođe, koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim rakom dojke. Kada se koristi kod pacijenata sa rakom dojke, primenjuje se sa hemioterapijskim lekom koji se zove paklitaksel ili kapecitabin.

Lek OYAVAS se koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim rakom pluća. Lek OYAVAS se primenjujezajedno sa hemioterapijskim režimom koji sadrži platinu.

Lek OYAVAS se, takođe, koristi za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim rakom pluća kada ćelije raka imaju specifične mutacije proteina koji se zove receptor za epidermalni faktor rasta (engl. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Lek OYAVAS se primenjuje u kombinaciji sa erlotinibom.

Lek OYAVAS se, takođe, koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim rakombubrega. Kada se koristi kodpacijenata sa rakombubrega, primenjuje se u kombinaciji sa lekom koji se zove interferon.

Lek OYAVAS se takođe koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom. Kada se koristi kod pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom primenjuje se u kombinaciji sa lekovima karboplatinomi paklitakselom.

Kada se koristi kod odraslihpacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim rakomjajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom, čija se bolest vratila najmanje 6 meseci nakon što su poslednji put primili hemioterapiju na bazi platine, lek OYAVAS se primenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili sa karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakomčija se bolest vratila manje od 6 meseci nakon što su poslednji put primili hemioterapiju na bazi platine, lek OYAVAS se daje u kombinaciji sa topotekanom ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Lek OYAVAS se takođe koristi za lečenje odraslih pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim rakom grlića materice. Lek OYAVAS će biti primenjen u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koje ne mogu da prime terapiju platinom.

Lek OYAVAS ne smete primati ukoliko ste:

alergični (preosetljivi) na bevacizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

2 od 10

alergični (preosetljivi) na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (CHO) ili na druga rekombinantna humana ili humanizovana antitela;

trudni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek OYAVAS:

Bevacizumab može da poveća rizik od razvoja perforacija (proboj) u zidu creva. Ako imate stanje koje dovodi do zapaljenja u trbuhu (npr. zapaljenje kesastog proširenja creva (divertikulitis), čir na želucu, zapaljenje debelog creva (kolitis) povezan sa hemioterapijom), obratite se svom lekaru;

Bevacizumab može da poveća rizik od pojave neuobičajenih veza ili prolaza između dva organa ili krvna suda. Rizik od pojave veza između vagine i bilo kog dela creva povećava se ako bolujete od perzistentnog, rekurentnog ili metastatskog raka grlića materice;

Ovaj lek može povećati rizik od krvarenja ili rizik od problema sa zarastanjem rana nakon hirurške intervencije. Ukoliko je potrebno da se podvrgnete hirurškoj intervenciji, ako ste imali veću hiruršku intervenciju u proteklih 28 dana ili ukoliko i dalje imate nezaraslu ranu posle hirurške intervencije, ne bi trebalo da primate ovaj lek;

Ovaj lek može da poveća rizik od razvoja ozbiljnih infekcija kože ili dubljih slojeva ispod kože, posebno ako postoje perforacije(proboj) u zidu creva ili problem sa zarastanjem rana;

Bevacizumab može da poveća učestalost pojave visokog krvnog pritiska. Ako imate visok krvni pritisak koji nije dobro kontrolisan lekovima, obratite se svom lekaru jer je važno da Vaš krvni pritisak bude regulisan pre nego što započnete lečenje lekom OYAVAS;

Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascep zida krvnog suda;

Ovaj lek povećava rizik od pojave belančevina u urinu, naročito ako već imate visok krvni pritisak;

Može se povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka u arterijama (vrsta krvnih sudova) ako ste stariji od 65 godina, ako imate šećernu bolest ili ako ste prethodno imali ugruške krvi u arterijama. Obratite se svom lekaru, jer krvni ugrušci mogu da dovedu do pojave srčanog udara ili šloga;

Bevacizumab takođe može povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka u venama (vrsta krvnih sudova);

Ovaj lek može izazvati krvarenje, naročito ono povezano sa rakom. Obratite se svom lekaru ako Vi ili neko u Vašoj porodici ima probleme sa krvarenjem ili ako uzimate lekove za razređivanje krvi iz bilo kog razloga;

Moguće je da ovaj lek izazove krvarenje u mozgu i oko mozga. Molimo Vas, obratite se lekaru ukoliko se lečite od raka koji je metastazirao u mozak;

Moguće je da bevacizumab poveća rizik od krvarenja u plućima, uključujući iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka. Obratite se svom lekaru ukoliko ste već imali ove tegobe;

Bevacizumab može povećati rizik od slabljenja srca. Važno je da kažete lekaru ako ste ikada primali antracikline (npr. doksorubicin, specifični tip hemioterapije koji se koristi za lečenje nekih vrsta raka) ili ste imali terapiju zračenjem grudnogkoša ili ako imate oboljenje srca.

Primena ovog leka može da dovede do pojave infekcija i smanjenog broja neutrofila (vrsta ćelija krvi koja ima ulogu u odbrani od bakterija);

Moguće je da ovaj lek dovede do preosetljivosti i/ili reakcija na infuziju (reakcija koje su povezane sa primenom leka). Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko ste ranije imali probleme nakon primanja infuzije, kao što su vrtoglavica/ nesvestica, nedostatak vazduha, otok ili osip na koži;

3 od 10

Sa primenom bevacizumaba može se povezati pojava retkog neurološkog neželjenog dejstva koje se zove sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Ako imate glavobolju, poremećaj vida, konfuziju ili epileptične napade (konvulzije) sa ili bez visokog krvnog pritiska, obratite se lekaru.

Kod pacijenata mlađih od 18 godina koji su primali bevacizumab, prijavljeno je odumiranje koštanog tkiva (osteonekroza) u svim kostima, izuzev vilice. Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili rane u usnoj duplji, utrnulost ili osećaj težine u vilici, labavljenje zuba mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju vilice (osteonekroza). Ukoliko primetite bilo šta od navedenog, odmah obavestite svog lekara ili stomatologa.

Molimo Vas da se obratite svom lekaru, čak i ako se gore navedene tvrdnje odnose na bilo koji period života u Vašoj prošlosti.

Pre nego započnete lečenje lekom OYAVAS ili u toku njegove primene:

ako imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili rane u usnoj duplji, utrnulost ili osećaj težine u vilici ili labavljenje zuba, odmah se obratite svom lekaru ili stomatologu.

ako je potrebno da se podvrgnete invazivnom stomatološkom postupku ili operaciji zuba, recite svom stomatologu da primate lek OYAVAS, posebno ako primate ili ste primali bisfosfonate intravenskim putem.

Možda će Vam biti savetovano da uradite preventivni stomatološki pregled pre započinjanja lečenja lekom OYAVAS.

Lek OYAVAS je razvijan i proizveden za terapiju raka intravenskom primenom u krvotok. Nije razvijan niti proizveden za primenu u oko. Stoga nije odobreno da se primenjuje na taj način. Ukoliko se lek OYAVAS ubrizga direktno u oko (neodobrena primena), mogu se javiti sledeći neželjeni efekti:

infekcija ili zapaljenje očne jabučice,

crvenilo oka, male čestice ili tačke u vidnom polju (plutajuće čestice), bol u oku,

pojava svetlosnih senzacija u vidnom polju sa plutajućim česticama, koje napreduju do delimičnog gubitka vida,

povišen očni pritiska, krvarenje u oku.

Deca i adolescenti

Primena leka OYAVAS se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, jer njegova bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene u toj grupipacijenata.

Drugi lekovi i lek OYAVAS

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Kombinacija leka OYAVAS sa drugim lekom, koji se zove sunitinib-malat (primenjuje se za lečenje raka bubrega i raka organa za varenje), može izazvati teška neželjena dejstva. Razgovarajte o tome sa svojim lekarom kako biste bili sigurni da nećete primati tu kombinaciju lekova.

Obavestite Vašeg lekara ako primate terapiju na bazi platine ili na bazi taksana za lečenje raka pluća ili metastatskog raka dojke. Ovi lekovi u kombinaciji sa lekom OYAVAS mogu povećati rizik od pojave teških neželjenih dejstava.

Obavestite svoglekara ako ste nedavno primali ili još uvek primate terapiju zračenjem.

4 od 10

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Ukoliko ste trudni, ne smete koristiti ovaj lek. Bevacizumab može naškoditi nerođenom detetu, jer može da zaustavi formiranje novih krvnih sudova. Žene u reproduktivnom periodu treba da posavetuje njihov lekar da koriste efikasnu kontracepciju (mere za sprečavanje trudnoće) tokom lečenja lekom OYAVAS i najmanje još 6 meseci posle primene poslednje doze leka OYAVAS.

Tokom lečenja lekom OYAVAS i najmanje 6 meseci posle primene poslednje doze leka OYAVAS ne smete da dojite, jer ovaj lek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Lek OYAVAS može da smanji plodnost žena. Obratite se svom lekaru za više informacija.

Žene u premenopauzi (žene koje imaju menstrualni ciklus) mogu primetiti da im menstruacija postaje neredovna ili čak izostaje, a mogu imati i smanjenu plodnost. Ako razmišljate da imate potomstvo, trebalo bi da razgovarate o tome sa svojim lekarom pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije se pokazalo da bevacizumab smanjuje Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja alatima ili mašinama. Ipak, pri primeni bevacizumaba prijavljene su pospanost i nesvestica. Ukoliko primetite simptome koji utiču na Vaš vid, koncentraciju ili sposobnost da reagujete, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama dok simptomi ne prestanu.

Lek OYAVAS sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Doziranje i učestalost primene

Potrebna doza leka OYAVAS zavisi od Vaše telesne mase i vrste raka koji se leči. Preporučena doza je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ili 15 mg po kilogramu telesne mase. Vaš lekar će propisati dozu leka OYAVAS koja Vam odgovara. Lek OYAVAS ćete primati jednom na svake dve ili tri nedelje. Broj infuzija koje primite zavisiće od toga kako reagujete na lečenje; trebalo bi da nastavite da primate ovaj lek sve dok lek OYAVAS ne prestane da zaustavlja rast raka. O tome ćete detaljnije razgovarati sa lekarom.

Način primene

Lek OYAVAS je koncentrat za rastvor za infuziju. Zavisno od propisane doze, ceo sadržaj bočice ili jedan deo sadržaja bočice leka OYAVAS će pre upotrebe biti razblažen fiziološkim rastvorom. Lekar ili medicinska sestra će Vam onda primeniti ovaj razblaženi rastvor leka OYAVAS putem intravenske infuzije (kap po kap). Prvu infuziju ćete primati u trajanju od 90 minuta. Ako ovo dobro podnesete, druga infuzija može trajati 60 minuta. Naredne infuzije ćete primati u trajanju od 30 minuta.

Primenu leka OYAVAS treba privremeno prekinuti:

ukoliko Vam krvni pritisak poraste toliko da iziskuje upotrebu leka za lečenje visokog krvnog pritiska,

ukoliko imate problemesa zarastanjem rana posle hirurške intervencije, ukoliko se podvrgavate hirurškoj intervenciji.

Primenu leka OYAVAS treba trajno prekinuti ako se kod Vas razvije:

teška hipertenzija (izrazito povišen krvni pritisak) koja se ne može kontrolisati lekovima za lečenje visokog krvnog pritiska ili ako dođe do naglog izrazitog rasta krvnog pritiska,

5 od 10

prisustvo belančevina u mokraćipraćeno pojavom otoka na telu, perforacija (proboj) zida creva,

neuobičajena veza ili prolaz u obliku kanala između dušnika i jednjaka, između unutrašnjih organa i kože, između vagine i bilo kog dela creva ili između drugih tkiva koja normalno nisu povezana (fistula), a za koje Vaš lekar smatra da su teške prirode,

ozbiljne infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože, krvni ugrušak u arterijama,

krvni ugrušak u krvnim sudovima pluća, bilo koje teže krvarenje.

Ako ste primili više leka OYAVAS nego što treba

Možete osetiti tešku migrenu. Ako se ovo dogodi, odmah se obratite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste propustilida primite lek OYAVAS

Vaš lekar će odlučiti kada treba da primite sledeću dozu leka OYAVAS. Ukoliko imate bilo kakvu sumnju oko primene leka, razgovarajte sa svojim lekarom.

Ako naglo prestanete da primate lek OYAVAS

Prekid lečenja lekom OYAVAS može da zaustavi delovanje na rast raka. Ne prekidajte lečenje lekom OYAVAS bez prethodnog savetovanja sa lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva, navedena u nastavku teksta, su uočena kada je bevacizumab primenjivan zajedno sa hemioterapijom. To ne mora obavezno da znači da su ta neželjena dejstva uzrokovana isključivo lekom OYAVAS.

Alergijske reakcije

Ako se kod Vas pojavi alergijska reakcija, odmah o tome obavestite svog lekara ili nekog od medicinskog osoblja. Znaci mogu uključiti: otežano disanje ili bol u grudima. Takođe se mogu javiti crvenilo ili crvenilo praćeno osećajem vrućine ili osip po koži, jeza i drhtavica, mučnina ili povraćanje.

Ako se kod Vas pojavi bilo koje od neželjenih dejstava navedenih u nastavku teksta, treba odmah da zatražite medicinskupomoć.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) obuhvataju:

visok krvni pritisak,

osećaj utrnulosti ili osećaj peckanja u šakama ili stopalima,

smanjen broj krvnih ćelija, uključujući bele krvne ćelije koje pomažu u borbi protiv infekcije (ovo može biti praćeno povišenom telesnom temperaturom) i ćelije koje pomažu zgrušavanju krvi,

osećaj slabosti i gubitak energije, zamor,

proliv, mučnina, povraćanje i bol u stomaku.

6 od 10

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) obuhvataju:

perforaciju (pucanje) creva,

krvarenje, uključujući i krvarenje u plućima kod pacijenata sa nemikrocelularnim rakompluća, začepljenje arterija krvnim ugruškom,

začepljenje vena krvnim ugruškom,

začepljenje krvnih sudova u plućima krvnim ugruškom, začepljenje vena nogu krvnim ugruškom,

srčanu slabost,

probleme sa zarastanjem rana nakon hirurške intervencije,

crvenilo, ljuštenje, osetljivost, bol ili plikove na prstima ili stopalima, smanjen broj crvenih krvnih ćelija,

nedostatak energije,

poremećajfunkciježeluca i creva,

bol u mišićima i zglobovima, slabost mišića,

suva usta uz osećaj žeđi i /ili smanjenu količinu mokraće ili tamniju prebojenost mokraće,

zapaljenje sluzokože usta i creva, pluća i disajnih puteva, reproduktivnog i urinarnog sistema, ranice u ustima i jednjaku koje mogu biti bolne i uzrokovati poteškoće pri gutanju,

bol, uključujući glavobolju, bol u leđima i bol u karlici i području anusa, lokalizovano nakupljanje gnoja,

infekcije, a posebno infekcije krvi ili mokraćne bešike, smanjen dotokkrvi u mozak ili šlog (moždani udar),

pospanost,

krvarenje iz nosa,

ubrzan srčani rad (ubrzan puls), zastoj rada creva,

promene u laboratorijskim analizama mokraće (belančevine u mokraći), nedostatak vazduha ili smanjene vrednosti kiseonika u krvi,

infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože,

fistule: neuobičajena veza u obliku cevčice između unutrašnjih organa i kože ili drugih tkiva koja inače nisu povezana, uključujući veze između vagine i creva kod pacijentkinja sa rakom grlića materice.

Ozbiljna neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) obuhvataju:

ozbiljne infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože, posebno ako ste imali rane u zidu creva ili probleme sa zarastanjem rana,

alergijske reakcije (znaci mogu uključivati otežano disanje, crvenilo lica, osip, nizak ili visok krvni pritisak, male vrednosti kiseonika u krvi, bol u grudima ili mučninu/povraćanje),

negativno dejstvo na plodnost žene (za dalje preporuke videti odeljke koji slede iza liste neželjenih dejstava),

moždani poremećaj sa simptomima koji uključuju epileptične napade (konvulzije), glavobolju, zbunjenost i poremećajvida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije ili PRES),

simptome koji upućuju na promene u normalnom funkcionisanju mozga (glavobolje, poremećaj vida, zbunjenost ili epileptični napadi) i visok krvni pritisak,

proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep zida krvnog suda (aneurizma i disekcije arterije), začepljenje vrlo malih krvnih sudova u bubregu,

neuobičajeno visok krvni pritisak u krvnim sudovima pluća zbog čega desna strana srca mora da radi više nego inače,

otvor u hrskavičnoj pregradi koja razdvaja nozdrveu nosu, proboj želuca ili creva,

7 od 10

otvorene rane ili proboj u zidu želuca ili tankog creva (znaci mogu biti bol u stomaku, osećaj nadutosti, crna stolica ili krv u stolici ili prisustvo krvi u povraćenom sadržaju),

krvarenje iz donjeg dela debelog creva,

oštećenja desni sa izloženom viličnom kosti koja ne zarastaju i mogu biti povezana sa bolom i zapaljenjem okolnog tkiva (za dalje preporuke videti odeljke iza liste neželjenih dejstava),

napuknuće žučne kese (simptomi i znaci mogu uključivati bol u stomaku, povišenu telesnu temperaturu i mučninu/povraćanje).

Ako osetite bilo koje od dole navedenih neželjenih dejstava, morate što pre zatražiti medicinsku pomoć.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), koja nisu ozbiljna, obuhvataju:

otežano pražnjenje creva (konstipacija), gubitak apetita,

povišena telesna temperatura,

problemisa očima (uključujući pojačano suzenje), promene u govoru,

promene čula ukusa, curenje iz nosa,

suva koža, perutanje i zapaljenje kože, promena boje kože, gubitak telesne mase,

krvarenje iz nosa.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), koja nisu ozbiljna, obuhvataju:

promena glasa i promuklost.

Pacijenti stariji od 65 godina imaju povećan rizik od pojave sledećih neželjenih dejstava:

krvni ugrušci u arterijama koji mogu da dovedu do moždanog ili srčanog udara (šloga ili infarkta), smanjenje broja belih krvnih ćelija, kao i ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi,

proliv,

mučnina,

glavobolja, zamor,

visok krvni pritisak.

Lek OYAVAS može da dovede i do promena vrednosti laboratorijskih analiza na koje Vas šalje lekar. Ovde spadaju: smanjen broj belih krvnih ćelija, naročito neutrofila (jedna vrsta belih krvnih ćelija koje pomažu u zaštiti od infekcija); prisustvo belančevina u mokraći; smanjena koncentracija kalijuma, natrijuma ili fosfora (mineral) u krvi; povećana koncentracija šećera u krvi; povećana vrednost alkalne fosfataze (enzim) u krvi; povećana vrednost kreatinina u serumu (belančevina koja se određuje laboratorijskom analizom krvi i pokazuje da li Vaši bubrezi dobro rade); smanjene vrednosti hemoglobina (koji se nalazi se u crvenim krvnim ćelijama, a čija je funkcija prenos kiseonika), što može biti ozbiljno.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

8 od 10

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek OYAVAS posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:''. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog leka dokazana je tokom 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i još dodatnih 48 sati na temperaturi ne višoj od 30 °C u rastvoru natrijum-hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne smeju trajati duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je rastvaranje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ne koristiti ovaj lek ako su uočljivebilo kakve čestice ili promena boje pre primene.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek OYAVAS

- Aktivna supstanca je bevacizumab.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 25 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 do 16,5 mg/mL kada se razblaži kao što je preporučeno.

OYAVAS, 25 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 4 mL)

Jedna bočica sa 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 mg/mL kada se razblaži kao što je preporučeno.

OYAVAS, 25 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 16 mL)

Jedna bočica sa 16 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 400 mg bevacizumaba, što odgovara 16,5 mg/mL kada se razblaži kao što je preporučeno.

- Pomoćne supstance: alfa, alfa-trehaloza dihidrat; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; dinatrijum-fosfat, bezvodni; polisorbat 20; voda za injekcije.

Kako izgleda lek OYAVAS i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).

9 od 10

Bezbojna do žućkasto-braonkasta opalescentna tečnost.

OYAVAS, 25 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 4 mL)

Unutrašnje pakovanje je 6R bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorobutilna guma) koja sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 4 mL) i Uputstvo za lek.

OYAVAS, 25 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 16 mL)

Unutrašnje pakovanje je 20R bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorobutilna guma) koja sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 16 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: HEMOFARM AD VRŠAC Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač:

GH GENHELIX S.A. Parque Tecnologico de Leon Edificio GENHELIX C/Julia Morros, s/n Armunia, Leon,

Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnojzdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

OYAVAS, 25 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 4 mL): 515-01-02321-21-002 od 15.03.2022. OYAVAS, 25 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 16 mL): 515-01-02322-21-003 od 15.03.2022.

10 od 10