Orladeyo 150mg kapsula, tvrda

Lek Orladeyo je indikovan za rutinsku prevenciju rekurentnih napada hereditarnog angioedema (HAE) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih.

Doziranje

Preporučena doza za odrasle osobe i adolescente uzrasta od 12 godina i starijih, čija je telesna masa ≥ 40 kg iznosi 150 mg berotralstata, jednom dnevno.

Upotreba u slučaju propuštanjadoze

U slučaju propuštene doze berotralstata, pacijent treba da uzme zaboravljenu dozu što pre, pri čemu ne sme da uzme više od jedne doze na dan.

Lek Orladeyo nije namenjenza lečenje akutnih napada HAE (videti odeljak 4.4).

1 od 13

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se da se izbegneprimena berotralstata. Ako je potrebno lečenje, treba razmotritiodgovarajućimonitoring pacijenta (npr. putem EKG-a) (videti odeljak 4.4).

Nema dostupnih kliničkih podataka za primenu berotralstata kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD), kojima je potrebna hemodijaliza. Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene berotralstata kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD), (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Treba izbegavati primenu berotralstata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B ili C), (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost berotralstata kod dece mlađe od 12 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Orladeyo je namenjen za oralnu primenu. Kapsula se može uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Opšte

Lek Orladeyo nije namenjen za lečenje akutnih napada HAE, ukoliko dođe do napada, potrebno je započeti individualizovanu terapiju odgovarajućim lekom za hitnoublažavanje simptoma.

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni berotralstata kod pacijenata sa HAE-om, koji imaju normalnu aktivnost inhibitora C1-esteraze (C1-INH).

Nema dostupnih podataka o primeni berotralstata kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg, pa je potrebno izbegavati primenu berotralstata kod tih pacijenata.

2 od 13

ProduženiQT interval

Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu se razviti povećane koncentracije berotralstata u serumu, koje su povezanesa rizikom od produžetka QT intervala. Treba izbegavati primenu berotralstata kod ovihpacijenata.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti u riziku od produžetka QT intervala. Poželjno je izbegavati primenu berotralstata kod tih pacijenata. Ako je potrebno lečenje, treba razmotriti odgovarajući monitoring pacijenta (npr. putem EKG-a).

Nema dostupnih podataka o primeni berotralstata kod pacijenata sa nezavisnim faktorima rizika za razvoj produženogQT intervala, kao što su poremećaji elektrolita, dijagnostifikovanipostojeći produžetak QT intervala (stečeni ili nasledni), starije godine (videti odeljak 4.2) ili istovremena primena drugih lekova za koje je poznatoda dovode doprodužetka QT intervala. Preporučujese da se izbegne primena leka berotralstata kod ovihpacijenata. Ako je potrebno lečenje, treba razmotriti odgovarajući monitoring pacijenta (npr. putem EKG-a).

Berotralstat je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke(engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Uticaj drugih lekova na berotralstat

P-gp i BCRPinhibitori

Ciklosporin kaoinhibitor P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), povećava maksimalnu koncentraciju berotralstatau stanju

dinamičke ravnoteže(Cmax) za 25%, a PIK berotralstata za 55%. Izloženost berotralstatu može se povećati istovremenom primenom inhibitora P-gp-a i BCRP-a, pri čemu nije potrebno podešavanje doze. Preporučuje se pažljivo praćenje neželjenih događaja u slučaju istovremene primene sa inhibitorima P-gp-a i BCRP-a.

P-gp i BCRPinduktori

Berotralstat je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Induktori P-gp i BCRP (npr. rifampicin, kantarion) mogu smanjiti koncentraciju berotralstata u plazmi, što dovodi do smanjene efikasnostiberotralstata. Ne preporučuje se primena P-gp induktora sa berotralstatom.

Uticaj berotralstata na druge lekove

Supstrati enzima CYP3A4

Berotralstat je umereni inhibitor CYP3A4 koji povećava Cmax i PIK oralnog midazolama za 45%, odnosno, 124%, kaoi Cmax i PIK amlodipina za 45%, odnosno, 77%. Istovremena primena može dovesti do povećanja koncentracija drugih lekova koji su supstrati enzima CYP3A4. Pogledajte Sažetke karakteristika istovremeno primenjenih lekova koji se pretežno metabolišu putemenzima CYP3A4, a posebno onihsa uskim terapijskim indeksom (npr. ciklosporin, fentanil). Možda će biti potrebno prilagođavanje doze ovihlekova (videti odeljak 5.2).

SupstratienzimaCYP2D6

Berotralstat je umereni inhibitor CYP2D6 enzima, koji povećava Cmax i PIK dekstrometorfana za 196% odnosno, 177%, kao iCmax i PIK dezipramina za 64%, odnosno, 87%. Istovremena primena može

3 od 13

povećati izloženost drugim lekovima koji su supstrati CYP2D6 enzima. Pogledajte Sažetke karakteristika istovremeno primenjenih lekova koji se pretežno metabolišu putem enzima CYP2D6, a posebno onihsa uskim terapijskim indeksom (npr. tioridazin, pimozid) ili u čijim se uputstvima o propisivanju preporučuje terapijski monitoring(npr. triciklički antidepresivi). Možda će biti potrebno prilagođavanje doze tih lekova (videti odeljak 5.2).

SupstratienzimaCYP2C9

Berotralstat je slab inhibitor enzima CYP2C9 koji povećava Cmax i PIK tolbutamida za 19% odnosno 73%. Ne preporučuje se prilagođavanjedoze za istovremenu primenu lekova koji se pretežno metabolišu putemenzima CYP2C9 (npr. tolbutamid) (videti odeljak 5.2).

Efekat berotralstata na konverziju dezogestrela u etonogestrel (aktivni metabolit) delovanjem CYP2C9 bio je zanemarljiv. Ne preporučuje se podešavanje doze kod istovremene primene dezogestrela.

SupstratienzimaCYP2C19

Berotralstat nije inhibitor enzima CYP2C19 jer su se Cmax i PIK omeprazola povećali samo za 21%, odnosno 24%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze za istovremenu primenu lekova koji se pretežno metabolišu putem CYP2C19 (npr. omeprazol) (videti odeljak 5.2).

Supstrati P-gp-a

Berotralstat je slab inhibitor P-gp, pa je povećao Cmax i PIK digoksina, kao supstrata P-gp-a za 58% odnosno 48%. Pogledajte Sažetak karakteristika istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati P-gp-a, posebno onih sa uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin) ili u čijim se uputstvima o propisivanju preporučuje terapijsko praćenje (npr. dabigatran). Možda će biti potrebno prilagođavanje doze tih lekova (videti odeljak 5.2).

Oralni kontraceptivi

Kao umereni inhibitor enzima CYP3A4, berotralstat može povećati koncentracije oralnih kontraceptiva koji se metabolišu putem CYP3A4. Istovremena primena berotralstata sa dezogestrelom povećala je PIK etonogestrela (aktivnog metabolita) za 58%, pri čemu nije bilo uticaja na Cmax. Efekat berotralstata na konverziju dezogestrela u etonogestrel delovanjem CYP2C9 bio je zanemarljiv. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod istovremene primene dezogestrela.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste delotvornu kontracepciju tokom lečenja berotralstatom i najmanje jedan mesec nakon poslednje doze. Berotralstat se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Ne postoje ili postoje ograničeni podaci o primeni berotralstata kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Primena berotralstata se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci za životinje pokazali su da seberotralstat izlučujeu mleko (videti odeljak 5.3).

4 od 13

Ne može se isključiti rizik za dojenu decu.

Neophodno je doneti odluku da litreba prekinuti dojenje ili treba prekinuti lečenje/suzdržati se od terapije lekom Orladeyo, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapijeza ženu.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nije primećeno dejstvo na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Orladeyo ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su bol u abdomenu (u svimdelovima abdomena) (što je prijavilo 21% pacijenata), dijareja (što je prijavilo 15% pacijenata) i glavobolja (što je prijavilo 13% pacijenata). Gastrointestinalne neželjene reakcijeprijavljenesu prvenstvenou prvih 1–3 meseca primene leka Orladeyo (medijana dana pojave simptoma bila je 66. dan za bol u abdomenu i 45. dan za dijareju) i povukli su se bez primene lekova, pri čemu jeterapija lekom Orladeyo nastavljena. Gotovo svi događaji (99%) bola u abdomenu bili su blagi ili umereni sa medijanom trajanja od 3,5 dana (95% CI 2 –8 dana). Gotovo svi događaji (98%) dijareje bili su blagi ili umereni sa medijanom trajanja od 3,2 dana (95% CI 2 – 8 dana).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost leka Orladeyo procenjena je u dugoročnim kliničkim ispitivanjima u kojima je učestvovao 381 pacijent sa HAE (kako u nekontrolisanim ispitivanjima otvorenog tipa, tako i u slepim ispitivanjima kontrolisanimplacebom). Neželjene reakcije prikazane su u nastavku prema klasi sistema organa i MedDRAklasifikaciji učestalosti . Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima

aObuhvata događaje glavobolje, sinusne glavobolje

b Obuhvata događaje bola u abdomenu, nelagodnosti u abdomenu, bola u gornjem delu abdomena, bola u donjem delu abdomena, epigastrične nelagodnosti, osetljivosti abdomena

c Obuhvata događaje dijareje, mekog fecesa, učestalog pražnjenja creva

d Povišene koncentracijeLFT, koje su se uglavnom poboljšale sa prekidom uzimanja berotralstata ili bez prekida, zabeležene su kod nekih pacijenata, prvenstveno onih koji su prekinuli androgenu terapiju

5 od 13

tokom 14 dana od početka lečenja lekom Orladeyo. Potrebno je izbeći nagli prekid uzimanja androgena neposredno pre početka primene leka Orladeyo.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost leka Orladeyo procenjena je u kliničkim ispitivanjima u podgrupi od 28 adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do < 18 godina čija je telesna masa bila najmanje 40 kg. Bezbednosni profil bio je sličan onomkoji je zabeležen kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama nisu prijavljenislučajevi predoziranja. Nema dostupnih podataka koji bi ukazivali na moguće znakove i simptome predoziranja. U slučaju da se pojave simptomi predoziranja, preporučuje se simptomatska terapija. Antidot nije dostupan.

Farmakoterapijska grupa: drugi hematološki lekovi, lekovi za lečenje hereditarnog angioedema

ATC šifra: B06AC06

Mehanizam dejstva

Berotralstat je inhibitor plazmatskog kalikreina. Plazmatski kalikrein je serinska proteaza koja cepa kininogen velike molekulske mase (engl. high-molecular-weight-kininogen, HMWK), oslobađajući bradikinin, snažni vazodilatator koji povećava vaskularnu propustljivost. Kod pacijenata sa HAE uzrokovanim nedostatkom ili disfunkcijom C1-INH poremećena je normalna regulacija aktivnosti plazmatskog kalikreina, što dovodi do nekontrolisanog povećanja aktivnosti plazmatskog kalikreina i oslobađanja bradikinina, uzrokujući napade HAE koji se manifestuju oticanjem (angioedemom).

6 od 13

Elektrofiziologija srca

Ustanju dinamičke ravnoteže Cmax berotralstata pripreporučenoj dozi od 150 mg, jednom dnevno, srednja vrednost korigovanogQT intervala povećala se za 3,4msec (90% gornje granice CI od 6,8 msec), što je ispod praga za zabrinutost od 10 msec. Prisupraterapijskoj dozi od 450 mg, jednom dnevno, izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže bile su 4 puta veće od onih pri preporučenoj dozi od 150 mg, a srednja vrednost povećanja korigovanog QT intervala iznosila je 21,9 ms.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost berotralstata ispitivana je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju paralelnih grupa NCT 03485911.

Studija NCT 03485911

Ova studija obuhvatila je 120 pacijenata (114 odraslih i 6 dece uzrasta od 12 godina i starije) sa HAE tipa I ili II koji su imali barem dva napada koje je potvrdio istraživač u prvih 8 nedelja uvodnog perioda i koji su primili barem jednu dozu terapije koja se koristi u studiji. Devetoropacijenata imalo je ≥ 65 godina. Pacijenti su bili randomizovani u jednu od 3 paralelne terapijske grupe, stratifikovani prema stopi napada na početku ispitivanja, u srazmeri 1 : 1 : 1 (berotralstat 110 mg, berotralstat 150 mg ili peroralna primena placeba jednom dnevno, uz hranu) u periodu lečenja od 24 nedelje.

Ukupno 81 pacijent primio je barem jednu dozu berotralstata u periodu lečenja od 24 nedelje. Ukupno 66% pacijenata bile su žene, a 93% pacijenata bili su bele rase, srednje vrednosti godina života od 41,6 godina. U istoriji bolesti 74% pacijenata prijavilo je napade laringealnog angioedema, a 75% pacijenata prijaviloje prethodnu primenu dugotrajne profilakse. Medijana stope napada tokom prospektivnog uvodnog perioda (početna stopa napada) iznosila je 2,9 napada mesečno. Kod 70% pacijenata koji su učestvovali u studiji početna stopa napada iznosila je ≥ 2 napada mesečno.

Pacijenti su prekinuli primenu drugih profilaktičkih lekova protiv HAE pre učestvovanja u studiji. Međutim, svim pacijentima je dozvoljeno uzimanje lekova za hitno ublažavanje simptoma probojnih napada HAE.

Kod pacijenata lečenih berotralstatom 51,4% probojnih napada lečeno je pomoću C1-INH (videti odeljak 4.4). Istovremena primena C1-INH i berotralstata nije dovelo ni do kakvih neželjenih dejstava koja se mogu utvrditi.

Primena leka Orladeyo u dozi od 150 mg dovela je do statistički značajnog i klinički važnog smanjenja stope napada HAE u poređenju sa placebom tokom 24 nedelje za primarni parametar praćenja u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. Intent-to-Treat, ITT) kako je prikazano u Tabeli 2. Procentualno smanjenje stope napada HAE bilo je veće uz primenu leka Orladeyo u dozi od 150 mg u poređenju sa placebom, bez obzira na stopu napada tokom uvodnog perioda.

7 od 13

Tabela 2: Smanjenje stope napada HAE u populaciji predviđenoj za lečenje berotralstatom u dozi od 150 mg

aJedan pacijent u analizi podataka pacijenata predviđenih za lečenjerandomizovan je za primanje placeba, ali nije lečen.

Smanjenje stopa napada održalo se tokom 24 nedelje, kako je prikazano na slici 1.

Slika 1: Mesečna stopa napada HAE tokom 24-nedeljnog lečenja berotralstatom u dozi od 150 mg (n = 40) ili placebom (n = 40)

berotralstat 150 mg placebo

Početna 1 2 vrednost

Mesec

berotralstat 150 mg N= 40 37 37 Placebo N= 39 39 38

Resorpcija

Nakon peroralne primene berotralstata u doziod 150 mg jednom dnevno, Cmax i površina ispod krive tokom intervala doziranja (PIKtau) iznose 158 nanograma/mL (raspon: 110 do 234 nanograma/mL) i 2770 nanograma*h/mL (raspon: 1880 do 3790 nanograma*h/mL), redom. Farmakokinetika berotralstata kod pacijenata sa HAE slična je kao kod zdravih osoba.

Izloženost berotralstatu (Cmax i PIK) raste više nego proporcionalno dozi, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se od 6. do 12. dana.

Dejstvo hrane

Nisu zabeležene razlike u pogledu Cmax i PIK-a berotralstata nakon primene uz obrok sa visokim sadržajem masti. Međutim, medijana tmax je odložena za 3 sata, odnosno sa 2 sata (natašte) na 5 sati (nakon jela, raspon: od 1 do 8 sati). Berotralstat se mora primenjivati sa hranom kako bi se gastrointestinalni neželjeni događaji sveli na najmanju moguću meru.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme iznosi otprilike 99%. Nakon jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata, razmera u krvi i plazmi bila je otprilike 0,92. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrednost (% CV) Vd/F iznosila je 3123 l (40%) za berotralstat u dozi od 150 mg jednom dnevno.

Biotransformacija

Berotralstat se metaboliše putem enzima CYP2D6 i CYP3A4 sa sporom izmenom in vitro. Nakon peroralne primene jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata, udeo berotralstata u ukupnoj radioaktivnosti u plazmi iznosio je 34%, sa 8 metabolita od kojih je svaki imao udeo u ukupnoj radioaktivnosti između 1,8 i 7,8%. Poznate su strukture 5 od 8 metabolita. Nije poznato da li su neki metaboliti farmakološki aktivni.

Berotralstat u dozi od 150 mg jednom dnevno je umereni inhibitor enzima CYP2D6 i CYP3A4 i slab inhibitor enzima CYP2C9. Berotralstat nije inhibitor enzima CYP2C19.

Berotralstat u dvostrukoj dozi od preporučene je inhibitor P-gp-a i nije inhibitor BCRP-a.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze od 150 mg, medijana poluvremena eliminacijeberotralstata iznosila je otprilike 93 sata (raspon: od 39 sati do 152 sata).

Nakon peroralne primene jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata, otprilike 9% izlučeno je urinom (3,4% nepromenjeno; raspon od 1,8 do 4,7%), a 79% je izlučeno stolicom. Dodatne analize ukazale su na to da je otprilike 50% udela izlučenog u stolici bilo u obliku nepromenjenog berotralstata.

Posebne populacije

Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da životna dob, pol i rasa nemaju važan uticaj na farmakokinetiku berotralstata. Utvrđeno je da je telesna masa kovarijanta koja opisuje varijabilnost

10 od 13

klirensa i volumena distribucije, što dovodi do veće izloženosti (PIK i Cmax) kod pacijenata sa manjom telesnom masom. Međutim, ta razlika se ne smatra klinički relevantnom i ne preporučuju se podešavanja doze za bilo koju od tih demografskih grupa.

Pedijatrijska populacija

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza koje su obuhvatale pedijatrijske pacijente od 12 do < 18 godina čija je telesna masa bila najmanje 40 kg, izloženost u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primene berotralstata u dozi od 150 mg jednom dnevno bila je nešto veća (29% veća) od izloženosti odraslih, sa procenjenom geometrijskom srednjom vrednošću (CV %) PIKtau od 2515 (38,6) nanograma*h/mL. Međutim, ta razlika se ne smatra klinički relevantnom i ne preporučuju se podešavanja doze za pedijatrijske pacijente uzrasta od 12 do < 18 godina čija je telesna masa 40 kg ili veća.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika jednokratne peroralne doze berotralstata od 200 mg ispitivana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 30 mL/min). U poređenju sa uporedivom kohortom sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR veći od 90 mL/min); Cmax je povećan za 39%, dok u PIK-u nije zabeležena razlika. Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno podešavanje doze. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti u riziku od produžetka QT intervala. Poželjno je izbegavati primenu berotralstata kod tih pacijenata.

Farmakokinetika berotralstata nije proučavana kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijomkoja zahteva hemodijalizu. S obzirom na visok nivo vezivanja berotralstata za proteine plazme, nije verovatno da će se ukloniti hemodijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika jednokratne peroralne doze berotralstata od 150 mg ispitivana je kod pacijenata sa blagom, umerenom i teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh klasa A, B ili C). Farmakokinetika berotralstata bila je nepromenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre Cmax je porastao za 77%, dok se PIK0-inf povećao za 78%. Kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre Cmax je porastao za 27%, dok se PIK0-inf smanjio za 6%. Procenjeni porast srednje vrednosti QTcF kod pacijenata sa umerenom do teškom disfunkcijom jetre iznosio je do 8,8 ms (gornja granica dvostranog 90% CI: 13,1 ms). Potrebno je izbegavati primenu berotralstata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B ili C).

Starije osobe

Berotralstat nije ispitivan kod pacijenata starijih od 75 godina; međutim, ne očekuje se da će životna dob uticati na izloženost berotralstatu.

U pretkliničkim ispitivanjima hronične toksičnosti ponovljenih doza, fosfolipidoza (prisutnost penastih vakuoliziranih makrofaga) zabeležena je u jetri pacova (elektronskom mikroskopijom), a sumnja se na njeno prisustvo u jetri, tankom crevu, plućima, slezini i limfnom tkivu kod pacova i majmuna, pri klinički relevantnim nivoima izloženosti. Nije poznat klinički značaj ovih rezultata.

Degeneracija/nekroza vlakana skeletnih mišića zabeležena je u dvogodišnjem (celoživotnom) ispitivanju sprovedenom na pacovima. Izloženost na nivou bez zabeleženog neželjenog dejstva (NOAEL) za te rezultatekod pacova bila je 4,5 puta veća od izloženosti dostignute (na osnovu PIK-a) pri kliničkoj dozi berotralstata od 150 mg.

11 od 13

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu konvencionalnih studija genotoksičnosti.

U šestomesečnom ispitivanju na transgeničnim miševima soja Tg rasH2 nije zabeležen porast tumora. Izloženost u ovom ispitivanju karcinogenosti na miševima bila je 10 puta veća od izloženosti postignute (na osnovu PIK-a) pri kliničkoj dozi berotralstata od 150 mg.

Retki stromalni sarkomi endometrijuma i nediferencirani sarkomi kože utvrđeni su u dvogodišnjem (celoživotnom) ispitivanju na pacovima kojisu primali berotralstat pri nivou izloženosti kojije bio4,5 puta većiod izloženosti postignute (na osnovu PIK-a) pri kliničkoj dozi berotralstata od 150 mg. Ti rezultatine omogućavaju donošenje zaključka, uz incidencu koja je nešto viša od one u kontrolnim grupama. Nije poznat klinički značaj tih rezultata.

Berotralstatprolazi placentalnu barijeru kod pacova i kunića. U ispitivanju embriofetalnog razvoja kod skotnih ženki pacova koje su primale berotralstat pri nivou izloženosti koji je bio 9,7 puta veći od izloženosti postignute (na osnovu PIK-a) pri kliničkoj dozi berotralstata od 150 mg nije dokazana štetnost za fetus u razvoju. Nije sprovedenodrugo ispitivanje embriofetalnog razvoja u relevantnim vrstama koje nisu glodari.

Berotralstat je otkriven u plazmi mladunaca pacova 14. dana laktacije u koncentracijiod približno5% u odnosu na koncentraciju u plazmi majke.

Berotralstat nije uticao na kopulaciju ili plodnost mužjaka i ženki pacova pri dozi 2,9 puta većoj od kliničke doze berotralstata od 150 mg izražene u mg/m2.

Sadržaj kapsule:

Krospovidon (tip A) Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Skrob, preželatinizovani

Omotač kapsule:

Želatin

Titan-dioksid (E 171) Indigo karmin (E 132) Gvožđe-oksid, crni(E 172)

Gvožđe-oksid, crveni(E 172)

Mastilo za štampu:

Gvožđe-oksid, crni(E 172) Kalijum-hidroksid

Šelak

Propilenglikol (E 1520)

12 od 13

Nije primenljivo.

4 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PCTFE/PVC-Alu blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nema posebnih zahteva za mere opreza.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Orladeyo

Lek Orladeyo je lek koji sadrži aktivnu supstancu berotralstat.

Lek Orladeyo se koristi za sprečavanje napada angioedema kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 i više godina sa hereditarnimangioedemom.

Šta je hereditarni angioedem

Hereditarni angioedem je oboljenje kojese u nekim porodicama prenosi sa jedne na drugu generaciju. Može da ograniči svakodnevneaktivnostiizazivanjem napada u vidu otoka i bola u različitim delovima tela, uključujući:

šake i stopala

lice, kapke, usne ili jezik

grkljan (larinks), što može otežati disanje genitalije

želudac i creva

Kako deluje lek Orladeyo

Kod hereditarnog angioedema u krvi nema dovoljno proteina pod nazivominhibitor C1, ili taj protein ne funkcioniše na odgovarajući način. To dovodi do prekomerne količine enzima plazmatskog kalikreina, što povećava vrednosti bradikinina u krvotoku. Prekomerne vrednostibradikinina uzrokuju simptome hereditarnog angioedema. Berotralstat, aktivna supstanca u leku Orladeyo, blokira aktivnost plazmatskog kalikreina, čime se smanjujevrednost bradikinina. Time se sprečava nastanakotoka i bola, koji mogu nastati kao posledica hereditarnogangioedema.

Lek Orladeyone smete uzimati:

ukolikoste alergični na berotralstat ili bilo koji drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6)

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekaromili farmaceutom pre nego što uzmete lek Orladeyo:

ukoliko imate umerenoili teškosmanjenjefunkcije jetre, što može dovesti do povećanja vrednosti berotralstata u krvi

ukoliko imate teškosmanjenjefunkcijebubrega

ukoliko ste u riziku od razvoja poremećaja srčanog ritma, odnosno, produžetka QT intervala

Lečite napad hereditarnog angioedema uobičajenim lekom za hitno ublažavanje simptoma, bez uzimanja dodatnih doza leka Orladeyo. Nije poznato da li je lek Orladeyo efikasanza hitno lečenje napada hereditarnog angioedema.

2 od 6

Deca i adolescenti

Lečenje lekom Orladeyo se ne preporučujekod dece mlađe od 12 godina. Razlog tome je što lek nije ispitan u ovojstarosnoj grupi.

Lek Orladeyo nije ispitan kod adolescenata čija je telesna masa manja od 40 kg.

Drugi lekovi i lek Orladeyo

Obavestite Vašeg lekara ilifarmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Pre uzimanja leka Orladeyo, obavestite Vašeg lekara, naročito ako uzimate sledeće lekove: tioridazin ili pimozid, lekove za lečenje psihičkih poremećaja

amlodipin, lek za lečenje visokog krvnog pritiska ili bola u grudnom košu koji se naziva angina ciklosporin, lek za smanjivanje aktivnosti imunskog sistema, lečenje teških kožnih oboljenja i

teškogzapaljenja oka ili zglobova

dabigatran, lek za sprečavanje zgrušavanja krvi

rifampicin, lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze ili određenih drugih infekcija

dezipramin, kantarion i druge lekove za lečenje depresije koji se nazivaju triciklični antidepresivi dekstrometorfan, lek za ublažavanje kašlja

digoksin, lek za lečenje srčanih problema i nepravilnih otkucaja srca fentanil, snažan analgetik

midazolam, lek za lečenje poremećaja spavanja i za primenu u anesteziji tolbutamid, lek za snižavanje vrednosti šećera u krvi

oralne kontraceptive, lekove koji se koriste za kontrolu začeća

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

O primeni leka Orladeyo tokom trudnoće i dojenja postoje ograničene informacije. Kao mera opreza preporučuje se izbegavanje primene leka Orladeyo u trudnoći i tokom dojenja. Vaš lekar će o tome razgovarati sa Vama i objasniti rizike i korist oduzimanja ovog leka.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koristite delotvornu kontracepciju tokom lečenja i najmanje jedan mesec nakon poslednje doze. Lek Orladeyo se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Orladeyo ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

3 od 6

Uvek uzmite lekove tačno onako kako Vam je lekar propisao. Proverite sa lekaromilifarmaceutom ukoliko niste sigurni.

Preporučena doza

Preporučena doza za odrasle osobe i adolescente uzrasta od 12 i više godina, čija je telesna masa ≥ 40 kg jejedna kapsula na dan.

Lek Orladeyo se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenimili teškosmanjenjemfunkcijejetre. Kao mera opreza, ovo se odnosii na pacijente na dijalizi.

Način primene

Uzmitekapsulu zajednosa hranom i čašom vode, u isto vreme, svaki dan, u bilo koje doba dana.

Ako ste uzeliviše leka Orladeyo nego što treba

Odmah se obratite svom lekaru ukoliko ste uzeli više leka Orladeyo nego što treba.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Orladeyo

Nemojte uzeti dvostruku dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmitepropuštenu dozu čim se setite; ipak, ne uzimajte više od jedne doze dnevno.

Ako prestanete da uzimate lek Orladeyo

Važno je uzimati ovaj lek redovno i onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao. Nemojte prestatida ga uzimate bez odobrenja Vašeg lekara.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva se mogu javiti sa sledećim učestalostima:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja

bol u želucu, uključujući nelagodnost u abdomenu (stomaku), osetljivost stomaka proliv i česta pražnjenja creva

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): povraćanje

gorušica

gasovi (flatulencija)

analize krvi koje pokazuju povišene nivoe enzima jetre, koji se nazivaju ALT i AST osip

4 od 6

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Orladeyo posle isteka roka upotrebe označenog na blisteru i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere ćepomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Orladeyo

Aktivna supstanca je berotralstat. Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg berotralstata (u obliku dihidrohlorida).

Pomoćne supstance su:

– skrob, preželatinizovani; krospovidon (tipa A); silicijum-dioksid, koloidni bezvodni; magnezijum-stearat; želatin; titan-dioksid (E 171)

– boje: indigo karmin (E 132), gvožđe-oksid, crni(E 172), gvožđe-oksid, crveni(E 172)

– mastilo za štampu: gvožđe-oksid, crni(E 172), kalijum-hidroksid, šelak, propilenglikol (E 1520)

Kako izgleda lek Orladeyo i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

5 od 6

Kapsula (19,4 mm x 6,9 mm) sa belimneprozirnimtelomna kojem je utisnut broj„150” i svetloplavom neprozirnom kapicomna kojoj je utisnuta oznaka „BCX”.

Unutrašnje pakovanje je PCTFE/PVC-Alu blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: AMICUS SRB D.O.O.,

Milorada Jovanovića 9, Beograd

Proizvođač

MILLMOUNT HELATHCARE LIMITED Block7, City North Business Campus, Stamullen,

Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Septembar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept .

Broj i datum dozvole:

000461802 2023 od 19.09.2024.

6 od 6