Opdivo® 10mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Melanom

Lek Opdivo je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa ipilimumabom za lečenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.

U odnosu na nivolumab monoterapiju, produženje preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom ustanovljeno je samo kod pacijenata sa niskim stepenom ekspresije tumora PD-L1 (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Adjuvantna terapija melanoma

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih sa melanomom stadijuma IIB ili IIC, ili sa melanomom sa zahvaćenim limfnim čvorovima ili metastazama, koji su prethodno podvrgnuti potpunoj resekciji (videti odeljak5.1).

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine indikovan kao prva linija lečenja metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC),

1 od 132

kod odraslih pacijenata čiji tumori nisu pozitivni na senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ili translokacije gena ALK.

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća kod odraslih pacijenata nakon prethodne hemioterapije.

Neoadjuvantno lečenje NSCLC-a

Lek Opdivo u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine indikovan je za neoadjuvantnu terapiju resektabilnog nemikrocelularnog karcinoma pluća sa visokim rizikom od recidiva kod odraslih pacijenata sa ekspresijom tumora PD-L1 ≥ 1% (za odabrani kriterijum videti deo 5.1).

Maligni pleuralni mezoteliom (MPM)

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je za prvu liniju lečenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim malignim pleuralnim mezoteliomom.

Karcinom ćelija bubrega (RCC)

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega (engl. renal cell carcinoma, RCC) kod odraslih pacijenata nakon prethodne terapije.

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je kao prva linija lečenja kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ćelija bubrega sa umerenim/nepovoljnimrizikom (videti odeljak5.1).

Lek Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom je indikovan kao prva linija lečenja kod odraslih pacijenata sa uznapredovanim karcinomom ćelija bubrega (videti odeljak 5.1)

Klasičan Hodgkinov limfom (kHL)

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma (kHL) nakon autologne transplantacije matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) i terapije brentuksimab vedotinom.

Planocelularni karcinom glave i vrata (SCCHN)

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje rekurentnog ili metastatskog planocelularnog karcinoma glave i vrata (engl. squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN) kod odraslih pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon terapije na bazi platine (videti odeljak5.1).

Urotelijalni karcinom

Lek Opdivo u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom indikovan je za prvu liniju lečenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim urotelijalnimkarcinomom.

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje lokalno uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma kod odraslih pacijenata nakon neuspeha prethodne terapije na bazi platine.

Adjuvantna terapija urotelijalnog karcinoma

Lek Opdivo je kao monoterapija indikovan za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa mišićnoinvazivnim urotelijalnim karcinomom (engl. muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) sa stepenom ekspresije tumora PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% kod kojih postoji visok rizik od recidiva bolesti nakon radikalne resekcije MIUC-a (videti odeljak5.1).

Kolorektalni karcinom sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno sparenih baza ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. colorectal cancer, CRC) sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno

2 od 132

sparenih baza (engl. mismatch repair deficient, dMMR) ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću (engl. microsatellite instability-high, MSI-H) nakon prethodne kombinovane hemioterapije na bazi fluoropirimidina (videti odeljak5.1).

Planocelularnikarcinom jednjaka (OSCC)

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je kao prva linija lečenja kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (engl. oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) sa stepenom ekspresije PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%.

Lek Opdivo je u kombinaciji sa kombinovanom hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine indikovan za prvu liniju lečenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka sa stepenom ekspresije PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%.

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje neresektabilnog uznapredovalog, rekurentnog ili metastatskog planocelularnog karcinoma jednjaka kod odraslih pacijenata, nakon prethodne kombinovane hemioterapijena bazi fluoropirimidina i platine.

Adjuvantna terapija karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja (OC ili GEJC)

Lek Opdivo je u monoterapiji indikovan za adjuvantnu terapiju karcinoma jednjaka (engl. oesophageal cancer, OC) ili gastroezofagealnog spoja (engl. gastro-oesophageal junction cancer, GEJC) kod odraslih pacijenata koji imaju rezidualnu patološku bolest nakon prethodne neoadjuvantne hemoradioterapije (videti odeljak 5.1).

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Lek Opdivo je, u kombinaciji sa kombinovanom hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine, indikovan za prvu liniju lečenja HER2 negativnog uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka kod odraslih pacijenata čiji tumori eksprimiraju PD L1 sa kombinovanom pozitivnom ocenom (engl. combined positive score, CPS) ≥ 5.

Terapiju moraju da započnu i da nadgledaju lekari sa iskustvom u terapiji karcinoma.

Testiranje na PD-L1

Ako je navedeno u indikaciji, izbor pacijenata za terapiju lekom Opdivo koji se zasniva na tumorskoj ekspresiji PD-L1 treba potvrditi validiranim testom (videti odeljke 4.1, 4.4 i 5.1).

Doziranje

Lek Opdivo kao monoterapija

Preporučena doza leka Opdivo iznosi ili 240 mg nivolumaba svake druge nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje (videti odeljak 5.1), zavisno od indikacije i populacije (videti odeljke 5.1 i 5.2), kao što je prikazano u Tabeli 1.

3 od 132

Tabela1: Preporučena doza i vreme trajanja infuzije kod intravenske primene nivolumab monoterapije

Indikacija* Preporučena doza i vreme trajanja infuzije

Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji, telesne mase najmanje 50 kg):

240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili

Melanom (uznapredovaliili adjuvantna terapija)

Karcinom ćelija bubrega Mišićnoinvazivni urotelijalni karcinom (MIUC) (adjuvantna terapija)

Karcinom jednjaka ili gastroezofagealnog spoja (adjuvantna terapija)

Nemikrocelularni karcinom pluća Klasičan Hodgkinov limfom Planocelularni karcinom glave i vrata Urotelijalni karcinom

Planocelularni karcinom jednjaka

480 mg svake 4 nedelje tokom60 minuta ilitokom 30 minuta (adjuvantna terapija melanoma, videti odeljak 5.1) Adolescenti (12 godina i stariji, telesne mase manje od 50 kg):

3 mg/kg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili 6 mg/kg svake 4 nedelje tokom60 minuta

240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili 480 mg svake 4 nedelje tokom60 minuta

240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili

480 mg svake 4 nedelje tokom 30 minuta prvih 16 nedelja, a zatim 480 mg svake 4 nedelje tokom 30 minuta

240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta

*Prema indikacijama za monoterapiju u odeljku 4.1.

Ukoliko je kod pacijenata sa melanomom ili karcinomom ćelija bubrega, karcinomom jednjaka karcinomom gastroezofagealnog spoja ili mišićnoinvazivnim urotelijalnim karcinomom (adjuvantna terapija) potrebna izmena režima doziranja sa 240 mg svake 2 nedelje na 480 mg svake 4 nedelje, prvu dozu od 480 mg treba primeniti 2 nedelje nakon poslednje doze od 240 mg. Obrnuto, kada je potrebna izmena režima doziranja sa 480 mg svake 4 nedelje na 240 mg svake 2 nedelje, prvu dozu od 240 mg treba primeniti 4 nedelje nakon poslednje doze od 480 mg.

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom

Melanom

Kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i stariji, telesne mase najmanje 50 kg, preporučena doza je 1 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg ipilimumaba primenjeno intravenski svake 3 nedelje za prve 4 doze. Nakon toga sledi druga faza, u kojoj se nivolumab primenjuje kao monoterapija, intravenski, u dozi od 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje (videti odeljke 5.1 i 5.2), kao što je prikazano u Tabeli 2. U fazi kada se primenjuje kao monoterapija, prvu dozu nivolumaba treba primeniti:

3 nedelje nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od 240 mg svake 2 nedelje, ili

6 nedelja nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od480 mg svake 4 nedelje

Kod adolescenata uzrasta 12 godina i stariji, telesne mase manje od 50 kg, preporučena doza je 1 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg ipilimumaba primenjeno intravenski svake 3 nedelje za prve 4 doze. Nakon toga sledi druga faza, u kojoj se nivolumab primenjuje kao monoterapija, intravenski, u dozi od 3

4 od 132

mg/kg svake 2 nedelje ili 6 mg/kg svake 4 nedelje (videti odeljke 5.1 i 5.2), kao što je prikazano u Tabeli 2. U fazi kada se primenjuje kao monoterapija, prvu dozu nivolumaba treba primeniti:

3 nedelje nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od 3 mg/kg svake 2 nedelje, ili

6 nedelja nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od 6 mg/kg svake 4 nedelje

Tabela2: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije zaintravenskuprimenu nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabomu terapiji melanoma

Nivolumab

Ipilimumab

Faza kombinovane primene, svake 3 nedelje, ukupno 4 ciklusa

Odrasli i adolescenti uzrasta 12 godina i stariji:

1 mg/kg tokom 30 minuta

Odrasli i adolescenti uzrasta 12 godina i stariji:

3 mg/kg tokom 30 minuta

Faza monoterapije

Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i stariji, telesne mase najmanje 50 kg):

240 mg svake2 nedelje tokom 30 minuta ili 480 mg svake4 nedelje tokom 60 minuta

Adolescenti (12 godina i stariji, telesne mase manje od 50 kg):

3 mg/kg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili 6 mg/kg svake 4 nedelje tokom60 minuta

-

Maligni pleuralni mezoteliom

Preporučena doza je 360 mg nivolumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake

3 nedelje u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedelja. Kod pacijenata bez progresije bolesti lečenje se nastavlja do 24 meseca.

Karcinom ćelijabubregai kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

Preporučena doza je 3 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba primenjeno intravenski svake 3 nedelje za prve 4 doze. Nakon toga sledi druga faza, u kojoj se nivolumab primenjuje kao monoterapija, intravenski, u dozi od 240 mg svake 2 nedelje ili u dozi od 480 mg svake 4 nedelje (samo RCC), kao što je prikazano u Tabeli 3. U fazi kada se primenjuje kao monoterapija, prvu dozu nivolumaba treba primeniti:

3 nedelje nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje 240 mg svake 2 nedelje, ili

6 nedelja nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje 480 mg svake 4 nedelje(samo RCC)

5 od 132

Tabela3: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije za intravensku primenu nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u terapijiRCC i CRC pozitivnog na dMMR ili MSI-H

Nivolumab

Ipilimumab

Faza kombinovane primene, svake 3 nedelje, ukupno 4 ciklusa

3 mg/kgtokom 30 minuta

1 mg/kg tokom 30 minuta

Faza monoterapije

240 mg svake2 nedelje tokom 30 minuta ili 480 mg svake4 nedelje tokom 60 minuta (samo RCC)

-

Planocelularni karcinom jednjaka

Preporučena doza iznosi 3 mg/kg nivolumaba svake 2 nedelje ili 360 mg nivolumaba svake 3 nedelje primenjuje seintravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba koji se primenjuje intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedelja. Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Lek Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom

Karcinom ćelija bubrega

Preporučena doza nivolumaba iznosi 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje, a primenjuje se intravenski u kombinaciji sa 40 mg kabozantiniba datog peroralno jednom dnevno.

Tabela4: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije za intravensku primenu nivolumaba u kombinaciji sa peroralnom primenom kabozantiniba u terapijiRCC

Faza kombinovane primene

Nivolumab

Kabozantinib

240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta, ili 480 mg svake 4 nedelje tokom 60 minuta

40 mg jednom dnevno

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom Nemikrocelularni karcinom pluća

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake3 nedeljeu kombinaciji sa 1mg/kg ipilimumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedelja i hemioterapijomna bazi platine, koja se primjenjuje svake3 nedelje. Nakon završena 2 ciklusa hemioterapije, u nastavku lečenja primenjuje se nivolumab u dozi od 360 mg primenjenoj intravenski svake3 nedeljeu kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja. Preporučuje se nastavak lečenja do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kodpacijenata bez progresije bolesti.

Lek Opdivo u kombinaciji sa hemioterapijom

Neoadjuvantno lečenjenemikrocelularnog karcinoma pluća

Preporučena doza je 360 mg nivolumaba koja se primenjuje intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine svake 3 nedelje tokom 3 ciklusa (videti odeljak 5.1).

6 od 132

Planocelularni karcinom jednjaka

Preporučena doza nivolumaba iznosi 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje, primenjeno intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine (videti odeljak5.1). Primenu nivolumaba nastaviti do progresije bolesti, ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba koji se daje intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine koja se primenjuje svake 3 nedelje ili 240 mg nivolumaba koji se daje intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine koja se primenjuje svake 2 nedelje (videti odeljak 5.1). Terapija nivolumabom se preporučuje do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Prva linija lečenja neresektabilnog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom svake 3 nedelje do najviše 6 ciklusa, nakon čega sledi monoterapija nivolumabom koja se primenjuje intravenski u dozi od 240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili u dozi od 480 mg na svake 4 nedelje u toku 30 minuta (videti odeljak 5.1). Preporučuje se nastavak lečenja nivolumabom do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca od prve doze, u zavisnosti od toga šta se prvo dogodi.

Trajanje terapije

Terapiju lekom Opdivo, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom ili drugim lekovima, treba nastaviti sve dok postoji klinička korist ili do trenutka kada pacijent više ne može da podnese terapiju (odnosno do maksimalnog trajanja lečenja navedenog za pojedinu indikaciju).

Za adjuvantnu terapiju, maksimalna dužina terapije lekom Opdivo iznosi 12 meseci.

Kod lečenja lekom Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom, primenu leka Opdivo treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti. Primenu kabozantiniba treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Videti sažetak karakteristika leka za kabozantinib.

Primećeni su netipični odgovori, tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nove male lezije tokom prvih nekoliko meseci, nakon čega se tumor smanjuje. Preporučuje se nastavak lečenja nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom kod klinički stabilnih pacijenata sa početnim znakovima progresije bolesti, dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Ne preporučuje se povećavanje ili smanjivanje doze leka Opdivo, kako u monoterapiji, tako ni u kombinovanoj terapiji sa drugim lekovima. U zavisnosti od bezbednosti i podnošljivosti leka kod svakog pacijenta pojedinačno, može biti potrebno odlaganje ili prekid primene leka. Uputstvo za trajni prekid terapije ili odlaganje primene dato je u Tabeli 5. Detaljno uputstvo za zbrinjavanje imunski-posredovanih neželjenih reakcija datoje u odeljku 4.4. Kad se nivolumab primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, za informacije o doziranju tih drugih lekova treba pročitati njihove sažetke karakteristika leka.

Tabela 5: Preporučene modifikacije u terapiji lekom Opdivo ili lekom Opdivo u kombinaciji

Imunski-posredovane neželjene reakcije

Imunski posredovan pneumonitis

Težina reakcije

Pneumonitis 2. stepena

Modifikacija terapije

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku, dok se ne poboljšaju radiografske abnormalnosti i dok se ne

7 od 132

dovrši terapija kortikosteroidima

Pneumonitis 3. ili 4. stepena

Dijareja ili kolitis 2. stepena

Trajno prekinuti terapiju

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši terapija kortikosteroidima, ako je potrebna.

Imunski posredovan kolitis

Imunski posredovan hepatitis

NAPOMENA: za pacijente sa RCC koji se leče lekom Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom i imaju povećane vrednosti enzima jetre, videti smernice za doziranje navedene u nastavku ove tabele.

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Imunski posredovane endokrinopatije

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Dijareja ili kolitis 3. stepena

- Opdivo monoterapija

- Opdivo + ipilimumaba

Dijareja ili kolitis 4. stepena Povećanje nivoa aspartat-aminotransferaze (AST), alanin-aminotransferaze (ALT) ili ukupnog bilirubina 2. stepena

Povećanje nivoa AST-a, ALT-a ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stepena

Povećanje nivoa kreatinina 2. ili 3. stepena

Povećanje nivoa kreatinina 4. stepena

Simptomatska hipotireoza, hipertireoza, ili zapaljenje hipofize 2. ili 3. stepena, insuficijencija nadbubrežne žlezde 2. stepena,

dijabetes 3. stepena

Hipotireoza 4. stepena Hipertireoza 4. stepena Zapaljenje hipofize 4. stepena Insuficijencija nadbubrežne žlezde 3. ili 4. stepena Dijabetes 4. stepena

Osip 3. stepena

Osip 4. stepena

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši terapija kortikosteroidima.

Trajno prekinuti terapiju

Trajno prekinuti terapiju Odložiti primenu doze(a) dok se

laboratorijske vrednosti ne vrate na početne i dok se ne završi terapija kortikosteroidima, ako je potrebna.

Trajno prekinuti terapiju

Odložiti primenu doze(a) dok se nivo kreatinina ne vrati na početnu vrednost i dok se ne završi terapija kortikosteroidima.

Trajno prekinuti terapiju

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne završi terapija kortikosteroidima (ako je potrebna za terapiju simptoma akutnogzapaljenja). Terapiju lekom Opdivo treba nastaviti uz hormonsku supstitucionu terapijub, pod uslovom da nema nikakvih simptoma.

Trajnoprekinuti terapiju

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne završi terapija kortikosteroidima

Trajno prekinuti terapiju

8 od 132

Imunski posredovan miokarditis

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

Stevens Johnson-ov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN)

Miokarditis 2. stepena

Miokarditis 3. ili 4. stepena neželjena reakcija 3. stepena (prva pojava)

Trajno prekinuti terapiju (videti odeljak 4.4)

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne završi terapija kortikosteroidimac

Trajno prekinuti terapiju Odložiti primenu doze(a)

4. stepen ili rekurentna 3. stepena; perzistentna 2. stepena

ili 3. stepena koja ne prolazi Trajno prekinuti terapiju uprkos modifikacijama terapije;

nemogućnost smanjenja doze kortikosteroida na 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan

Napomena: Stepeni toksičnosti su navedeni prema verziji 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4).

a Tokom primene u drugojfaziterapije (monotreapija nivolumabom) nakon kombinovane terapije, trajno

prekinuti terapiju ukoliko se jave dijareja ili kolitis 3. stepena

b Preporuka za primenu hormonske supstitucione terapije navedena je u odeljku 4.4

c Bezbednost ponovnog uvođenja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabomu terapiju kod pacijenata koji su prethodno imali imunski posredovan miokarditis nije poznata.

Primenu leka Opdivokao monoterapijeiliu kombinaciji sa drugim lekovima treba trajno prekinuti u slučaju:

• neželjenih reakcija 4. stepena ili rekurentnih neželjenih reakcija 3. stepena

• perzistentnih neželjenih reakcija 2. ili 3. stepena koje ne prolazeuprkos njihovoj terapiji

Pacijenti koji se leče lekom Opdivo moraju da dobiju „Karticu sa upozorenjima za pacijenta“ i moraju da budu obavešteni o rizicima koje sa sobom nosi terapija lekom Opdivo (videti i Uputstvo za lek).

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, ukoliko se odloži primena bilo kog od dva leka, treba odložiti i primenu drugog leka. Ako se nakon odlaganja nastavi sa primenom, lečenje se može nastaviti ili kombinovanom terapijom ili monoterapijom lekom Opdivo, u zavisnosti od kliničke procene stanja svakog pacijenta pojedinačno.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, za doziranje drugih lekova iz kombinovane terapije pogledajte SmPC tih lekova. Ako se odloži primena nekog od tih lekova, primena ostalih lekova se može nastaviti. Ako se doziranje nastavi posle odlaganja, na osnovu individualne procene pacijenta lečenje se može nastaviti bilo kombinovanom terapijom, samo monoterapijom lekom Opdivo ili samo hemioterapijom.

Lek Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom u terapiji RCC

Kad se primenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom, za lek Opdivo se primenjuju modifikacije lečenja navedene u Tabeli5. Osim toga, kod pacijenata sa RCC koji se leče lekom Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom i imaju povećane vrednosti enzima jetre:

9 od 132

ako su vrednosti ALT ili AST > 3 puta, ali ≤ 10puta iznad gornje granice normale (GGN) bez istovremenog povećanja ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN-a, primenu leka Opdivo i kabozantiniba treba odložiti dok se te neželjene reakcije ne ublaže do 0. - 1. stepena. Može se razmotriti lečenje kortikosteroidima. Nakon oporavka može se razmotriti ponovo uvođenje jednog ili oba leka. U slučaju ponovljenog uvođenja kabozantiniba, videti sažetak karakteristika leka za kabozantinib.

ako su vrednosti ALT ili AST > 10puta iznad GGN-a ili > 3 puta iznad GGN, a istovremeno vrednost ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN, potrebno je trajno prekinuti primenu leka Opdivo i kabozantiniba, a može se razmotriti i lečenje kortikosteroidima.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Opdivo kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena, osim kod adolescenata od 12 godina i starijih sa melanomom. Trenutno dostupni podaci za lek Opdivo u monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom opisani su u odeljcima 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (≥65 godina) (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke (PK) analize, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Podaci o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni da bi se mogao doneti zaključak o primenileka u toj populaciji.

Pacijenti sa oslabljenom funkcije jetre

Na osnovu rezultata populacione PK analize nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Podaci o primeni leka kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni da bi se mogao doneti zaključak o primeni leka u tim populacijama. Lek Opdivo se mora primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim (ukupan bilirubin >1,5 - 3 puta od gornje granice normalne vrednosti [GGN] i bilo koja vrednost AST-a) ili teškim (ukupan bilirubin >3 puta od GGN i bilo koja vrednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre.

Način primene

Lek Opdivo je namenjen samo za intravensku primenu. Primenjuje se kao intravenska infuzija tokom 30 ili 60 minuta, u zavisnosti od doze (videti Tabelu 1, 2, 3 i 4). Infuzija mora da se primeni kroz sterilan i apirogen in-line filter male sposobnosti vezivanja proteina koji ima pore veličine od 0,2-1,2 mikrometra.

Lek Opdivo ne sme da se primenjuje kaobrza intravenska ili bolus injekcija.

Ukupna potrebna doza leka Opdivo može da se primeni kao infuzija, direktno, kao rastvor koncentracije 10 mg/mL, ili da se razblaži 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju natrijum-hlorida, ili 50 mg/mL (5%) rastvorom za infuziju glukoze (videti odeljak 6.6).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, i/ili hemioterapijom, treba prvo primeniti lek Opdivo, a zatim istog dana i ipilimumab (ako je to primenljivo) i hemioterapiju. Za svaku infuziju treba upotrebiti posebneinfuzione kese i filtere.

Pre primene videtiodeljak 6.6 za uputstvoza pripremu leka i rukovanje lekom.

10 od 132

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Procena statusa PD-L1

Prilikom procene PD-L1 statusa tumora, važno je da se koristi dobro potvrđena i robusna metodologija.

Imunski posredovane neželjene reakcije

Kada se nivolumab primenjuje kao kombinovana terapija, pre početka lečenja potrebno je pročitati SmPC ostalih lekova kombinovane terapije. Imunski posredovane neželjene reakcije javljale su se češće kada se nivolumab primenjivao u kombinaciji sa ipilimumabom nego kada se primenjivao u monoterapiji. Učestalost imunski posredovanih neželjenih reakcija bila je slična kada se nivolumab primenjivao u kombinaciji sa kabozantinibom i kada se primenjivao u monoterapiji. Zbog toga smernice za imunski uzrokovane neželjene reakcije navedene u nastavku važe i za lek Opdivo u kombinovanoj terapiji, osim ako nema specifičnih napomena. Većina imunski posredovanih neželjenih reakcija se poboljšala ili povukla uz odgovarajuću terapiju, uključujući uvođenje kortikosteroida i modifikaciju terapije (vidjeti odeljak 4.2).

Imunski posredovane neželjene reakcije mogu da utiču na više telesnih sistema istovremeno.

Kod kombinovane terapije prijavljene su i kardiološke i respiratorne neželjene reakcije, uključujići plućnu emboliju. Pacijente treba kontinuirano pratiti zbog moguće pojave kardioloških i respiratornih neželjenih reakcija, a takođe treba pre i povremeno tokom lečenja pratiti kliničke znakove, simptome i odstupanja u laboratorijskim nalazima koji upućuju na poremećaje elektrolita i dehidrataciju. Kombinovanu primenu nivolumaba sa ipilimumabom treba prekinuti u slučaju pojave opasnih po život ili rekurentnih teških kardioloških i respiratornih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).

Pacijente je potrebno kontinuirano pratiti (najmanje još 5 meseci nakon poslednje doze), jer prilikom primene nivolumaba ili kombinacije nivolumaba sa ipilimumabom neželjena dejstva mogu da se jave u bilo kom trenutku tokom ili nakon prekida terapije.

U slučaju sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije potrebno je napraviti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. U zavisnosti od težine neželjene reakcije, primena nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba da se odloži i da se primene kortikosteroidi. Ako se u terapiji neželjene reakcije primenjuje imunosupresija kortikosteroidima, njihova doza mora da se smanjuje postepeno u periodu od najmanje mesec dana nakon poboljšanja. Naglo smanjenje doze može da dovede do pogoršanja ili ponovne pojave neželjene reakcije. Ako uprkos primeni kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, potrebno je uvesti i imunosupresivnu terapiju koja ne uključuje kortikosteroide.

Terapija nivolumabom i nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom ne sme da se nastavi dok pacijent prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugu imunosupresivnu terapiju. Pacijentima koji primaju imunosupresivnu terapiju treba profilaktički davati antibiotike radi sprečavanja oportunističkih infekcija.

Terapija nivolumabom i nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora da se trajno prekine u slučaju bilo koje teške, imunski posredovane neželjene reakcije koja se ponovi, kao i u slučaju imunski posredovane neželjene reakcije koja ugrožava život.

Imunski posredovan pneumonitis

11 od 132

Kod monoterapije nivolumabom ili kombinacije nivolumaba sa ipilimumabom, primećeni su teški pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa, poput radiografskih promena (npr. fokalnih zasenčenja po tipu „mlečnog stakla“, difuznih infiltrata), dispneje i hipoksije. Moraju da se isključe infektivne etiologije i one povezane sa bolešću.

U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stepena, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine i da se započne primena kortikosteroida u dozi od 2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju pneumonitisa 2. stepena (simptomatskog), primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti.

Imunski posredovan kolitis

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primećeni su teška dijareja ili kolitis (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog mogućeg nastupa dijareje i dodatnih simptoma kolitisa, poput bola u abdomenu i sluzi ili krvi u stolici. Kod pacijenata sa imunski posredovanim kolitisom refraktornim na kortikosteroide prijavljeni su slučajevi citomegalovirusne (CMV) infekcije/reaktivacije citomegalovirusa. Potrebno je isključiti infektivne i druge etiologije dijareje, te se zato moraju sprovesti odgovarajući laboratorijski testovi i dodatna ispitivanja. Ukoliko se potvrdi dijagnoza imunski posredovanog kolitisa refraktornog na kortikosteroide, treba razmotriti uvođenje nekog drugog imunosupresiva kao dodatka kortikosteroidnoj terapiji ili promenu koritkosteroidne terapije.

U slučaju dijareje ili kolitisa 4. stepena, monoterapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine i da se započne terapija kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 3. stepena, primenu nivolumaba treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, monoterapija nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, monoterapija nivolumabom mora trajno da se prekine. U slučaju pojave dijareje ili kolitisa 3. stepena kod kombinovane terapije nivolumabom

i ipilimumabom treba trajno prekinuti terapiju i započeti lečenje kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 2. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti. Perzistentnu dijareju ili kolitis treba lečiti kortikosteroidima u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako bez obzira na uvođenje kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine.

Imunski posredovan hepatitis

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primećen je težak hepatitis (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma

12 od 132

hepatitisa, poput povećanih vrednosti transaminaza i ukupnog bilirubina. Potrebno je isključiti infektivne etiologije i one povezane sa bolešću.

U slučaju povećanih vrednosti transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stepena, terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti i treba započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju povećanih vrednosti transaminaza ili ukupnog bilirubina 2. stepena, potrebno je odložiti primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom. Ako povećanja navedenih laboratorijskih vrednosti potraju, treba dati kortikosteroide u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine.

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Kod monoterapije nivolumabom ili kombinovane terapije nivolumaba sa ipilimumabom primećeni su težak nefritis i disfunkcija bubrega (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa i disfunkcije bubrega. Kod većine pacijenata prisutno je asimptomatsko povećanje vrednosti kreatinina u serumu. Potrebno je isključiti etiologije povezane sa bolešću.

U slučaju povećanja vrednosti kreatinina 4. stepena, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine i treba započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju povećanja vrednosti kreatinina 2. ili 3. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti.

Imunski posredovane endokrinopatije

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primećene su teške endokrinopatije, uključujući hipotireozu, hipertireozu, insuficijenciju nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu adrenokortikalnu insuficijenciju), zapaljenje hipofize (uključujući hipopituitarizam), dijabetes melitus i dijabetesnu ketoacidozu (videti odeljak 4.8).

Stanje pacijenata je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija, zbog moguće hiperglikemije kao i mogućih promena u funkciji štitaste žlezde (na početku terapije, povremeno tokom terapije i prema potrebi na osnovu kliničke procene). Kod pacijenata se mogu javiti umor, glavobolja, promene mentalnog statusa, bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost creva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi koji mogu da liče da potiču od npr. metastaza na mozgu ili osnovne bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija, znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunski posredovanim.

U slučaju simptomatske hipotireoze, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti supstitucionu terapiju tiroidnog hormona. U slučaju simptomatske hipertireoze, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti antitiroidnu terapiju. Ako se sumnja na akutno zapaljenje štitaste žlezde, treba razmotriti i primenu kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje,

13 od 132

terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Potrebno je nastaviti sa praćenjem funkcije štitaste žlezde kako bi se primenila odgovarajuća supstituciona hormonska terapija. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju hipertireoze ili hipotireoze koje ugrožavaju život pacijenta.

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlezde 2. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti fiziološku supstitucionu terapiju kortikosteroidima. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju teške (3. stepen) ili insuficijencije nadbubrežne žlezde koja ugrožava život pacijenta (4. stepen). Potrebno je nastaviti praćenje funkcije nadbubrežne žlezde i vrednosti hormona kako bi se osigurala primena odgovarajuće kortikosteroidne supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog zapaljenja hipofize 2. ili 3. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti supstitucionu hormonsku terapiju. Ako se sumnja na akutno zapaljenje hipofize, treba razmotriti primenu kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju zapaljenja hipofize koja ugrožava život pacijenta (4. stepen). Potrebno je nastaviti praćenje funkcije hipofize i vrednosti hormona kako bi se osigurala primena odgovarajuće hormonske supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog dijabetesa, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti insulinsku supstitucionu terapiju. Potrebno je nastaviti praćenje koncentracije šećera u krvi kako bi se primenila odgovarajuća insulinska supstituciona terapija. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju dijabetesa koji ugrožava život pacijenta.

Imunski posredovane neželjene reakcije nakoži

Kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom i ređe kod monoterapije nivolumabom, primećen je težak oblik osipa (videti odeljak 4.8). Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom potrebno je odložiti u slučaju osipa 3. stepena ili je prekinuti u slučaju osipa 4. stepena. Težak osip treba lečiti visokim dozama kortikosteroida od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

Primećeni su retki slučajevi SJS i TEN, neki i sa smrtnim ishodom. Ukoliko se jave znakovi ili simptomi SJS ili TEN, terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba prekinuti i pacijenta prebaciti na specijalističko odeljenje radi pregleda i lečenja. Ako se potvrdi SJS ili TEN tokom primene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom, preporučuje se trajni prekid terapije (videti odeljak 4.2).

Potreban je oprez kada se primena nivolumaba razmatra kod pacijenata koji su već doživeli tešku ili po život opasnu neželjenu reakciju na koži tokom prethodnog lečenja drugim lekovima za terapiju karcinoma koji stimulišu imunski sistem.

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

Sledeće imunski posredovane neželjene reakcije prijavljene su kod manje od 1% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali različite doze monoterapije nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom, u terapiji različitih vrsta tumora: pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimunska neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i n. abducens), Guillain-Barréov sindrom, mijastenija gravis, mijastenični sindrom, aseptički meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis, rabdomioliza i mijelitis. Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada sindroma, hipoparatiroidizma i neinefektivni cystitis (videtiodeljke4.2 i 4.8).

14 od 132

U slučaju sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije, treba izvršiti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. U zavisnosti od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i primeniti kortikosteroide. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora da se trajno prekine ako se bilo koja od teških imunski posredovanih neželjenih reakcija povrati i ako nastupi bilo koja imunski posredovana neželjena reakcija koja ugrožava život pacijenta.

Prijavljeni su slučajevi miotoksičnosti (miozitis, miokarditis, rabdomioliza), neki sa smrtnom ishodom, prilikom primene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom. Ukoliko se kod pacijenta razviju znakovi i simptoma miotoksičnosti, potrebno je započeti pažljivo praćenje i bez odlaganja uputiti pacijenta lekaru specijalisti na procenu i lečenje. U zavisnosti od težine miotoksičnosti, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti ili trajno prekinuti (videti odeljak 4.2) i započeti odgovarajuće lečenje.

Za postavljanje dijagnoze miokarditisa potreban je visok indeks sumnje. Pacijente sa srčanim ili srčano-plućnim simptomima treba proceniti zbog potencijalnog miokarditisa. U slučaju sumnje na miokarditis, potrebno je odmah uvesti visoku dozu steroida (1-2 mg/kg/dan prednizona ili 1-2 mg/kg/dan metilprednizolona) i odmah konsultovati kardiologa i uraditi dijagnostičke testove u skladu sa važećim kliničkim smernicama. Kada se postavi dijagnoza miokarditisa, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti ili trajno prekinuti (videti odeljak 4.2).

U postmarketinškom periodu prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa kod pacijenata koji su lečeni PD-1 inhibitorima. Terapija nivolumabom može da poveća rizik za odbacivanje kod pacijenata sa transplantacijom solidnih organa. Kod ovih pacijenata treba razmotriti odnos koristi od terapije nivolumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.

Primećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod primene nivolumaba u monoterapiji i nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Potreban je oprez kada se nivolumab primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa ipilimumabom. Ako je potvrđen HLH, potrebno je prekinuti primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i započeti lečenje HLH-a.

Reakcije na primenu infuzije

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su teški oblici reakcija na primenu infuzije nivolumaba ili nivolumaba u kominaciji sa ipilimumabom (videti odeljak 4.8). U slučaju teške ili reakcije na primenu infuzije koja ugrožava život pacijenta, infuzija nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom mora da se prekine i da se primeni odgovarajuća medicinska terapija. Pacijenti sa blagim ili umerenim reakcijama na primenu infuzije mogu da primaju nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom pod strogim nadzorom i uz primenu premedikacije za profilaksu reakcije na primenu infuzije u skladu sa lokalnim smernicama.

Posebne mere opreza specifične za određena oboljenja

Uznapredovali melanom

Pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥2, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, autoimunom bolešću, kao i pacijenti koji su prethodno primali sistemske imunosupresive, nisu bili uključeni u pivotalne kliničke studije nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (videti odeljak 4.5 i 5.1). Pacijenti sa očnim/uvealnim melanomom nisu bili uključeni u pivotalne kliničke studije primene leka kod melanoma. Osim toga, iz studije CA209037 su isključeni pacijenti koji su imali neželjene reakcije 4. stepena povezane sa anti-CTLA-4 terapijom (videti odeljak 5.1). U studiju CA209172 bili su uključeni bolesnici sa početnom ocenom funkcionalnog statusa 2, lečenim leptomeningealnim metastazama, očnim/uvealnim melanomom, autoimunom bolešću i neželjenim reakcijama 3. - 4. stepena povezanim sa prethodnom anti-CTLA-4 terapijom (videti odeljak 5.1). S obzirom

15 od 132

na nedostatak podataka za primenu leka kod pacijenata koji su pre uključivanja u studiju primali sistemske imunosupresive i kod pacijenata sa aktivnim moždanim ili leptomeningealnim metastazama, nivolumab se u navedenim populacijama mora primenjivati oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, duže preživljavanje bez progresije bolesti usled kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom je ustanovljeno samo kod pacijenata sa tumorom sa niskim stepenom ekspresije PD-L1. Poboljšanje ukupnog preživljavanja je bilo slično kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom u odnosu na monoterapiju nivolumabom kod pacijenata sa tumorom sa visokim stepenom ekspresije PD-L1 (PD-L1 ≥1%). Pre početka kombinovane terapije, lekari treba pažljivo da procene karakteirstike svakog pacijenta i tumora, uzimajući u obzir primećene koristi i toksičnost kombinovane terapije u odnosu na monoterapiju nivolumabom (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Primena nivolumaba kod pacijenata sa izrazito progresivnim melanomom

Pre nego što se započne terapija pacijenata sa izrazito progresivnim oboljenjem, lekari treba da uzmu u obzir odložen početak delovanja nivolumaba (videti odeljak 5.1).

Adjuvantna terapija melanoma

Nema podataka o adjuvantnoj terapiji melanoma kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika (videti odeljke 4.5 i 5.1):

pacijenti koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje koje je zahevalo sistemsku terapiju kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivnim lekovima

pacijenti sa prethodno lečenim melanomom (osim pacijenata podvrgnutih hiruršom zahvatu, adjuvantnoj radioterapiji nakon neurohirurške resekcije lezija u centralnom nervnom sistemu, kao i pacijenata koji su prethodno primali adjuvantnu terapiju interferonom koja je završila ≥ 6 meseci pre randomizacije)

pacijenti koji su prethodno primali anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 antitela (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo antitelo ili lek koji ciljano deluje na mehanizam ko-stimulacije T-ćelija ili kontrolne tačake)

osobe mlađe od 18 godina.

S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u navedenim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Nemikrocelularni karcinom pluća Prva linija lečenja NSCLC-a

Pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom bolešću pluća, medicinskim stanjima koja zahtevaju primenu sistemskih imunosupresiva ili aktivnim (nelečenim) metastazama u mozgu, kao i bolesnici koji su prethodno primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolesti ili koji su imali senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ili translokacije gena ALK nisu bili uključeni u pivotalno ispitivanje primene u prvoj liniji lečenja NSCLC-a (videti odeljke 4.5 i 5.1). Dostupni su ograničeni podaci o primeni kod starijih pacijenata (≥ 75godina) (videti odeljak5.1). Kod tih pacijenata nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijomtreba primenjivati uz oprez i nakon pažljive procene odnosa moguće koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Lečenje NSCLC-a nakon prethodne hemioterapije

Pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥2, aktivnim metastazama na mozgu ili autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, kao i pacijenti koji su prethodno primali sistemske imunosupresive, nisu bili uključeni u pivotalne kliničke studije primene leka u terapiji NSCLC (videti odeljke 4.5 i 5.1). U studiju CA209171 bili su uključeni pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa 2 (videti odeljak 5.1). S obzirom na nedostatak podataka za pacijente sa aktivnim metastazama na mozgu ili autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, kao i za pacijente koji su

16 od 132

prethodno primali sistemske imunosupresive, nivolumab se u navedenim populacijama mora primenjivati oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa lošijim prognostičkim karakteristikama i/ili agresivnom bolešću, lekari treba da uzmu u obzir odloženi početak delovanja nivolumaba. Kod neskvamoznog NSCLC-a primećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom 3 meseca u grupi lečenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala docetaksel. Faktori povezani sa ranom pojavom smrti bili su lošiji prognostički faktori i/ili agresivnija bolest u kombinaciji sa niskim nivoom ili izostankom ekspresije tumora PD-L1 (videti odeljak5.1).

Neoadjuvantno lečenje NSCLC

Pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥2, aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, zdravstvenim stanjima koja zahtevaju sistemsku imunosupresiju, neresektabilnom ili metastatskom bolešću, koji su prethodno primali antitumorsku terapiju za resektabilnu bolest, ili koji su imali poznate EGFR mutacije ili ALK translokacije bili su isključeni iz pivotalne studije neoadjuvantnog lečenja resektabilnog NSCLC (videti odeljak 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom mora da se primenjuje oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Maligni pleuralni mezoteliom

U pivotalno ispitivanje prve linije lečenja MPM-a nisu bili uključeni pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma, perikardijuma, testisa ili seroznog omotača testisa (tunica vaginalis), intersticijskom plućnom bolešću, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva i moždanim metastazama (osim ako nisu bile hirurški resecirane ili lečene stereotaktičkom radioterapijom i nije došlo do njihovog daljeg razvoja u okviru 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje) (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom u tim populacijama treba primjenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa mogućih koristi i rizika za svakog pacijenta posebno.

Karcinom ćelijabubrega

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji saipilimumabom

Pacijenti sa prethodnim metastazama na mozgu, aktivnim autoimunskim oboljenjem ili oni čije zdravstveno stanje zahteva primenu sistemskih imunosupresiva, nisu bili uključeni u kliničke studije primene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (videti odeljke 4.5 i 5.1). Usled nedostatka podataka, nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom treba oprezno primenjivati u navedenim populacijama, nakon pažljive procene mogućeg rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Pacijenti sa postojećim metastazama na mozgu, aktivnim autoimunskim oboljenjem ili oni čije zdravstveno stanje zahteva primenu sistemskih imunosupresiva, nisu bili uključeni u kliničke studije primene nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom (videti odeljke 4.5 i 5.1). Usled nedostatka podataka, nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom treba oprezno primenjivati u navedenim populacijama, nakon pažljive procene mogućeg rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Kad se nivolumab primjenjivao zajedno sa kabozantinibom, kod pacijenata sa uznapredovalim RCC prijavljena je veća učestalost povećanja vrednosti ALT i AST 3. i 4. stepena nego kod primene nivolumaba u monoterapiji (videti odeljak4.8). Enzime jetre treba kontrolisati pre početka terapije, kao i periodično, tokom terapije. Za oba se leka treba primenjivati smernicu za medicinsko zbrinjavanje neželjenih reakcija (videti odeljak4.2 i SmPC za kabozantinib).

Klasičan Hodgkinov limfom

17 od 132

Pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem i simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća nisu bili uključeni u kliničke studije primene leka kod kHL (videti odeljak 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u navedenim populacijama mora primenjivati oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

Prilikom praćenja pacijenata sa kHL koji su bili podvrgnuti alogenoj HSCT nakon prethodnog izlaganja nivolumabu zabeleženi su slučajevi akutne graft-versus-host-disease (aGVHD) i smrtni ishodi transplantacije. Potrebno je pažljivo razmotriti moguće koristi HSCT-a i potencijalno povećan rizik od komplikacija povezanih sa transplantacijom za svaki slučaj pojedinačno (videti odeljak4.8).

Tokom postmarketinškog praćenja, kod pacijenata koji su lečeni nivolumabom nakon alogene HSCT, prijavljeni su slučajevi iznenadnog razvoja teškog oblika GVHD, neki sa smrtnim ishodom. Lečenje nivolumabom može povećati rizik za razvoj teškog oblika GVHD i smrti kod pacijenata kojisu prethodno podvrgnuti alogenoj transplantaciji koštane srži, uglavnom kod onih pacijenata kod kojih je već prethodno dolazilo doGVHD. Kod ovih pacijenata treba proceniti korist lečenja nivolumabom u odnosu na moguć rizik (videti odeljak 4.8).

Karcinom glave i vrata

U kliničko ispitivanje za SCCHN nisu bili uključeni pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥ 2, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva ili karcinomom nazofarinksa ili pljuvačnih žlezda kao primarnim mestima tumora (videti odeljke4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa lošijim prognostičkim faktorima i/ili agresivnom bolešću, lekari treba da uzmu u obzir odloženi početak delovanja nivolumaba. Kod karcinoma glave i vrata, primećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom perioda od 3 meseca u grupi lečenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala docetaksel. Faktori povezani sa ranom pojavom smrti bili su funkcionalni ECOG status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), bolest koja je brzo progredirala na prethodnoj terapiji platinom i veliko tumorsko opterećenje.

Urotelijalni karcinom

Terapija uznapredovalog urotelijalnog karcinoma

U klinička ispitivanja kod urotelijalnog karcinoma nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Adjuvantna terapija urotelijalnog karcinoma

U kliničko ispitivanje kod adjuvantne terapije urotelijalnog karcinoma nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2 (osim pacijenata sa početnim funkcionalnim statusom2 koji nisu primili neoadjuvantnu hemioterapiju zasnovanu na cisplatinu i za koje se smatra da nisu pogodni za adjuvantnu hemioterapiju cisplatinom), dokazima bolesti nakon hirurškog zahvata, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pacijenta posebno.

18 od 132

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

U kliničko ispitivanje kod metastatskog CRC pozitivnog na dMMR ili MSI-H nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Planocelularni karcinom jednjaka Prva linija lečenja OSCC

U kliničko ispitivanje kod OSCC nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, anamnezom postojećih metastaza u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva ili visokim rizikom od krvarenja ili fistule zbog vidljive invazije tumora u organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka (videti odeljke4.5 i5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom ili hemioterapijom u tim se populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pacijenta posebno.

U ispitivanju primene u prvoj liniji lečenja OSCC primećenje veći broj smrtnih slučajeva unutar perioda od 4 meseca uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju. Pre nego što se započne terapija kod pacijenata sa lošijim prognostičkim podacima i/ili agresivnom bolešću potrebno je da lekari uzmu u obzir odloženi nastup učinka nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (videti odeljak 5.1).

TerapijaOSCC nakon prethodne prvolinijske hemioterapije

Većina raspoloživih kliničkih podataka za terapiju planocelularnog karcinoma jednjaka prikupljena je kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljak 5.1).

U kliničko ispitivanje kod OSCC-a nisu bili uključeni pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥ 2, metastazama u mozgu koje su bile simptomatske ili su zahtevale lečenje, primetnom invazijom tumora u susedne organe jednjaku (npr. aortu ili resporatorni trakt), aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primjenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa OSCC, lekari treba da uzmu u obzir odloženi početak delovanja nivolumaba. Kod pacijenata koji su primali nivolumab primećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom peroda od 2,5 meseca nakon randomizacije u poređenju sa onima koji su primali hemioterapiju. Nisu utvrđeni specifični faktori povezani sa ranim nastupom smrti (videti odeljak5.1).

Adjuvantna terapija karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja

U kliničko ispitivanje kod karcinoma jednjaka i gastroezofagealnog spoja nisu bili uključeni pacijenti s početnim funkcionalnim statusom≥ 2, kao ni oni koji pre hirurškog zahvata nisu istovremeno primili hemoradioterapiju i oni koji su imali resektabilnu bolest stadijuma IV, aktivnu autoimunu bolest ili medicinska stanja koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti odjeljke4.5 i5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spojaili jednjaka

U kliničku studiju adenokarcinoma želuca, GEJ ili jednjaka nisu bili uključeni pacijenti koji su imali početni skor ECOG učinka ≥ 2, nelečene metastaze u centralnom nervnom sistemu, aktivnu, poznatu ili suspektnu autoimunu bolest, ili sa medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). Usled nedostatka podataka, kod ovih pacijenata, nivolumab u kombinaciji sa

19 od 132

hemioterapijom treba koristiti oprezno, nakon pažljivog razmatranja potencijalne koristi/rizika za svakog pacijenta posebno.

U studiju CA209649 nisu bili uključeni pacijenti sa poznatim HER2-pozitivnim statusom. Pacijenti sa neodređenim statusom bili su dozvoljeni u studiji i predstavljali su 40,3% pacijenata (videti odeljak 5.1).

Pacijenti na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma

Jedan mL ovog leka sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrijuma. Ovaj lek sadrži 10 mg natrijuma po bočici od 4 mL, 25 mg natrijuma po bočici od 10 mL, 30 mg natrijuma po bočici od 12 mL,odnosno 60 mg natrijuma po bočici od 24 mL, što odgovara 0,5%;1,25%, 1,5%, odnosno 3% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Svi lekari koji propisuju lek Opdivo moraju dobro da poznaju informacije za lekare i smernice za lečenje. Lekar koji propisuje lek mora sa pacijentom da razgovara o rizicima terapije lekom Opdivo. Pacijent će svaki put kada mu se propiše lek dobiti i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nivolumab je humano monoklonsko antitelo i zbog toga nisu rađene farmakokinetičke studije interakcija. Budući da se monoklonska antitela ne metabolišu enzimima citohroma P450 (CYP) niti drugim enzimima koji metabolišu lekove, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istovremenom primenom drugih lekova uticati na farmakokinetiku nivolumaba.

Drugi oblici interakcija

Sistemska imunosupresija

Treba izbegavati primenu sistemskih kortikosteroida i drugih imunosupresiva na početku terapije, pre uvođenja nivolumaba, jer ti lekovi mogu da utiču na njegovu farmakodinamiku. Međutim, sistemski kortikosteroidi i drugi imunosupresivi mogu da se koriste nakon uvođenja u terapiju leka nivolumaba za lečenje imunski posredovanih neželjenih reakcija. Preliminarni rezultati pokazuju da sistemska imunosupresija nakon započinjanja terapije nivolumabom ne isključuje odgovor na nivolumab.

Trudnoća

Nema prijavljenih podataka o primeni nivolumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na embriofetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Poznato je da ljudski IgG4 prolazi kroz placentalnu barijeru, a nivolumab je IgG4; zbog toga može doći do prenosa nivolumaba sa majke na plod u razvoju. Ne preporučuje se korišćenje nivolumaba tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasne metode kontracepcije, osim u slučajevima kada klinička korist nadmašuje mogući rizik. Efikasne metode kontracepcijetreba koristiti najmanje pet meseci nakon poslednje doze nivolumaba.

Dojenje

Nije poznato da li se nivolumab izlučuje u majčino mleko. Budući da se mnogi lekovi, uključujući antitela, mogu izlučiti u majčino mleko, ne može da se isključi rizik za novorođenčad/odojčad. Mora se doneti odluka da li će se prekinuti dojenje ili terapija nivolumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za ženu.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se ocenio uticaj nivolumaba na plodnost. Zato je uticaj nivolumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.

20 od 132

S obzirom na farmakodinamska svojstva nivolumaba, malo je verovatno da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zbog mogućih neželjenih dejstava poput umora (videti odeljak 4.8), pacijentima treba savetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, dok ne budu sigurni da nivolumab ne utiče štetno na njih.

Nivolumab kao monoterapija (videtiodeljak 4.2)

Sažetak bezbednosnog profila

U objedinjenim podacima primene monoterapije nivolumaba u terapiji različitih tipova tumora (n=4646), sa praćenjem od najmanje 2,3 meseca do 28 meseci, najčešće neželjene reakcije (≥10%) bile su umor (44%), mišićno-koštani bol(28%), dijareja (26%), osip (24%), kašalj(22%), mučnina (22%), svrab (19%), smanjen apetit (17%), artralgija (17%), konstipacija (16%), dispneja (16%), bol u abdomenu (15%), infekcija gornjih disajnih puteva (15%), pireksija (13%), glavobolja (13%), anemija (13%) i povraćanje (12%). Većina neželjenih reakcija je bila blaga do umereno teška (1. ili 2. stepena). Učestalost neželjenih reakcija 3. do 5. stepena bila je 44%, uz 0,3% neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom koje se pripisuju ispitivanom leku. Praćenjem od minimum 63 meseca pacijenata sa NSCLC, nisu identifikovani novi bezbednosni signali.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 6 su iz objedinjenih podataka pacijenata kod kojih je primenjen nivolumab kao monoterapija (n =4646). Neželjena dejstva su navedena prema sistemu organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); retka (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma retka (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena po opadajućoj težini.

Tabela 6: Neželjene reakcije kod nivolumab monoterapije Nivolumab monoterapija

Infekcije i infestacije Veoma česta

Česta Retka

infekcija gornjih disajnih puteva pneumonijaa , bronhitis aseptički meningitis

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Retka histiocitni nekrotizirajući limfadenitis (Kikuchijev limfadenitis) Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često limfopenijab, anemijab,i, leukopenijab, neutropenijaa,b, trombocitopenijab

Poveremena Nepoznata učestalost

eozinofilija

hemofagocitna limfohistiocitoza

Poremećaji imunskog sistema

Česta

Povremena Napoznata učestalost

Endokrini poremećaji Česta

Povremena

Retka

reakcija na primenu infuzije(uključujući sindrom otpuštanja citokina), preosetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju)c

sarkoidoza

odbacivanje transplantiranog solidnog organaf

hipotireoza, hipertireoza, tireoiditis

insuficijencija nadbubrežne žlezdej, hipopituitarizam, zapaljenje hipofize, dijabetes melitus

dijabetesna ketoacidoza, hipoparatireoidizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česta smanjen apetit, hiperglikemijab

21 od 132

Česta Povremena

Nepoznata učestalost

Dehidratacija, smanjena telesna masa, hipoglikemijab metabolička acidoza

sindrom lize tumorag

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta Česta Povremena

Retka

Nepoznata učestalost Poremećaji oka Česta

Povremena Nepoznata učestalost Kardiološki poremećaji

Česta Povremena

Vaskularni poremećaji Česta

Retka

glavobolja

periferna neuropatija, vrtoglavica

polineuropatija, autoimunska neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i n. abducens)

Guillain-Barréovsindrom, demijelinizacija, mijastenični sindrom, encefalitisa,k mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis)

zamagljen vid, suvoća oka uveitis

Vogt-Koyanagi-Harada sindromf

tahikardija, atrijalna fibrilacija

miokarditisa,e, perikardijalni poremećajii aritmija (uključujući ventrikularnu aritmiju)d

hipertenzija vaskulitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma česta dispnejaa, kašalj

Česta pneumonitisa, pleuralna efuzija Povremena infiltracija pluća Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česta Česta Povremena Retka

dijareja, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, konstipacija kolitisa, stomatitis, suvoća usta

pankreatitis, gastritis

duodenalni ulkus, insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest

Hepatobilijarni poremećaji

Povremena hepatitis, holestaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma česta Osipc, svrab

Česta Povremena Retka Nepoznata

vitiligo, suvoća kože, eritem, alopecija

psorijaza, rozacea multiformni eritem, , urtikarija

toksična epidermalna nekrolizaa,d, Stevens Johnson-ov sindroma Lichen sclerosusg, drugi lihenski poremećaji

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Veoma česta koštano-mišićni bol f, artralgija

Česta Povremena Retka

artritis

reumatska polimialgija,

Sjogrenov sindrom, miopatija, miozitis (i polimiozitis)a, rabdomiolizaa,d

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Česta insuficijencija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega)a Retka tubulointersticijalni nefritis, neinfektivni cistitis

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česta Česta Ispitivanjab

Umor, pireksija

bol, bol u grudima, edeml

22 od 132

Veoma česta

Česta

povećane vrednosti AST-a, hiponatremija, hipoalbuminemija, povećane vrednosti alkalne fosfataze, povećane vrednosti kreatinina, povećane vrednosti ALT-a, povećane vrednosti lipaze, hiperkalemija, povećane vrednosti amilaze, hipokalemija, hipomagnezemija, hipokalemija, hiperkalcemija

povećane vrednosti ukupnog bilirubina, hipernatremija, hipermagnezemija,

Učestalost neželjenih dejstava prikazanih u tabeli 6 možda se ne mogu u potpunosti pripisati samo nivolumabu, već im može doprineti i osnovna bolest.

a Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su u završenim ili aktuelnim kliničkim studijama

b Učestalost predstavlja deo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrednosti. Videti „Opis odabranih neželjenih reakcija; odstupanja u laboratorijskim vrednostima“ u nastavkuteksta.

c Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, vezikularni osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijazni dermatitis, promene na koži uzrokovane primenom leka i pemfigoid.

d Prijavljeno takođe u studijama van objedinjenih podataka. Učestalost je na osnovu izloženosti tokom celokupnog programa studija.

e Mišićno-koštani bol je složen pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, neprijatanosećaj u mišićima i kostima, mijalgiju, međurebarna mijalgija, bol u vratu, bol u ekstremitetimai bol u kičmi.

f Zabeleženo u postmarketinškom periodu(videti odeljak 4.4)

g Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

h Termin perikardijalni poremećaji se odnosi na perikarditis, perikardijalnu efuziju, tamponadu srca i

Dreslerovsindrom.

i Termin anemija je složen i uključuje, između ostalog, hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju,

smanjene vrednosti hemoglobina, anemija usled nedostatka gvožđa i smanjenja broja crvenih krvnih

zrnaca.

j Uključuje insuficijenciju nadbubrežne žlezde, akutnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlezde i sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlezde.

k Uključuje encefalitis i limbički encefalitis

l Edem je kompozitni pojam koji uključuje generalizovani edem, periferni edem, periferni otok i otok.

Nivolumab u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 4.2)

Sažetak bezbednosnog profila

Kada se nivolumab primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre početka terapije za dodatne informacije o njihovom bezbednosnom profilu, videti SmPC tih lekova.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (sa hemioterapijomili bez hemioterapije)

U objedinjenim podacima iz ispitivanja primene nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemioterapije) u terapiji različitih tipova tumora (n = 2094) uz minimalno trajanje praćenja u rasponu od 6 do 47 meseci, najčešće neželjene reakcije (≥10%) su bile umor ( 50%), osip (38%), dijareja (37%), mučnina (31%), pruritus (29%), mišićno-koštani bol (28%), pireksija (25%), kašalj (24%), smanjen apetit ( 23%), povraćanje (20%), dispneja (19%), konstipacija (19%), artralgija (19%), bol u stomaku (18%), hipotireoza (16%), glavobolja (16%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (15%), edem (13%) i vrtoglavica (11%). Učestalost neželjenih reakcija 3. do 5. stepena bila je 67% za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemoterapije), pri čemu se 0,7% neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom pripisuje ispitivanom leku. Među pacijentima koji su lečeni nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, umor (62%), osip (57%), dijareja (52%), mučnina (42%), pruritus (40%), pireksija ( 36%), i glavobolja (26%) su prijavljeni sa stopom učestalosti ≥ 10% višom od onih prijavljenih u objedinjenim podacima o primeni nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemoterapije). Među pacijentima koji su lečeni nivolumabom u dozi od 360 mg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg i hemoterapijom, anemija (32%) i neutropenija (15%) su prijavljene sa stopom učestalosti ≥ 10% višom od onih prijavljenih u objedinjenim podacima o primeni nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemoterapije).

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom

Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 240 mg davanoj svake 2 nedelje ili 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijomrazličitih vrsta tumora (n = 1572), uz minimalno

23 od 132

praćenje u rasponu od 7,4 do 20 meseci kod adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka, OSCC-a, ili urotelijalnog karcinoma, ili nakon 3 ciklusa lečenja resektabilnog NSCLC-a, najčešće neželjene reakcije(≥ 10%) su bile mučnina (51%), umor (41%), periferna neuropatija (34%), smanjen apetit (32%), konstipacija (31%), dijareja (30%), povraćanje (26%), stomatitis (19%), abdominalni bol (19%), osip (19%), mišićno-koštani bol (18%), pireksija (17%),edem (uključujući periferni edem) (13%), kašalj (12%), pruritus (11%) ihipoalbuminemija (10%). Učestalost neželjenih reakcija 3.-5. stepena bila je 72% za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom, pri čemu je 1,2% neželjenih reakcija sa letalnim ishodom pripisano nivolumabu u kombinaciji sa hemioterapijom,. Medijana trajanja terapije bila je 6,44 meseca (95% CI: 5,95, 6,80) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom, 4,34 meseca (95% CI: 4,04, 4,70) za hemioterapiju kod adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka odnosno OSCC-a i 7,39 meseci (95% CI: 7.06, 8.38) za urotelijalni karcinom. Kod resektabilnog NSCLC, devedeset tri procenta (93%) pacijenata primilo je 3 ciklusa nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Prema podacima iz ispitivanja nivolumaba primenjenog u terapiji RCC (n= 320) u dozi od 240 mg svake

2 nedelje u kombinaciji s kabozantinibomdavanimu dozi od 40 mg jednom dnevno, uz minimalno praćenje od 16,0 meseci, najčešće neželjene reakcije(≥ 10%) bile su dijareja (64,7%), umor (51,3%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (40,0%), stomatitis (38,8%), mišićno-koštanibol (37,5%), hipertenzija (37,2%), osip (36,3%), hipotireoza (35,6%), smanjen apetit (30,3%), mučnina (28,8%), bol u abdomenu (25,0%), disgeuzija (23,8%), infekcija gornjih disajnih puteva (20,6%), kašalj (20,6%), svrab (20,6%), artralgija (19,4%), povraćanje (18,4%), disfonija (17,8%), glavobolja (16,3%), dispepsija (15,9%), vrtoglavica (14,1%), konstipacija (14,1%), pireksija (14,1%), edem (13,4%), mišićni spazmi (12,2%), dispneja (11,6%), proteinurija (10,9%) i hipertireoza (10,0%). Učestalost neželjenih reakcija 3. –5. stepena bila je 78% uz 0,3% neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom koje se pripisuju ispitivanom leku.

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Neželjenereakcijeprijavljene u objedinjenim podacima kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje) (n= 2094), nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom (n= 1572) i nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom (n= 320) prikazane su u Tabeli7. Neželjene reakcijesu navedene prema klasisistema organa iučestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i<1/10); povremeno (≥ 1/1000 i<1/100); retko(≥ 1/10 000 i<1/1000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupeučestalosti neželjene reakcijesu navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela7: Neželjene reakcije kod primene nivolumaba u kombinaciji sa drugim lekovima

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Infekcije i infestacije

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Veoma česta

Česta

Retka

infekcija gornjih disajnih puteva

pneumonija, bronhitis, konjunktivitis

aseptički meningitis

infekcija gornjih disajnih puteva, pneumonijaa

infekcija gornjih disajnih puteva

pneumonija

24 od 132

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Veoma česta

Česta Povremena

Nepoznata učestalost

anemijab,i, trombocitopenijab, leukopenijab, limfopenijab, neutropenijab

eozinofilija

febrilna neutropenija

hemofagocitna limfohistiocitoza

neutropenijab, anemijab,i, leukopenijab, limfopenijab, trombocitopenijab

febrilna neutropenijaa

eozinofilija

anemijab, trombocitopenijab, leukopenijab, limfopenijab, neutropenijab

Eozinofilija

Poremećaji imunskog sistema

Česta

Povremena

Retka

Nepoznata učestalost

reakcija na primenu infuzije

(uključujući sindrom otpuštanja citokina), preosetljivost

sarkoidoza

odbacivanje transplantiranog solidnog organaf

Preosetljivost, reakcija na primenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja citokina)

preosetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju)

reakcija preosetljivosti povezana sa infuzijom

Endokrini poremećaji

Veoma česta Česta

Povremena

Retka

hipotireoza

hipertireoza, tireoiditis, insuficijencija nadbubrežne žlezde, hipofizitis, hipopituitarizam, dijabetes

dijabetesna ketoacidoza

hipoparatireoidizam

hipotireoza, hipertireoza, dijabetes

insuficijencija nadbubrežne žlezde, tireoiditis, hipopituitarizam, hipofizitis

hipotireoza, hipertireoza

insuficijencija nadbubrežne žlezde

hipofizitis, tireoiditis

25 od 132

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Veoma česta

Česta

Povremena Retka

Nepoznata učestalost

smanjen apetit, hiperglikemijab, hipoglikemijab

dehidracija, hipoalbuminemija, hipofosfatemija, smanjena telesna masa

metabolička acidoza

sindrom lizetumorag

smanjen apetit, hipoalbuminemija, hiperglikemijab, hipoglikemijab

hipofosfatemija

sindrom lize tumora

smanjen apetit, hipoglikemijab, hiperglikemijab, smanjena telesna masa

dehidracija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta

Česta

Povremena

Retka

Nepoznata učestalost

glavobolja, vrtoglavica

periferna neuropatija

polineuropatija, paraliza peronealnog nerva, autoimunska neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i n. abducens), encefalitis, miastenija gravis

Guillain-Barréov sindrom, neuritis, mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis)

periferna neuropatija,

parestezija, vrtoglavica, glavobolja

Guillain-Barréov sindrom, encefalitis

mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis)

disgeuzija, vrtoglavica, glavobolja

periferna neuropatija

autoimunski encefalitis, Guillain-Barréov sindrom, mijastenički sindrom

Poremećaji uha i labirinta

Česta Poremećaji oka Česta

Povremena

Retka

zamagljen vid, suvoća oka

uveitis, episkleritis

Vogt-Koyanagi-Harada sindrom

suvoća oka, zamagljen vid

uveitis

tinitus

suvoća oka, zamagljen vid

uveitis

26 od 132

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Kardiološki poremećaji

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Česta

Povremena

Nepoznata učestalost

tahikardija, fibrilacija atrija

miokarditisa, aritmija

(uključujući ventrikularnu aritmiju)a, bradikardija

perikardijalni poremećajih

Tahikardija, fibrilacija atrija

miokarditis

fibrilacija atrija, tahikardija

miokarditis

Vaskularniporemećaji

Veoma česta

Česta hipertenzija

trombozaa, j, hipertenzija, vaskulitis

hipertenzija

trombozaj

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česta

Česta

kašalj, dispneja

pneumonitisa, plućna embolijaa, pleuralni izliv

kašalj

pneumonitisa, dispneja

disfonija, dispneja, kašalj

pneumonitis, plućna embolija, pleuralni izliv, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česta

Česta

Povremena

Retka

Nepoznata učestalost

dijareja, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, konstipacija

kolitisa, pankreatitis, stomatitis, gastritis, suva usta

duodenitis

perforacija crevaa, insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest

dijarejaa, stomatitis, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, konstipacija

kolitis, suva usta

pankreatitis

insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest

dijareja, povraćanje, mučnina, konstipacija, stomatitis, bol u abdomenu, dispepsija

kolitis, gastritis, bol u ustima, suva usta, hemoroidi

pankreatitis, perforacija tankog crevaa, glosodinija

insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest

Hepatobilijarni poremećaji

Česta hepatitis

Povremena

hepatitis

hepatitis

27 od 132

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Veoma česta

Česta

Povremena

Retka

Nepoznata učestalost

osipc, svrab

alopecija, vitiligo, urtikarija, suva koža, eritem

Stevens-Johnson-ov sindrom, vitiligo, multiformni eritem, psorijaza

toksična epidermalna nekrolizaa,d, lichen sclerosus, drugi lihenski poremećaji

osipc, svrab

sindrom

palmarno-plantarne eritrodizestezije, hiperpigmentacija kože, alopecija, suva koža, eritem

sindrom

palmarno-plantarne eritrodizestezije, osipc, svrab

alopecija, suva koža, eritem, promena boje kose

psorijaza, urtikarija

lichen sclerosus, drugi lihenski poremećaji

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Vrlo često

Često

Manje često

Retko

mišićno-koštana bole, artralgija

mišićni spazmi, mišićna slabost, artritis

reumatska polimijalgija, miopatija, miozitis (uključujući polimiozitis)a

spondiloartropatija, Sjogrenov sindrom, rabdomiolizaa

mišićno-koštana bole

artralgija, mišićna slabost

mišićno-koštana bole, artralgija, mišićni spazmi

artritis

miopatija, osteonekroza vilice, fistula

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma česta Česta

Povremena

Retka

insuficijencija bubrega (uključujući akutno oštećenje bubrega)a

tubulointersticijski nefritis, nefritis

neinfektivni cistitis

insuficijencija bubregaa

neinfektivni cistitis, nefritis

proteinurija

insuficijencija bubrega, akutno oštećenje bubrega

nefritis

neinfektivni cistitisg

28 od 132

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česta

Česta Ispitivanja Veoma česta

Česta

umor, pireksija, edem (uključujući periferni edem)

bol u grudima, bol, jeza

povećane vrednosti alkalne fosfatazeb, povećane vrednosti AST-ab povećane vrednosti ALT-ab, povećane vrednosti ukupnog bilirubinab, povećane vrednosti kreatininab, povećane vrednosti amilazeb, povećane vrednosti lipazeb, hiponatremijab, hiperkalemijab, hipokalijemijab, hiperkalcemijab, hipokalcemijab

hipernatremijab, hipermagnezemijab, povećane vrednosti hormona koji stimuliše štitastu žlezdu, povećane vrednosti

gama-glutamiltransferaz

e

umor, pireksija, edem (uključujući periferni edem)

malaksalost

hipokalcijemijab, povećane vrednosti ASTb, povećane vrednosti ALT-ab, hiponatremijab, povećane vrednosti amilazeb, hipomagnezijemijab, povećane vrednosti alkalne fosfatazeb, hipokalijemijab,, povećane vrednosti kreatininab, povećane vrednostilipazeb, hiperkalemijab, povećane vrednosti ukupnog bilirubinab

hipernatremijab hiperkalcemijab, hipermagnezemijab

umor, pireksija, edem

bol, bol u grudima

povećane vrednosti alkalne fosfatazeb, povećane vrednosti ALT-ab, povećane vrednosti AST-ab, povećane vrednosti ukupnog bilirubinab, povećane vrednosti kreatininab, povećane vrednosti amilazeb, povećane vrednosti lipazeb, hipokalemijab, hipomagnezemijab, hiponatremijab, hipokalcemijab, hiperkalcemijab, hipofosfatemijab, hiperkalemijab, hipermagnezemijab, hipernatremijab

povećane vrednosti holesterola u krvi, hipertrigliceridemija

Učestalosti neželjenih reakcija navedene u Tabeli 7 možda se ne mogu pripisati samo nivolumabu ili nivolumabu u kombinaciji sa drugim lekovima, već im može doprineti i osnovna bolest ili lek koji se koristi u kombinaciji.

a Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su u završenim ili aktuelnim kliničkim studijama.

b Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara odnosu na početne vrednosti. Videti „Opis odabranih neželjenih reakcija;odstupanja u laboratorijskim vrednostima“ u nastavkuteksta.

c Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni osip, vezikularni osip, generalizovan osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis,atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijazni dermatitis, promene na koži uzrokovane primenom leka i pemfigoid.

d Prijavljeno i u studijama van objedinjenih podataka. Učestalost je na osnovu izloženosti tokom celokupnog programa studija.

e Mišićno-koštani bol je složen pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, neprijatan osećaj u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kičmi.

f Zabeleženo u postmarketinškom periodu (videti odeljak 4.4)

g Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu.

h Termin perikardijalni poremećajise odnosi na perikarditis, perikardijalnu efuziju, tamponadu srca i Dreslerovsindrom.

29 od 132

i Termin anemija je složen i uključuje, između ostalog, hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju

j Termin tromboza je složen i uključuje trombozu portalne vene, trombozu plućne vene, plućnu trombozu, trombozu aorte, arterijsku

trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu karličnih vena, trombozu šuplje vene, vensku trombozu, vensku trombozu ekstremiteta.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa drugim lekovima povezuju se sa imunski posredovanim neželjenim reakcijama. Uz odgovarajuće medicinsko lečenje, imunski posredovane neželjene reakcije su se povukle u većini slučajeva. Trajan prekid lečenja bio je potreban kod većeg procenta pacijenata koji su primali nivolumab u kombinaciji sa drugim lekovima nego onih koji su primali monoterapiju nivolumabom. Tabela 18 prikazuje procenat imunski posredovanih neželjenih reakcija koje su dovele do trajnog prekida terapije u različitim režimima doziranja. Takođe, u tabeli 18 prikazan je procenat pacijenata od ukupnog broja koji su doživeli neželjenu reakciju i kod kojih je bilo potrebno primeniti visoke doze kortikosteroida (najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona dnevno) u različitim režimima doziranja. Uputstvo za zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija dato je u odeljku 4.4.

Tabela 8: Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije ili

uvođenja visokih doza kortikosteroida, u različitim režimima doziranja (nivolumab u

monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom) (sa ili bez hemioterapije), nivolumab u

kombinaciji sa hemioterapijom ili nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom)

Nivolumab monoterapija

%

Nivolumab

u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemioterapije)

%

Nivolumab

u kombinaciji sa hemioterapijom

%

Nivolumab

u kombinaciji sa kabozantinibom

%

Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije Pneumonitis 1,4 2,5 1.8 2,5 Kolitis 1,2 6 1.8 2,5 Hepatitis 1,1 5 0.8 4,1 Nefritis i disfunkcija 0,3 1,2 3.3 0,6 bubrega

Endokrinopatije 0,5 2,0 0.6 1,3 Reakcije na koži 0,8 1,0 1.0 2,2 Reakcije 0,1 0,3 1.8 0 preosetljivosti/

reakcije na infuziju

Imunski posredovane neželjene reakcije koje su zahtevale visoke doze kortikosteroidaa,b Pneumonitis 65 59 58 56 Kolitis 14 32 8 8 Hepatitis 21 37 8 23 Nefritis i disfunkcija 22 27 7 9 bubrega

Endokrinopatije 5 20 5 4,2 Reakcije na koži 3,3 8 6 8 Reakcije 18 16 22 0 preosetljivosti/

reakcije na infuziju

a Najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona na dan.

b Učestalost se zasniva na broju pacijenata kod kojih se javila određena imunski posredovana neželjena reakcija.

30 od 132

Imunski posredovan pneumonitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća i plućnu infiltraciju, iznosila je 3,3% (155/4646). Većina slučajeva bili 1. ili 2. stepena težine i prijavljeni su kod 0, 9% (42/4646) odnosno 1,7% (77/4646) pacijenata. Slučajevi 3. stepena težine prijavljeni su kod 0,7% (33/4646) a 4. stepena kod < 0,1% (1/4646) pacijenata. Kod šest pacijenata (< 0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa iznosila je 15,1 nedelje (raspon: 0,7-85,1). Neželjena dejstva su se povukla kod 107 pacijenata (69,0%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosla je 6,7 nedelja (raspon: 0,1+ - 109,1); + označava cenzurisano opažanje.

Kod pacijenata koji su lečeni nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemioterapije), učestalost pneumonitisa uključujući intersticijalnu bolest pluća iznosila je 6,9% (145/2094). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,5% (73/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,1% (24/2094) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,4% (8/2094) pacijenata. Četiri pacijenta (0,2%) su imala smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,7 meseci (raspon: 0,1 - 56,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 119 pacijenata (82,1%) a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,1 nedelju (raspon: 0,3 -149,3+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom, učestalost pneumonitisa uključujući intersticijalnu bolest pluća iznosila je 4,3%(67/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,1% (33/1572) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,9% (14/1572) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,2% (3/1572) pacijenata. Kod dva pacijenta (0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa bila je 25 nedelja (raspon: 1,6-96,9). Neželjene reakcije su se povukle kod 48 pacijenata (71,6%) sa prosečnim vremenom do okončanja od 10,4 nedelje (raspon: 0,3+-121,3+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća, iznosila je 5,6% (18/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 1,9% (6/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,6% (5/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 26,9 nedelja (raspon: 12,3-74,3 nedelje). Neželjene reakcije su se povukle kod 14 pacijenata (77,8%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 7,5 nedelja (raspon:2,1-60,7+ nedelja).

Imunski posredovan kolitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost dijareje, kolitisa ili ubrzanog rada creva iznosila je 15,4% (716/4646). Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, a prijavljeni su kod 9,9% (462/4646) odnosno 4,0% (186/4646) pacijenata. Slučajevi 3. i 4. stepena prijavljeni su kod 1,4% (67/4646) i <0,1% (1/4646) pacijenata redom. Medijana vremena do nastupa iznosla je 8,3 nedelja (raspon: 0,1-115,6). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 639 pacijenata (90,3%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 2,9 nedelje (raspon: 0,1 -124,4+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je 27,7% (580/2094). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 8,8% (184/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 6,8% (142/2094) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,1% (3/2094) pacijenata. Kod jednog pacijenta (<0,1%) prijavljen je smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,4 meseca (raspon: 0,0 - 48,9). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 577 pacijenata (90,8%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je od 2,7 nedelja (raspon: 0,1 - 159,4+). Među pacijentima koji su lečeni nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost dijareje ili kolitisa bila je 46,7%, uključujući 2.stepen (13,6%), 3. stepen (15,8%) i 4.stepen (0,4%).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost proliva ili kolitisa iznosila je 24,0% (377/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 7,3% (115/1572) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 3,2% (51/1572) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,4% (6/1572) pacijenata. Kod jednog pacijenta (< 0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa iznosila je 4,4 nedelje (raspon: 0,1-93,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 329 pacijenata (87,7%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 1,6 nedelja (raspon: 0,1 - 212,3+).

31 od 132

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost dijareje, kolitisa, čestog pražnjenja creva ili enteritisa iznosila je 59,1% (189/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 25,6% (82/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 6,3% (20/320) pacijenata. Slučajevi 4. stepena prijavljeni su kod 0,6% (2/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 12,9 nedelja (raspon:0,3-110,9 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 143 pacijenta (76,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 12,9 nedelja (raspon:0,1-139,7+ nedelja).

Imunski posredovan hepatitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost odstupanja u nalazima testova za funkciju jetre je bila 8,0% (371/4646). Većina slučajeva su bili 1. ili 2. stepena težine, i prijavljeni su kod 4,3% (200/4646) odnosno 1,8% (82/4646). Slučajevi 3. stepena bili su prijavljeni kod 1,64% (74/4646) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,3% (15/4646) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 10,6 nedelja (raspon: 0,1-132,0). Do povlačenja je došlo kod 298 pacijenata (81,4%), a medijana vremena do povlačenja bila je 6,1 nedelja (raspon: 0,1-126,4+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 19,2% (402/2094). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 4,2% (88/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 7,8% (163/2094) pacijenata, a 4. stepena 1,2% (25/2094) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosilo je 1,9 meseci (raspon 0,0 - 36,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 351 pacijenta (87,8%), medijana vreemena do njihovog povlačenja iznosila je 5,3 nedelje (raspon: 0,1 - 175,9+). Među pacijentima koji su lečeni nivolumabomu dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 30,1% uključujući 2. stepen (6,9%), 3. stepen (15,8%) i 4. stepen (1,8%).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost odstupanja u nalazima testa funkcije jetre iznosila je 18,6,0% (293/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 5,6% (88/1572) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 2,9% (45/1572) pacijenata, a slučajevi 4. stepena u < 0,1% (1/1572) pacijenata. Medijana vremena do nastupa bila je 7,7 nedelja (raspon: 0,1-199,0). Neželjene reakcije su se povukle kod 231 pacijenta (79,9%) sa medijanom vremena do povlačenja od 7,4 nedelje (raspon: 0,4-240,0+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 41,6% (133/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 14,7% (47/320) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 10,3% (33/320) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,6% (2/320)pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 8,3 nedelje (raspon:0,1-107,9 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 101 pacijenta (75,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 9,6 nedelja (raspon:0,1-89,3+ nedelja).

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 2,6% (121/4646). Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, i prijavljena je kod 1,5% (69/4646), odnosno 0,7% (32/4646) pacijenata. Slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 0,4% (18/4646) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod <0,1% (2/4646) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 12,1 nedelje (raspon: 0,1-79,1). Do povlačenja neželjenih reakcija došlo je kod 80 pacijenata (69,0%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 8,0 nedelja (raspon: 0,3-79,1+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega bila je 6,1% (128/2094). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,3% (49/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,0% (20/2094) pacijenata, a 4. stepena kod 0,5% (10/2094) pacijenata. Dva pacijenta (<0,1%) su imala smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa

32 od 132

iznosila je 2,5 meseca (raspon: 0,0-34,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 97 pacijenata (75,8%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je6,3 nedelje (raspon: 0,1 - 172,1+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 10,8% (170/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 4,1% (64/1572) pacijenata, slučajevi 3. stepena u 1,5% (24/1572) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,1% (2/1572) pacijenata. Kod dva pacijenta ( 0,1%) je došlo do smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa iznosila je 6,9 nedelja (raspon: 0,1 - 60,7). Neželjene reakcije su se povukle kod 111 pacijenata (65,3%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 11,6 nedelja (raspon: 0,1 - 226,0+).

Kod paijenata lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost nefritisa, imunski uzrokovanog nefritisa, insuficijencije bubrega, akutnog oštećenja bubrega, povećanih vrednosti kreatinina u krvi ili povećanih vrednosti ureje u krvi iznosila je 10,0% (32/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,4% (11/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,3% (4/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 14,2 nedelje (raspon:2,1-87,1 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 18 pacijenata (58,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 10,1 nedelju (raspon:0,6-90,9+ nedelja).

Imunski posredovane endokrinopatije

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost poremećaja štitaste žlezde, uključujući hipotireozu ili hipertireozu, iznosila je 13,0% (603/4646). Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, i primećeni su kod 6,6% (305/4646) odnosno 6,2% (290/4646) pacijenata. Poremećaji štitaste žlezde 3. stepena prijavljeni su kod 0,2% (8/4646). Zapaljenje hipofize (3 slučaja 1. stepena, 7 slučajeva 2. stepena, 9 slučajeva 3. stepena i 1 slučaj 4. stepena), hipopituitarizam (6 slučajeva 2. stepena i 1 slučaj 3. stepena), insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju nadbubrežne žlezde, akutu insuficijenciju nadbubrežne žlezde i snižen nivo kortikotropina u krvi) (2 slučaja 1. stepena, 23 slučaja 2. stepena i 11 slučajeva 3. stepena), dijabetes melitus (uključujući dijabetes melitus tip I i dijabetesnu ketoacidozu) (1 slučaj 1.stepena, 3 slučaja 2. stepena, 8 slučajeva 3. stepena i 2 slučaja 4. stepena) je bilo prijavljeno. Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija iznosila je 11,1 nedelja (raspon: 0,1-126,7). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 323 pacijenta (48,7%). Medijana vremena do povlačenja je bila 48,6nedelju (raspon: 0, 4-204,4+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 22,9% (479/2094). Poremećaji štitaste žlezde 2. stepena prijavljeni su kod 12,5% (261/2094) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,0% (21/2094) pacijenata. Zapaljenje hipofize2. stepena prijavljeno je kod 2,0% (42/2094) pacijenata, a slučajevi 3. stepena (uključujući limfocitni hipofizitis) kod1,6% (33/2094) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod0,8% (16/2094) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 0,5% (11/2094) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde 2. stepena prijavljena je kod 2,3% (49/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,5% (32/2094) i 4. stepena (uključujući sekundarnu adrenokortikalnu insuficijenciju) kod0,2% (4/2094) pacijenata. Dijabetes melitus 1. stepena prijavljen je kod 0,1% (1/2094) pacijenata, 2. stepena kod 0,2% (4/2094) pacijenata, 3.stepena kod <0,1% (1/2094) i 4. stepena kod 0,1 (3/2094) pacijenata, a dijabetesna ketoacidoza 4.stepena prijavljena je kod <0,1% (2/2094) pacijenata. Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija iznosilo je 2,1 mesec (raspon: 0,0 - 28,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 201 pacijenta (40,7%). Vreme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 0,3 do 257,1+ nedelja.

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijomučestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 12.7% (199/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod6.2% (97/1572) pacijenata. Zapaljenje hipofize3. stepena prijavljenoje kod0,1% (2/1572) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 0,2% (3/1572) pacijenata, a 3. stepena kod0,3% (4/1572) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde2. stepena prijavljena je kod 0,6% (9/1572) pacijenata, 3. stepena kod0,2% (3/1572)i 4. stepena kod

< 0,1%(1/1572) pacijenata. Kod jednog pacijenta (< 0,1%) došlo je do smrtnog ishoda zbog insuficijencije

33 od 132

nadbubrežne žlezde. Prijavljeni su slučajevi dijabetesa, uključujući dijabetes tipa 1, fulminantni dijabetes tipa 1 i dijabetesnu ketoacidozu (3 slučaja 2. stepena, 2 slučaja 3.stepena i 1 slučaj 4. stepena). Medijana vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosila je 14,7 nedelja (raspon: 1,1 - 124,3). Neželjene reakcijesu se povukle kod81 pacijenta (37,2%). Vreme do njihovogpovlačenja kretalo se u rasponu od 0,4 do 233,6+ nedelja.

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost poremećaja štitne žlezde iznosila je 43,1% (138/320). Poremećaji štitne žlezde 2. stepena prijavljeni su kod 23,1% (74/320) pacijenata, a poremećaji štitne žlezde 3. stepena kod 0,9% (3/320) pacijenata. Hipofizitis se javio kod 0,6% (2/320)pacijenata i u svim slučajevima bio 2. stepena težine. Insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlezde) prijavljena je kod 4,7% (15/320) pacijenata. Za insuficijenciju nadbubrežne žlezde, slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (7/320) pacijenata, doksu slučajevi 3. stepena prijavljeni kod 1,9% (6/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 12,3 nedelje (raspon:2,0-89,7 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 50 pacijenata (35,2%). Vreme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 0,9 do132,0+ nedelje.

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost osipa iznosila je 30,0% (1396/4646). Većina slučajeva je bila 1. stepena težine, i primećena je kod 22,8% (1060/4646) pacijenata. Slučajevi 2. stepena bili su prijavljeni kod 5,9% (274/4646) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,3% (62/4646) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 6,7 nedelje (raspon: 0,1-121,1). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 896 pacijenata (64,6%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 20,1 nedelja (0,1 - 192,7+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost osipa je bila 46,2% (968/2094). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 14,1% (296/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 4,6% (97/2094), a 4. stepena kod <0,1% (2/2094) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 0,7 meseci (raspon: 0,0 - 33,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 671 pacijenta (69,6%) a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 11,1 nedelja (raspon: 0,1 - 268,7+). Među pacijentima koji su lečeni nivolumabom u doui od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost osipa je bila 65,2%, uključujući 2. stepen (20,3%) i 3. stepen (7,8%).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost osipa iznosila je 25.6% (402/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 6,2% (97/1572) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 2,5% (39/1572) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 7,0 nedelja (raspon: 0,1- 97,4). Neželjene reakcije su se povukle kod 273 pacijenta (68,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 12,3 nedelja (raspon: 0,1 -258,7+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost osipa iznosila je 62,8% (201/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 23,1% (74/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 10,6% (34/320) pacijenata. Medijan vremena do nastupa iznosila je 6,14 nedelja (raspon:0,1-104,4 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 137 pacijenata (68,2%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 18,1 nedelju (0,1-130,6+ nedelja).

Primećeni su retki slučajevi SJS i TEN od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Reakcije na primenu infuzije

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost reakcija preosetljivosti / reakcija na primenu infuzijebila je 4,0% (188/4646), uključujući 9 slučajeva 3. stepena i 3 slučaja 4. stepena.

34 od 132

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost reakcija preosetljivosti/infuzije iznopsila je 4,9% (103/2094). Slučajevi 1. stepena prijavljeni su kod 2,1% (44/2094) pacijenata, slučajevi 2. stepena kod 2,5% (53/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,2% (5/2094) pacijenata, a 4.stepena kod <0,1% (1/2094) pacijenata. Među pacijentima sa MPM koji su lečeni nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost reakcija preosetljivosti/infuzije iznosila je 12%.

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 8,5% (134/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 4,8% (76/1572) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 1,1% (18/1572) pacijenata, a slučajevi 4. sepena kod 0,2% (3/1572) pacijenata.

Kod pacijenata sa RCC lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 2,5% (8/320). Svih 8 pacijenata imalo je neželjenu reakciju 1. ili 2. stepena težine. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 0,3% (1/320) pacijenata.

Komplikacije alogene HSCT kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

Nagli razvoj GVHD prijavljen je kod primene nivolumaba pre i posle alogene HSCT (videti odeljek 4.4). Među 62 razmatrana pacijenta koji su učestvovali u dve studije kHL i bili podvrgnuti alogenoj HSCT nakon prekida monoterapije nivolumabom, akutna GVHD 3. ili 4. stepena prijavljena je kod 17/62 pacijenta (27,4%).

Hiperakutna GVHD, definisana kao akutna GVHD koja se razvija u roku od 14 dana nakon infuzije matičnih ćelija, prijavljena je kod četiri pacijenta (6%). Febrilni sindrom koji je zahtevao primenu steroida i za kojeg nije potvrđen infektivni uzročnik, prijavljen je kod 6 pacijenata (12%) u periodu od prvih 6 nedelja nakon transplantacije. Steroidi su primenjeni kod četiri pacijenta, a tri pacijenta su imala pozitivan odgovor na primenu steroida. Veno-okluzivna bolest jetre razvila se kod dva pacijenta, od kojih je jedan preminuo usled GVHD i multiple organske disfunkcije. Devetnaest od 62 pacijenta (30,6%) preminulo je usled komplikacija alogene HSCT nakon primene nivolumaba. Medijana praćenja tih 62 pacijenta nakon alogene HSCT iznosila 38,5 meseci (raspon: 0 - 68meseci).

Povećane vrednosti enzima jetre kod primene nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom u terapiji RCC

U kliničkom ispitivanju nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom u prethodno nelečenih pacijenata sa RCC primećena je veća učestalost povećanih vrednosti ALT (10,1%) i povećanih vrednosti AST (8,2%) 3. i4. stepena nego kod monoterapije nivolumabom kod pacijenata sa uznapredovalim RCC. Među pacijentima sa povećanim vrednostima ALT ili AST ≥ 2. stepena (n=85), medijana vremena do nastupa iznosila je 10,1 nedelja (raspon: 2,0-106,6 nedelja), 26% pacijenata primalo je kortikosteroide tokom medijane od 1,4 nedelje (raspon: 0,9-75,3 nedelje), a ublažavanje do 0. - 1. stepena zabeleženo je kod 91% pacijenata, uz medijanu vremena do povlačenja od 2,3 nedelje (raspon: 0,4-108,1+ nedelja). kod 45 pacijenata sa povećanim vrednostima ALT ili AST ≥ 2. stepena kojima su ponovo uvedeni ili nivolumab (n=10) ili kabozantinib (n=10) u monoterapiji ili zajedno (n=25), ponovljeni nastup povećanih vrednosti ALT ili AST ≥ 2. stepena uočen je kod 3 pacijenta koja su primala lek Opdivo, 4 pacijenta koja su primala kabozantinib i 8 pacijenata koji su primali i lekOpdivo i kabozantinib.

Odstupanja u laboratorijskim nalazima

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, procenat pacijenata kod kojih je došlo do odstupanja 3. ili 4. stepena od početnih laboratorijskih vrednosti bio je sledeći: 3,4% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stepena), 0,7% za trombocitopeniju, 0,7% za leukopeniju, 8,7% za limfopeniju, 0,9% za neutropeniju, 1,7 % za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 2,6% za povećane vrednosti AST-a, 2,3% za povećane vrednosti ALT-a, 0,8% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 0,7% za povećane vrednosti kreatinina, 2,0% za hiperglikemiju, 0,7% za hipoglikemiju, 3,8% za povećane vrednosti amilaze, 6,9% za povećane vrednosti lipaze, 4,7% za hiponatremiju, 1,6% za hiperkalemiju, 1,3% za hipokalemiju, 1,1% za hiperkalcemiju, 0,6% za hipermagnezemiju, 0,4% za hipomagnezemiju, 0,6% za hipokalcemiju, 0,6% za hipoalbuminemiju i ≤0,1% za hipernatremiju.

35 od 132

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), procenat pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 4,9% za anemiju, 1,5% za trombocitopeniju, 2,3 % za leukopeniju, 7,3% za limfopeniju, 3,4% za neutropeniju, 2,9% za povećanu alkalnu fosfatazu, 7,3% za povećanu vrednost AST, 8,4% za povećanu vrednost ALT, 1,2% za povećanu vrednost ukupnog bilirubina, 1,6% za povećanu vrednost kreatinina, 5.8% za hiperglikemiju, 0,9% za hipoglikemiju, 8,4% za povećanu vrednost amilaze, 16,7% za povećanu vrednost lipaze, 0,8% za hipokalcemiju, 0,2% za hipernatremiju, 1,0% za hiperkalcemiju, 1,9% za hiperkalemiju, 0,5% za hipermagnezemiju, 3,4% za hipokalcemiju, 3,4% za hipokalemiju. Među pacijentima koji su lečeni nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, veći procenat pacijenata je doživeo pogoršanje od početne vrednosti do 3. ili 4. stepena ili do povećanja vrednosti ALT (15,3%).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom, udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 15,8% za anemiju, 6,9% za trombocitopeniju, 12,2% za leukopeniju, 14,6% za limfopeniju, 27,6% za neutropeniju, 2,4% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 3,4% za povećane vrednosti AST, 2,6% za povećane vrednosti ALT, 2,0% za povećane vrednosti bilirubina, 1,4% za povećane vrednosti kreatinina, 4,5% za povećane vrednosti amilaze, 5,2% za povećane vrednosti lipaze, 0,5% za hipernatremiju, 8,8% za hiponatremiju, 1,9% za hiperkalijemiju, 5,6% za hipokalemiju, 0,8% za hiperkalcemiju, 1,9% za hipokalcemiju, 1,5% za hipermagnezemiju, 2,9% za hipomagnezemiju, 3,5% za hiperglikemiju i 0,7% za hipoglikemiju.

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, deo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili4. stepena bio je sledeći: 3,5% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stepena), 0,3% za trombocitopeniju, 0,3% za leukopeniju, 7,5% za limfopeniju, 3,5% za neutropeniju, 3,2% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 8,2%za povećane vrednosti AST, 10,1% za povećane vrednosti ALT, 1,3% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 1,3%za povećane vrednosti kreatinina, 11,9% za povećane vrednosti amilaze, 15,6%za povećane vrednosti lipaze, 3,5% za hiperglikemiju, 0,8% za hipoglikemiju, 2,2% za hipokalcemiju, 0,3% za hiperkalcemiju, 5,4% za hiperkalijemiju, 4,2% za hipermagnezemiju, 1,9% za hipomagnezemiju, 3,2% za hipokalemiju, 12,3% za hiponatremiju i 21,2% za hipofosfatemiju.

Imunogenost

Kod 3529 pacijenata lečenih nivolumab monoterapijom u dozi od 3 mg/kg ili 240 mg svake druge nedelje, kod kojih se moglo odrediti prisustvo antitela na lek, 328 pacijenata (9,3%) je bio pozitivan na antitela na lek koja su se razvila tokom lečenja, dok je 21 pacijent (0,6%) bio pozitivan na neutrališuća antitela.

Istovremena primena sa hemioterapijom nije uticala na imunogenost nivolumaba. Među pacijentima lečenim nivolumabom u dozi od 240 mg svake 2 nedelje ili u dozi od 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom kod kojih se moglo odrediti prisustvo antitela na lek, 7,5% pacijenata bilo je pozitivno na antitela na lek koja su se razvila u toku lečenja, dok je 0,5% pacijenata bilo pozitivno na neutrališuća antitela.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, kod kojih je moglo da se ispita prisustvo antitela na nivolumab, učestalost antitela na nivolumab je bila 26,0% nakon primene nivolumaba 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg svake 3. nedelje, odnosno 24,9% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja, i 37,8% nakon primene nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg svake 3. nedelje. Učestalost neutrališućih antitela na nivolumab je bila 0,5% nakon primene nivolumaba 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg svake 3. nedelje, 1,5% uz nivolumab 3 mg/kg svake 2. nedelje i ipilimumab 1 mg/kg svakih 6 nedelja, odnosno 4,6% nakon primene nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg svake 3. nedelje. Kod pacijenata kod kojih je moglo da se ispita prisustvo antitela na ipilimumab, učestalost antitela na ipilimumab se kretala u rasponu od 6,3% do 13,7%, a neutrlišućih antitela na ipilimumab u rasponu od 0 do 0,4%.

36 od 132

Među pacijentima kod kojih se primenjivao nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom, kod kojih se mogla odrediti prisutnost antitela na nivolumab ili neutralizirajućih antitela na nivolumab, učestalost antitela na nivolumab iznosila je 33,8%, a učestalost neutralizirajućih antitela 2,6%. Među pacijentima kod kojih se primenjivao nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom kod kojih se mogla odrediti prisutnost antitela na ipilimumab ili neutralizirajućih antitela na ipilimumab, učestalost antitela na ipilimumab iznosila je 7,5%, a učestalost neutralizirajućih antitela 1,6%.

Premda se klirens nivolumaba povećava za 20% kada su prisutna nivolumab antitela, nisu pronađeni dokazi gubitka efikasnosti ili promena u profilu toksičnosti usled prisustva antitela na nivolumab, na osnovu farmakokinetičkih analiza i analiza izloženosti i odgovora na lek, bilo da se radi o monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost nivolumaba u monoterapiji (3 mg/kg svake 2 nedelje) i u kombinaciji sa ipilimumabom (nivolumab 1 mg/kg ili 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg svake 3 nedelje tokom prve 4 doze, nakon čega sledi nivolumab 3 mg/kg kao monoterapija svake 2 nedelje) je procenjen kod 97 pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 1 godine do < 18 godina (uključujući 53 pacijenta od 12 do < 18 godina) sa rekurentnim ili refraktornim solidnim ili hematološkim tumorima, uključujući uznapredovali melanom, u kliničkoj studiji CA209070. Profil bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata bio je generalno sličan onom kod odraslih koji su lečeni nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom. Nisu primećeni novi bezbednosni signali. Nisu dostupni dugoročni podaci o bezbednosti upotrebe nivolumaba kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod najmanje 20% pedijatrijskih pacijenata) lečenih monoterapijom nivolumaba bile su umor (35,9%) i smanjen apetit (21,9%). Većina neželjenih reakcija prijavljenih za monoterapiju nivolumabom bila je po ozbiljnosti 1. ili 2. stepena. Dvadeset i jedan pacijent (33%) je imao jednu ili više neželjenih reakcija 3. do 4. stepena.

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod najmanje 20% pedijatrijskih pacijenata) lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom bile su umor (33,3%) i makulo-papularni osip (21,2%). Većina neželjenih reakcija prijavljenih za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom bile su po ozbiljnosti 1. ili 2. stepena. Deset pacijenata (30%) imalo je jednu ili više neželjenih reakcija 3. do 4. stepena.

Nisu primećeni novi bezbednosni signali u kliničkoj studiji CA209908 sprovedenoj kod 151 pedijatrijskog pacijenta sa primarnim malignitetima centralnog nervnog sistema (CNS) visokog stepena (videti odeljak 5.1), u odnosu na podatke koji su dostupni u studijama kod odraslih pacijenata u svim indikacijama.

Starije osobe

Generalno nisu prijavljene razlike u bezbednosti primene leka kod starijih pacijenata (≥ 65godina) u odnosu na mlađe pacijente (< 65 godina). Podaci o pacijentima sa SCCHN ili adjuvantno liječenih pacijenata sa melanomom i adjuvantno lečenih pacijenata s OC ili GEJC od 75 godina ili starijim su suviše ograničeni da bi mogli da se izvedu zaključci o primeni leka u ovoj populaciji (videti odeljak 5.1). Podaci o primeni kod pacijenata sa CRC pozitivnim na dMMR ili MSI H uzrasta od 75 ili više godina su ograničeni (videti odeljak 5.1). Nema dovoljno podataka o primeni leka kod pacijenata sa kHL starosti od 65 godina ili starijim da bi mogli da se donesu zaključci oprimeni leka u toj populaciji (videtiodeljak 5.1).

Kod pacijenata sa MPM zabeležena je viša stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida lečenja zbog neželjenih reakcija kod pacijenata starosti od 75 godina ili više (68% odnosno 35%) u odnosu na sve pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (54% odnosno 28%).

Za pacijente sa RCC starosti od 75 ili više godina nema dovoljno podataka o primeni nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom da bi se doneli zaključci o primeni u toj populaciji (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega

37 od 132

U studiji kod neskvamoznog NSCLC (CA209057), bezbednosni profil leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega na početku studije, bio jeuporediv sa profilom kod celokupnepopulacije. Navedene rezultate treba interpretirati uz oprez, zbog male veličine uzorka unutar podgrupa.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) inhibitori

ATC šifra: L01FF01

Mehanizam delovanja

Nivolumab je humano imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko antitelo (HuMAb), koje se vezuje za receptor programirane ćelijske smrti PD-1 (engl. programmed death-1, PD-1) i blokira njegovu interakciju sa ligandima PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 je negativan regulator aktivnosti T-ćelija za koji se pokazalo da učestvuju u kontroli imunskog odgovora T-ćelija. Vezivanje PD-1 sa ligandima PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani u antigen prezentirajućim ćelijama i mogu biti eksprimirani na tumorskim ćelijama ili drugim ćelijama u mikrookolini tumora, dovodi do inhibicije proliferacije T-ćelija i sekrecije citokina. Nivolumab potencira odgovor T-ćelija, uključujući antitumorski odgovor, tako što blokira vezivanje PD-1 za ligande PD-L1 i PD-L2. U singeničnim mišijim modelima blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena rasta tumora.

Kombinovana inhibicija koju ostvaruju nivolumab (anti-PD-1) i ipilimumab (anti-CTLA-4) dovodi do poboljšanih antitumorskih odgovora kod metastatskog melanoma. U singeničnim mišijim tumorskim modelima, dvojna blokada PD-1 i CTLA-4 dovela je do sinergijskog antitumorskog delovanja.

Klinička efikasnost i bezbednost

Na osnovu modelovanja podataka o odnosu efikasnosti i bezbednosti doza/izloženosti, nisu utvrđene klinički značajne razlike u efikasnosti i bezbednosti između doze nivolumaba od 240 mg svake druge nedelje i doze od 3 mg/kg svake druge nedelje. Dodatno, na osnovu navedenog odnosa, nisu utvrđene klinički značajne razlike u dozi nivolumaba od 480 mg svake četvrte nedelje i 3 mg/kg svake druge nedelje kod adjuvantne terapije melanoma, uznapredovalog melanoma i uznapredovalogkarcinoma ćelija bubrega.

38 od 132

Melanom

Terapija uznapredovalog melanoma

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na dakarbazin (CA209066)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u terapiji uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanoj, duplo slepoj studiji faze 3 (CA209066). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa potvrđenim, prethodno nelečenim melanomom III ili IV stadijuma sa BRAF wild-tipom melanoma i funkcionalnim ECOG statusom od 0 ili 1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem, melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno 418 pacijenata randomizovano je u grupe koje su primile ili nivolumab (n=210) u dozi od 3 mg/kg, primenjen intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje, ili dakarbazin (n=208) u dozi od 1000 mg/m2 svake treće nedelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema tumor PD-L1 statusu i M stadijumu (M0/M1a/M1b naspram M1c). Terapija je nastavljana sve dok je primećivana klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese terapiju. Terapija nakon progresije bolesti bila je dopuštena kod onih pacijenata kod kojih je bila primećena klinička korist i kod kojih ispitivani lek, prema oceni ispitivača, nije ispoljio značajna neželjena dejstva. Procene tumora prema verziji 1.1 Kriterijuma za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) sprovedene su 9 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja nakon toga. Primarna mera ishoda za efikasnost bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnost bile su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stepen objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema proceni ispitivača.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene u dve grupe. Medijana starosti pacijenata bila je 65 godina (raspon: 18-87), 59% pacijenata bili su muškarci, a 99,5% njih pripadnici bele rase. Većina pacijenata imala je funkcionalni ECOG status 0 (64%) ili 1 (34%). Šezdeset jedan procenat pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadijuma M1c. Sedamdeset četiri procenta pacijenata imalo je kožni melanom, a 11% mukozni melanom; 35% pacijenata imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija na tumorskoj ćelijskoj membrani ≥5%). Šesnaest procenata pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju; najčešća adjuvantna terapija je bio interferon (9%). Četiri procenta pacijenata imalo je metastaze na mozgu u anamnezi, a kod 37% pacijenata vrednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN.

39 od 132

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 1.

Slika 1. Kaplan-Meierove krive za OS (CA209066)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika sa rizikom Nivolumab

210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazin

208 177 123 82 22 3 0

──∆─── Nivolumab (događaji: 50/210), medijana i 95% CI:N.A.

- --- - - Dakarbazin (događaji: 96/208), medijana i 95% CI: 10,84

(9,33; 12,09)

Primećeni korisni efekti na OS su bili dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući početni funkcionalni ECOG status, M stadijum, anamnezu metastaza na mozgu i početnu vrednost LDH. Korisni efekti na preživljavanje su bili primetni nezavisno od toga da li su pacijenti imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 5% ili 10%).

Dostupni podaci pokazuju da je početak delovanja nivolumaba odložen, tako da se korist od lečenja nivolumabom u odnosu na hemioterapiju može primeti tek za 2-3 meseca.

40 od 132

Rezultati efikasnostiprikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti(CA209066) nivolumab

(n= 210)

dakarbazin (n= 208)

Ukupno preživljavanje Događaji

Hazard ratio

99,79% CI

95% CI

p-vrednost

Medijana (95% CI) Stepen (95% CI)

Nakon 6 meseci Nakon 12 meseci

Preživljavanje bez progresije bolesti

Događaji

Hazard ratio

95% CI

p-vrednost

50 (23,8%)

Nije postignut

84,1 (78,3; 88,5) 72,9 (65,5; 78,9)

108 (51,4%)

0,42 (0,25; 0,73) (0,30; 0,60)

< 0,0001

0,43 (0,34; 0,56)

< 0,0001

96 (46,2%)

10,8 (9,33; 12,09)

71,8 (64,9; 77,6) 42,1 (33,0; 50,9)

163 (78,4%)

Medijana (95% CI) Stepen (95% CI)

Nakon 6 meseci Nakon 12 meseci

Potvrđen objektivan odgovor

(95% CI)

5,1 (3,48; 10,81)

48,0 (40,8; 54,9) 41,8 (34,0; 49,3)

84 (40,0%) (33,3; 47,0)

2,2 (2,10; 2,40)

18,5 (13,1; 24,6) NA

29 (13,9%) (9,5; 19,4)

Odnos šansi (95% CI)

p-vrednost

Potpun odgovor (CR) Delimičan odgovor (PR) Stabilno oboljenje (SD)

Medijana trajanja odgovora Meseci (raspon)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon)

“+” označava cenzurisano opažanje

4,06 (2,52; 6,54) < 0,0001

16 (7,6%) 68 (32,4%) 35 (16,7%)

Nije postignut (0+-12,5+)

2,1 (1,2–7,6)

2 (1,0%) 27 (13,0%) 46 (22,1%)

6,0 (1,1–10,0+)

2,1 (1,8–3,6)

Randomizovano ispitivanje faze 3 u odnosu na hemioterapiju (CA209037)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za terapiju uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209037). U

41 od 132

studiju su bili uključeni odrasli pacijenti kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon lečenja ipilimumabom, kao i oni pozitivni na mutaciju BRAF V600 kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon terapije inhibitorom BRAF kinaze. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, kao ni pacijenti sa anamnezom prethodnih neželjenih reakcija povezanih sa terapijam ipilimumabom koje su visokog stepena (4. stepen prema CTCAE v4.0), osim sledećih neželjenih reakcija koje su se povukle: mučnina, umor, reakcija na primenu infuzije ili endokrinopatija.

Ukupno 405 pacijenata bilo je randomizovano u grupe koje su primale ili nivolumab (n=272) u dozi od 3 mg/kg intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje ili hemioterapiju (n=133), koja je u zavisnosti od izbora ispitivača bila dakarbazin (1000 mg/m2 svake treće nedelje) ili karboplatin (AUC 6 svake treće nedelje) sa paklitakselom (175 mg/m2 svake treće nedelje). Randomizacija je bila stratifikovana prema BRAF i tumor PD-L1 statusu i prema najboljem odgovoru na prethodnu terapiju ipilimumabom.

Preliminarne mere rezultata za efikasnost bile su potvrđen ORR kod prvih 120 pacijenata koji su lečeni nivolumabom, mereno od strane nezavisnog komiteta za ocenu radioloških nalaza (engl. independent radiology review committee, IRRC) u skladu sa verzijom 1.1. RECIST kriterijuma i poređenje OS-a za nivolumab u odnosu na hemioterapiju. Dodatne mere rezultata uključivale su trajanje i vreme početka odgovora.

Medijana starosti pacijenata je bila 60 godina (raspon: 23-88). Šezdeset četiri procenta pacijenata bili su muškarci, 98% bili su pripadnici bele rase; 61% pacijenata imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 39% funkcionalni ECOG status 1. Većina (75%) pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imala bolest stadijuma M1c. Sedamdeset tri procenta pacijenata imalo je kožni melanom, a 10% mukozni melanom. Dvadeset sedam procenata pacijenata prethodno je primilo 1 protokol sistemskog lečenja, 51% pacijenata primilo je 2, a njih 21% primilo je >2 protokola sistemskog lečenja. Dvadeset dva procenta pacijenata imalo je tumore sa pozitivnim nalazom testa na BRAF mutaciju, a 50% pacijenata imalo je tumore koji su se smatrali pozitivnima na PD-L1. Kod 64% pacijenata nije postignuta klinička korist prethodnom terapijom ipilimumabom (potpun odgovor/delimičan odgovor ili stabilna bolest). Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene po grupama, osim dela pacijenata sa anamnezom metastaza na mozgu (19% u grupi lečenoj nivolumabom i 13% u grupi lečenoj hemioterapijom) i pacijenata čija je vrednost LDH na početku ispitivanja bila veća od GGN-a (51% u grupi lečenoj nivolumabom i 35% u grupi lečenoj hemioterapijom).

U trenutku ove završne analize ORR-a analizirani su rezultati prikupljeni kod 120 pacijenata lečenih nivolumabom i 47 pacijenata lečenih hemioterapijom koji su bili praćeni tokom najmanje šest meseci. Rezultati efikasnostiprikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10: Najbolji ukupan odgovor, vreme do postizanja i trajanje odgovora (CA209037)

Potvrđen objektivan odgovor (IRRC)

(95% CI)

Potpun odgovor (CR) Delimičan odgovor (PR) Stabilna bolest (SD)

Medijana trajanja odgovora Meseci (raspon)

Medijana vremena do odgovora Meseci (raspon)

nivolumab (n= 120) 38 (31,7%) (23,5; 40,8)

4 (3,3%) 34 (28,3%) 28 (23,3%)

nije postignut

2,1 (1,6-7,4)

hemioterapija (n= 47) 5 (10,6%)

(3,5; 23,1)

0

5 (10,6%) 16 (34,0%)

3,6 (nije raspoloživo)

3,5 (2,1-6,1)

42 od 132

Dostupni podaci pokazuju da je početak dejstva nivolumaba odložen, pa se korist od lečenja nivolumabom u odnosu na hemioterapiju može primetiti tek za 2-3 meseca.

Ažurirana analiza (nakon 24 meseca praćenja)

Kodrandomizovanihpacijenata ORR je iznosio 27,2% (95% CI:22,0; 32,9) u grupi koja je primala nivolumab, a 9,8% (95%CI:5,3; 16,1) u grupi koja je primala hemioterapiju. Medijana trajanja odgovora iznosila je 31,9 meseci (raspon:1,4+-31,9) odnosno 12,8 meseci (raspon:1,3+-13,6+). Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,03 (95%CI:0,78; 1,36). ORR i PFS ocenjeni su na osnovu IRRC verzije 1.1 RECIST kriterijuma.

Nije primećena statistički značajna razlika između nivolumaba i hemioterapije u završnoj analizi OS-a. Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena za uključivanje narednih terapija kod 54 (40,6%) pacijenta u grupi lečenoj hemioterapijom koja je kasnije primala anti-PD1 terapiju. Ometajući faktori kod analize OS-a mogu biti slučajevi koji su ispali iz lečenja, (engl. dropout), neusklađenost kasnijih terapija i razlike u početnim karakteristikama. Loše prognostičke faktore (povećane vrednosti LDH i metastaze na mozgu) imalo je više pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala hemioterapiju.

Efikasnost prema BRAF statusu: Objektivan odgovor na nivolumab (prema definiciji preliminarnog rezultata) primećen je kod pacijenata koji su imali melanom pozitivan ili negativan na mutaciju BRAF gena. ORR u podgrupi pozitivnoj na mutaciju BRAF gena iznosio je 17% (95% CI: 8,4; 29,0) za nivolumab i 11% (95% CI: 2,4; 29,2) za hemioterapiju, dok je kod pacijenata koji su imali wild-tip BRAF gena iznosio 30% (95% CI: 24,0; 36,7) i 9% (95% CI: 4,6;16,7).

Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,58 (95% CI:0,87; 2,87) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF gena, a 0,82 (95% CI:0,60; 1,12) kod pacijenata sa wild-tipom BRAF gena. Koeficijent rizika za OS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF gena, a 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) kod pacijenata sa wild-tipom BRAF gena.

Efikasnost na osnovu ekspresije tumora PD-L1: Objektivni odgovori na nivolumab primećeni su nezavisno od tumorske ekspresije PD-L1. Međutim, uloga ovog biomarkera (tumorske ekspresije PD-L1) nije sasvim razjašnjena.

Kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1%, ORR je iznosio 33,5% uz nivolumab (n=179; 95% CI:26,7; 40,9) odnosno 13,5% uz hemioterapiju (n=74; 95% CI:6,7; 23,5). Kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%, ORR je prema oceni IRRC-a iznosio 13,0% (n=69; 95% CI:6,1; 23,3) odnosno 12,0% (n=25; 95% CI:2,5; 31,2).

Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 0,76 (95% CI:0,54; 1,07) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1% odnosno 1,92 (95% CI:1,05; 3,5) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%.

Koeficijent rizika za OS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 0,69 (95% CI:0,49; 0,96), kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1 odnosno 1,52 (95% CI:0,89; 2,57) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%.

Ove analize podgrupa treba interpretirati uz oprez, s obzirom na male veličine podgrupa i nepostojanje statistički značajne razlike za OS u celoj randomizovanoj populaciji.

Otvorena studija faze 1 povećanja doze (MDX1106-03)

Bezbednost i podnošljivost nivolumaba ocenjivana je u otvorenom ispitivanju faze 1 povećanja doze, u kojem su učestvovali pacijenti sa različitim vrstama tumora, uključujući maligni melanom. Među 306 prethodno lečenih pacijenata uključenih u ispitivanje, njih 107 imalo je melanom i primalo je nivolumab u dozi od 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ili 10 mg/kg tokom najviše 2 godine. U toj populaciji

43 od 132

pacijenata objektivan odgovor prijavljen je kod 33 pacijenata (31%), a medijana trajanja odgovora bila je 22,9 meseci (95% CI: 17,0; nije postignut). Medijana PFS bila je 3,7 meseci (95% CI: 1,9; 9,3). Medijana OS je 17,3 meseca (95% CI: 12,5; 37,8), a procenjen stepen OS je 42% (95% CI: 32, 51) nakon 3 godine, 35% (95% CI:26, 44) nakon 4 godine i 34% (95% CI:25, 43) nakon 5 godina (minimalno praćenje od 45 meseci).

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209172)

Studija CA209172 je bila otvorena studija monoterapije nivolumaba sa samo jednom grupom pacijenata sa metastatskim melanomom III stadijuma (neresektabilnim) ili IV stadijuma nakon prethodne terapije koja je uključivala anti-CLA-4 monoklonska antitela. Primarna mera ishoda je bila bezbednost, dok je efikasnost bila jedna od sekundarnih mera ishoda. Od 1008 pacijenata koji su dobijali terapiju, 103 (10%) pacijenata je imalo očni/uvealni melanom, njih 66 (7%) imalo je funkcionalni ECOG status 2, 165 (16%) pacijenata imalo je lečene i nelečene asimptomatske metastaze u CNS-u, 13 (1,3%) pacijenata imalo je lečene leptomeningealne metastaze, 25 (2%) pacijenata imalo je autoimunu bolest, a 84 (8%) pacijenata imalo je imunski posredovane neželjene reakcije 3. - 4. stepena tokom prethodne terapije anti-CTLA-4 lekovima. Ni kod jednog lečenog pacijenta nisu pronađeni novi bezbednosni signali, a celokupan profil bezbednosti nivolumaba bio je sličan u svim podgrupama.

Rezultati efikasnosti zasnovani na stepenu odgovora u 12. nedelji prema oceni ispitivača prikazani su u Tabeli 11 u nastavku.

Tabela 11: Stepen odgovora u 12. nedelji – kod svih pacijenata pogodnih za procenu i prema

podgrupama (CA209172)

Ukupno Očni/ uvealni

melanom

Funkcionalni ECOG status 2

Metastaze u CNS-u

Autoimunska bolest

Imunski posredovane neželjene reakcije 3. - 4. stepena kod anti-CTLA-4 terapije

N 161/588 4/61 4/20 20/73 3/16 13/46 (%)a (27,4) (6,6) (20,0) (27,4) (18,8) (28,3)

a Odgovori su procenjeni prema verziji 1.1. RECIST kriterijumima za 588/1008 (58,3%) pacijenata koji su nastavili terapiju tokom 12 nedelja i kod kojih je u 12. nedelji izvršena kontrolna procena.

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom ili nivolumaba u monoterapiji u poređenju sa monoterapijom ipilimumabom (CA209067)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg ili nivolumaba 3 mg/kg u monoterapiji u poređenju sa monoterapijom ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze 3 (CA209067). Razlike između dve grupe čija je terapija uključivala nivolumab ocenjivale su se opisno. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti sa potvrđenim neresektabilnim melanomom III ili IV stadijuma. Pacijenti su morali da imaju funkcionalni ECOG status 0 ili 1. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za lečenje raka za neresektabilan ili metastatski melanom. Prethodna adjuvantna ili neoadjuvantna terapija bila je dozvoljena samo ako je bila završena najmanje 6 nedelja pre randomizacije. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, očnim/ uvealnim melanomom, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 945 pacijenata je bilo randomizovano u grupe koje su primale nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (n=314), nivolumab u monoterapiji (n=316) ili ipilimumab u monoterapiji (n=315). Pacijenti u grupi lečenoj kombinovanom terapijom primali su nivolumab u dozi od 1 mg/kg, intravenski u trajanju od 60 minuta i ipilimumab u doziod 3 mg/kg, intravenski u trajanju od 90 minuta na svake 3 nedelje kod prve 4 doze, nakon čega je sledila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedelje. Pacijenti u grupi lečenoj nivolumabom u monoterapiji primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg na svake 2 nedelje. Pacijenti u uporednoj grupi su primali intravenski ipilimumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo koji je formulacijom odgovarao nivolumabu svake 3. nedelje kod prve 4 doze, nakon čega je sledila primena placeba svake 2.

44 od 132

nedelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema ekspresiji PD-L1 (ekspresija na membrani tumorskih ćelija ≥5% u pređenju sa <5%), BRAF statusu i metastatskom stadijumu prema klasifikaciji Američkog udruženja za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Lečenje se nastavilo sve dok je klinička korist mogla da se uoči ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese lečenje. Procene tumora su sprovedene 12 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja nakon toga. Primarne mere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti i OS. Ocenjivali su se i ORR i trajanje odgovora.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene kod sve tri lečene grupe. Medijana starosti iznosila je 61 godinu (raspon: 18 - 90 godina), 65% pacijenata bili su muškarci, od čega 97% belci. Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (73%) ili 1 (27%). Većina pacijenata imala je bolest IV stadijuma prema AJCC klasifikaciji (93%); 58% pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest M1c stadijuma. Dvadeset i dva procenta pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju. Trideset i dva procenta pacijenata imalo je melanom pozitivan na mutaciju BRAF; 26,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 na membrani tumorskih ćelija ≥5%. Četiri procenta pacijenata imalo je metastaze u mozgu u anamnezi, a kod 36% pacijenata vrednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a. Pacijenti sa merljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomerno raspodeljeni u tri lečene grupe. Ekspresija tumora PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28- 8 pharmDx.

Rezultati primarneanalize (nakon praćenja od minimalno 9 meseci) utvrdili su da je medijana PFS-a iznosila 6,9 meseci u grupilečenoj nivolumabom u poređenju sa 2,9 meseca u grupilečenoj ipilimumabom (HR=0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p<0,0001). U grupikoja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom medijana PFS-a jeiznosila 11,5meseci, dok je u grupi koja je primala ipilimumab iznosila 2,9 meseci (HR=0,42; 99,5%CI: 0,31; 0,57; p< 0,0001).

Rezultati za PFS iz opisne analize (sa minimalnim praćenjem od 90 meseci) prikazani su na Slici 2 (celokupna randomizovana populacija), Slici 3 (granična vrednost ekspresije tumora PD-L1 od 5%) i Slici 4 (granična vrednost ekspresije tumora PD-L1 od 1%).

Slika2: Preživljavanje bez progresije bolesti(CA209067)

Preživljavanje bez progresije bolesti prema ispitivaču (meseci)

45 od 132

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab

314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -Nivolumab

316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 -Ipilimumab

315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

- --*-- --Nivolumab+ipilimumab (događaji: 189/314), medijana i 95%CI: 11,50 (8,90; 20,04).

Stopa PFS-a nakon 12meseci i 95% CI: 49% (44, 55); stopa PFS-a nakon 60meseci i 95% CI: 36% (32, 42),

stopa PFS-a nakon 90 meseci i 95 %CI: 33% (27, 39)

──∆───Nivolumab (događaji: 208/316), medijana i 95%CI: 6,93 (5,13; 10,18).

Stopa PFS-a nakon 12meseci i 95% CI: 42% (36, 47); stopa PFS-a nakon 60meseci i 95%CI: 29% (24, 35),

stopa PFS-a nakon 90 meseci i 95% CI: 27% (22, 33)

- ---- -Ipilimumab (događaji: 261/315), medijana i 95%CI: 2,86 (2,79; 3,09

Stopa PFS-a nakon 12meseci i 95% CI: 18% (14, 23); stopa PFS-a nakon 60meseci i 95%CI: 8% (5, 12),

stopa PFS-a nakon 90 meseci i 95%CI: 7% (4, 11)

Nivolumab+ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom –hazard ratioi 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom -hazard ratio i 95%CI: 0,53 (0,44; 0,64) Nivolumab+ipilimumab u poređenju sa nivolumabom -hazard ratio i 95%CI: 0,79 (0,65; 0,97)

Slika 3: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrednost od 5%

(CA209067)

PD-L1 ekspresija < 5%

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci)

Nivolumab + ipilimumab

210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -Nivolumab

208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 -Ipilimumab

202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

---*---- Nivolumab + ipilimumab (događaji: 127/210), medijana i 95% CI: 11,17(7,98;17,51) ──∆─── Nivolumab (događaji: 139/208), medijana i 95% CI: 5,39(2,96;7,13)

------- Ipilimumab (događaji: 171/202), medijana i 95% CI: 2,79 (2,76;3,02)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom – hazard ratio i 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom –hazard ratio i 95% CI:0,54(0,43; 0,68)

46 od 132

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom –hazard ratio i 95% CI:0,77(0,61; 0,98)

PD-L1 ekspresija ≥5%

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci) Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab+ ipilimumab

68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -Nivolumab

80 52 41 Ipilimumab

75 21 14

36 33 29 26 24 24 23 21

10 10 9 5 5 5 5 5

21 20 18 14 7 0 -

5 5 5 5 4 1 -

- --*-- --

──∆─── - ------

Nivolumab + ipilimumab (događaji: 36/68), medijana i 95% CI: 22,11 (9,72;82,07) Nivolumab (događaji: 48/80), medijana i 95% CI: 22,34 (9,46; 39,13)

Ipilimumab (događaji: 60/75), medijana i 95% CI: 3,94 (2,79;4,21)

Nivolumab+ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom –hazard ratio i 95% CI: 0,38(0,25; 0,58) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom –hazard ratio i 95% CI: 0,43 (0,29; 0,64)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom –hazard ratio i 95% CI: 0,89(0,58; 1,35)

47 od 132

Slika4: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: graničnavrednostod 1% (CA209067)

PD-L1 ekspresija < 1%

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci) Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab+ ipilimumab

123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -Nivolumab

117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 -

Ipilimumab

113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

- --*-- --

──∆───

Nivolumab + ipilimumab (događaji: 76//123), medijan i 95% CI: 11,17 (6,93;22,18) Nivolumab (događaji: 85/117), medijan i 95% CI: 2,83 (2,76;5,62)

- -- ---- Ipilimumab (događaji: 94/113), medijan i 95% CI: 2,73 (2,66; 2,83)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom –hazard ratio i 95% CI: 0,39 (0,28; 0,53)

Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom –hazard ratio i 95% CI: 0,59 (0,44; 0,79)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom –hazard ratio i 95% CI: 0,66(0,48; 0,90)

48 od 132

PD-L1 ekspresija ≥1%

Preživljavanje bez progresije bolesti (meseci) Nivolumab+ipilimumab

155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 -Nivolumab

171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -Ipilimumab

164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- --*-- --

──∆─── - ------

Nivolumab + ipilimumab (događaji: 90/155), medijana i 95% CI: 16,13(8,90;45,08) Nivolumab (događaji: 102/171), medijana i 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60) Ipilimumab (događaji: 137/164), medijana i 95% CI: 3,48(2,83;4,17)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa ipilimumabom –hazard ratio i 95% CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab u poređenju sa ipilimumabom –hazard ratio i 95% CI: 0,45(0,35; 0,59)

Nivolumab + ipilimumab u poređenju sa nivolumabom –hazard ratio i 95% CI: 0,92 (0,69; 1,22)

Finalna (primarna) OS analiza urađena je nakon praćenja pacijenata tokom najmanje 28 meseci. Nakon 28 meseci medijana OS-a nije postignuta u grupi koja je primala nivolumab, dok je u onoj lečenoj ipilimumabom iznosila 19,98 meseci (HR=0,63; 98%CI:0,48; 0,81; p-vrednost:< 0,0001). Medijana OS-a nije postignuta u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa grupom lečenom ipilimumabom (HR=0,55; 98%CI:0,42; 0,72; p-vrijednost:< 0,0001).

OS rezultati dobijeni dodanom opisnom analizom nakon minimalnog praćenja od 90 meseci su bili konzistentni sa prvobitnom primarnom analizom. OS rezultati dobijeni dodanom analizom su prikazani na Slici5 (svi randomizovani), Slikama 6 i 7 (granična vrednost tumor PD-L1 5% odnosno1%),

OS analiza nije bila prilagođena da uzme u obzir naknadno primljene terapije. Naknadne sistemske terapije je primilo 36,0% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, 49,1% pacijenata koji su primali nivolumab monoterapiju i 66,3% pacijenata koji su primali ipilimumab. Naknadnu imunoterapiju (uključujući anti-PD1 terapiju, anti-CTLA-4 antitela ili drugu imunoterapiju) primilo je 19,1% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, 34,2% pacijenata koji su primali nivolumab monoterapiju i 48,3% pacijenata koji su primali ipilimumab.

49 od 132

Slika5: Ukupno preživljavanje (CA209067) – minimalno praćenje 90 meseci

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ ipilimumab

314 265 227 210 199 Nivolumab

316 266 231 201 181 Ipilimumab

315 253 203 163 135

187 179 169 163 158

171 158 145 141 137

113 100 94 87 81

156 153 147 144 141 129 7 -

134 130 126 123 120 107 4 -

75 68 64 63 63 57 5 -

- --*-- - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 162/314), medijanai 95% CI: 72,08 (38,18; ND)

OS i 95% CI nakon 12 meseci: 73% (68, 78), 24meseca: 64% (59, 69), 36 meseci: 58%

(52, 63), 60 meseci: 52% (46, 57)i 90 meseci: 48% (42, 53)

──∆───Nivolumab (događaji: 182/316), medijana i 95%CI: 36,93meseci (28,25; 58,71)

OS i95% CI nakon 12 meseci: 74% (69, 79), 24 meseca: 59% (53, 64), 36 meseci: 52%

(46, 57), i 60 meseci: 44% (39, 50)i 90 meseci: 42% (36, 47)

- ---- - Ipilimumab (događaji: 235/315), medijana i 95%CI: 19,94 meseci (16,85; 24,61)

OS i95% CI nakon 12 meseci: 67% (61, 72), 24 meseca: 45% (39, 50), 36 meseci: 34%

(29, 39), 60 meseci: 26% (22, 31)i 90 meseci: 22% (18, 27)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba -HR (95% CI): 0,53 (0,44; 0,65)

Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95%CI): 0,63 (0,52; 0,77)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba -HR (95% CI): 0,84 (0,68; 1,04)

50 od 132

Slika6: Ukupno preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji: 5% granična vrednost (CA209067) –minimalno praćenje 90 meseci

Ekspresija PD-L1 < 5%

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab+ipilimumab

210 178 146 139 Nivolumab

208 169 144 123 Ipilimumab

202 158 124 99

130 123 116 109

112 108 102 92

80 69 59 57

106 104 102 100 98 96 96 88 6 -

90 88 86 84 83 80 79 70 3 -

55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

- --*-- -Nivolumab+ipilimumab (događaji: 109/210), medijana i 95%CI: 65,94 (32,72; ND)

──∆─── Nivolumab (događaji: 121/208), medijana i 95%CI: 35,94meseca (23,06; 60,91.)

- ---- -Ipilimumab (događaji: 157/202), medijana i 95% CI: 18,40meseci (13,70; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba -HR (95% CI): 0,51 (0,40; 0,66) Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95%CI): 0,62 (0,49; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba -HR (95% CI): 0,83 (0,64; 1,07)

51 od 132

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab+ ipilimumab

68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -Nivolumab

80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -Ipilimumab

75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

-- -*- --- Nivolumab+ipilimumab (događaji: 33/68), medijana i 95%CI: ND (39,06; ND)

──∆─── Nivolumab (događaji: 41/80), medijana i 95% CI: 64,28meseci (33,64; ND)

------ Ipilimumab (događaji: 51/75), medijana i 95% CI: 28,88meseci (18,10; 44,16)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba -HR (95% CI): 0,61 (0,39; 0,94) Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95%CI): 0,61 (0,41; 0,93) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba -HR (95% CI): 0,99 (0,63; 1,57)

52 od 132

Slika7: Ukupno preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji: 1% granična vrednost (CA209067) –minimalno praćenje 90 meseci

PD-L1 ekspresija< 1%

Ukupno preživljavanje (meseci) Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab+ ipilimumab

123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -Nivolumab

117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -Ipilimumab

113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

- --*-- --Nivolumab+ipilimumab (događaji: 66/123), medijana i 95%CI: 61,44 (26,45; ND) ──∆─── Nivolumab (događaji: 76/117), medijana i 95%CI: 23,46 meseci (13,01; 36,53)

- ---- -Ipilimumab (događaji: 87/113), medijana i 95%CI: 18,56 meseci (13,67; 23,20)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab -koeficijent rizika: 0,55 (0,40; 0,76) Nivolumab vs. ipilimumab -koeficijent rizika: 0,77 (0,57; 1,05) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab -koeficijent rizika: 0,71 (0,51; 0,99)

53 od 132

PD-L1 ekspresija≥ 1%

Ukupno preživljavanje (meseci) Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab+ ipilimumab

155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -Nivolumab

171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 -Ipilimumab

164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

- --*-- --

──∆─── - ---- -

Nivolumab+ipilimumab (događaji: 76/155), medijanai95%CI: 82,30 (39,06;ND) Nivolumab (događaji: 86/171), medijana i 95%CI: 85,09 (39,00; ND)

Ipilimumab (događaji: 121/164), medijana i95%CI: 21,49 meseci (16,85; 29,08)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab -koeficijent rizika: 0,52 (0,39; 0,70) Nivolumab vs. ipilimumab -koeficijent rizika: 0,52 (0,39; 0,69) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab -koeficijent rizika: 1,01 (0,74; 1,37)

Minimalno praćenje za analizu ORR je bilo 90 meseci. Odgovori su sažeti uTabeli 12.

Tabela 12: Objektivan odgovor (CA209067)

Objektivan odgovor (95% CI)

Odnos šansi (vs. ipilimumab) (95% CI)

Potpun odgovor (CR) Delimičan odgovor (PR) Stabilna bolest (SD)

Trajanje odgovora Medijana (raspon) meseci

Proporcija ≥12meseci Proporcija ≥24 meseci

nivolumab + ipilimumab (n=314) 183 (58%) (52,6; 63,8) 6,35

(4,38; 9,22) 71 (23%) 112 (36%) 38 (12%)

ND (69,1-ND)

68% 58%

nivolumab (n=316)

142 (45%) (39,4; 50,6) 3,50

(2,49; 5,16) 59 (19%) 83 (26%) 29 (9%)

90,8 (45,7-ND)

73% 63%

ipilimumab (n=315)

60 (19%) (14,9; 23,8)

19 (6%) 41 (13%) 69 (22%)

19,3 (8,8-47,4)

44% 30%

54 od 132

ORR (95% CI) prema nivou ekspresije tumora PD-L1

<5% 56% (48,7; 62,5) n=210

≥5% 72% (59,9; 82,3) n=68

<1% 54% (44,4; 62,7) n=123

≥1% 65% (56,4; 72) n=155

43% (36; 49,8) n=208

59% (47,2; 69,6) n=80

36% (27,2; 45,3) n=117

55% (47,2; 62,6) n=171

18% (12,8; 23,8) n=202

21% (12,7; 32,3) n=75

18% (11,2; 26,0) n=113

20% (13,7; 26,4) n=164

Obe grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su značajne koristi za PFS i OS i veći ORR u odnosu na monoterapiju ipilimumabom. Primećeni rezultati za PFS nakon 18 meseci praćenja i ORR i OS nakon 28 meseci praćenja bili su dosledno ostvareni u svim podgrupama pacijenata, uključujući početni funkcionalni ECOG status, BRAF status, metastatski stadijum, starost, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrednost LDH. Primećene vrednosti su zadržane u OS rezultatima nakon minimum praćenja od 90 meseci.

Kod 131 pacijenta koji su prekinuli lečenje zbog neželjene reakcije tokom 28 meseci praćenja, ORR je iznosio

71% (93/131), 20% (26/131) pacijenata je ostvarilopotpun odgovor, a medijana OS nije postignuta.

Obe grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su veće stope objektivnog odgovora nego grupa lečena samo ipilimumabom, nezavisno od nivoa ekspresije PD-L1. Nakon 90 meseci praćenja ORR je bio veći uz kombinaciju nivolumaba i ipilimumaba nego uz monoterapiju nivolumabom kod svih nivoa ekspresije tumora PD-L1 (Tabela 12), a najbolji ukupan odgovor potpunih odgovora bio je u korelaciji s poboljšanom stopom preživljavanja.

Nakon 90 meseci praćenja medijana trajanja odgovora kod pacijenata sa nivoom ekspresije tumora PD-L1 ≥ 5% iznosila je 78,19 meseci u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (raspon: 18,07 - ND), 77,21 mesec u grupi koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 26,25 - ND), dok je u grupi lečenoj ipilimumabom iznosila 31,28 meseci (raspon: 6,08 - ND). Medijana trajanja odgovora kod pacijenata sa nivoom ekspresije tumora PD-L1 <5% nije postignuta u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (raspon: 61,93-ND), iznosila je 90,84 meseca u grupi koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 50,43 - ND), dok je u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom iznosila 19,25 meseci (raspon: 5,32 -47,44).

Ne može se pouzdano ustanoviti jasna granična vrednost za ekspresiju PD-L1 kada se razmatraju relevantni ishodi tumorskog odgovora i PFS-a i OS-a. Rezultati eksploratorne multivarijantne analize pokazali su da druge karakteristike pacijenata i tumora (npr. funkcionalni ECOG status, metastatski stadijum, početna vrednost LDH, status BRAF mutacije, PD-L1-status i pol) mogu uticati na klinički ishod.

Efikasnost prema BRAF statusu:

Nakon 90 meseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i pacijentisa wild- tipom BRAF gena randomizovani za lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom imali su medijanu PFS-a od 16,76 meseci (95% CI: 8,28; 32,0) odnosno 11,7 meseci(95% CI:7,0;19,32) dok su oni koji su randomizovani za lečenje nivolumabom u monoterapiji imali medijanu PFS-a od 5,62 meseca (95% CI: 2,79; 9,46) odnosno 8,18 meseci(95% CI: 5,13;19,55). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s wild-tipom gena BRAF randomizovani za lečenje ipilimumabom u monoterapiji imali su medijanu PFS-a od

3,09 meseci (95% CI: 2,79; 5,19) odnosno 2,83 meseca (95% CI: 2,76; 3,06).

Nakon 90 meseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i pacijenti sa wild- tipom BRAF gena randomizovani za lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom imali su ORR od 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n=103) i54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n=211) dok su oni koji su randomizovani za lečenje nivolumabom u monoterapiji imali ORR od 37,8% (95% CI: 28,2; 48,1; n=98) odnosno 48,2% (95% CI:

55 od 132

41,4; 55,0; n=218). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s wild- tipom gena BRAF randomizovani za lečenje ipilimumabom u monoterapiji imali su ORR od 23,0% (95%CI: 15,2; 32,5; n= 100) odnosno 17,2% (95% CI:12,4; 22,9; n= 215).

Nakon 90 meseci praćenja kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] medijana OS-a nije postignuta u grupi lečenoj kombinovanom terapijom, dok je u grupi koja je primala nivolumab u monoterapiji iznosila 45,5 meseci. Medijana OS-a kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] koji su primali ipilimumab u monoterapiji iznosila je 24,6mjeseci. Među pacijentima sa wild- tipom gena BRAF medijana OS-a iznosila je 39,06 meseci u grupi lečenoj kombinovanomterapijom, 34,37 meseci u grupi koja je primala nivolumab u monoterapiji, odnosno 18,5 meseci u grupi koja je primala ipilimumab u monoterapiji. Vrednosti OS koeficijenta rizikaza nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom vs. nivolumab monoterapije su bili 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] i 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) kod pacijenata sa wild- tipom BRAF gena.

Randomizovano ispitivanje faze 2 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i ipilimumaba (CA209069) Ispitivanje CA209069 bilo je randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje faze 2 u kome se upoređivala kombinovana terapija nivolumaba i ipilimumaba sa monoterapijom ipilimumabom kod 142 pacijenta sa uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomomsa sličnim kriterijumima za uključivanje kao u ispitivanju CA209067 i primarnom analizom pacijenata obolelih od melanoma sa wild- tipom BRAF gena (77% pacijenata). ORR prema oceni ispitivača iznosio je 61% (95% CI: 48,9; 72,4) u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (n=72) u poređenju sa 11% (95% CI: 3,0; 25,4) u grupi lečenoj ipilimumabom (n=37). Procenjene stope OS-a nakon 2 i 3 godine iznosile su 68% (95% CI: 56, 78) odnosno 61% (95% CI: 49, 71) za kombinovanu terapiju (n=73) i 53% (95% CI: 36, 68) odnosno 44% (95% CI: 28, 60) za monoterapiju ipilimumabom(n=37).

Adjuvantna terapija melanoma

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u poređenju sa placebom (CA20976K)

Bezbednost i efikasnost monoterapije nivolumabom u dozi od 480 mg za lečenje pacijenata nakon potpune resekcije melanoma ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze3 (CA20976K). U studiju su bili uključeni pacijenti koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i koji su imali histološki potvrđen melanom stadijuma IIBili IIC prema 8. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za karcinom (AJCC) koji je bio potpuno reseciran. Preduslov za uključivanje u studiju bila je potpuna resekcija primarnog melanoma sa negativnim marginama i negativnim nalazom biopsije limfnog čvora „stražara“ (engl. sentinel lymph node) u trajanju od12 nedelja pre randomizacije. Pacijenti su uključeni u studiju nezavisno od PD L1 statusa tumora. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa okularnim/uvealnim ili mukoznim melanomom, aktivnom autoimunom bolešću, bilo kojim stanjem koje zahteva sistemsko lečenje bilo kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivnim lekovima, kao ni pacijente koji su prethodno primali terapiju za melanom, izuzev pacijenata koji su bili lečeni hirurškim zahvatom.

Ukupno je 790 pacijenata bilo randomizovano (u odnosu 2:1) da prima nivolumab (n = 526) primenjen intravenski tokom 30 minuta u dozi od 480 mg svake 4 nedelje ili placebo (n = 264) do 1 godine ili do recidiva bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana prema AJCC 8. izdanju T kategorije (T3b vs. T4a vs. T4b). Procene tumora vršile su se svakih 26 nedelja tokom 1. do 3. godine i svake 52 nedelje od 3. do 5. godina. Primarna mera ishoda za efikasnost bila je preživljavanje bez recidiva (engl. recurrence-free survival, RFS). RFS je ocenjivao ispitivač, a definisan je kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze), novog primarnog melanoma ili smrti zbog bilo kog uzroka, u zavisnosti šta je prvo nastupilo. Sekundarne mere ishoda uključivale su OS i preživljavanje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS).

Početne vrednosti su uglavnom bile ravnomerno raspoređene kod dve lečene grupe. Medijana životne dobi iznosila je 62 godine (raspon: 19-92), 61% su bili pacijenti muškog pola, a 98% pacijenti bele rase. Početni

56 od 132

funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (94%) ili 1 (6%). Šezdeset procenata pacijenata imalo je bolest stadijuma IIB, a 40% stadijuma IIC.

Primarna unapred specificirana interim analiza (nakon minimalnog praćenja od 7,8 meseci) pokazala je statistički značajno poboljšanje RFS-a uz primenu nivolumaba u odnosu na placebo, uz HR od 0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). U ažuriranoj opisnoj analizi RFS-a (minimalno vreme praćenja od 15,6 meseci) nivolumab je i dalje pokazivao poboljšanje RFS-a uz HR od 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). Podaci o OS-u nisu bili potpuni. Rezultati prijavljeni u analizama uz minimalno praćenje od 15,6 meseci sumirani su u tabeli 13 i na slici 8.

Tabela13: Rezultati za Efikasnost (CA20976K) nivolumab

(n =526)

placebo (n =264)

Preživljenje bez recidiva uz minimalno praćenje od 15,6meseci

Preživljavanje bez recidiva Događaji

Hazard ratioa 95% CI

102 (19,4%) 84 (31,8%) 0,53

(0,40; 0,71)

Medijana (95%CI) meseci Stopa (95%CI) nakon 12 mesecib Stopa (95%CI) nakon 18mesecib

NP 88,8(85,6; 91,2) 83,9(80,3; 86,9)

36,14 (24,77; NP) 81,1(75,7; 85,4) 70,7(64,5; 76,1)

a Na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda. b Procena prema Kaplan-Meieru.

Korist RFS je održan u svim ključnim podgrupama, uključujući one prema stadijumu bolesti, T kategoriji i starosti.

57 od 132

Slika8: Preživljavanje bez recidiva (CA20976K)

Preživljavanje bez recidiva prema ispitivaču (meseci) Broj ispitanika pod rizikom

nivolumab

526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0 placebo

264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0

 - ---- -

Nivolumab (događaji: 102/526), medijanai 95%CI: NP

Placebo (događaji: 84/264), medijanai 95% CI: 36,14 (24,77; NP) Nivolumab u odnosu naplacebo– HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,71)

Na osnovu podataka prikupljenih do 21.februara2023.; minimalno praćenje od 15,6meseci

Podaci o tumorskoj ekspresiji PD-L1 bili su dostupni za 302/790 (38,2%) randomizovanih pacijenata (36,3% u grupi koja je primala nivolumab i 42,0% u grupi koja je primala placebo), s obzirom da ekspresija PD-L1 nije bila faktor stratifikacije za randomizaciju. Eksplorativna analiza RFS prema ekspresiji PD-L1 pokazala je HR od 0,43 (95% CI: 0,22, 0,84) za nivolumb u poređenju sa placebom kod pacijenata (N=167) sa ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, 0,82 (95% CI: 0,44, 1,54), kod pacijenata (N=135) sa ekspresijom PD-L1 < 1% i 0,50 (95% CI: 0,34, 0,73) kod pacijenata (N=488) sa ekspresijom PD-L1 koja se nije mogla odrediti/ nije prijavljena/ nije se mogla proceniti.

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u poređenju sa ipilimumabomu dozi od 10mg/kg (CA209238) Bezbednost i efikasnost monoterapije nivolumabomu dozi od 3 mg/kg za lečenje pacijenata nakon potpune resekcije melanoma ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze3 (CA209238). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i histološki potvrđen melanom stadijuma IIIB/C ili stadijuma IV prema 7. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za karcinom (AJCC) koji je bio potpuno reseciran. Prema 8. izdanju AJCC klasifikacije to odgovara pacijentima sa bolešću koja je zahvatila limfne čvorove ili metastazirala. Pacijenti su uključeni u studiju nezavisno od PD-L1 statusa tumora. U studiju nisu bili uključeni pacijenti koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje koje je zahtevalo sistemsko lečenje kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivnim lekovima, kao ni pacijenti koji su prethodno primali terapiju za melanom (izuzev pacijenata koji su bili lečeni hirurškim zahvatom, adjuvantnom radioterapijom zbog lezija u centralnom nervnom sistemu nakon neurohirurške resekcije i adjuvantnom terapijom interferonom koja je

58 od 132

završena ≥ 6 meseci pre randomizacije) kao i pacijenti koji su prethodno primali terapiju anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 antitela (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo antitelo ili lek koji ciljano deluje na mehanizam ko-stimulacije T-ćelija ili kontrolne tačke).

Ukupno je 906 pacijenata je randomizovano da prima nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n= 453) svake 2 nedelje ili ipilimumab u dozi od 10 mg/kg (n= 453) svake 3 nedelje za prve 4 doze, a nakon toga svakih 12 nedelja, počevši od 24. nedelje pa do najduže godinu dana. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 5% naspram < 5%/neodređeno) i stadijumu bolesti prema AJCC klasifikaciji. Procene tumora vršile su se svakih 12 nedelja tokom prve 2 godine, a zatim svakih 6 meseci. Primarna mera rezultata za efikasnost je bilo preživljavanje bez recidiva (engl. recurrence-free survival, RFS). RFS je ocenjivao ispitivač, a definisan je kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze), novog primarnog melanoma ili smrti zbog bilo kog uzroka, u zavisnosti šta je prvo nastupilo.

Početne vrednosti su uglavnom bile ravnomerno raspoređene kod dve lečene grupe. Medijana životne dobi iznosila je 55 godina (raspon:18 - 86 godina), 58% pacijenata su bili muškarci, a 95% njih belci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (90%) ili 1 (10%). Većina pacijenata je imala bolest stadijuma III (81%), a 19% njih bolest stadijuma IV prema AJCC klasifikaciji. Ukupno 48% pacijenata bilo je sa makroskopski vidljivim limfnim čvorovima, a 32% je imalo tumorsku ulceraciju. Ukupno 42% pacijenata je bilo pozitivno na mutaciju BRAF V600, 45% je imalo je wild- tip BRAF gena, dok BRAF status nije bio poznat kod 13% pacijenata. Tumorska ekspresija PD-L1 iznosila je ≥ 5% kod 34% pacijenata, a < 5% kod 62% pacijenata, što je utvrđeno testiranjem u studiji. Pacijenti sa merljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomerno raspodeljeni u obe grupe. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28 -8 pharmDx.

Primarna unapred specificirana interim analiza (nakon minimalnog praćenja od 18 meseci) pokazala je statistički značajno poboljšanje RFS-a uz nivolumab u odnosu na ipilimumab, uz HR od 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; stratifikovani log-rang p < 0,0001). Ažurirana opisna analiza RFS-a uz minimalno vreme praćenja od 24 meseca potvrdila je poboljšanje RFS-a uz HR od 0,66 (95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001), dok podaci o OS-u nisu bili potpuni.

Rezultati efikasnosti RFS nakon minimalnog praćenja od 36 meseci (unapred specificirana završna analiza RFS-a) i 48 meseci (unapred specificirana završna analiza OS-a) prikazani su u Tabeli14 i na Slici9 i 10 (sve randomizovanepopulacije pacijenata).

Tabela14: Rezultati efikasnosti (CA209238) nivolumab

(n= 453)

Završna unapred specificirana analiza

ipilimumab 10 mg/kg (n= 453)

Preživljenje bez recidiva nakon minimalnog praćenja od 36 meseci

Događaji

Hazard ratioa 95% CI

p-vrednost

188 (41,5%) 239 (52,8%) 0,68

(0,56; 0,82) p < 0,0001

Medijana (95% CI) meseci NP (38,67; NP) 24,87 (16,62; 35,12) Preživljenje bez recidiva nakon minimalnog praćenja od 48 meseci

59 od 132

Događaji

Hazard ratioa 95% CI

212 (46,8%) 253 (55,8%) 0,71

(0,60; 0,86)

Medijana (95% CI) meseci Stopa (95%CI) nakon 12 meseci Stopa (95%CI) nakon 18 meseci

Stopa (95%CI) nakon 24 meseca Stopa (95%CI) nakon 36 meseci Stopa (95%CI) nakon 48 meseci

52,37 (42,51; NP) 70,4 (65,9; 74,4) 65,8 (61,2; 70,0) 62,6 (57,9; 67,0) 57,6 (52,8; 62,1) 51,7 (46,8; 56,3)

24,08 (16,56; 35,09) 60,0 (55,2; 64,5) 53,0 (48,1; 57,6) 50,2 (45,3; 54,8) 44,4 (39,6; 49,1) 41,2 (36,4; 45,9)

Završna unapred specificirana analiza

Ukupno preživljenje nakon minimalnog praćenja od 48 meseci

Događaji

Hazard ratioa 95,03%CI p-vrednost

100 (22,1%) 111 (24,5%) 0,87

(0,66; 1,14) 0,3148

Medijana (95% CI) mjeseci Stopa (95%CI) nakon 12 meseci Stopa (95%CI) nakon 18 meseci Stopa (95%CI) nakon 24 meseca Stopa (95%CI) nakon 36 meseci

Nije postignut 96,2 (93,9; 97,6) 91,9 (88,9; 94,1) 88,0 (84,6; 90,7) 81,7 (77,8; 85,1)

Nije postignut 95,3 (92,8; 96,9) 91,8 (88,8; 94,0) 87,8 (84,4; 90,6) 81,6 (77,6; 85,0)

Stopa (95%CI) nakon 48 meseci 77,9 (73,7; 81,5) 76,6 (72,2; 80,3) aDobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

60 od 132

Priminimalnompraćenju od36 meseci ispitivanjeje pokazalo statistički značajno poboljšanje RFS-a kod pacijenata randomizovanih za lečenje nivolumabom u poređenju sa onima u grupi lečenoj ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg. Korist od RFS je dosledno demonstrirana u svim podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, BRAF statusu i stadijumu bolesti. Pri minimalnompraćenju od 48 meseci, prikazano na Slici9, ispitivanje je nastavilo da pokazuje poboljšanje RFS-a u grupi lečenoj nivolumabom u poređenju sa grupom lečenom ipilimumabom. Korist RFS bila je održana u svim podgrupama.

Slika9: Preživljenje bez recidiva (CA209238)

Preživljenje bez recidiva (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom nivolumab

453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0 ipilimumab

453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0

- - - ∆- - -nivolumab ──── ipilimumab

61 od 132

Slika10: Ukupno preživljenje (CA209238)

Preživljavanje bez recidiva (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom nivolumab

453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0 ipilimumab

453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0

- - - ∆- - -nivolumab ──── ipilimumab

Pri minimalnom praćenju od 48 meseci, prikazanim na slici10, medijana OS nije postignuta ni u jednoj grupi (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; p-vrednost: 0,3148). Na podatke o ukupnom preživljenju utiču efekti naknadnih efikasnihterapija za rak. Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 33% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom i42% pacijenata u grupi lečenoj ipilimumabom. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1 i CTLA-4 ili neku drugu imunoterapiju) primilo je23% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom i34% pacijenata u grupi lečenoj ipilimumabom.

Tokom lečenja nivolumabom kvalitet života je ostao stabilan i sličan onom na početku studije, a ocenjivan je validiranim i pouzdanim skalama, kao što su upitnik QLQ-C30 Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i EQ-5D indeks korisnosti i vizuelna analogna skala (VAS).

62 od 132

Nemikrocelularni karcinom pluća

63 od 132

Neoadjuvantno lečenje NSCLC

Randomizovana, otvorenastudija, faze3 u kojoj se ispitivala primena nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platineu odnosu na hemioterapiju na bazi platine (CA209816)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine tokom 3 ciklusa procenjivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA209816). U studiju su bili uključenipacijenti koji su imali funkcionalniECOG status 0 ili 1, merljivu bolest (prema RECIST kriterijumu verzije1.1) i čiji tumori su bili resektabilni, histološki potvrđen NSCLC stadijuma IB (≥ 4 cm), II ili IIIA (prema 7. izdanju klasifkacije AJCC/Unijeza međunarodnu kontrolu raka (engl. Union for International Cancer Control, UICC)).

Sledećimkriterijumom za odabir definišu sepacijenti sa visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni terapijskomindikacijomi odražavaju populaciju pacijenata sa stadijumom bolesti II – IIIA, prema 7. izdanju klasifikacije AJCC/UICC: svaki pacijent sa veličinom tumora ≥5 cm ; svaki pacijent sa bolešću klasifikovanom kao N1 ili N2 (bez obzira na veličinu primarnog tumora); pacijenti sa više tumorskih nodula u istom režnju ilirazličitim režnjevima na istoj strani; pacijenti sa tumorima koji prodiru u torakalne strukture (direktno zahvataju visceralnu pleuru, parijetalnu pleuru, zid grudnog koša, dijafragmu, frenični nerv, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard, medijastinum, srce, velike sudove, traheju, povratni laringealni nerv, pršljensko telo, dušnički greben (karinu dušnika)); ili tumori koji zahvataju primarni bronh; ili tumorima povezanimsa atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom koji se širi dohilarnogpodručja ili zahvata cela pluća.

Studija nije uključivala pacijente koji su imali status N2 sa tumorima koji su takođe zahvatili medijastinum, srce, velike krvne sudove, traheju, rekurentni laringealni nerv, jednjak, pršljensko telo, dušnički greben (karinu dušnika) ili sa odvojenim tumorskim nodulom(ima) u drugom ipsilateralnom režnju.

Pacijenti sa neresektabilnim ili metastatskim NSCLC, poznatim mutacijama EGFR-a ili translokacijama ALK-a (testiranje na mutacije EGFR-a ili translokacije ALK-a nije biloobavezno pri uključivanju u studiju), perifernom neuropatijom 2. stepena ili višeg stepena, aktivnom autoimunom bolešću ili zdravstvenim stanjima koja zahtevaju sistemsku imunosupresiju bili su isključeni iz studija. Randomizacija jebila stratifikovana prema nivou ekspresije tumora PD L1 (≥ 1% naspram < 1% ili se vrednost ne može odrediti), stadijumu bolesti (IB/II naspram IIIA) i polu (muški naspram ženskog). Pacijenti su bili uključeni nezavisno odnjihovogtumorskogstatusa PD L1. Ekspresija tumora PDL1 određivala se testomPD-L1 IHC 28 8 pharmDx.

Ukupno 358 pacijenata bilo je randomizirano za primanjenivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom na baziplatine(n = 179) ili za primanje hemioterapije na baziplatine(n = 179). Pacijenti u grupi lečenoj nivolumabomu kombinaciji sa hemioterapijom primali su nivolumab intravenski u dozi od 360 mg tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine svake 3 nedelje do 3 ciklusa. Pacijenti u grupi lečenoj hemioterapijomprimali su hemioterapiju na bazi platine na svake 3 nedelje u najviše 3 ciklusa. Hemioterapija na bazi platine sastojala se od paklitaksela u dozi od 175 mg/m2 ili 200 mg/m2 i karboplatina AUC 5 ili AUC 6 (bez obzira na histologiju); pemetrekseda u dozi od500 mg/m2 i cisplatina u dozi od 75 mg/m2 (neskvamozna histologija); ili gemcitabina u dozi od 1000 mg/m2 ili 1250 mg/m2 i cisplatina u dozi od 75 mg/m2 (skvamozna histologija) prema izboru ispitivača. U grupi koja je lečena hemioterapijom, dve dodatne opcije režima lečenja obuhvatile su vinorelbin u dozi od 25 mg/m2 ili 30 mg/m2 i cisplatin u dozi od 75 mg/m2; ili docetaksel u dozi od 60 mg/m2 ili 75 mg/m2 i cisplatin u dozi od 75 mg/m2 (bez obzira na histologiju).

Procene tumora su vršene na početku lečenja, u roku od 14 dana od operacije, svakih 12 nedelja nakon operacije tokom 2 godine, zatim svakih 6 meseci tokom 3 godine i jednomgodišnjetokom 5 godina do recidiva ili progresije bolesti. Primarne mere ishoda efikasnosti bile su preživljavanje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) na osnovu proceneBICR ipatološki potpuni odgovor (engl. pathological complete

64 od 132

response rate, pCR) na osnovu procene nezavisnog pregleda patologije (engl. blinded-independent pathology review, BIPR).OS je bila ključna sekundarna mera ishoda efikasnosti, a istraživačke mere ishoda obuhvatale su hiruršku izvodljivost.

Osnovne karakteristike u ITT populaciji su generalno izbalansirane između grupa za lečenje. Medijana starostibila je 65 godina (raspon: 34 - 84), 51% pacijenata je bilo ≥ 65 godina, a 7% pacijenata je bilo ≥ 75 godina; 50% pacijenata bili su Azijati, 47% su bilipacijenti bele rase, a 71% su bili muškarci. ECOG skor statusa fizičkog učinka na početku iznosio je 0 (67%) ili 1 (33%); 50% pacijenata imalo je ekspresiju PD L1 ≥ 1% i 43% sa PD L1 < 1%; 5% pacijenata je imalo bolest stadijuma IB, 17% je imalo bolest stadijuma IIA, 13% je imalo bolest stadijuma IIB, a 64% je imalo bolest stadijuma IIIA; 51% je imalo skvamoznu, a 49% neskvamoznu histologiju; a 89% su bili bivši/sadašnji pušači. Definitivna operacija je urađena kod 83% pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i kod 75% pacijenata u grupi koja je primala samo hemioterapiju. Adjuvantnu sistemsku terapiju je primalo 14,8% pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom, a 25% pacijenata u grupi koja je primala samo hemioterapiju.

Prilikom finalne pCR analize i unapred određene interim EFS analize (minimalno praćenje 21 mesec), kod svih randomizovanih pacijenata, pCR i EFS pokazali su statistički značajno poboljšanje kodpacijenata randomizovanjem na grupu koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na grupu koja je primala samo hemioterapiju. Stopa pCRodgovora bila je 24% u grupi lečenoj nivoulumabomu kombinaciji sa hemioterapijom i 2,2% u grupi lečenoj samo hemioterapijom(razlika pCR 21,6, 99% CI: 13,0, 30,3; odnos šanse pCR 13,9, 99% CI: 3,49; 55,75; stratifikovana p vrednost < 0,0001). Medijana EFS je bila 31,6 meseci u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 20,8 meseci u grupi koja je lečena samo hemioterapijom(HR = 0,63, 97,38% CI: 0,43, 0,91; stratifikovana log-rangp-vrednost 0,0052). HR za OS iznosio je 0,57 (99,67% CI: 0,30, 1,07) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju.

Eksploratorna analiza podgrupaprema ekspresiji tumora PD L1 i stadijumu bolesti

Sažetak ključnihrezultata efikasnosti za podgrupu pacijenata sa ekspnresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom bolesti II - IIIA na osnovu eksplorativne analize sa najkraćim periodom praćenja od 32,9 meseci sumirani su u tabeli 15.

Tabela 15: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa tumorom PD-L1 ≥ 1% i stadijumom bolesti

II-IIIA* (CA209816)

nivolumab + hemioterapija (n= 81)

Preživljavanje bez događaja prema BICR-u

hemioterapija (n= 86)

Događaji

Hazard ratioa (95% CI)

Medijana (meseci)b (95% CI)

Potpuni patološki odgovor prema BIPR-u

Odgovori 95% CIc

Razlika pCR (95%CI)d

22 (27,2%)

NR (44.42, NR)

26 (32.1%)

(22.2, 43.4)

0.49 (0.29, 0.83)

29.8% (19.0, 40.7)

39 (45,3%)

26.71 (13.40, NR)

2 (2.3%)

(0.3, 8.1)

a Na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda. b Procena prema Kaplan-Meieru.

c Prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi.

d Dvostrani interval pouzdanosti od 95% za neponderisanu razliku izračunat je primenom Newcombeove metode. * 7. izdanje klasifikacije AJCC/UICC.

65 od 132

Minimalno praćenje za analizu EFS-a bilo je 32,9 meseci, podaci prikupljeni do: 6.septembra 2022. Prestanak prikupljanja podataka pCR-a: 28. jula 2020.

Kaplan-Meierove krive za EFS za podgrupu pacijenata sa ekspresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom bolesti II - IIIA, sa minimalnim praćenjem od 32,9 meseci, prikazane su na slici 11.

66 od 132

Slika 11: Kaplan-Meierove krive EFS kod pacijenata sa tumorom PD-L1 ≥ 1% i stadijumom II IIIA bolesti (CA209816)

Preživljavanje bez događaja prema BICR-u (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + hemioterapija

81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0 Hemioterapija

86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0

 - ---- -

Nivolumab + hemioterapija (događaji: 22/81), medijana i 95% CI: NR (44.42, NR) Hemioterapija (događaji: 39/86), medijana i 95%CI: 26.71 (13.40, NR)

Na osnovu podataka prikupljenih do: 06-Sep-2022, minimalno praćenje 32.9meseci

U vreme ažurirane EFS analize, izvršena je privremena analiza za OS (minimalno praćenje od 32,9 meseci). Eksploratorni, deskriptivni HR za OS kod pacijenata sa ekspresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom II IIIA bolesti bio je 0,43 (95% CI: 0,22, 0,83) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na hemoterapiju. Kaplan-Meierove krive za OS za podgrupu pacijenata sa ekspresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom II IIIA bolesti, sa minimalnim praćenjem od 32,9 meseci, prikazane su na slici 12.

Slika 12: Kaplan-Meierove krive OS kod pacijenata sa tumorom PD-L1 ≥ 1% i stadijumom II - IIIA

bolesti (CA209816)

67 od 132

Ukupno preživljavanje (meseci)

Brojispitanika pod rizikom Nivolumab + hemioterapija

81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 67 59 50 33 22 11 6 3 1 0 Hemioterapija

86 84 80 79 77 74 67 61 60 57 56 55 50 41 27 20 10 5 0 0 0

 - ---- -

Nivolumab + hemioterapija(događaji: 13/81), medijana i 95% CI: NR hemioterapija(događaji: 29/86), medijana i 95%CI: NR

Na osnovu podataka prikupljenih do:06.Sep.2022, minimalno praćenje 32.9 meseci.

Prva linija terapije NSCLC-a

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine u poređenju sa 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine (CA2099LA)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine ispitivani su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze3 (CA2099LA). U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od18 ili više godina) sa histološki potvrđenim neskvamoznim ili skvamoznim NSCLC-om IV stadijuma ili rekurentnim NSCLC-om (prema verziji7 klasifikacije Međunarodnog društva za istraživanje raka pluća) koji su imali funkcionalni ECOG status 0ili1 i koji prethodno nisu primali terapiju za rak (uključujući inhibitore EGFR-a i ALK-a). Pacijentisu bili uključeni u ispitivanje nezavisno odstatusa tumorske ekspresije PD-L1.

U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa senzibilizirajućim mutacijama gena EGFR ili translokacijama gena ALK, aktivnim (nelečenim) metastazama u mozgu, karcinomatoznim meningitisom, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtevaju primenu sistemskih imunosupresiva. Pacijenti sa lečenim metastazama u mozgu mogli su da učestvuju u studiji ukoliko se njihov neurološki status vratio na onaj na

68 od 132

početku lečenja najmanje 2 nedelje pre uključivanja u studiju i ako više nisu primali kortikosteroide ili su primali dozu ekvivalentnu <10 mg prednizona na dan koja je bila stabilna ili se postepeno smanjivala. Randomizacija je bila stratificirana prema histološkim odlikama tumora (skvamozni vs. neskvamozni), stepenu tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% vs. < 1%) i polu (muški vs. ženski).

Ukupno 719 pacienata je bilo randomizovano da prima ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijomna bazi platine (n= 361) ili da prima hemioterapiju na bazi platine (n= 358). Pacijntiu grupi lečenoj nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom i hemioterapijom na bazi platine primali su nivolumab u dozi od 360 mg intravenski tokom 30 minuta svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 30 minuta svake 6. nedelje i hemioterapiju na bazi platine koja se primjenjivala svake 3. nedelje tokom 2 ciklusa. Pacijenti u grupi lečenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju na bazi platine svake 3. nedelje tokom 4 ciklusa, a pacijenti sa neskvamoznim tumorom mogli su da primaju neobaveznu terapiju održavanja pemetreksedom.

Hemioterapija na bazi platine sastojala se od karboplatina (AUC 5 ili6) i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 ili od cisplatina u dozi od 75 mg/m2 i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 za neskvamozni NSCLC, odnosno od karboplatina (AUC 6) i paklitaksela u dozi od 200 mg/m2 za skvamozniNSCLC.

Terapija se nastavljala do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tokom najviše 24 meseca. Terapija se mogla nastaviti i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su prekinuli lečenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su preći na nivolumab monoterapiju. Procena tumora vršena je svakih 6 nedelja tokom prvih 12 meseci nakon primene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prekida lečenja ispitivanom terapijom.

Početne karakteristike bile su uglavnom ujednačene kod sve tri lečene grupe u studiji CA2099LA. Medijana životne dobi je bila 65 godina (raspon: 26 - 86), pri čemu je 51% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 10% ≥ 75godina. Većina pacijenata bila je su bele rase (89%) i muškarci (70%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (68%), 57% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 1%, a njih 37% ekspresiju PD-L1 < 1%, 31%pacijenata imalo je skvamozni, a njih 69% neskvamoznitumor, 17%pacijenata imalo je metastaze u mozgu, a njih 86% bili su bivši/aktivni pušači. Nijedan pacijent prethodno nije primao imunoterapiju.

Primarna mera rezultata za efikasnost u ispitivanju CA2099LA bio je OS. Dodatne mere ishoda za efikasnost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora mereno od strane nezavisnog komiteta za ocenu radioloških nalaza (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Prema unapred specificiranoj interim analizi izvršenoj nakon primećenih 351 događaja (87% planiranog broja događaja za završnu analizu), rezultati studije pokazali su statistički značajne korisne efekte na OS, PFS i ORR kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom i hemioterapijom na bazi platine u poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju na bazi platine. Minimalno praćenje za analizu OS-a iznosilo je 8,1 meseci.

Rezultati efikasnosti su prikazani na Slici13 (analiza ažuriranih podataka o OS-u uz minimalno praćenje od 12,7 meseci) i u Tabeli16 (primarna analiza uz minimalno praćenje od 8,1 meseci).

Analiza ažuriranih podataka o efikasnosi je izvršena nakon što su svi pacijenti bili praćeni minimalno 12,7 meseci (videti Sliku 13). U trenutku vršenja analize hazard ratio za OS iznosio je 0,66 (95% CI: 0,55; 0,80), dok je hazard ratioza PFS iznosio 0,68 (95%CI: 0,57; 0,82).

69 od 132

Slika13: Kaplan-Meierova kriva OS-a (CA2099LA)

Ukupno preživljavanje(meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija

361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0 Hemioterapija

358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0

Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija (događaji: 190/361), medijanai 95%CI: 15,64 (13,93; 19,98) Hemioterapija (događaji: 242/358), medijanai 95%CI: 10,91 (9,46; 12,55)

70 od 132

Tabela16: Rezultati efikasnosti(CA2099LA)

nivolumab + ipilimumab + hemioterapija (n =361)

hemioterapija (n =358)

Ukupno preživljavanje Događaji

Hazard ratio (96,71% CI)a

Stratificirana log-rang p-vrednostib

Medijana (meseci) (95%CI)

Stepen (95%CI) nakon 6meseci

Preživljenje bez progresije bolesti Događaji

Hazard ratio (97,48% CI)a

Stratificirana log-rang p-vrednostc

Medijana (meseci)d (95%CI)

Stepen (95%CI) nakon 6meseci

Stepen ukupnog odgovorae (95%CI)

p-vrednost (stratificirani CMH test)f

Potpun odgovor

Delimičan odgovor

156 (43,2%)

14,1 (13,24; 16,16)

80,9 (76,4; 84,6)

232 (64,3%)

6,83 (5,55; 7,66)

51,7 (46,2; 56,8)

136 (37,7%) (32,7; 42,9)

7 (1,9%)

129 (35,7%)

0,69 (0,55; 0,87)

0,0006

0,70 (0,57; 0,86)

0,0001

0,0003

195 (54,5%)

10,7 (9,46; 12,45)

72,3 (67,4; 76,7)

249 (69,6%)

4,96 (4,27; 5,55)

35,9 (30,5; 41,3)

90 (25,1%) (20,7; 30,0)

3 (0,8%)

87 (24,3%)

Trajanje odgovora

Medijan (meseci) (95%CI)d

10,02 (8,21; 13,01)

5,09 (4,34; 7,00)

% bolesnika s trajanjem odgovora ≥6mjesecig

a Na osnovu stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

b U ovoj interim analizisep-vrednost poredila sa dodeljenom alfom od 0,0329.

c U ovoj interim analizi se p-vrijednost poredilasadodeljenom alfom od 0,0252. d Procena prema Kaplan-Meieru.

e Brojpacijenata sa potpunim ili delimičnim odgovorom; CI utvrđen Clopper-Pearsonovom metodom. f U ovoj interim analizi se p-vrednost poredila sa dodeljenom alfom od 0,025.

g Na osnovu procenjenog trajanja odgovora prema Kaplan-Meieru. CMH = Cochran-Mantel-Haenszelov test

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 28,8% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom odnosno 41,1% pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1, PD-L1 i CTLA4) primilo je 3,9% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom odnosno 27,9% onih koji su primali hemioterapiju.

Prema opisnoj analizi podgrupa u odnosu na hemioterapiju, u studijiCA2099LA, primećen je koristan efekat na OS kod pacijenata koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom, kod pacijenata sa histologijom skvamoznog tumora (HR [95% CI]: 0,65 [0,46; 0,93], n= 227) i kod pacijenata sa histologijom neskvamoznog tumora (HR [95%CI]: 0,72 [0,55; 0,93], n= 492).

71 od 132

U Tabeli17 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR) prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 u unapred specificiranoj analizi podgrupa.

Tabela17: Rezultati efikasnostiprema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA2099LA)

nivolumab + ipilimumab +

hemioterapija

hemotera-pija

nivolumab + ipilimumab +

hemioterapija

hemotera-pija

nivolumab + ipilimumab +

hemioterapija

hemotera-pija

nivolumab + ipilimumab +

hemioterapija

hemotera -pija

Hazard ratioza OS (95% CI)a

Hazard ratioza PFS

(95% CI)a

PD-L1<1% (n=264)

0,65 (0,46; 0,92)

0,77 (0,57; 1,03)

PD-L1≥1% (n=406)

0,67 (0,51; 0,89)

0,67 (0,53; 0,85)

PD-L1≥1% do 49% (n=233)

0,69 (0,48; 0,98)

0,71 (0,52; 0,97)

PD-L1≥50% (n=173)

0,64 (0,41; 1,02)

0,59 (0,40; 0,86)

ORR, % 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9

a Hazard ratio se bazira nanestratifikovanom Coxovom modelu proporcionalnih opasnosti.

U studiju CA2099LA je bilo uključeno ukupno 70 pacijenata sa NSCLC-om starosti ≥ 75 godina (37 pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom odnosno 33 pacijenta u grupilečenoj hemioterapijom). U toj podgrupiHR za OS je iznosio 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52), a HR za PFS 1,12 (95%CI: 0,64; 1,96) uz nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju. ORR je iznosio 27,0% u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom odnosno 15,2% u onj lečenoj hemioterapijom. Četrdeset tri procenta (43%) pacijenata starosti ≥ 75godina prekinulo je lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom. Za tu su populaciju pacijenata dostupni ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom.

U analizi podgrupa primećeni su smanjeni korisni efekti na preživljavanje uz nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju kod pacijenata koji nikad nisu pušili. Međutim, zbog malog broja pacijenata iz ovih podataka se ne mogu izvući definitivni zaključci.

Lečenje NSCLC-a nakon prethodne hemioterapije Skvamozni NSCLC

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na docetaksel (CA209017)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za terapiju uznapredovalog ili metastatskog skvamoznog NSCLC ispitivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209017). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosnog doba od 18 ili više godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon jednog prethodnog dvojnog hemoterapijskog protokola na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status od 0 ili 1. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od tumor PD-L1 statusa. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća ili aktivnim metastazama na mozgu. Pacijenti sa lečenim metastazama na mozgu mogli su da učestvuju ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrednosti najmanje dve nedelje pre uključivanja u ispitivanje i ako su ili prestali da koriste kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od <10 mg dnevno.

Ukupno 272 pacijenta su randomizovana u grupe koje su primale ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=135) primenjen intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje ili docetaksel (n=137) u dozi od 75 mg/m2 svake treće nedelje. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnose terapiju. Procene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma, izvršene su devet nedelja

72 od 132

nakon randomizacije, a zatim svakih šest nedelja. Primarna mera rezultata za efikasnost je bilo OS. Ključne sekundarne mere rezultata za efikasnost su bile ORR i PFS prema oceni ispitivača. Osim toga, ocenjivali su se i poboljšanje simptoma i ukupan zdravstveni status na osnovu Upitnika za procenu težine simptoma kod raka pluća (engl. Lung Cancer Symptom Score, LCSS) i EQ-5D Vizuelne analogne skale (engl. EQ-5D Visual Analogue Scale, EQ-VAS).

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene kod obe grupe. Medijana starosti je bila 63 godine (raspon: 39-85), sa 44% pacijenata u starosnoj dobi ≥65 godina i 11% starosne dobi ≥75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bele rase (93%) i muškarci (76%). Tridesetjedan procenat pacijenata imalo je progresivnu bolest prijavljenu kao najbolji odgovor na poslednji primenjeni protokol, a njih 45% primilo je nivolumab u periodu od tri meseca nakon završetka poslednjeg primenjenog protokola. Početni opšti ECOG status iznosio je 0 (24%) ili 1 (76%).

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 14.

Slika 14: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209017)

Ukupnopreživljavanje(meseci)

Broj ispitanika sa rizikom Nivolumab 3 mg/kg

135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaksel

137 103 68 45 30 14 7 2 0

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 86/135), medijana i 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27) - - -- - - Docetaksel (događaji: 113/137), medijana i 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33)

Primećeni korisni efekti na OS dosledno su prikazani u svim podgrupama pacijenata. Korisni efekti na preživljavanje su primećeni nezavisno od toga da li su pacijenti imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnim ili PD-L1 pozitivnim (granična vrednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 1%, 5% ili 10%). Bez obzira na sve, uloga navedenog biomarkera (ekspresije tumor PD-L1) nije potpuno razjašnjena. Praćenjem od minimum 62,6 meseci, korisni efekti na OS i dalje se dosledno primećuju kod svih podgrupa.

U studiju CA209017 bio je uključen ograničen broj pacijenata starosne dobi ≥75 godina (11 u nivolumab grupi i 18 u docetaksel grupi). Nivolumab je pokazao numerički slabiji efekat na OS (koeficijent rizika1,85;

73 od 132

95% CI: 0,76; 4,51), PFS ( koeficijent rizika =1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) i ORR (9,1% naspram 16,7%). Budući da se radi o malom uzorku, ne mogu se da se donesu konačni zaključci na osnovu tih podataka.

Rezultati efikasnosti prikazani su uTabeli 18.

Tabela18: Rezultati efikasnosti (CA209017)

nivolumab (n= 135)

docetaksel (n= 137)

Primarna analiza Minimum praćenja: 10,6 meseci

Ukupno preživljavanje Događaji

Hazard ratio

96,85% CI

p-vrednost

86 (63,7%) 113 (82,5%) 0,59

(0,43; 0,81) 0,0002

Medijana (95% CI) meseci

Stepen (95% CI) nakon 12 meseci

Potvrđen objektivan odgovor

(95% CI)

9,23 (7,33; 13,27) 42,1 (33,7; 50,3)

27 (20,0%) (13,6; 27,7)

6,01 (5,13; 7,33) 23,7 (16,9; 31,1)

12 (8,8%) (4,6; 14,8)

odnos šansi (95% CI)

p-vrednost

2,64 (1,27; 5,49) 0,0083

Potpun odgovor (CR) Delimičan odgovor (PR) Stabilna bolest (SD)

Medijana trajanja odgovora Meseci (raspon)

Medijana vremena do odgovora Meseci (raspon)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Događaji

Hazard ratio

95% CI

p-vrednost

Medijana (95% CI) (meseci) Stepen (95% CI) nakon 12 meseci

1 (0,7%) 26 (19,3%) 39 (28,9%)

nije postignut (2,9 – 20,5+)

2,2 (1,6 –11,8)

105 (77,8%)

0,62 (0,47; 0,81)

< 0,0004

3,48 (2,14; 4,86) 20,8 (14,0; 28,4)

Ažurirana analiza

Minimum praćenja: 24,2 meseca

0

12 (8,8%) 47 (34,3%)

8,4 (1,4+ - 15,2+)

2,1 (1,8 –9,5)

122 (89,1%)

2,83 (2,10; 3,52) 6,4 (2,9; 11,8)

74 od 132

Ukupno preživljavanjea Događaji

Hazard ratio

110 (81,4%) 128 (93,4%) 0, 62

95% CI

Stepen (95% CI) nakon 24 meseca

Potvrđen objektivan odgovor

(95% CI)

Medijana trajanja odgovora Meseci (raspon)

Preživljavanje bez progresije bolesti Stepen (95% CI) nakon 24 meseca

22,9 (16,2;30,3)

20,0% (13,6; 27,7)

25,2 (2,9-30,4)

15,6 (9,7;22,7)

(0,47; 0,80)

8 (4,3;13,3)

8,8% (4,6; 14,8)

8,4 (1,4+-18,0+)

Svi pacijenti su ili doživeli progresiju bolesti, bili cenzurisaniili su izgubljeni tokom praćenja.

Ažurirana analiza Minimum praćenja: 62,6 meseci

Ukupno preživljavanjea Događaji

Hazard ratio 95% CI

Stepen (95% CI) nakon

60 meseci

118 (87,4%)

12,3 (7,4; 18,5)

0, 62

(0,48; 0,79)

133 (97,1%)

3,6 (1,4; 7,8)

Potvrđen objektivan odgovor

(95% CI)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Stepen (95% CI) nakon 24 meseca

20,0%

(13,6; 27,7)

25,2 (2,9; 70,6+)

9,4 (4,8; 15,8)

8,8%

(4,6; 14,8)

7,5 (0,0+-18,0+)

Svi pacijenti su ili doživeli progresiju bolesti, bili cenzurisani ili su izgubljeni tokom praćenja.

a Šest pacijenata (4%) randomizovanih da primaju docetaksel koji su u bilo kom trenutku prešli na terapiju nivolumabom.

“+” Označava cenzurisano zapažanje.

Stepen poboljšanja simptoma povezanih sa bolešću, meren upitnikom LCSS, bio je sličan u nivolumab grupi (18,5%) i docetaksel grupi (21,2%). Prosečni EQ-VAS rezultat se vremenom povećavao kod obe grupe, što je ukazivalo na bolji ukupan zdravstveni status pacijenata koji su nastavili terapiju.

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209063)

Studija CA209063 je bila otvorena studija sa samo jednom grupom od 117 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim skvamoznim NSCLC nakon dve ili više linija terapije; osim toga, ključni kriterijumi bili su slični onima koji su se koristili u ispitivanju CA209017. Nivolumab u dozi od 3 mg/kg

75 od 132

ostvario je stepen ukupnog odgovora ORR od 14,5% (95% CI: 8,7; 22,2%), medijana OS je bila 8,21 meseci (95% CI: 6,05;10,9) i medijana PFS je bila 1,87 meseci (95% CI: 1,77; 3,15). PFS se određivao prema verziji 1.1. RECIST kriterijuma. Procenjena stopa jednogodišnjegpreživljavanja iznosila je 41%.

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209171)

Studija CA209171 je bila otvorena studija monoterapije nivolumabom sa samo jednom grupom pacijenata sa prethodno lečenim uznapredovalim ili metastatskim skvamoznim NSCLC-om. Bezbednost je bila primarna mera ishoda, dok je efikasnost bila jedna od sekundarnih mera ishoda. Od 811 lečenih pacijenata, 103 (13%) pacijenata je imalo su funkcionalni ECOG status 2, 686 (85%) pacijenata je bilo u dobi od < 75 godina, a 125 (15%) njih u dobi od ≥ 75 godina. Ni kod jednog lečenog pacijenta nisu pronađeni novi bezbednosni signali, a celokupan profil bezbednosti nivolumaba bio je sličan u svim podgrupama. Rezultati efikasnosti bazirani na ORR-u prema proceniispitivača prikazani su u Tabeli 19.

Tabela 19: ORR na osnovu podataka prikupljenih kod pacijenata kod kojih se mogao proceniti odgovor – ukupno i po podgrupama (CA209171)

Rezultati Ukupno

N pacijenata sa odgovorom/ N pacijenata pogodnih za

procenu odgovoraa 66/671 (%) (9,8)

Funkcionalni ECOG status 2

1/64 (6,1)

< 75 godina

55/568 (9,7)

≥ 75 godina

11/103 (10,7)

95% CIb (7,7; 12,3) (0,0; 8,4) (7,4; 12,4) (5,5; 18,3)

a Uključuje potvrđene i nepotvrđene odgovore; procena je bila obvezna samo u 8./9. nedelji i 52. nedelji

b Potpuni odgovor + delomičan odgovor, interval pouzdanosti na prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi

Neskvamozni NSCLC

Randomizovana studija faze 3 uodnosu na docetaksel (CA209057)

Bezbednost i efikasnost nivolumab monoterapije u dozi od 3 mg/kg, za terapiju uznapredovalog ili metastatskog neskvamoznog NSCLC ispitivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209057). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosnog doba od 18 ili više godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon jednog prethodnog dvojnog hemioterapijskog protokola na bazi platine koji je moguće uključivao terapiju održavanja, i koji su imali funkcionalni ECOG status od 0 ili 1. Dopuštena je bila i dodatna linija lečenja inhibitorom tirozin kinaze za pacijente sa poznatom mutacijom EGFR-a ili translokacijom ALK-a. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od tumor PD-L1 statusa. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća ili aktivnim metastazama na mozgu. Pacijenti sa lečenim metastazama na mozgu mogli su da učestvuju ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrednosti najmanje dve nedelje pre uključivanja u ispitivanje i ako su ili prestali da koriste kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona <10 mg dnevno.

Ukupno 582 pacijenta su randomizovana u grupe koje su primale ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=292), primenjen intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje, ili docetaksel (n=290) u dozi od 75 mg/m2 svake treće nedelje. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnose terapiju. Procena tumora vršena je prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma. Primarna mera ishoda za efikasnost je bilo ukupno preživljavanje (OS). Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnost su bile ORR i PFS, prema oceni ispitivača. Izvršene su i dodatne unapred definisane analize podgrupa radi ocenjivanja efikasnosti kod unapred utvrđenih nivoa tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%. Ocena prema pojedinačnim rasponima ekspresije PD-L1 nije bila uključena u unapred definisane analize zbog male veličine uzoraka unutar navedenih raspona.

76 od 132

Pre randomizacije sistematski su se prikupljali pre-studijski uzorci tkiva radi sprovođenja unapred planiranih analiza efikasnosti u odnosu na na tumorsku ekspresiju PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se pomoću testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Medijana starosti je bila 62 godine (raspon: 21-85), sa 34% pacijenata u starosnoj dobi ≥65 godina i 7% starosne dobi ≥75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bele rase (92%) i muškarci (55%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (69%). Sedamdesetdevet procenata od pacijenata bili su bivši / aktivni pušači.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 15.

Slika 15: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209057)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj pacijenata pod rizikom Nivolumab 3 mg/kg

292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 Docetaksel

290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 190/292), medijana i 95% CI: 12,19 (9,66; 14,98) - - -- - - Docetaksel (događaji: 223/290), medijana i 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68)

Rezultati studije su pokazali statistički značajno poboljšanje OS kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u odnosu na grupu koja je primala docetaksel, na osnovu unapred definisane međuanalize, gde je praćeno 413 događaja (93% od planiranog broja događaja za konačnu analizu). Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 20.

77 od 132

Tabela20: Rezultati efikasnosti (CA209057) nivolumab

(n= 292)

Predviđena uvodna analiza

Minimum praćenje: 13,2 meseca

docetaksel (n= 290)

Ukupno preživljavanje Događaji

Hazard ratioa (95,92% CI) p-vrednostb

190 (65,1%) 223 (76,9%) 0,73

(0,59; 0,89) 0,0015

Medijana (95% CI) meseci Stepen (95% CI) nakon 12 meseci

Potvrđen objektivan odgovor (95% CI)

12,19 (9,66;14,98) 50,5 (44,6;56,1)

56 (19,2%) (14,8; 24,2)

9,36 (8,05;10,68) 39,0 (33,3;44,6)

36 (12,4%) (8,8; 16,8)

Odnos šansi (95% CI) p-vrednost

1,68 (1,07;2,64) 0,0246

Potpun odgovor (CR) Delimičan odgovor (PR) Stablna bolest (SD)

Medijana trajanja odgovora Meseci (raspon)

Medijana vremena do odgovora Meseci (raspon)

4 (1,4%) 52 (17,8%) 74 (25,3%)

17,15 (1,8 -22,6+)

2,10 (1,2 -8,6)

1 (0,3%) 35 (12,1%)

122 (42,1%)

5,55 (1,2+- 15,2+)

2,61 (1,4 -6,3)

Preživljavanje bez progresije bolesti Događaji

Hazard ratio 95% CI

p-vrednost

234 (80,1%) 245 (84,5%) 0,92

(0,77; 1,11) 0,3932

Mediajna (95% CI) (meseci) Stepen (95% CI) nakon 12 meseci

2,33 (2,17;3,32) 18,5 (14,1;23,4)

4,21 (3,45;4,86) 8,1 (5,1;12,0)

Ukupno preživljavanjec Događaji (%)

Hazard ratioa

Ažurirana analiza

Minimum praćenja; 24,2meseca

228 (78,1%) 247 (85,1%) 0,75

(95% CI)

Stepen (95% CI) nakon 24 meseca

(0,63; 0,91)

28,7 (23,6;34,0) 15,8 (11,9;20,3)

Potvrđen objektivan odgovor

(95% CI)

Medijana trajanja odgovora meseci (raspon)

19,2% (14,8; 24,2)

17,2 (1,8 –33,7+)

12,4% (8,8; 16,8)

5,6 (1,2+- 16,8)

78 od 132

Preživljavanje bez progresije bolesti

Stepen (95% CI) nakon 24 meseca 11,9 (8,3;16,2) 1,0 (0,2;3,3) Ažurirana analza

Minimum praćenja: 62,7 meseci Ukupno preživljavanjed

Događaji

Hazard ratio

95% CI

Stepen (95% CI) nakon 60 meseci

250 (85,6%)

14,0 (10,2; 18,3)

0, 70 (0,58; 0,83)

279 (96,2%)

2,1 (0,9; 4,4)

Potvrđen objektivan odgovor

(95% CI)

Medijana trajanja odgovora Meseci (raspon)

Preživljavanje bez progresije bolesti Stepen (95% CI) nakon 60 meseci

19,5% (15,1; 24,5)

17,2 (1,8; 70,4+)

7,5 (4,5; 11,4)

12,4% (8,8; 16,8)

5,6 (0,0+-33,4)

Svi pacijenti su ili doživeli progresiju bolesti, bili cenzurisani ili su izgubljeni tokom

praćenja. a Dobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

b p-vrednost dobijena je iz log-rang testa stratificiranog prema prethodnoj terapiji održavanja i liniji terapije; odgovarajući nivo značajnosti za granicu efikasnosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0408.

c Šesnaest pacijenata (6%) randomizovanih da primaju docetaksel koji su ubilo kom trenutku prešli na terapiju nivolumabom. d Sedamnaest pacijenata (6%) randomizovanih za docetaksel prebacivani su na terapiju nivolumabom u bilo kom trenutku.

“+” Označava cenzurisano opažanje.

Merljiva tumor PD-L1 ekspresija utvrđena je kod 79% pacijenata u grupi koja je primenjivala nivolumab i 77% pacijenata u docetaksel grupi. Nivoi tumor PD-L1 ekspresije su bili ujednačeni kod obe terapijske grupe (nivolumab u odnosu na docetaksel) kod svakog od unapred određenih nivoa tumorske ekspresije PD-L1: ≥1% (53% u odnosu na 55%), ≥5%(41% u odnosu na 38%) ili ≥10% (37% u odnosu na 35%).

Pacijenti sa tumor PD-L1 ekspresijom u svim unapred određenim nivoima ekspresije u grupi na terapiji nivolumabom su imali veću verovatnoću poboljšanja preživljavanja nego oni na terapiji docetakselom, dok je preživljavanje bilo slično kao i kod docetaksela kod pacijenata sa niskom tumor PD-L1 ekspresijom ili izostankom iste. Povećana ekspresija PD-L1 je bila povezana sa većim ORR-om. Slično kao i u celokupnoj populaciji, medijana trajanja odgovora povećala se kod nivolumaba u odnosu na docetaksel i kod pacijenata bez ekspresije PD-L1 (18,3 meseci u odnosu na 5,6 meseci) i kod onih koji su pokazivali ekspresiju PD-L1 (16,0 meseci u odnosu na 5,6meseci).

U Tabeli21 su sažeto prikazani rezultati ORR i OS prema tumor PD-L1 ekspresiji.

Tabela21: ORR i OS prema tumor PD-L1 ekspresiji (CA209057) PD-L1 ekspresija nivolumab docetaksel

ORR prema tumour PD-L1 ekspresiji Minimum praćenja: 13,2 meseca

<1%

≥1%

≥1% do<10%a

10/108 (9,3%) 95% CI: 4,5; 16,4 38/123 (30,9%) 95% CI: 22,9; 39,9 6/37 (16,2%)

15/101 (14,9%) 95% CI: 8,6; 23,3 15/123 (12,2%) 95% CI: 7,0; 19,3 5/ 44 (11,4%)

Odnos šansi (95% CI) 0,59 (0,22;1,48)

3,22 (1,60;6,71)

1,51 (0,35;6,85)

79 od 132

PD-L1 ekspresija nivolumab docetaksel

ORR prema tumour PD-L1 ekspresiji Minimum praćenja: 13,2 meseca

≥10% do<50%a

≥50%a

95% CI: 6,2; 32,0 5/20 (25,0%) 95% CI: 8,7; 49,1 27/66 (40,9%)

95% CI: 29,0; 53,7

95% CI: 3,8; 24,6 7/33 (21,2%) 95% CI: 9,0; 38,9 3/46 (6,5%)

95% CI: 1,4; 17,9

Odnos šansi (95% CI)

1,24 (0,26;5,48)

9,92 (2,68;54,09)

OS prema tumor PD-L1 ekspresiji Minimum praćenja: 13,2 meseca

Broj događaja (broj pacijenata)

Nestratifikovan hazard ratio (95% CI)

<1% ≥1%

≥1% do<10%a

≥10% do <50%a

≥50%a

<1% ≥1%

<1%

77 (108) 68 (123) 27 (37) 11 (20) 30 (66)

91 (108) 87 (123)

100 (109)

75 (101) 93 (123) 30 (44) 26 (33) 37 (46)

Ažurirana analiza Minimum praćenja: 24,2 meseca

86 (101) 103 (123)

Ažurirana analiza Minimum praćenja: 62,7 meseci

96 (101)

0,90 (0,66;1,24) 0,59 (0,43;0,82) 1,33 (0,79;2,24) 0,61 (0,30;1,23) 0,32 (0,20;0,53)

0,91 (0,67;1,22) 0,62 (0,47;0,83)

0,87 (0,66; 1,16)

≥1% 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42; 0,73)

a Post-hoc analiza; rezultate treba tumačiti uz oprez zbog malog uzorka u podgrupama i činjenice da u trenutku izrade analize test za određivanje ekspresije PD-L1 IHC 28-8 pharma Dx nije bio analitički validiran za nivoe ekspresije od 10% i 50%.

U toku prva 3 meseca smrt je nastupila kod većeg broja pacijenata u grupi na terapiji nivolumabom (59/292, 20,2%) u odnosu na onu kod koje se primenjivao docetaksel (44/290, 15,2%). Rezultati post-hoc eksplorativne multivarijantne analize ukazali su na to da pacijenti na terapiji nivolumabom koji imaju lošije prognostičke znake i/ili agresivnu bolest u kombinaciji sa nižim stepenom (<50%) ili izostankom tumorske ekspresije PD-L1 mogu imati povećan rizik od smrti tokom prva 3 meseca.

U analizama podgrupa, korisni efekti na preživljavanje u odnosu na docetaksel nisu primećeni kod pacijenata koji nikada nisu pušili, niti kod onih čiji je tumor imao aktivirajuće mutacije EGFR-a; međutim, zbog malog broja pacijenata ne mogu se doneti konačni zaključci na osnovu tih podataka.

Maligni pleuralni mezoteliom

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju (CA209743)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja ispitivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA209743). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) koji su imali histološki potvrđen i prethodno nelečen maligni pleuralni mezoteliomom epiteloidnog ili drugog histološkog podtipa, koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, i koji nisu primili palijativnu radioterapiju u okviru 14 dana od prve primene ispitivane terapije. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1.

80 od 132

U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma, perikardijuma, testisa ili serozne ovojnice testisa (tunica vaginalis), intersticijskom plućnom bolešću, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva i moždanim metastazama (osim ako nisu bile hirurški resecirane ili lečene stereotaktičkom radioterapijom i nije došlo do njihovog daljeg razvoja u okviru 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje). Randomizacija je bila stratifikovana prema histološkim karakteristikama (epiteloidni u odnosu na sarkomatoidni ili mešani histološki podtip) i polu (muški ili ženski).

Ukupno je 605 pacijenata bilo randomizovano za primanje nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (n = 303) ili hemioterapije (n = 302). Pacijenti u grupi lečenoj nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg primenjen intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta svake 2 nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg primenjenim intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta svakih6 nedelja u toku perioda do 2 godine.

Pacijenti u grupi lečenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju tokom najviše 6 ciklusa (svaki ciklus trajao je 21 dan). Hemioterapija se sastojala od cisplatina u dozi od 75 mg/m2 i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2, odnosno karboplatina (5 AUC) i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2.

Lečenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca. Lečenje se moglo nastaviti i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su prekinuli lečenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su preći na nivolumab u monoterapiji. Tumorske procene sprovodile su se svakih 6 nedelja tokom prvih 12 meseci nakon primjene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prekida lečenja ispitivanom terapijom.

Sve lečene grupe u ispitivanju CA209743 su u načelu bile ujednačene, s obzirom na početne karakteristike. Medijana uzrasta bila je 69 godina (raspon: 25 - 89), pri čemu je 72% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 26% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bilo je bele rase (85%) i muškarci (77%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (40%) ili 1 (60%), 80% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 ≥ 1%, a njih 20% ekspresiju PD-L1 <1%, 75% pacijenata imalo je epiteloidni, a njih 25% drugi histološki podtip.

Primarna mera ishoda za efikasnost u ispitivanju CA209743 bio je OS. Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnnost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora prema proceni Blinded Independent Central Review (BICR), na osnovu modifikovanih RECIST kriterijuma za pleuralni mezoteliom. Opisne analize za te sekundarne mere ishoda prikazane su u Tabeli 22.

Prema unapred utvrđenoj interim analizi sprovedenoj nakon što je primećeno 419 događaja (89% planiranog broja događaja za završnu analizu), ovo ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS kod pacijenata randomizovanih za primanje nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom, u poređenju sa onima randomizovanim za primanje hemioterapije. Minimalno praćenje za analizu OS iznosilo je 22 meseca.

Rezultati za efikasnost prikazani su na Slici 16 i u Tabeli22. Slika16: Kaplan-Meierove krive OS (CA209743)

81 od 132

Ukupnopreživljenje(meseci) Brojispitanikapodrizikom

Nivolumab+ipilimumab

303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0 Hemioterapija

302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0 --○-- Nivolumab+ipilimumab(događaji:200/303),medijani95%CI:18,07(16,82;21,45)

--+-- Hemioterapija(događaji:219/302),medijani95%CI:14,09(12,45;16,23)

Tabela 22: Rezultati efikasnosti(CA209743)

Ukupno preživljavanje

Događaji

nivolumab + ipilimumab (n =303)

200 (66%)

hemioterapija (n =302)

219 (73%)

Hazard ratio (96,6% CI)a

Stratifikovana log-rank p-vrednostb

Medijana (meseci)c (95% CI)

Stopa (95% CI) nakon 24 mesecac

Preživljenje bez progresije bolesti Događaji

Hazard ratio (95% CI)a

Medijana (meseci)c (95% CI)

18,1 (16,8; 21,5)

41% (35,1, 46,5)

218 (72%)

6,8 (5,6; 7,4)

0,74 (0,60; 0,91)

0,002

1,0 (0,82; 1,21)

14,1 (12,5; 16,2)

27% (21,9, 32,4)

209 (69%)

7,2 (6,9; 8,1)

Stopa ukupnog odgovora (95% CI)

Potpun odgovor (CR) Delimičan odgovor (PR)

Trajanje odgovora Medijana (meseci)c

40% (34,1, 45,4)

1,7% 38%

11,0

43% (37,1; 48,5)

0

43%

6,7

(95% CI) (8,1; 16,5) (5,3; 7,1) a Stratifikovan Coxov model proporcionalnog hazarda.

b p-vrednost se upoređivala sa dodeljenimalpha od 0,0345 za ovu interim analizu c Procena prema Kaplan-Meier-u.

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 44,2% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 40,7% onih koji su primali hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1, PD-L1 i CTLA-4) primilo je 3,3% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 20,2% onih koji su primali hemioterapiju.

U Tabeli23 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR) prema histološkom podtipu u unapred utvrđenim analizama podgrupa.

Table 23: Rezultati efkasnosti prema histološkom podtipu(CA209743)

Epitelioidni (n =471)

Neepteloidni (n =134)

82 od 132

Ukupno preživljavanje

Događaji

nivolumab + ipilimumab (n =236)

157

hemioterapija (n =235)

164

nivolumab

+

ipilimumab (n =67)

43

hemioterapija (n =67)

55

Hazard ratio (95% CI)a

Medijana (meseci)

0,85 (0,68; 1,06)

18,73 16,23

0,46 (0,31; 0,70)

16,89 8,80

(95% CI) Stopa (95% CI)

nakon 24 meseca

(17,05; 21,72) 41,2

(34,7; 47,6)

(14,09; 19,15) 31,8

(25,7; 38,1)

(11,83; 25,20) 39,5

(27,5; 51,2)

(7,62; 11,76) 9,7

(3,8; 18,9)

Preživljavanje bez progresije

Hazard ratio (95% CI)a

Medijana (meseci))

1,14 (0,92, 1,41)

6,18 7,66

0,58 (0,38, 0,90)

8,31 5,59

(95% CI)

Stopa ukupnog odgovora (95% CI)b

Trajanje odgovora

(5,49; 7,03)

38,6% (32,3; 45,1)

8,44

(7,03; 8,31)

47,2% (40,7; 53,8)

6,83

(3,84; 11,01)

43,3% (31,2; 56,0)

24,02

(5,13; 7,16)

26,9% (16,8; 39,1)

4,21

Medijanac(meseci) (7,16; 14,59) (5,59; 7,13) (8,31; N.A.) (2,79; 7,03)

a Hazard ratio na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proprcionalnih rizika. b Interval pouzdanosti na osnovu Clopper-ove i Pearson-ove metode

c Medijanaizračunata primenomKaplan-Meier metode

U tabeli24 sažeto su prikazani rezultati efikasnosti (OS, PFS, iORR)prema početnoj ekspresiji tumora PD-L1 u unapred utvrđenim analizama za podgrupe.

Table 24: Rezultati efikasnosti prema ekspresiji tumora PD-L1 (CA209743)

PD-L1 < 1% (n =135)

PD-L1 ≥ 1% (n =451)

Ukupno preživljavanje

Događaji

nivolumab + ipilimumab (n =57)

40

hemioterapija (n =78)

58

nivolumab

+

ipilimumab (n =232)

150

hemioterapija (n =219)

157

Hazard ratio (95% CI)a

0,94 (0,62; 1,40)

0,69 (0,55; 0,87)

Medijana (meseci) (95% CI)b

Stopa (95% CI) nakon 24 meseca

17,3 (10,1; 24,3)

38,7 (25,9; 51,3)

16,5 (13,4; 20,5)

24,6 (15,5; 35,0)

18,0 (16,8; 21,5)

40,8 (34,3; 47,2)

13,3 (11,6; 15,4)

28,3 (22,1; 34,7)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Hazard ratio (95% CI)a

Medijana (meseci) (95% CI)b

1,79 (1,21; 2,64)

4,1 8,3 (2,7; 5,6) (7,0; 11,1)

7,0 (5,8; 8,5)

0,81 (0,64; 1,01)

7,1 (6,2; 7,6)

83 od 132

Stopa ukupnog odgovora (95% CI)c

21,1%

(11,4; 33,9)

38,5%

(27,7; 50,2)

43,5%

(37,1; 50,2)

44,3%

(37,6; 51,1)

a Hazard rationa osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proprcionalnih rizika. b Medijana izračunata primenom Kaplan-Meier metode

c Interval pouzdanosti na osnovu Clopper-ove i Pearson-ove metode

U ispitivanje CA209743 bilo je uključeno ukupno 157 pacijenata sa MPM starosti od ≥ 75 godina (78 pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i 79 pacijenata u grupi lečenoj hemioterapijom). U toj ispitivanoj podgrupi HR za OS iznosio je 1,02 (95% CI: 0,70; 1,48) uz nivolumab u kombinaciji as ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju. Kod pacijenata starosti od 75 ili više godina zabeležena je viša stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida terapije zbog neželjenih reakcija u odnosu na sve pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (videte odeljak4.8). Međutim, zbog same istraživačke prirode ove analize podgrupa, ne mogu se izvesti definitivni zaključci.

Karcinom ćelijabubrega

Randomizovana studija faze 3 nivolumab monoterapije u odnosu na everolimus (CA209025)

Bezbednost i efikasnost monoterapije nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za terapiju uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega (RCC) ispitivana je u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze3 (CA209025). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti od 18 ili više godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon 1 ili2 prethodna režima lečenja antiangiogenim lekovima i ne više od ukupno 3 prethodna režima sistemskog lečenja. Pacijenti su morali da imaju funkcionalni status prema Karnofskom (engl. Karnofsky Performance Score, KPS) od 70%. Pacijenti su uključeni u ispitivanje nezavisno od tumor PD-L1 statusa. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa prethodnim ili postojećim metastazama na mozgu, pacijenti koji su prethodno lečeni mTOR inhibitorima (engl. mammalian target of rapamycin, mTOR), ili pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem ili medicinskim stanjima koja zahtevaju terapiju sistemskim imunosupresivima.

Ukupno 821 pacijent je randomizovan da prima ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=410), intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje ili everolimus (n=411) u dozi od 10 mg na dan, per os. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese terapiju. Prva procena tumora vršena je 8 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 8 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prestanka lečenja, zavisno od toga šta je nastupilo kasnije. Procene tumora nakon prestanka lečenja i dalje su se radile kod onih pacijenata koji su prekinuli terapiju iz nekog drugog razloga osim progresije. Terapija nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač u skladu sa verzijom1.1 RECIST kriterijuma bila je dopuštena ako je pacijent imao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivan lek, prema oceni ispitivača. Primarna mera ishoda za efikasnost je bio OS. Sekundarne mere ishoda za efikasnost uključivale su ORR i PFS, prema oceni ispitivača.

Polazne karakteristike su u principu bile ujednačene kod obe grupe. Medijana starosne dobi iznosila je 62 godine (raspon:18 - 88), sa 40% pacijenata starosne dobi od ≥65 godina i 9% starosne dobi od ≥75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bele rase (75%) i muškarci (88%). Zastupljene su bile sve grupe rizika prema kriterijumima Memorijalnog centra za rak Sloan Kettering (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC); 34% pacijenata imalo je početni KPS od 70 do80%, dok je njih 66% imalo početni KPS od 90 do100%. Većina pacijenata (72%) prethodno je bila lečena jednom antiangiogenom terapijom. Medijana vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosila je 2,6 godina i u grupi lečenoj nivolumabom i u onoj koja je primala everolimus. Medijana trajanja terapije iznosila je 5,5 meseci (raspon: 0 - 29,6+ meseci) kod pacijenata lečenih nivolumabom odnosno 3,7 meseci (raspon: 6 dana – 25,7+ meseci) kod pacijenata koji su lečenieverolimusom.

Terapiju nivolumabom nakon progresije nastavilo je 44% pacijenata.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici17.

84 od 132

Slika17: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209025)

Ukupno preživljavanje (meseci) Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab

410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Everolimus

411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0 ──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 183/410), medijana i 95% CI: 25,00 (21,75; ND)

- --- - -Everolimus 10 mg (događaji: 215/411), medijana i 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)

U trenutku izrade prethodno definisane analize, nakon što je primećeno 398 događaja (70% planiranog broja događaja za završnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u odnosu na one koji su primali everolimus (Tabela 25 i Slika 17). Korisni efekti na OS bili su opaženi nezavisno od nivoa tumor PD-L1 ekspresije.

Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli25.

85 od 132

Tabela25: Rezultati efikasnosti (CA209025)

Ukupno preživljavanje Događaji

Hazard ratio

98,52% CI

p-vrednost

nivolumab (n= 410)

183 (45%)

0,73 (0,57; 0,93)

0,0018

everolimus (n= 411)

215 (52%)

Medijana (95% CI) Stepen (95% CI)

nakon 6 meseci nakon 12 meseci

25,0 (21,7; NP)

89,2 (85,7; 91,8) 76,0 (71,5; 79,9)

19,6 (17,6; 23,1)

81,2 (77,0; 84,7) 66,7 (61,8; 71,0)

Objektivan odgovor

(95% CI)

Odnos šansi (95% CI)

p-vrednost

103 (25,1%) (21,0; 29,6)

5,98 (3,68; 9,72) < 0,0001

22 (5,4%) (3,4; 8,0)

Potpun odgovor Delimičan odgovor Stabilna bolest

4 (1,0%) 99 (24,1%)

141 (34,4%)

2 (0,5%) 20 (4,9%)

227 (55,2%)

Medijana trajanja odgovora Meseci (raspon)

Medijana vremena do odgovora Meseci (raspon)

11,99 (0,0-27,6+)

3,5 (1,4-24,8)

11,99 (0,0+-22,2+)

3,7 (1,5-11,2)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Događaji 318 (77,6%) 322 (78,3%)

Hazard ratio

95% CI

p-vrednost Medijana (95% CI)

'+' označava cenzurisano opažanje. NP = ne može se proceniti

0,88 (0,75; 1,03)

0,1135

4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52)

Medijana vremena do nastupa objektivnog odgovora iznosila je 3,5 meseci (raspon: 1,4 - 24,8 meseci) nakon početka lečenja nivolumabom. Četrdesetdevet (47,6%) ispitanika je imalo odgovor, čije je trajanje bilo u rasponu od 0,0 - 27,6+ meseci.

Ukupno preživljavanje moglo bi vremenom biti praćeno poboljšanjem simptoma povezanih sa bolešću i kvalitetom života nevezano za specifičnu bolest, kako je procenjeno validiranim i pouzdanim skalama iz upitnika za procenu simptoma povezanih sa bolešću (indeks za simptome bubrega) radi funkcionalne procene terapije za rak (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms, FKSI-DRS) i EuroQol EQ-5D. Prividno značajno poboljšanje simptoma (minimalna bitna razlika = promena FKSI-DRSrezultata za 2 boda; p<0,001) i vreme do poboljšanja ( Koeficijent rizika =1,66 [1,33; 2,08], p<0,001) bili su značajno bolji kod pacijenata lečenih nivolumabom. Kako su obe ispitivane grupe primale aktivnu terapiju, podatke o kvalitetu života treba tumačiti u kontekstu otvorenog dizajna studijei razmatrati ih uz oprez.

86 od 132

Studija bezbednosti, faza3b/4 (CA209374)

Studija CA209374 omogućila je dodatne podatke o bezbednosti leka i dodatne opisne podatke o efikasnosti leka. Studija je bila otvoreno ispitivanje bezbednosti leka, faza 3b/4 kod pacijenata na monoterapiji nivolumabom (240 mg svake druge nedelje) za terapiju uznapredovalog ili mestatskog RCC (n=142), uključujući 44 pacijenta sa karcinomom bubrega koji po histološkom tipu ne pripada svetloćelijskom karcinomu.

Kod osoba sa karcinomom bubrega koji po histološkom tipu ne pripada svetloćelijskom karcinomu, nakon minimum praćenja od oko 16,7 meseci, ORR je bio 13,6%, a medijana vremena do odgovora 10,2 meseci. Klinička aktivnost je primećena bez obzira na status PD-L1 tumorske ekspresije.

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom vs. sunitinib (CA209214) Bezbednost i efikasnost kombinovane primene nivolumaba 3 mg/kg sa ipilimumabom 1 mg/kg u terapiji uznapredovalog/metastatskog RCC ispitivani su u otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 3 (CA209214). U studiju su bili uključeni pacijenti (18 godina i stariji) sa prethodno nelečenim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrega koji je po histološkom tipu bio svetloćelijski karcinom. Populacija za primarnu ocenu efikasnosti obuhvatala je pacijente sa umerenim ili nepovoljnim rizikom sa najmanje jednim ili više od ukupno 6 prognostičkih faktora prema kriterijiumima Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom RCC-u (engl. International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (manje od jedne godine od početne

dijagnoze karcinoma ćelija bubrega do randomizacije, funkcionalni status prema Karnofskom <80%, vrednost hemoglobina ispod donje granice normale, korigovana vrednost kalcijuma veća od 10 mg/dL, broj trombocita iznad gornje granice normale i apsolutni broj neutrofila iznad gornje granice normale). Pacijenti su bili uključeni u studiju bez obzira na status PD-L1 tumorske ekspresije. U studiji nisu uključeni pacijenti sa funkcionalnim statusom prema Karnofskom < 70%, kao ni pacijenti sa prethodnim ili aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtevaju lečenje sistemskim imunosupresivima. Pacijenti su bili stratificirani prema prognostičkom rezultatu na osnovu IMDC kriterijuma i regiji.

U studiji je randomizovano ukupno 1096 pacijenata, od kojih je 847 imalo RCC sa umerenim/nepovoljnim rizikom i primalo ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=425) intravenski tokom 60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 30 minuta svake 3. nedelje za prve 4 doze, nakon čega je nastavljena monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedelje, ili sunitinibom (n=422) u dozi od 50 mg na dan primenjen peroralno tokom 4 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 2 nedelje, u svakom ciklusu.

Lečenje je nastavljeno sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese lečenje. Prva ocena tumora izvršena je 12 nedelja nakon randomizacije, a nakon toga se vršila svakih 6 nedelja tokom prve godine pa onda svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prestanka lečenja, u zavisnosti od toga šta je nastupilo kasnije. Lečenje nakon početne progresije koju je potvrdio ispitivač prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno ako je pacijenta imao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lek, prema oceni ispitivača. Primarne mere ishoda za efikasnost bile su OS, ORR i PFS prema oceni BICR kod pacijenata sa umerenim/ nepovoljnim rizikom.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene u obe grupe. Medijana životne dobi je bila 61 godina (raspon: 21 - 85), sa 38% pacijenata ≥ 65 godina i 8% ≥ 75 godina. Većina pacijenata su bili muškarci (73%) i belci (87%); 31% pacijenata jeimalo početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 69% imalo početni KPS od 90 do 100%. Medijana vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosila je 0,4 godine i u grupi lečenoj nivolumabom 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom 1 mg/kg, kao i u grupi koja je primala sunitinib. Medijana trajanja terapije bila je 7,9 meseci (raspon: 1 dan – 21,4+ meseca) kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju nivolumaba sa ipilimumabom, odnosno 7,8 meseci (raspon: 1 dan – 20,2+ meseca) kod pacijenata koji su primali sunitinib. Lečenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom nastavljeno je nakon progresije kod29% pacijenata.

87 od 132

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom prikazani su u Tabeli 26 (primarna analiza sa minimalnim praćenjem od 17,5 meseci i sa minimalnim praćenjem od 60 meseci) I slici 18 (minimalno praćenje 60 meseci).

Rezultati OS u dodatnoj deskriptivnoj analizi koja je sprovedena nakon minimalnog praćenja od 60 meseci pokazuju rezultate koji su u skladu sa prvobitnom primarnom analizom.

Tabela 26: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom (CA209214)

88 od 132

Nivolumab+ipilimumab (n= 425)

sunitinib (n= 422)

Primarna analiza Minimalno praćenje: 17,5 meseci

Ukupno preživljavanje Događaji

Hazard ratioa

99,8% CI

p-vrednostb,c

140 (33%) 188 (45%) 0,63

(0,44; 0,89) < 0,0001

Medijana (95% CI) Stepen (95% CI)

nakon 6 meseci nakon 12 meseci

NP (28,2; NP)

89,5 (86,1; 92,1) 80,1 (75,9; 83,6)

25,9 (22,1; NP)

86,2 (82,4; 89,1) 72,1 (67,4; 76,2)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Događaji

Hazard ratioa

95% CI

p-vrednostb,h Medijana (95% CI)

228 (53,6%)

11,6 (8,71; 15,51)

0,82 (0,64; 1,05)

0,0331

228 (54,0%)

8,4 (7,03; 10,81)

Potvrđen objektivan odgovor 177 (41,6%) 112 (26,5%)

(BICR)

(95% CI)

Razlika u ORR (95% CI)d

p-vrednoste,f

(36,9; 46,5) (22,4; 31,0) 16,0 (9,8; 22,2)

< 0,0001

Potpun odgovor Delimičan odgovor Stabilna bolest

Medijana trajanja odgovora Meseci (raspon)

40 (9,4%) 137 (32,2%) 133 (31,3%)

NP (1,4+ - 25,5+)

5 (1,2%) 107 (25,4%) 188 (44,5%)

18,17 (1,3+ - 23,6+)

Medijana vremena do odgovora Meseci (raspon)

2,8 (0,9 -11,3) 3,0 (0,6 -15,0) Ažurirana analiza*

Minimalno praćenje: 60 meseci

Ukupno peživljavanje

Događaji

Hazard ratioa

95% CI

Nivolumab monoterapija

Farmakokinetika (PK) nivolumaba je linearna u rasponu doza od 0,1 do 10 mg/kg. Na osnovu populacione PK analize, utvrđeno je da je geometrijska srednja vrednost klirensa (CL) nivolumaba 7,9 mL/h, poluvreme eliminacije 25,0 dana, a prosečna izloženost u stanju ravnoteže (steady-state) nakon primene doze od 3 mg/kg svake druge nedelje je 86,6 mikrograma/mL.

Klirens nivolumaba kod pacijenata sa kHL-om bio je približno 32% manji nego kod pacijenata sa NSCLC-om. Početni klirens nivolumaba kod adjuvantno lečenih pacijenata sa melanomom bio je približno 40% manji, a u stanju dinamičke ravnoteže približno 20% manji nego kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom. S obzirom na dostupne podatke o bezbednosti primene leka, navedena smanjenja klirensa nisu bila klinički značajna.

Metabolizam nivolumaba nema posebne karakteristike. Očekuje se da se nivolumab razgrađuje na manje peptide i aminokiseline istim kataboličkim procesima kao i endogeni IgG.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom

Kada je primenjivan nivolumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, klirens nivolumaba povećavo se za 29% a klirens ipilimimaba se povećavao za 9%, što se nije smatralo klinički značajnim. Kada je primenjivan nivolumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, klirens nivo lumaba povećavo se za 1%, a klirens ipilimimaba se smanjivao za 1,5%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Kod primene kombinovane terapije, klirens nivolumaba povećao se za 20% u prisustvu antitela na nivolumab, a klirens ipilimumaba povećao se za 5,7% u prisustvu antitela na ipilimumab. Navedene izmene se nisu smatrale klinički značajnim.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom

Prilikom primene nivolumaba u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i 2 ciklusa hemioterapije, klirens nivolumaba smanjio se za približno 10%, dok se klirens ipilimumaba povećao se za približno 22%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Posebne populacije

Populaciona PK analiza nije ukazala na razlike u klirensu nivolumaba zbog uzrasta, pola, rase, vrste solidnog tumora, veličine tumora i oštećenja funkcije jetre. Iako su ECOG status, početna brzina glomerularne filtracije (GFR), nivo albumina, telesna masa i blago oštećenje funkcije jetre uticali na klirens nivolumaba, taj efekat nije bio klinički značajan.

127 od 132

Pedijatrijska populacija

Za monoterapiju nivolumabom, očekuje se da će izloženost nivolumabu kod adolescenata od 12 godina i starijih čija je telesna masa najmanje 50 kg biti uporediva sa onima kod odraslih pacijenata u preporučenoj dozi. Doziranje zasnovano na telesnoj masi preporučuje se za adolescente od 12 godina i starije koji imaju manje od 50 kg.

Za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, očekuje se da će izloženost nivolumabu i ipilimumabu kod adolescenata od 12 godina i starijih biti uporediva sa onima kod odraslih pacijenata pri preporučenoj dozi.

Oštećenje funkcije bubrega

Efekat oštećenja funkcije bubrega na klirens nivolumaba ocenjivao se kod pacijenata sa blagim (GFR <90 i ≥60 mL/min/1,73 m2; n=379), umerenim (GFR <60 i ≥30 mL/min/1,73 m2; n=179) ili teškim (GFR <30 i ≥15 mL/min/1,73 m2; n=2) oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥90 mL/min/1,73 m2; n=342) u populacionim PK analizama. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom funkcijom bubrega. Podaci o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu dovoljni da bi se mogli doneti zaključci o primeni u toj populaciji (videtiodeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na klirens nivolumaba ocenjivao se kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin 1,0× do 1,5× od GGN ili AST >GGN, prema kriterijumima za disfunkciju jetre Nacionalnog instituta za rak; n=92) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcije jetre (ukupni bilirubin i AST ≤GGN; n=804) u populacionim PK analizama. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i onih sa normalnom funkcije jetre. Nivolumab se nije ispitivao kod pacijenata sa umerenim (ukupni bilirubin >1,5× do 3× GGN i bilo koja vrednost AST-a) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3× GGN i bilo koja vrednost AST-a) (videtiodeljak 4.2).

Modeli sa skotnim miševima pokazali su da blokiranje PD-L1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i povećava gubitak ploda. Efekti nivolumaba na prenatalni i postnatalni razvoj razmatrani su kod ženki majmuna koje su primale nivolumab dva puta nedeljno od početka organogeneze u prvom tromesečju do okota, uz nivoe izloženosti koji su bili 8 ili 35 puta veće od onih primećenih nakon primene kliničke doze nivolumaba od 3 mg/kg (na osnovu AUC-a). Primećeno je dozno zavisno povećanje gubitka ploda i povećana neonatalna smrtnost na početku trećeg trimestra.

Preostali mladunci ženki lečenih nivolumabom preživeli su do planirane eutanazije, bez primećenih kliničkih znakova, promena u normalnom razvoju, efekata na težinu organa ili makroskopskih i mikroskopskih patoloških promena. Rezultati indeksa rasta kao i teratogeni, neurobihevioralni, imunski i klinički patološki parametri tokom šestomesečnog postnatalnog razdoblja su bili uporedivi sa kontrolnom grupom. Međutim, s obzirom na mehanizam delovanja nivolumaba, izloženost ploda ovom leku može povećati rizik od razvoja imunski posredovanih poremećaja ili izmene normalnog imunog odgovora, pa su kod miševa kojima je inaktiviran PD-1 prijavljeni imunski posredovani poremećaji.

Nisu sprovedena ispitivanja efekta nivolumaba na plodnost.

128 od 132

natrijum-citrat, dihidrat natrijum-hlorid

manitol (E 421) dietilentriaminopentasirćetna kiselina polisorbat 80

natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima. Lek Opdivo ne sme da se daje infunzijom istovremeno sa drugim lekovima kroz isti infuzioni sistem.

Neotvorena bočica 3 godine

Rok upotrebe i uslovi čuvanja nakon pripreme infuzije:

Hemijska i fizička stabilnost leka Opdivo od trenutka pripreme infuzije dokazana je kao što je opisano u sledećoj tabeli (dato vreme podrazumeva i vreme potrebno za davanje infuzije):

Hemijska i fizička stabilnost za vreme primene

Priprema infuzije

Nerazblažen lek ili razblažen sa 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju Razblaženleksa 5%

(50 mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju

Čuvanje na temperaturi od 2°C do 8°C zaštićeno od svetlosti

30 dana

7 dana

Čuvanje na sobnoj temperaturi (≤ 25°C) i sobnoj svetlosti

24 sata

(od ukupnih 30 dana čuvanja)

8 sati

(od ukupnih 7 dana čuvanja)

Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljen rastvor za infuziju, bez obzira koji je od gore navedenih rastvora za infuziju korišćenza razblaživanje, mora se upotrebiti odmah nakon razblaživanja.

Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja do primene predstavljaju odgovornost korisnika i obično ne smeju biti duži od 7 dana na temperaturi od 2°C do 8°C ili 8 sati (od ukupno 7 dana čuvanja) na sobnoj temperaturi (≤ 25°C),. Tokom pripreme infuzije treba obezbediti aseptičko rukovanje lekom (videti odeljak 6.6).

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25˚C i pri sobnom osvetljenju tokom najviše48 sati.

129 od 132

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x4mL:

Unutrašnje pakovanje leka jebočica zapremine10 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i tamnoplavim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojojse nalazi 4 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x10mL:

Unutrašnje pakovanje leka jebočica zapremine 10 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i sivim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 10 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x12mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 25 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i plavim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 12 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x24mL:

Unutrašnje pakovanje leka jebočica zapremine 25 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i mat crvenim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 24 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Pripremu leka sprovode za to obučeni zdravstveni radnici u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptičnih uslova.

Priprema i primena

Izračunavanje doze

Možda je potrebno dati više od jedne bočice leka Opdivo, koncentrat za infuziju, da bi pacijent primio ukupnu dozu leka.

Nivolumab monoterapija:

Preporučena doza kod odraslih pacijenata iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase pacijenta, a u zavisnosti od indikacije (videtiodeljak 4.2).

Melanom (uznapredovali ili adjuvantna terapija) kod adolescenata. Propisana doza za adolescente uzrasta 12 godina i starije čija je telesna masa najmanje 50 kg je 240 mg ili 480 mg. Za adolescente uzrasta 12 godina i starije čija je telesna masa manje od 50 kg, propisana doza se izražava u mg/kg. Na osnovu ove propisane doze, potrebno je izračunati ukupnu dozu koju treba dati.

 Ukupna doza nivolumaba u mg = pacijentova telesna masa u kg × propisana doza u mg/kg.

 Volumen koncentrata leka Opdivo za pripremu doze (mL) = ukupna doza u mg, podeljena sa 10 (jačina koncentrata leka Opdivo iznosi 10 mg/mL).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom:

Propisana doza za pacijenta izražava se u mg/kg. Na osnovu te propisane doze izračunajte ukupnu dozu koju treba primeniti(molimo videti u tekstu iznad).

130 od 132

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod MPM

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod OSCC

Propisana doza se zasniva na telesnoj masi pacijenta (3 mg/kg) ili iznosi 360 mg nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod resektabilnog NSCLC Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod OSCC-a

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kodadenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg ili 240 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase.

Priprema infuzije

Vodite računa da obezbedite aseptični postupak prilikom pripreme infuzije.

Lek Opdivo se može upotrebiti za intravensku primenu:

bez razblaživanja, nakon prenosa u bocu za infuziju uz pomoć odgovarajućeg sterilnog šprica; ili nakon razblaživanja u skladu sa sledećim uputstvom:

konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/mL

ukupan volumen infuzije ne sme preći 160 mL. Kod pacijenata telesne mase manje od 40 kg, ukupan volumen infuzije ne sme biti veći od4 mL po kilogramu telesne mase.

Lek Opdivo, koncentrat za infuziju se može razblažiti:

rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%); ili rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/mL (5%)

1. KORAK

Proverite da li Opdivo koncentrat za infuziju sadrži čestice i da li je promenio boju. Nemojte da tresete bočicu. Opdivo koncentrat za infuziju je bistra do opalescentna, bezbojna do bledožuta tečnost. Odbacite bočicu ako je rastvor zamućen, ako je promenio boju, ili sadrži druge čestice osim nekoliko providnih do beličastih čestica.

Izvucite potrebnu zapreminu Opdivokoncentrata za infuziju odgovarajućim sterilnim špricem.

2. KORAK

Koncentrat prebacite u sterilnu praznu staklenu bocu ili posudu za intravensku primenu (PVC ili poliolefin).

Ako je potrebno, razblažite ga sa odgovarajućom zapreminom 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju. Da bi se olakšala priprema, koncentrat za infuziju se može direktno prebaciti u posudu sa odgovarajućom količinom 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju.

Nežno promešajte infuziju okrećućiposudu u rukama. Nemojte jetresti.

131 od 132

Primena

Infuzija leka Opdivo ne sme da se primeni kao brza intravenska ili bolus injekcija.

Infuzija leka Opdivo se primenjuje intravenski tokom perioda od 30 ili 60 minuta, zavisno od doze.

Lek Opdivo ne sme da se daje infuzijom istovremeno sa drugim lekovima kroz istu vensku liniju. Za infuziju upotrebite poseban infuzioni sistem.

Upotrebite infuzioni set, sterilan i apirogen in-line filter male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra).

Infuzija leka Opdivo je kompatibilna sa bocama od PVC-a i poliolefina, staklenim bocama, infuzionim kompletima od PVC-a i in-line filterima koji imaju polietersulfonske membrane sa veličinom pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra.

Nakon primene doze nivolumaba isperite liniju 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju.

Odlaganje

Neupotrebljeni rastvor za infuziju ne sme se čuvati za kasniju ponovnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba uklonitiu skladu sa važećimpropisima.

Lek Opdivo se koristi za lečenje:

• uznapredovalog melanoma (jedne vrste raka kože) kod odraslih osoba
• melanoma nakon potpunog hirurškog odstranjivanja tumora kod odraslih osoba (lečenje nakon hirurškog zahvata naziva se adjuvantnom terapijom)
• uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (jedne vrste raka pluća) kod odraslih
• malignog pleuralnog mezotelioma (tip raka koji zahvata plućnu maramicu) kod odraslih
• uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (uznapredovalog raka bubrega) kod odraslih
• klasičnog Hodkinovog limfoma koji se ponovo javio nakon prethodnih terapija ili prethodna terapija nije imala rezultate, uključujući autologno presađivanje matičnih ćelija (presađivanje sopstvenih krvotvornih ćelija pacijenta) kod odraslih
• uznapredovalog karcinoma glave i vrata kod odraslih
• uznapredovalog urotelijalnog karcinoma (karcinom mokraćne bešike i urinarnog trakta) kod odraslih osoba
• uznapredovalog kolorektalnog karcinoma (raka debelog creva ili rektuma) kod odraslih
• uznapredovalog raka jednjaka kod odraslih
• karcinoma jednjaka ili spoja jednjaka i želuca kod odraslih kod kojih su prisutni ostaci patološke bolesti nakon hemioradioterapije i hirurškog zahvata
• uznapredovalog adenokarcinoma želuca, jednjaka ili spoja jednjaka i želuca kod odraslih (rak želuca ili jednjaka)

Sadrži aktivnu supstancu nivolumab, koja je monoklonsko antitelo, tj. jedna vrsta proteina građena tako da prepozna specifičnu ciljnu supstancu u organizmu i veže se za nju.

Nivolumab se vezuje za ciljni protein koji se naziva receptor programirane ćelijske smrti (engl. programmed death-1 receptor, PD-1) koji može da zaustavi aktivnost T-ćelija (vrste belih krvnih zrnaca koje čine deo imunskog sistema, prirodnog obrambenog sistema organizma). Vezivanjem za PD-1, nivolumab blokira njegovo delovanje i sprečava ga da zaustavi aktivnost T-ćelija. Na taj način pojačava njihovo delovanje protiv ćelija melanoma, raka pluća, raka bubrega, limfoma, raka glave i vrata, raka mokraćne bešike, raka debelog creva, raka rektuma, raka želuca, raka jednjaka ili raka spoja jednjaka i želuca.

Lek Opdivo se može primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka. U tom slučaju važno je da pročitate i uputstvo za te druge lekove. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lekovima, obratite se svom lekaru.

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na nivolumab ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u

odeljku 6.). Razgovarajte sa svojim lekarom ako niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primenite lek Opdivo, jer on može da izazove:

• srčane tegobe poput izmene srčanog ritma ili broja otkucaja, ili nepravilan ritam srca
• plućne tegobe, poput otežanog disanja ili kašlja. To mogu da budu znakovi zapaljenja pluća (pneumonitisa ili intersticijalne bolesti pluća).
• proliv (vodenaste, retke ili meke stolice) ili bilo koje simptome zapaljenja creva (kolitis), poput bolova u stomaku i sluzi ili krvi u stolici.
• zapaljenje jetre (hepatitis). Znakovi i simptomi hepatitisa mogu da obuhvataju odstupanja u rezultatima funkcionalnih testova jetre, žutu prebojenost beonjača oka ili kože (žutica), bol u desnoj strani trbuha ili umor.
• zapaljenje bubrega ili bubrežne tegobe. Znakovi i simptomi mogu da obuhvataju odstupanja u rezultatima funkcionalnih testova bubrega ili smanjenu količinu mokraće.
• tegobe sa žlezdama koje luče hormone (uključujući hipofizu, štitastu, paraštitastu i nadbubrežne žlezde) koji mogu da utiču na rad tih žlezda. Znakovi i simptomi koji pokazuju da te žlezde ne rade pravilno mogu da

obuhvataju malaksalost (izrazit umor), promenu telesne mase ili glavobolju, smanjene vrednosti kalciujuma u krvi, probleme sa vidom.

• šećernu bolest (simptomi obuhvataju prekomernu žeđ, mokrenje povećane količine mokraće, pojačan apetit praćen gubitkom telesne mase, osećaj umora, pospanost, slabost, depresiju, razdražljivost i opšte loše stanje) ili dijabetesnu ketoacidozu (prisustvo kiseline u krvi, kao posledica šećerne bolesti).
• zapaljenje kože, koje može dovesti do pojave teških kožnih reakcija (poznatih kao toksična epidermalna nekroliza i Stivens-Johansonov sindrom). Znakovi i sipmtomi teških kožnih reakcija mogu biti osip, svrab i ljuštenje kože (moguće sa smrtnim ishodom).
• zapaljenje mišića, kao što su miokarditis (zapaljenje srčanog mišića), miozitis (zapaljenje mišića) i rabdomioliza (ukočenost mišića i zglobova, grčevi u mišićima). Znakovi i simptomi mogu biti bol, ukočenost, slabost, bol u grudima ili izražen umor.
• Odbacivanje presađenog solidnog organa.
• Bolest kalema protiv domaćina.
• Hemofagocitna limfohistiocitoza. Retka bolest kod koje imunski sistem stvara previše histiocita i limfocita, ćelija koje učstvuju u borbi protiv infekcija. Simptomi mogu da uključe uvećanje jetre i/ili slezene, kožni osip, uvećanje limfnih čvorova, probleme sa disanjem, lako stvaranje modrica, poremećaje funkcije bubrega i probleme sa srcem.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od navedenih znakova ili simptoma ili ako se oni pogoršaju. Nemojte da pokušavate da sami lečite simptome drugim lekovima. Lekar će možda:

• da Vam da druge lekove kako bi sprečio komplikacije i ublažio simptome
• da odloži primenu sledeće doze leka Opdivo
• ili da sasvim obustaviti lečenje lekom Opdivo

Imajte na umu da navedeni znakovi i simptomi ponekad mogu da se jave kasnije i da mogu da se razviju nedeljama ili mesecima nakon poslednje doze. Lekar će pre početka lečenja proveriti Vaše opšte zdravstveno stanje i tokom lečenja će takođe raditi analize krvi.

Obratite se lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Opdivo:

• ako imate autoimunsko oboljenje (stanje kod kog organizam napada vlastite ćelije)
• ako imate melanom oka
• ako ste prethodno primali ipilimumab, drugi lek za lečenje melanoma i ako je Vam je taj lek izazvao

ozbiljne

neželjene reakcije

• ako Vam je rečeno da se rak proširio na mozak
• ako ste preležali zapaljenje pluća
• ako uzimate lekove koji suzbijaju aktivnost imunskog sistema

Komplikacije presađivanja matičnih ćelija donora (alogena transplantacija) nakon terapije lekom Opdivo. Navedene komplikacije mogu da budu teške i da dovedu do smrti. U slučaju alogenog presađivanja matičnih ćelija, lekar će pažljivo pratiti Vaše stanje zbog mogućih znakova komplikacija.

Deca i adolescenti

Lek Opdivo ne sme da se primenjuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Opdivo

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Pre nego što primite lek Opdivo, obavestite svog lekara ako uzimate bilo kakve lekove koji smanjuju aktivnost imunskog sistema, poput kortikosteroida, jer ti lekovi mogu da utiču na delovanje leka Opdivo. Međutim, nakon početka terapije lekom Opdivo lekar će Vam možda dati kortikosteroide kako bi ublažio neželjene reakcije koje bi mogle da se razviju tokom lečenja, ali to neće uticati na efekat leka.

Nemojte uzimati nijedan drugi lek tokom lečenja ako o tome niste prethodno razgovarali sa svojim lekarom.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte da primate lek Opdivo tokom trudnoće, osim ako Vam to izričito ne kaže Vaš lekar. Efekti leka Opdivo kod trudnica nisu poznati, ali moguće je da aktivna supstanca, nivolumab, naškodi plodu.

• Ako postoji mogućnost da zatrudnite, morate da koristite efikasne metode kontracepcije dok sete na terapiji lekom Opdivo i da nastavite sa njima još najmanje 5 meseci nakon poslednje doze leka Opdivo.
• Ako zatrudnite dok primate lek Opdivo, obavestite o tome svog lekara.

Nije poznato da li se nivolumab izlučuje u majčino mleko. Rizik za odojče ne može da se isključi.

Pitajte svog lekara da li smete da dojite tokom ili nakon lečenja lekom Opdivo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Mala je verovatnoća da će nivolumab da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, ali ipak budite oprezni prilikom obavljanja tih aktivnosti sve dok ne budete sigurni da nivolumab ne utiče štetno na Vas.

Lek Opdivo sadrži natrijum.

Pre nego što primite lek Opdivo, obavestite svog lekara ako ste na dijeti sa niskim unosom natrijuma (soli). Ovaj lek sadrži 2,5 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u 1 mL koncentrata. Lek Opdivo sadrži 10 mg natrijuma u bočici od 4 mL, 25 mg natrijuma u bočici od 10 mL odnosno 60 mg natrijuma u bočici od 24 mL, što odgovara 0,5%, 1,25%, odnosno 3% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Ključne informacije iz ovog uputstva ćete pronaći i u Kartici sa upozorenjima za pacijenata koju Vam je dao Vaš lekar. Važno je da tu Karticu sa upozorenjima nosite sa sobom i da je pokažete svome partneru ili negovateljima.

Kada se lek Opdivo primjenjuje sam, preporučena doza je ili 240 mg svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje, zavisno od indikacije.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji raka kože, preporučena doza leka Opdivo je 1 mg nivolumaba po kilogramu telesne mase za prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje, zavisno od indikacije (faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji uznapredovalog raka bubrega, preporučena doza leka Opdivo je 3 mg nivolumaba po kilogramu telesne mase za prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje, zavisno od indikacije (faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji uznapredovalog raka debelog creva ili rektuma, preporučena doza leka Opdivo je 3 mg nivolumaba po kilogramu telesne mase kod prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake 2. nedelje (faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji malignog pleuralnog mezotelioma, preporučena doza leka Opdivo je 360 mg svake 3. nedelje.

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom u terapiji uznapredovalog adenokarcinoma želuca, jednjaka ili spoja jednjaka i želuca, preporučena doza leka Opdivo iznosi 360 mg svake 3 nedelje ili 240 mg svake 2 nedelje.

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća, preporučena doza leka Opdivo je 360 mg svake 3. nedelje. Nakon završena 2 ciklusa hemioterapije, nastavlja se primena leka Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom, a preporučena doza leka Opdivo iznosi 360 mg svake 3. nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom u terapiji uznapredovalog raka bubrega, preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje.

Zavisno od Vaše doze, odgovarajuća količina leka Opdivo će se pre primene razrediti rastvorom za infuziju natrijum-hlorida u koncentraciji od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze od 50 mg/mL (5%). Da bi se pripremila potrebna doza, možda će biti potrebno više od jedne bočice leka Opdivo.

Kako se primenjuje lek Opdivo

Lek Opdivo ćete primiti u bolnici ili na klinici, pod nadzorom iskusnog lekara.

Lek Opdivo se primenjuje kao infuzija, u venu (intravenski), tokom perioda od 30 ili 60 minuta svake 2. ili 4. nedelje, zavisno od propisane doze. Lekar će nastaviti sa primenom leka Opdivo sve dok od njega budete imali koristi ili do trenutka kada više ne budete mogli da podnosite lečenje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, za lečenje raka kože, uznapredovalog raka bubrega, ili uznapredovalog raka debelog creva ili rektuma, prve 4 doze ćete primiti putem infuzije u trajanju od 30 minuta svake 3. nedelje (faza kombinovane terapije). Nakon toga lek ćete primati u obliku infuzije u tokom perioda od 30 ili 60 minuta svake 2. ili 4. nedelje, zavisno od propisane doze (faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji malignog pleuralnog mezotelioma, infuzija će se primenjivati u toku perioda od 30 minuta svake 3. nedelje

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom u terapiji uznapredovalog adenokarcinoma želuca, jednjaka ili spoja jednjaka i želuca, infuzija će se primenjivati u toku 30 minuta svake 3 nedelje ili svake 2 nedelje, zavisno od doze koju ćete primati.

Kada se lek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća, infuzija će se primenjivati u toku perioda od 30 minuta svake

• nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom, primićete infuziju u trajanju od 30 minuta ili 60 minuta, svake 2. ili svake 4. nedelje, zavisno od propisane doze.

Ako ste zaboravili da primenite lek Opdivo

Veoma je važno da dolazite na sve dogovorene termine za primenu leka Opdivo. Ako propustite termin, pitajte svog lekara kada možete da zakažete termin za sledeću dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Opdivo

Prekid terapije mogao bi da zaustavi dejstvo leka. Nemojte da prekidate terapiju lekom Opdivo bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka, prvo ćete primiti lek Opdivo, a zatim drugi lek.

Pročitajte uputstvo za te druge lekove za rak da biste shvatili za šta se ti lekovi koriste. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lekovima, obratite se lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Vaš lekar će o tome da razgovara sa Vama i da Vam objasni rizike i koristi od terapije.

Obratite pažnju na važne simptome zapaljenja. Lek Opdivo deluje na imunski sistem i može da izazove zapaljenja nekih delova organizma. Zapaljenje može ozbiljno da naškodi Vašem organizmu, a neka zapaljenska stanja mogu da budu opasna po život i da zahtevaju lečenje ili prestanak primene nivolumaba.

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su kada se nivolumab primenjivao kao monoterapija: Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcije gornjih disajnih puteva
• proliv (vodenaste, retke ili meke stolice), povraćanje, mučnina, otežano pražnjenje creva, bol u stomaku
• kožni osip ponekad sa plikovima, svrab
• osećaj umora ili slabosti, povišena telesna temperatura, edem (oticanje)
• smanjen apetit
• glavobolja
• nedostatak vazduha (dispneja), kašalj
• bol u mišićima, kostima (mišićno-koštana bol) i zglobovima (artralgija)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• teška infekcija pluća (zapaljenje pluća), bronhitis
• alergijska reakcija, reakcije povezane sa infuzijom leka, uključujući po život opasnu alergijsku reakciju
• smanjena aktivnost štitaste žlezde (što može da izazove umor ili povećanje telesne mase), pojačana aktivnost štitaste žlezde (što može da izazove ubrzan rad srca, znojenje i gubitak telesne mase), oticanje štitaste žlezde
• zapaljenje nerava (praćeno osećajem utrnulosti, slabosti, peckanja ili žarenja u rukama i nogama), vrtoglavica
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• zapaljenje pluća (pneumonitis, sa kašaljem i otežanim disanjem), tečnost oko pluća
• zapaljenje creva (kolitis), ranice i afte u ustima (stomatitis), suvoća usta
• promene boje kože u vidu pečata (vitiligo), suvoća kože, crvenilo kože, neuobičajen gubitak ili stanjivanje kose
• zapaljenje zglobova (artritis)
• bol, bol u grudima
• zamagljen vid, suvoća oka
• dehidracija
• ubrzani otkucaji srca
• zatajenje bubrega (uključujući nagli gubitak funkcije bubrga)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• povećan broj nekih belih krvnih zrnaca
• smanjeno lučenje hormona nadbubrežnih žlezda (žlezde koje se nalaze iznad bubrega), nedovoljna aktivnost (hipopituitarizam) ili zapaljenje hipofize, žlezde koja se nalazi na bazi mozga, šećerna bolest (dijabetes melitus)
• povećane koncentracije kiseline u krvi
• oštećenje nerava koje izaziva utrnulost i slabost (polineuropatija), zapaljenje nerava koje nastaje zato što organizam napada samog sebe, a dovodi do utrnulosti, slabosti, osećaja mravinjanja ili žarećeg bola (autoimuna neuropatija)
• zapaljenje oka (praćeno bolom i crvenilom)
• zapaljenje srčane ovojnice i nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalni poremećaji), neuobičajen srčani ritam, promene srčanog ritma ili brzine otkucaja srca
• tečnost u plućima
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis), zapaljenje želuca (gastritis),
• zapaljenje jetre (hepatitis), blokada žučnih puteva
• kožno oboljenje sa zadebljalim i crvenim pečatima na koži, često prekrivenim srebrnkastim ljuskicama (psorijaza); kožna promena na licu, kod koje su nos i obrazi neuobičajeno crveni (rozacea); koprivnjača (osip iznad nivoa kože koji svrbi); teško kožno oboljenje praćeno crvenim tačkicama koje često svrbe, nalik osipu kod boginja, koje se prvo javlja na ekstremitetima, a ponekad na licu i drugim delovima tela (multiformni eritem)
• zapaljenje mišića koje uzrokuje bol ili ukočenost (reumatska polimialgija)
• zapaljenje bubrega
• hronične bolesti povezane sa nakupljanjem inflamatornih ćelija u različitim organima i tkivima, najčešće plućima (sarkoidoza)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• bolest koja uzrokuje zapaljenje ili uvećanje limfnog čvora (Kikuchijev limfadenitis)
• kiselina u krvi kao posledica šećerne bolesti (dijabetesna ketoacidoza)
• privremeno zapaljenje nerva koje uzrokuje bol, slabost i paralizu ekstremiteta (Guillain-Barréov sindrom); gubitak zaštitnog omotača oko nerva (demijelinizacija); bolest kod koje mišići oslabe i brzo se umaraju (mijastenični sindrom);
• zapaljenje mozga
• privremeno i reverzibilno nezarazno zapaljenje zaštitnih ovojnica koje okružuju mozak i kičmeni moždinu (aseptički meningitis)
• smanjena funkcija paratiroidne žlezde
• zapaljenje srčanog mišića
• zapaljenska bolest krvnih sudova
• ranice u tankom crevu
• teško ljuštenje kože moguće i sa smrtnim ishodom (toksična epidermalna nekroliza ili Stivens- Johansonov sindrom),;
• bolest u kojoj imunski sistem napada žlezde koje proizvode telesne tečnosti, kao što su suze ili pljuvačka (Sjogren sindrom), bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir ili mišićna slabost koja nije uzrokovana vežbanjem (miopatija), zapaljenje mišića (miozitis), ukočenost mišića i zglobova, grčevi u mišićima (rabdomioliza)
• zapaljenje bešike, znaci i simptomi mogu uključivati učestalo i/ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem delu stomaka

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• odbacivanje presađenog solidnog organa
• grupa metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije raka i koje karakterišu visoke koncentracije kalijuma i fosfata u krvi i niske koncentracije kalcijuma u krvi (sindrom lize tumora)
• zapaljenski poremećaj (najverojatnije autoimunskog porekla) koji zahvata oči, kožu, membrane u uhu i ovojnice mozga i kičmene moždine (Vogt-Koyanagi-Harad sindrom)
• promene na bilo kom delu kože i/ ili području genitalija koja koje su praćene isušivanjem, stanjivanjem, svrabom i bolom (lichen sclerosus ili drugi lihenski poremećaji)
• stanje u kojem imunski sistem stvara previše histiocita i limfocita (ćelije koje učstvuju u borbi protiv infekcija), što može uzrokovati razne simptome (tzv. hemofagocitna limfohistiocitoza)

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena kada se nivolumab primenjivao u kombinovanoj terapiji sa drugim lekovima za lečenje raka (učestalost i težina neželjenih reakcija mogu da se razlikuju u zavisnosti od primenjene kombinacije lekova za rak):

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjena aktivnost štitaste žlezde (može izazvati umor ili povećanje telesne mase), prekomerna aktivnost štitaste žlezde (može izazvati ubrzan puls, znojenje i gubitak telesne mase), infekcije gornjih disajnih puteva
• smanjen apetit, izmenjen osećaj ukusa
• zapaljenje nerava (izaziva utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol u rukama i nogama), glavobolja, vrtoglavica
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• neuobičajen zvuk glasa pri govoru (disfonija)
• otežano disanje (dispneja), kašalj
• zapaljenje creva (kolitis), proliv (vodenaste, retke ili meke stolice), otežano pražnjenje creva, povraćanje, mučnina, bol u trbuhu, ulkusi i afte u ustima (stomatitis)
• kožni osip, ponekad sa plikovima, svrab, bol u dlanovima ili tabanima, osip ili crvenilo kože, suvoća kože, trnjenje i osetljivost na dodir praćeni simetričnim crvenilom, oticanjem i bolom prvenstveno na dlanovima i tabanima (sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije)
• bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima i kostima (muskuloskeletni bol), grčevi u mišićima
• višak proteina u urinu
• osećaj umora ili slabosti, povišena telesna temperatura, edem (oticanje)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• teška infekcija pluća (zapaljenje pluća), bronhitis, zapaljenje oka (konjuktivitis)
• povećan broj nekih belih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila uz povišenu telesnu temperaturu
• alergijska reakcija, reakcije povezane sa infuzijom leka
• smanjeno lučenje hormona nadbubrežne žlezde (žlezde smeštene iznad bubrega); nedovoljna aktivnost (hipopituitarizam) ili zapaljenje (hipofizitis) hipofize, žlezde koja se nalazi na bazi mozga; oticanje štitaste žlezde, šećerna bolest
• dehidratacija, smanjene koncentracije albumina i fosfata u krvi
• osećaj sličan utrnulosti i trnjenju (parestezija), zujanje u ušima (tinitus)
• zapaljenje oka (izaziva bol i crvenilo), zamagljen vid, suvoća oka
• ubrzani otkucaji srca, neuobičajen srčani ritam, zapaljenje srčanog mišića
• formiranje krvnog ugruška u krvnom sudu (tromboza)
• zapaljenje pluća (pneumonitis, sa kašaljem i otežanim disanjem), nakupljanje tečnosti oko pluća, krvni ugrušci, krvarenje iz nosa
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis), suvoća usta, zapaljenje želuca (gastritis), bol u ustima, hemoroidi
• zapaljenje jetre
• promene boje kože u obliku pečata (uključujući vitiligo),crvenilo kože, neuobičajen gubitak ili stanjivanje kose, promena boje kose, koprivnjača (osip koji svrbi)
• zapaljenje zglobova (artritis), slabost mišića, bol u mišićima
• oslabljen rad bubrega (uključujući iznenadni prekid rada bubrega)
• bol, bol u grudima, jeza

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• privremeno i reverzibilno neinfektivno zapaljenje zaštitnih ovojnica mozga i kičmene moždine (aseptični meningitis)
• hronično oboljenje povezano sa nakupljanjem inflamatornih ćelija u različitim organima i tkivima, najčešće plućima (sarkoidoza)
• povećana kiselost krvi
• povećana kiselost krvi kao posledica šećerne bolesti (dijabetesna ketoacidoza)
• Smanjena funkcija paratireoidne žlezde
• prolazno zapaljenje nerava koja uzrokuje bol, slabost i paralizu udova (Guillain-Barréov sindrom); oštećenje nerava koje uzrokuje utrnulost i slabost (polineuropatija); zapaljenje nerava; pad stopala (paraliza peronealnog nerva); zapaljenje nerava koja nastaje kad organizam napada samog sebe, a

dovodi do utrnulosti, slabosti, osećaja trnjena ili žarećeg bola (autoimuna neuropatija), slabost mišića i umor bez atrofije (mijastenija gravis ili sindrom)

• zapaljenje mozga
• promene srčanog ritma ili brzine otkucaja srca, usporen rad srca
• perforacija creva, zapaljenje dvanaestopalačnog creva, osećaj žarenja ili bola u jeziku (glosodinija)
• kožna bolest koje uzrokuje zadebljale i crvene mrlje na koži, često prekrivene srebrnastim ljuskicama (psorijaza), teška stanja kože sa crvenim tačkama, često sa svrabom, slično osipu kod boginja, koji se prvo pojavljuje na udovima i ponekad na licu i ostatku tela (multiformni eritem)
• težak oblik ljuštenja kože, sa moguće smrtnim ishodom (Stevens-Johnsonov sindrom)
• hronična bolest zglobova (spondiloartropatija), bolest kod koje imunski sistem napada žlezde koje su odgovorne za lučenje tečnosti za vlaženje tela, poput suza ili pljuvačke (Sjögrenov sindrom), osetljivost mišića na dodir ili mišićna slabost koja nije uzrokovana vežbanjem (miopatija), zapaljenje mišića (miozitis), ukočenost mišića i zglobova, grčenje mišića (rabdomioliza), zapaljenje mišića praćeno bolom ili ukočenošću (reumatska polimijalgija), oštećenje vilične kosti, neuobičajen otvor između dva dela tela, kao na primer između nekog organa ili krvnog suda i neke druge strukture (fistula)
• zapaljenje bubrega, zapaljenje bešike, znaci i simptomi mogu uključivati učestalo i/ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem delu stomaka

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• težak oblik ljuštenja kože sa mogućim smrtnim ishodom (toksična epidermalna nekroliza)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• odbacivanje presađenog solidnog organa
• skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije karcinoma i koje odlikuju visoke koncentracije kalijuma i fosfata u krvi i niske koncentracije kalcijuma u krvi (sindrom lize tumora)
• zapaljenje (najverovatnije autoimunsko) koji zahvata oči, kožu, membranu u uhu, ovojnice mozga i kičmene moždine (sindrom Vogt-Koyanagi-Harada)
• zapaljenje srčane ovojnice i nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalni poremećaji)
• promene na bilo kom delu kože i/ ili području genitalija koje su praćene isušivanjem, stanjivanjem, svrabom i bolom (lichen sclerosis ili drugi lihenski poremećaji)
• stanje u kojem imunski sistem stvara previše histiocita i limfocita (ćelije koje učestvuju u borbi protiv infekcija), što može uzrokovati različite simptome (tzv. hemofagocitna limfohistiocitoza)

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo navedeno u prethodnom tekstu. Nemojte pokušavati da sami lečite simptome drugim lekovima.

Promene u laboratorijskim rezultatima

Lek Opdivo sam ili u kombinovanoj terapiji može uzrokovati promene u rezultatima analiza koje sprovodi Vaš lekar. One uključuju:

• odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre (povećane vrednosti enzima jetre aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze, gama-glutamiltransferaze ili alkalne fosfataze u krvi, povećane vrednosti bilirubina kao otpadnog proizvoda u krvi)
• odstupanja u rezultatima testova bubrežne funkcije (povećane količine kreatinina u krvi)
• visok (hiperglikemija) ili nizak (hipoglikemija) nivo šećera u krvi
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (koje prenose kiseonik), belih krvnih ćelija (koje su važne za borbu protiv infekcija) ili krvnih pločica (ćelija koje doprinose zgrušavanju krvi)
• povećane vrednosti enzima koji razgrađuje masnoće i enzima koji razgrađuje skrob
• povećana ili smanjena količina kalcijuma ili kalijuma
• povećane ili snižene koncentracije magnezijuma ili natrijuma u krvi
• smanjenje telesne mase
• povećane vrednosti tireostimulirajućeg hormona
• porast nivoa triglicerida u krvi
• porast nivoa holesterola u krvi

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Opdivo posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici bočice nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25˚C i pri sobnom osvetljenju tokom najviše 48 sati.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je nivolumab.

Jedan mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg nivolumaba.

Jedna bočica sadrži ili 40 mg (u 4 mL), 100 mg (u 10 mL) ili 240 mg (u 24 mL) nivolumaba.

Pomoćne supstance su: natrijum-citrat, dihidrat; natrijum-hlorid; manitol (E421); dietilentriaminopentasirćetna kiselina; polisorbat 80; natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Opdivo i sadržaj pakovanja

Opdivo koncentrat za rastvor za infuziju (sterilan koncentrat) je bistra do opalescentna, bezbojna do bledo žuta tečnost koja može da sadrži malu količinu sitnih čestica.

Dostupan je u pakovanjima koja sadrže 1 bočicu od 4 mL, 1 bočicu od 10 mL ili 1 bočicu od 24 mL. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O., Milorada Jovanovića 9, Beograd

Priozvođač:

SWORDS LABORATORIES T/A BRISTOL-MYERS SQUIBB CRUISERATH BIOLOGICS,

Cruiserath Road, Mulhuddart, Dublin, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4 mL: 515-01-00472-21-002 od 28.12.2021. Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL: 515-01-00473-21-002 od 28.12.2021. Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 24 mL: 515-01-00474-21-002 od 28.12.2021.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Priprema i primena leka Opdivo

Lek treba da pripremi zdravstveno osoblje obučeno u skladu sa pravilima dobre prakse, naročito u odnosu na aseptični postupak.

Izračunavanje doze

Možda je potrebno dati više od jedne bočice leka Opdivo, koncentrat za infuziju, da bi pacijent primio ukupnu dozu leka.

Nivolumab monoterapija:

Preporučena doza iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase pacijenta, a u zavisnosti od indikacije.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom:

Propisana doza za pacijenata izražava se u mg/kg. Na osnovu te propisane doze izračunajte ukupnu dozu koju treba primeniti.

• Ukupna doza nivolumaba u mg = pacijentova telesna masa u kg × propisana doza u mg/kg.
• Volumen koncentrata leka Opdivo za pripremu doze (mL) = ukupna doza u mg, podeljena sa 10 (jačina koncentrata leka Opdivo iznosi 10 mg/mL).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod MPM:

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom:

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg ili 240 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom: Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom:

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase.

Priprema infuzije

Vodite računa da obezbedite aseptični postupak prilikom pripreme infuzije.

Lek Opdivo se može upotrebiti za intravensku primenu:

• bez razblaživanja, nakon prenosa u bocu za infuziju uz pomoć odgovarajućeg sterilnog šprica; ili
• nakon razblaživanja prema sledećim instrukcijama:
• konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/mL.
• ukupan volumen infuzije ne sme preći 160 mL. Kod pacijenata lakših od 40 kg, ukupan volumen infuzije ne sme biti veći od 4 mL po kilogramu telesne mase

Opdivo koncentrat za infuziju se može razblažiti:

• 0,9% (9 mg/mL) rastvorom za infuziju natrijum-hlorida; ili
• 5% (50 mg/mL) rastvorom za infuziju glukoze