Opdivo® 10mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Melanom

Lek Opdivo je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa ipilimumabom za lečenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.

U odnosu na nivolumab monoterapiju, produženje preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom ustanovljeno je samo kod pacijenata sa niskim stepenom ekspresije tumora PD-L1 (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Adjuvantna terapija melanoma

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih sa melanomom stadijuma IIB ili IIC, ili sa melanomom sa zahvaćenim limfnim čvorovima ili metastazama, koji su prethodno podvrgnuti potpunoj resekciji (videti odeljak5.1).

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine indikovan kao prva linija lečenja metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC),

kod odraslih pacijenata čiji tumori nisu pozitivni na senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ili translokacije gena ALK.

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća kod odraslih pacijenata nakon prethodne hemioterapije.

Neoadjuvantno lečenje NSCLC-a

Lek Opdivo u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine indikovan je za neoadjuvantnu terapiju resektabilnog nemikrocelularnog karcinoma pluća sa visokim rizikom od recidiva kod odraslih pacijenata sa ekspresijom tumora PD-L1 ≥ 1% (za odabrani kriterijum videti deo 5.1).

Maligni pleuralni mezoteliom (MPM)

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je za prvu liniju lečenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim malignim pleuralnim mezoteliomom.

Karcinom ćelija bubrega (RCC)

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega (engl. renal cell carcinoma, RCC) kod odraslih pacijenata nakon prethodne terapije.

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je kao prva linija lečenja kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ćelija bubrega sa umerenim/nepovoljnimrizikom (videti odeljak5.1).

Lek Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom je indikovan kao prva linija lečenja kod odraslih pacijenata sa uznapredovanim karcinomom ćelija bubrega (videti odeljak 5.1)

Klasičan Hodgkinov limfom (kHL)

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma (kHL) nakon autologne transplantacije matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) i terapije brentuksimab vedotinom.

Planocelularni karcinom glave i vrata (SCCHN)

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje rekurentnog ili metastatskog planocelularnog karcinoma glave i vrata (engl. squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN) kod odraslih pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon terapije na bazi platine (videti odeljak5.1).

Urotelijalni karcinom

Lek Opdivo u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom indikovan je za prvu liniju lečenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim urotelijalnimkarcinomom.

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje lokalno uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma kod odraslih pacijenata nakon neuspeha prethodne terapije na bazi platine.

Adjuvantna terapija urotelijalnog karcinoma

Lek Opdivo je kao monoterapija indikovan za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa mišićnoinvazivnim urotelijalnim karcinomom (engl. muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) sa stepenom ekspresije tumora PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% kod kojih postoji visok rizik od recidiva bolesti nakon radikalne resekcije MIUC-a (videti odeljak5.1).

Kolorektalni karcinom sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno sparenih baza ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. colorectal cancer, CRC) sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno

sparenih baza (engl. mismatch repair deficient, dMMR) ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću (engl. microsatellite instability-high, MSI-H) nakon prethodne kombinovane hemioterapije na bazi fluoropirimidina (videti odeljak5.1).

Planocelularnikarcinom jednjaka (OSCC)

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je kao prva linija lečenja kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (engl. oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) sa stepenom ekspresije PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%.

Lek Opdivo je u kombinaciji sa kombinovanom hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine indikovan za prvu liniju lečenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka sa stepenom ekspresije PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%.

Lek Opdivo kao monoterapija indikovan je za lečenje neresektabilnog uznapredovalog, rekurentnog ili metastatskog planocelularnog karcinoma jednjaka kod odraslih pacijenata, nakon prethodne kombinovane hemioterapijena bazi fluoropirimidina i platine.

Adjuvantna terapija karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja (OC ili GEJC)

Lek Opdivo je u monoterapiji indikovan za adjuvantnu terapiju karcinoma jednjaka (engl. oesophageal cancer, OC) ili gastroezofagealnog spoja (engl. gastro-oesophageal junction cancer, GEJC) kod odraslih pacijenata koji imaju rezidualnu patološku bolest nakon prethodne neoadjuvantne hemoradioterapije (videti odeljak 5.1).

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Lek Opdivo je, u kombinaciji sa kombinovanom hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine, indikovan za prvu liniju lečenja HER2 negativnog uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka kod odraslih pacijenata čiji tumori eksprimiraju PD L1 sa kombinovanom pozitivnom ocenom (engl. combined positive score, CPS) ≥ 5.

Terapiju moraju da započnu i da nadgledaju lekari sa iskustvom u terapiji karcinoma.

Testiranje na PD-L1

Ako je navedeno u indikaciji, izbor pacijenata za terapiju lekom Opdivo koji se zasniva na tumorskoj ekspresiji PD-L1 treba potvrditi validiranim testom (videti odeljke 4.1, 4.4 i 5.1).

Doziranje

Lek Opdivo kao monoterapija

Preporučena doza leka Opdivo iznosi ili 240 mg nivolumaba svake druge nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje (videti odeljak 5.1), zavisno od indikacije i populacije (videti odeljke 5.1 i 5.2), kao što je prikazano u Tabeli 1.

Tabela1: Preporučena doza i vreme trajanja infuzije kod intravenske primene nivolumab monoterapije

Indikacija* Preporučena doza i vreme trajanja infuzije

Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji, telesne mase najmanje 50 kg):

240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili

Melanom (uznapredovaliili adjuvantna terapija)

Karcinom ćelija bubrega Mišićnoinvazivni urotelijalni karcinom (MIUC) (adjuvantna terapija)

Karcinom jednjaka ili gastroezofagealnog spoja (adjuvantna terapija)

Nemikrocelularni karcinom pluća Klasičan Hodgkinov limfom Planocelularni karcinom glave i vrata Urotelijalni karcinom

Planocelularni karcinom jednjaka

480 mg svake 4 nedelje tokom60 minuta ilitokom 30 minuta (adjuvantna terapija melanoma, videti odeljak 5.1) Adolescenti (12 godina i stariji, telesne mase manje od 50 kg):

3 mg/kg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili 6 mg/kg svake 4 nedelje tokom60 minuta

240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili 480 mg svake 4 nedelje tokom60 minuta

240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili

480 mg svake 4 nedelje tokom 30 minuta prvih 16 nedelja, a zatim 480 mg svake 4 nedelje tokom 30 minuta

240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta

*Prema indikacijama za monoterapiju u odeljku 4.1.

Ukoliko je kod pacijenata sa melanomom ili karcinomom ćelija bubrega, karcinomom jednjaka karcinomom gastroezofagealnog spoja ili mišićnoinvazivnim urotelijalnim karcinomom (adjuvantna terapija) potrebna izmena režima doziranja sa 240 mg svake 2 nedelje na 480 mg svake 4 nedelje, prvu dozu od 480 mg treba primeniti 2 nedelje nakon poslednje doze od 240 mg. Obrnuto, kada je potrebna izmena režima doziranja sa 480 mg svake 4 nedelje na 240 mg svake 2 nedelje, prvu dozu od 240 mg treba primeniti 4 nedelje nakon poslednje doze od 480 mg.

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom

Melanom

Kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i stariji, telesne mase najmanje 50 kg, preporučena doza je 1 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg ipilimumaba primenjeno intravenski svake 3 nedelje za prve 4 doze. Nakon toga sledi druga faza, u kojoj se nivolumab primenjuje kao monoterapija, intravenski, u dozi od 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje (videti odeljke 5.1 i 5.2), kao što je prikazano u Tabeli 2. U fazi kada se primenjuje kao monoterapija, prvu dozu nivolumaba treba primeniti:

3 nedelje nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od 240 mg svake 2 nedelje, ili

6 nedelja nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od480 mg svake 4 nedelje

Kod adolescenata uzrasta 12 godina i stariji, telesne mase manje od 50 kg, preporučena doza je 1 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg ipilimumaba primenjeno intravenski svake 3 nedelje za prve 4 doze. Nakon toga sledi druga faza, u kojoj se nivolumab primenjuje kao monoterapija, intravenski, u dozi od 3

mg/kg svake 2 nedelje ili 6 mg/kg svake 4 nedelje (videti odeljke 5.1 i 5.2), kao što je prikazano u Tabeli 2. U fazi kada se primenjuje kao monoterapija, prvu dozu nivolumaba treba primeniti:

3 nedelje nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od 3 mg/kg svake 2 nedelje, ili

6 nedelja nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od 6 mg/kg svake 4 nedelje

Tabela2: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije zaintravenskuprimenu nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabomu terapiji melanoma

Nivolumab

Ipilimumab

Faza kombinovane primene, svake 3 nedelje, ukupno 4 ciklusa

Odrasli i adolescenti uzrasta 12 godina i stariji:

1 mg/kg tokom 30 minuta

Odrasli i adolescenti uzrasta 12 godina i stariji:

3 mg/kg tokom 30 minuta

Faza monoterapije

Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i stariji, telesne mase najmanje 50 kg):

240 mg svake2 nedelje tokom 30 minuta ili 480 mg svake4 nedelje tokom 60 minuta

Adolescenti (12 godina i stariji, telesne mase manje od 50 kg):

3 mg/kg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili 6 mg/kg svake 4 nedelje tokom60 minuta

-

Maligni pleuralni mezoteliom

Preporučena doza je 360 mg nivolumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake

3 nedelje u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedelja. Kod pacijenata bez progresije bolesti lečenje se nastavlja do 24 meseca.

Karcinom ćelijabubregai kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

Preporučena doza je 3 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba primenjeno intravenski svake 3 nedelje za prve 4 doze. Nakon toga sledi druga faza, u kojoj se nivolumab primenjuje kao monoterapija, intravenski, u dozi od 240 mg svake 2 nedelje ili u dozi od 480 mg svake 4 nedelje (samo RCC), kao što je prikazano u Tabeli 3. U fazi kada se primenjuje kao monoterapija, prvu dozu nivolumaba treba primeniti:

3 nedelje nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje 240 mg svake 2 nedelje, ili

6 nedelja nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje 480 mg svake 4 nedelje(samo RCC)

Tabela3: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije za intravensku primenu nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u terapijiRCC i CRC pozitivnog na dMMR ili MSI-H

Nivolumab

Ipilimumab

Faza kombinovane primene, svake 3 nedelje, ukupno 4 ciklusa

3 mg/kgtokom 30 minuta

1 mg/kg tokom 30 minuta

Faza monoterapije

240 mg svake2 nedelje tokom 30 minuta ili 480 mg svake4 nedelje tokom 60 minuta (samo RCC)

-

Planocelularni karcinom jednjaka

Preporučena doza iznosi 3 mg/kg nivolumaba svake 2 nedelje ili 360 mg nivolumaba svake 3 nedelje primenjuje seintravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba koji se primenjuje intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedelja. Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Lek Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom

Karcinom ćelija bubrega

Preporučena doza nivolumaba iznosi 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje, a primenjuje se intravenski u kombinaciji sa 40 mg kabozantiniba datog peroralno jednom dnevno.

Tabela4: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije za intravensku primenu nivolumaba u kombinaciji sa peroralnom primenom kabozantiniba u terapijiRCC

Faza kombinovane primene

Nivolumab

Kabozantinib

240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta, ili 480 mg svake 4 nedelje tokom 60 minuta

40 mg jednom dnevno

Lek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom Nemikrocelularni karcinom pluća

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake3 nedeljeu kombinaciji sa 1mg/kg ipilimumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedelja i hemioterapijomna bazi platine, koja se primjenjuje svake3 nedelje. Nakon završena 2 ciklusa hemioterapije, u nastavku lečenja primenjuje se nivolumab u dozi od 360 mg primenjenoj intravenski svake3 nedeljeu kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja. Preporučuje se nastavak lečenja do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kodpacijenata bez progresije bolesti.

Lek Opdivo u kombinaciji sa hemioterapijom

Neoadjuvantno lečenjenemikrocelularnog karcinoma pluća

Preporučena doza je 360 mg nivolumaba koja se primenjuje intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine svake 3 nedelje tokom 3 ciklusa (videti odeljak 5.1).

Planocelularni karcinom jednjaka

Preporučena doza nivolumaba iznosi 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje, primenjeno intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine (videti odeljak5.1). Primenu nivolumaba nastaviti do progresije bolesti, ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba koji se daje intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine koja se primenjuje svake 3 nedelje ili 240 mg nivolumaba koji se daje intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine koja se primenjuje svake 2 nedelje (videti odeljak 5.1). Terapija nivolumabom se preporučuje do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Prva linija lečenja neresektabilnog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom svake 3 nedelje do najviše 6 ciklusa, nakon čega sledi monoterapija nivolumabom koja se primenjuje intravenski u dozi od 240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili u dozi od 480 mg na svake 4 nedelje u toku 30 minuta (videti odeljak 5.1). Preporučuje se nastavak lečenja nivolumabom do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca od prve doze, u zavisnosti od toga šta se prvo dogodi.

Trajanje terapije

Terapiju lekom Opdivo, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom ili drugim lekovima, treba nastaviti sve dok postoji klinička korist ili do trenutka kada pacijent više ne može da podnese terapiju (odnosno do maksimalnog trajanja lečenja navedenog za pojedinu indikaciju).

Za adjuvantnu terapiju, maksimalna dužina terapije lekom Opdivo iznosi 12 meseci.

Kod lečenja lekom Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom, primenu leka Opdivo treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti. Primenu kabozantiniba treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Videti sažetak karakteristika leka za kabozantinib.

Primećeni su netipični odgovori, tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nove male lezije tokom prvih nekoliko meseci, nakon čega se tumor smanjuje. Preporučuje se nastavak lečenja nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom kod klinički stabilnih pacijenata sa početnim znakovima progresije bolesti, dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Ne preporučuje se povećavanje ili smanjivanje doze leka Opdivo, kako u monoterapiji, tako ni u kombinovanoj terapiji sa drugim lekovima. U zavisnosti od bezbednosti i podnošljivosti leka kod svakog pacijenta pojedinačno, može biti potrebno odlaganje ili prekid primene leka. Uputstvo za trajni prekid terapije ili odlaganje primene dato je u Tabeli 5. Detaljno uputstvo za zbrinjavanje imunski-posredovanih neželjenih reakcija datoje u odeljku 4.4. Kad se nivolumab primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, za informacije o doziranju tih drugih lekova treba pročitati njihove sažetke karakteristika leka.

Tabela 5: Preporučene modifikacije u terapiji lekom Opdivo ili lekom Opdivo u kombinaciji

Imunski-posredovane neželjene reakcije

Imunski posredovan pneumonitis

Težina reakcije

Pneumonitis 2. stepena

Modifikacija terapije

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku, dok se ne poboljšaju radiografske abnormalnosti i dok se ne

dovrši terapija kortikosteroidima

Pneumonitis 3. ili 4. stepena

Dijareja ili kolitis 2. stepena

Trajno prekinuti terapiju

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši terapija kortikosteroidima, ako je potrebna.

Imunski posredovan kolitis

Imunski posredovan hepatitis

NAPOMENA: za pacijente sa RCC koji se leče lekom Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom i imaju povećane vrednosti enzima jetre, videti smernice za doziranje navedene u nastavku ove tabele.

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Imunski posredovane endokrinopatije

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Dijareja ili kolitis 3. stepena

- Opdivo monoterapija

- Opdivo + ipilimumaba

Dijareja ili kolitis 4. stepena Povećanje nivoa aspartat-aminotransferaze (AST), alanin-aminotransferaze (ALT) ili ukupnog bilirubina 2. stepena

Povećanje nivoa AST-a, ALT-a ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stepena

Povećanje nivoa kreatinina 2. ili 3. stepena

Povećanje nivoa kreatinina 4. stepena

Simptomatska hipotireoza, hipertireoza, ili zapaljenje hipofize 2. ili 3. stepena, insuficijencija nadbubrežne žlezde 2. stepena,

dijabetes 3. stepena

Hipotireoza 4. stepena Hipertireoza 4. stepena Zapaljenje hipofize 4. stepena Insuficijencija nadbubrežne žlezde 3. ili 4. stepena Dijabetes 4. stepena

Osip 3. stepena

Osip 4. stepena

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši terapija kortikosteroidima.

Trajno prekinuti terapiju

Trajno prekinuti terapiju Odložiti primenu doze(a) dok se

laboratorijske vrednosti ne vrate na početne i dok se ne završi terapija kortikosteroidima, ako je potrebna.

Trajno prekinuti terapiju

Odložiti primenu doze(a) dok se nivo kreatinina ne vrati na početnu vrednost i dok se ne završi terapija kortikosteroidima.

Trajno prekinuti terapiju

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne završi terapija kortikosteroidima (ako je potrebna za terapiju simptoma akutnogzapaljenja). Terapiju lekom Opdivo treba nastaviti uz hormonsku supstitucionu terapijub, pod uslovom da nema nikakvih simptoma.

Trajnoprekinuti terapiju

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne završi terapija kortikosteroidima

Trajno prekinuti terapiju

Imunski posredovan miokarditis

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

Stevens Johnson-ov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN)

Miokarditis 2. stepena

Miokarditis 3. ili 4. stepena neželjena reakcija 3. stepena (prva pojava)

Trajno prekinuti terapiju (videti odeljak 4.4)

Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne završi terapija kortikosteroidimac

Trajno prekinuti terapiju Odložiti primenu doze(a)

4. stepen ili rekurentna 3. stepena; perzistentna 2. stepena

ili 3. stepena koja ne prolazi Trajno prekinuti terapiju uprkos modifikacijama terapije;

nemogućnost smanjenja doze kortikosteroida na 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan

Napomena: Stepeni toksičnosti su navedeni prema verziji 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4).

a Tokom primene u drugojfaziterapije (monotreapija nivolumabom) nakon kombinovane terapije, trajno

prekinuti terapiju ukoliko se jave dijareja ili kolitis 3. stepena

b Preporuka za primenu hormonske supstitucione terapije navedena je u odeljku 4.4

c Bezbednost ponovnog uvođenja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabomu terapiju kod pacijenata koji su prethodno imali imunski posredovan miokarditis nije poznata.

Primenu leka Opdivokao monoterapijeiliu kombinaciji sa drugim lekovima treba trajno prekinuti u slučaju:

• neželjenih reakcija 4. stepena ili rekurentnih neželjenih reakcija 3. stepena

• perzistentnih neželjenih reakcija 2. ili 3. stepena koje ne prolazeuprkos njihovoj terapiji

Pacijenti koji se leče lekom Opdivo moraju da dobiju „Karticu sa upozorenjima za pacijenta“ i moraju da budu obavešteni o rizicima koje sa sobom nosi terapija lekom Opdivo (videti i Uputstvo za lek).

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, ukoliko se odloži primena bilo kog od dva leka, treba odložiti i primenu drugog leka. Ako se nakon odlaganja nastavi sa primenom, lečenje se može nastaviti ili kombinovanom terapijom ili monoterapijom lekom Opdivo, u zavisnosti od kliničke procene stanja svakog pacijenta pojedinačno.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, za doziranje drugih lekova iz kombinovane terapije pogledajte SmPC tih lekova. Ako se odloži primena nekog od tih lekova, primena ostalih lekova se može nastaviti. Ako se doziranje nastavi posle odlaganja, na osnovu individualne procene pacijenta lečenje se može nastaviti bilo kombinovanom terapijom, samo monoterapijom lekom Opdivo ili samo hemioterapijom.

Lek Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom u terapiji RCC

Kad se primenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom, za lek Opdivo se primenjuju modifikacije lečenja navedene u Tabeli5. Osim toga, kod pacijenata sa RCC koji se leče lekom Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom i imaju povećane vrednosti enzima jetre:

ako su vrednosti ALT ili AST > 3 puta, ali ≤ 10puta iznad gornje granice normale (GGN) bez istovremenog povećanja ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN-a, primenu leka Opdivo i kabozantiniba treba odložiti dok se te neželjene reakcije ne ublaže do 0. - 1. stepena. Može se razmotriti lečenje kortikosteroidima. Nakon oporavka može se razmotriti ponovo uvođenje jednog ili oba leka. U slučaju ponovljenog uvođenja kabozantiniba, videti sažetak karakteristika leka za kabozantinib.

ako su vrednosti ALT ili AST > 10puta iznad GGN-a ili > 3 puta iznad GGN, a istovremeno vrednost ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN, potrebno je trajno prekinuti primenu leka Opdivo i kabozantiniba, a može se razmotriti i lečenje kortikosteroidima.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Opdivo kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena, osim kod adolescenata od 12 godina i starijih sa melanomom. Trenutno dostupni podaci za lek Opdivo u monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom opisani su u odeljcima 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (≥65 godina) (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke (PK) analize, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Podaci o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni da bi se mogao doneti zaključak o primenileka u toj populaciji.

Pacijenti sa oslabljenom funkcije jetre

Na osnovu rezultata populacione PK analize nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Podaci o primeni leka kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni da bi se mogao doneti zaključak o primeni leka u tim populacijama. Lek Opdivo se mora primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim (ukupan bilirubin >1,5 - 3 puta od gornje granice normalne vrednosti [GGN] i bilo koja vrednost AST-a) ili teškim (ukupan bilirubin >3 puta od GGN i bilo koja vrednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre.

Način primene

Lek Opdivo je namenjen samo za intravensku primenu. Primenjuje se kao intravenska infuzija tokom 30 ili 60 minuta, u zavisnosti od doze (videti Tabelu 1, 2, 3 i 4). Infuzija mora da se primeni kroz sterilan i apirogen in-line filter male sposobnosti vezivanja proteina koji ima pore veličine od 0,2-1,2 mikrometra.

Lek Opdivo ne sme da se primenjuje kaobrza intravenska ili bolus injekcija.

Ukupna potrebna doza leka Opdivo može da se primeni kao infuzija, direktno, kao rastvor koncentracije 10 mg/mL, ili da se razblaži 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju natrijum-hlorida, ili 50 mg/mL (5%) rastvorom za infuziju glukoze (videti odeljak 6.6).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, i/ili hemioterapijom, treba prvo primeniti lek Opdivo, a zatim istog dana i ipilimumab (ako je to primenljivo) i hemioterapiju. Za svaku infuziju treba upotrebiti posebneinfuzione kese i filtere.

Pre primene videtiodeljak 6.6 za uputstvoza pripremu leka i rukovanje lekom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Procena statusa PD-L1

Prilikom procene PD-L1 statusa tumora, važno je da se koristi dobro potvrđena i robusna metodologija.

Imunski posredovane neželjene reakcije

Kada se nivolumab primenjuje kao kombinovana terapija, pre početka lečenja potrebno je pročitati SmPC ostalih lekova kombinovane terapije. Imunski posredovane neželjene reakcije javljale su se češće kada se nivolumab primenjivao u kombinaciji sa ipilimumabom nego kada se primenjivao u monoterapiji. Učestalost imunski posredovanih neželjenih reakcija bila je slična kada se nivolumab primenjivao u kombinaciji sa kabozantinibom i kada se primenjivao u monoterapiji. Zbog toga smernice za imunski uzrokovane neželjene reakcije navedene u nastavku važe i za lek Opdivo u kombinovanoj terapiji, osim ako nema specifičnih napomena. Većina imunski posredovanih neželjenih reakcija se poboljšala ili povukla uz odgovarajuću terapiju, uključujući uvođenje kortikosteroida i modifikaciju terapije (vidjeti odeljak 4.2).

Imunski posredovane neželjene reakcije mogu da utiču na više telesnih sistema istovremeno.

Kod kombinovane terapije prijavljene su i kardiološke i respiratorne neželjene reakcije, uključujići plućnu emboliju. Pacijente treba kontinuirano pratiti zbog moguće pojave kardioloških i respiratornih neželjenih reakcija, a takođe treba pre i povremeno tokom lečenja pratiti kliničke znakove, simptome i odstupanja u laboratorijskim nalazima koji upućuju na poremećaje elektrolita i dehidrataciju. Kombinovanu primenu nivolumaba sa ipilimumabom treba prekinuti u slučaju pojave opasnih po život ili rekurentnih teških kardioloških i respiratornih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).

Pacijente je potrebno kontinuirano pratiti (najmanje još 5 meseci nakon poslednje doze), jer prilikom primene nivolumaba ili kombinacije nivolumaba sa ipilimumabom neželjena dejstva mogu da se jave u bilo kom trenutku tokom ili nakon prekida terapije.

U slučaju sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije potrebno je napraviti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. U zavisnosti od težine neželjene reakcije, primena nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba da se odloži i da se primene kortikosteroidi. Ako se u terapiji neželjene reakcije primenjuje imunosupresija kortikosteroidima, njihova doza mora da se smanjuje postepeno u periodu od najmanje mesec dana nakon poboljšanja. Naglo smanjenje doze može da dovede do pogoršanja ili ponovne pojave neželjene reakcije. Ako uprkos primeni kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, potrebno je uvesti i imunosupresivnu terapiju koja ne uključuje kortikosteroide.

Terapija nivolumabom i nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom ne sme da se nastavi dok pacijent prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugu imunosupresivnu terapiju. Pacijentima koji primaju imunosupresivnu terapiju treba profilaktički davati antibiotike radi sprečavanja oportunističkih infekcija.

Terapija nivolumabom i nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora da se trajno prekine u slučaju bilo koje teške, imunski posredovane neželjene reakcije koja se ponovi, kao i u slučaju imunski posredovane neželjene reakcije koja ugrožava život.

Imunski posredovan pneumonitis

Kod monoterapije nivolumabom ili kombinacije nivolumaba sa ipilimumabom, primećeni su teški pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa, poput radiografskih promena (npr. fokalnih zasenčenja po tipu „mlečnog stakla“, difuznih infiltrata), dispneje i hipoksije. Moraju da se isključe infektivne etiologije i one povezane sa bolešću.

U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stepena, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine i da se započne primena kortikosteroida u dozi od 2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju pneumonitisa 2. stepena (simptomatskog), primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti.

Imunski posredovan kolitis

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primećeni su teška dijareja ili kolitis (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog mogućeg nastupa dijareje i dodatnih simptoma kolitisa, poput bola u abdomenu i sluzi ili krvi u stolici. Kod pacijenata sa imunski posredovanim kolitisom refraktornim na kortikosteroide prijavljeni su slučajevi citomegalovirusne (CMV) infekcije/reaktivacije citomegalovirusa. Potrebno je isključiti infektivne i druge etiologije dijareje, te se zato moraju sprovesti odgovarajući laboratorijski testovi i dodatna ispitivanja. Ukoliko se potvrdi dijagnoza imunski posredovanog kolitisa refraktornog na kortikosteroide, treba razmotriti uvođenje nekog drugog imunosupresiva kao dodatka kortikosteroidnoj terapiji ili promenu koritkosteroidne terapije.

U slučaju dijareje ili kolitisa 4. stepena, monoterapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine i da se započne terapija kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 3. stepena, primenu nivolumaba treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, monoterapija nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, monoterapija nivolumabom mora trajno da se prekine. U slučaju pojave dijareje ili kolitisa 3. stepena kod kombinovane terapije nivolumabom

i ipilimumabom treba trajno prekinuti terapiju i započeti lečenje kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 2. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti. Perzistentnu dijareju ili kolitis treba lečiti kortikosteroidima u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako bez obzira na uvođenje kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine.

Imunski posredovan hepatitis

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primećen je težak hepatitis (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma

hepatitisa, poput povećanih vrednosti transaminaza i ukupnog bilirubina. Potrebno je isključiti infektivne etiologije i one povezane sa bolešću.

U slučaju povećanih vrednosti transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stepena, terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti i treba započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju povećanih vrednosti transaminaza ili ukupnog bilirubina 2. stepena, potrebno je odložiti primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom. Ako povećanja navedenih laboratorijskih vrednosti potraju, treba dati kortikosteroide u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine.

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Kod monoterapije nivolumabom ili kombinovane terapije nivolumaba sa ipilimumabom primećeni su težak nefritis i disfunkcija bubrega (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa i disfunkcije bubrega. Kod većine pacijenata prisutno je asimptomatsko povećanje vrednosti kreatinina u serumu. Potrebno je isključiti etiologije povezane sa bolešću.

U slučaju povećanja vrednosti kreatinina 4. stepena, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine i treba započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju povećanja vrednosti kreatinina 2. ili 3. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti.

Imunski posredovane endokrinopatije

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom primećene su teške endokrinopatije, uključujući hipotireozu, hipertireozu, insuficijenciju nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu adrenokortikalnu insuficijenciju), zapaljenje hipofize (uključujući hipopituitarizam), dijabetes melitus i dijabetesnu ketoacidozu (videti odeljak 4.8).

Stanje pacijenata je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija, zbog moguće hiperglikemije kao i mogućih promena u funkciji štitaste žlezde (na početku terapije, povremeno tokom terapije i prema potrebi na osnovu kliničke procene). Kod pacijenata se mogu javiti umor, glavobolja, promene mentalnog statusa, bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost creva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi koji mogu da liče da potiču od npr. metastaza na mozgu ili osnovne bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija, znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunski posredovanim.

U slučaju simptomatske hipotireoze, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti supstitucionu terapiju tiroidnog hormona. U slučaju simptomatske hipertireoze, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti antitiroidnu terapiju. Ako se sumnja na akutno zapaljenje štitaste žlezde, treba razmotriti i primenu kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje,

terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Potrebno je nastaviti sa praćenjem funkcije štitaste žlezde kako bi se primenila odgovarajuća supstituciona hormonska terapija. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju hipertireoze ili hipotireoze koje ugrožavaju život pacijenta.

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlezde 2. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti fiziološku supstitucionu terapiju kortikosteroidima. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju teške (3. stepen) ili insuficijencije nadbubrežne žlezde koja ugrožava život pacijenta (4. stepen). Potrebno je nastaviti praćenje funkcije nadbubrežne žlezde i vrednosti hormona kako bi se osigurala primena odgovarajuće kortikosteroidne supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog zapaljenja hipofize 2. ili 3. stepena, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti supstitucionu hormonsku terapiju. Ako se sumnja na akutno zapaljenje hipofize, treba razmotriti primenu kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju zapaljenja hipofize koja ugrožava život pacijenta (4. stepen). Potrebno je nastaviti praćenje funkcije hipofize i vrednosti hormona kako bi se osigurala primena odgovarajuće hormonske supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog dijabetesa, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti insulinsku supstitucionu terapiju. Potrebno je nastaviti praćenje koncentracije šećera u krvi kako bi se primenila odgovarajuća insulinska supstituciona terapija. Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba trajno prekinuti u slučaju dijabetesa koji ugrožava život pacijenta.

Imunski posredovane neželjene reakcije nakoži

Kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom i ređe kod monoterapije nivolumabom, primećen je težak oblik osipa (videti odeljak 4.8). Primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom potrebno je odložiti u slučaju osipa 3. stepena ili je prekinuti u slučaju osipa 4. stepena. Težak osip treba lečiti visokim dozama kortikosteroida od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

Primećeni su retki slučajevi SJS i TEN, neki i sa smrtnim ishodom. Ukoliko se jave znakovi ili simptomi SJS ili TEN, terapiju nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba prekinuti i pacijenta prebaciti na specijalističko odeljenje radi pregleda i lečenja. Ako se potvrdi SJS ili TEN tokom primene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom, preporučuje se trajni prekid terapije (videti odeljak 4.2).

Potreban je oprez kada se primena nivolumaba razmatra kod pacijenata koji su već doživeli tešku ili po život opasnu neželjenu reakciju na koži tokom prethodnog lečenja drugim lekovima za terapiju karcinoma koji stimulišu imunski sistem.

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

Sledeće imunski posredovane neželjene reakcije prijavljene su kod manje od 1% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali različite doze monoterapije nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom, u terapiji različitih vrsta tumora: pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimunska neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i n. abducens), Guillain-Barréov sindrom, mijastenija gravis, mijastenični sindrom, aseptički meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis, rabdomioliza i mijelitis. Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada sindroma, hipoparatiroidizma i neinefektivni cystitis (videtiodeljke4.2 i 4.8).

U slučaju sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije, treba izvršiti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. U zavisnosti od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i primeniti kortikosteroide. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora da se trajno prekine ako se bilo koja od teških imunski posredovanih neželjenih reakcija povrati i ako nastupi bilo koja imunski posredovana neželjena reakcija koja ugrožava život pacijenta.

Prijavljeni su slučajevi miotoksičnosti (miozitis, miokarditis, rabdomioliza), neki sa smrtnom ishodom, prilikom primene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom. Ukoliko se kod pacijenta razviju znakovi i simptoma miotoksičnosti, potrebno je započeti pažljivo praćenje i bez odlaganja uputiti pacijenta lekaru specijalisti na procenu i lečenje. U zavisnosti od težine miotoksičnosti, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti ili trajno prekinuti (videti odeljak 4.2) i započeti odgovarajuće lečenje.

Za postavljanje dijagnoze miokarditisa potreban je visok indeks sumnje. Pacijente sa srčanim ili srčano-plućnim simptomima treba proceniti zbog potencijalnog miokarditisa. U slučaju sumnje na miokarditis, potrebno je odmah uvesti visoku dozu steroida (1-2 mg/kg/dan prednizona ili 1-2 mg/kg/dan metilprednizolona) i odmah konsultovati kardiologa i uraditi dijagnostičke testove u skladu sa važećim kliničkim smernicama. Kada se postavi dijagnoza miokarditisa, primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti ili trajno prekinuti (videti odeljak 4.2).

U postmarketinškom periodu prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa kod pacijenata koji su lečeni PD-1 inhibitorima. Terapija nivolumabom može da poveća rizik za odbacivanje kod pacijenata sa transplantacijom solidnih organa. Kod ovih pacijenata treba razmotriti odnos koristi od terapije nivolumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.

Primećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod primene nivolumaba u monoterapiji i nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Potreban je oprez kada se nivolumab primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa ipilimumabom. Ako je potvrđen HLH, potrebno je prekinuti primenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i započeti lečenje HLH-a.

Reakcije na primenu infuzije

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su teški oblici reakcija na primenu infuzije nivolumaba ili nivolumaba u kominaciji sa ipilimumabom (videti odeljak 4.8). U slučaju teške ili reakcije na primenu infuzije koja ugrožava život pacijenta, infuzija nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom mora da se prekine i da se primeni odgovarajuća medicinska terapija. Pacijenti sa blagim ili umerenim reakcijama na primenu infuzije mogu da primaju nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom pod strogim nadzorom i uz primenu premedikacije za profilaksu reakcije na primenu infuzije u skladu sa lokalnim smernicama.

Posebne mere opreza specifične za određena oboljenja

Uznapredovali melanom

Pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥2, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, autoimunom bolešću, kao i pacijenti koji su prethodno primali sistemske imunosupresive, nisu bili uključeni u pivotalne kliničke studije nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (videti odeljak 4.5 i 5.1). Pacijenti sa očnim/uvealnim melanomom nisu bili uključeni u pivotalne kliničke studije primene leka kod melanoma. Osim toga, iz studije CA209037 su isključeni pacijenti koji su imali neželjene reakcije 4. stepena povezane sa anti-CTLA-4 terapijom (videti odeljak 5.1). U studiju CA209172 bili su uključeni bolesnici sa početnom ocenom funkcionalnog statusa 2, lečenim leptomeningealnim metastazama, očnim/uvealnim melanomom, autoimunom bolešću i neželjenim reakcijama 3. - 4. stepena povezanim sa prethodnom anti-CTLA-4 terapijom (videti odeljak 5.1). S obzirom

na nedostatak podataka za primenu leka kod pacijenata koji su pre uključivanja u studiju primali sistemske imunosupresive i kod pacijenata sa aktivnim moždanim ili leptomeningealnim metastazama, nivolumab se u navedenim populacijama mora primenjivati oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, duže preživljavanje bez progresije bolesti usled kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom je ustanovljeno samo kod pacijenata sa tumorom sa niskim stepenom ekspresije PD-L1. Poboljšanje ukupnog preživljavanja je bilo slično kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom u odnosu na monoterapiju nivolumabom kod pacijenata sa tumorom sa visokim stepenom ekspresije PD-L1 (PD-L1 ≥1%). Pre početka kombinovane terapije, lekari treba pažljivo da procene karakteirstike svakog pacijenta i tumora, uzimajući u obzir primećene koristi i toksičnost kombinovane terapije u odnosu na monoterapiju nivolumabom (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Primena nivolumaba kod pacijenata sa izrazito progresivnim melanomom

Pre nego što se započne terapija pacijenata sa izrazito progresivnim oboljenjem, lekari treba da uzmu u obzir odložen početak delovanja nivolumaba (videti odeljak 5.1).

Adjuvantna terapija melanoma

Nema podataka o adjuvantnoj terapiji melanoma kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika (videti odeljke 4.5 i 5.1):

pacijenti koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje koje je zahevalo sistemsku terapiju kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivnim lekovima

pacijenti sa prethodno lečenim melanomom (osim pacijenata podvrgnutih hiruršom zahvatu, adjuvantnoj radioterapiji nakon neurohirurške resekcije lezija u centralnom nervnom sistemu, kao i pacijenata koji su prethodno primali adjuvantnu terapiju interferonom koja je završila ≥ 6 meseci pre randomizacije)

pacijenti koji su prethodno primali anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 antitela (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo antitelo ili lek koji ciljano deluje na mehanizam ko-stimulacije T-ćelija ili kontrolne tačake)

osobe mlađe od 18 godina.

S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u navedenim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Nemikrocelularni karcinom pluća Prva linija lečenja NSCLC-a

Pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom bolešću pluća, medicinskim stanjima koja zahtevaju primenu sistemskih imunosupresiva ili aktivnim (nelečenim) metastazama u mozgu, kao i bolesnici koji su prethodno primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolesti ili koji su imali senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ili translokacije gena ALK nisu bili uključeni u pivotalno ispitivanje primene u prvoj liniji lečenja NSCLC-a (videti odeljke 4.5 i 5.1). Dostupni su ograničeni podaci o primeni kod starijih pacijenata (≥ 75godina) (videti odeljak5.1). Kod tih pacijenata nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijomtreba primenjivati uz oprez i nakon pažljive procene odnosa moguće koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Lečenje NSCLC-a nakon prethodne hemioterapije

Pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥2, aktivnim metastazama na mozgu ili autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, kao i pacijenti koji su prethodno primali sistemske imunosupresive, nisu bili uključeni u pivotalne kliničke studije primene leka u terapiji NSCLC (videti odeljke 4.5 i 5.1). U studiju CA209171 bili su uključeni pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa 2 (videti odeljak 5.1). S obzirom na nedostatak podataka za pacijente sa aktivnim metastazama na mozgu ili autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, kao i za pacijente koji su

prethodno primali sistemske imunosupresive, nivolumab se u navedenim populacijama mora primenjivati oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa lošijim prognostičkim karakteristikama i/ili agresivnom bolešću, lekari treba da uzmu u obzir odloženi početak delovanja nivolumaba. Kod neskvamoznog NSCLC-a primećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom 3 meseca u grupi lečenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala docetaksel. Faktori povezani sa ranom pojavom smrti bili su lošiji prognostički faktori i/ili agresivnija bolest u kombinaciji sa niskim nivoom ili izostankom ekspresije tumora PD-L1 (videti odeljak5.1).

Neoadjuvantno lečenje NSCLC

Pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥2, aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, zdravstvenim stanjima koja zahtevaju sistemsku imunosupresiju, neresektabilnom ili metastatskom bolešću, koji su prethodno primali antitumorsku terapiju za resektabilnu bolest, ili koji su imali poznate EGFR mutacije ili ALK translokacije bili su isključeni iz pivotalne studije neoadjuvantnog lečenja resektabilnog NSCLC (videti odeljak 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom mora da se primenjuje oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Maligni pleuralni mezoteliom

U pivotalno ispitivanje prve linije lečenja MPM-a nisu bili uključeni pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma, perikardijuma, testisa ili seroznog omotača testisa (tunica vaginalis), intersticijskom plućnom bolešću, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva i moždanim metastazama (osim ako nisu bile hirurški resecirane ili lečene stereotaktičkom radioterapijom i nije došlo do njihovog daljeg razvoja u okviru 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje) (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom u tim populacijama treba primjenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa mogućih koristi i rizika za svakog pacijenta posebno.

Karcinom ćelijabubrega

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji saipilimumabom

Pacijenti sa prethodnim metastazama na mozgu, aktivnim autoimunskim oboljenjem ili oni čije zdravstveno stanje zahteva primenu sistemskih imunosupresiva, nisu bili uključeni u kliničke studije primene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (videti odeljke 4.5 i 5.1). Usled nedostatka podataka, nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom treba oprezno primenjivati u navedenim populacijama, nakon pažljive procene mogućeg rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Pacijenti sa postojećim metastazama na mozgu, aktivnim autoimunskim oboljenjem ili oni čije zdravstveno stanje zahteva primenu sistemskih imunosupresiva, nisu bili uključeni u kliničke studije primene nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom (videti odeljke 4.5 i 5.1). Usled nedostatka podataka, nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom treba oprezno primenjivati u navedenim populacijama, nakon pažljive procene mogućeg rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Kad se nivolumab primjenjivao zajedno sa kabozantinibom, kod pacijenata sa uznapredovalim RCC prijavljena je veća učestalost povećanja vrednosti ALT i AST 3. i 4. stepena nego kod primene nivolumaba u monoterapiji (videti odeljak4.8). Enzime jetre treba kontrolisati pre početka terapije, kao i periodično, tokom terapije. Za oba se leka treba primenjivati smernicu za medicinsko zbrinjavanje neželjenih reakcija (videti odeljak4.2 i SmPC za kabozantinib).

Klasičan Hodgkinov limfom

Pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem i simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća nisu bili uključeni u kliničke studije primene leka kod kHL (videti odeljak 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u navedenim populacijama mora primenjivati oprezno, nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

Prilikom praćenja pacijenata sa kHL koji su bili podvrgnuti alogenoj HSCT nakon prethodnog izlaganja nivolumabu zabeleženi su slučajevi akutne graft-versus-host-disease (aGVHD) i smrtni ishodi transplantacije. Potrebno je pažljivo razmotriti moguće koristi HSCT-a i potencijalno povećan rizik od komplikacija povezanih sa transplantacijom za svaki slučaj pojedinačno (videti odeljak4.8).

Tokom postmarketinškog praćenja, kod pacijenata koji su lečeni nivolumabom nakon alogene HSCT, prijavljeni su slučajevi iznenadnog razvoja teškog oblika GVHD, neki sa smrtnim ishodom. Lečenje nivolumabom može povećati rizik za razvoj teškog oblika GVHD i smrti kod pacijenata kojisu prethodno podvrgnuti alogenoj transplantaciji koštane srži, uglavnom kod onih pacijenata kod kojih je već prethodno dolazilo doGVHD. Kod ovih pacijenata treba proceniti korist lečenja nivolumabom u odnosu na moguć rizik (videti odeljak 4.8).

Karcinom glave i vrata

U kliničko ispitivanje za SCCHN nisu bili uključeni pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥ 2, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva ili karcinomom nazofarinksa ili pljuvačnih žlezda kao primarnim mestima tumora (videti odeljke4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa lošijim prognostičkim faktorima i/ili agresivnom bolešću, lekari treba da uzmu u obzir odloženi početak delovanja nivolumaba. Kod karcinoma glave i vrata, primećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom perioda od 3 meseca u grupi lečenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala docetaksel. Faktori povezani sa ranom pojavom smrti bili su funkcionalni ECOG status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), bolest koja je brzo progredirala na prethodnoj terapiji platinom i veliko tumorsko opterećenje.

Urotelijalni karcinom

Terapija uznapredovalog urotelijalnog karcinoma

U klinička ispitivanja kod urotelijalnog karcinoma nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Adjuvantna terapija urotelijalnog karcinoma

U kliničko ispitivanje kod adjuvantne terapije urotelijalnog karcinoma nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2 (osim pacijenata sa početnim funkcionalnim statusom2 koji nisu primili neoadjuvantnu hemioterapiju zasnovanu na cisplatinu i za koje se smatra da nisu pogodni za adjuvantnu hemioterapiju cisplatinom), dokazima bolesti nakon hirurškog zahvata, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pacijenta posebno.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

U kliničko ispitivanje kod metastatskog CRC pozitivnog na dMMR ili MSI-H nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Planocelularni karcinom jednjaka Prva linija lečenja OSCC

U kliničko ispitivanje kod OSCC nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥2, anamnezom postojećih metastaza u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva ili visokim rizikom od krvarenja ili fistule zbog vidljive invazije tumora u organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka (videti odeljke4.5 i5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom ili hemioterapijom u tim se populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pacijenta posebno.

U ispitivanju primene u prvoj liniji lečenja OSCC primećenje veći broj smrtnih slučajeva unutar perioda od 4 meseca uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju. Pre nego što se započne terapija kod pacijenata sa lošijim prognostičkim podacima i/ili agresivnom bolešću potrebno je da lekari uzmu u obzir odloženi nastup učinka nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (videti odeljak 5.1).

TerapijaOSCC nakon prethodne prvolinijske hemioterapije

Većina raspoloživih kliničkih podataka za terapiju planocelularnog karcinoma jednjaka prikupljena je kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljak 5.1).

U kliničko ispitivanje kod OSCC-a nisu bili uključeni pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥ 2, metastazama u mozgu koje su bile simptomatske ili su zahtevale lečenje, primetnom invazijom tumora u susedne organe jednjaku (npr. aortu ili resporatorni trakt), aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primjenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa OSCC, lekari treba da uzmu u obzir odloženi početak delovanja nivolumaba. Kod pacijenata koji su primali nivolumab primećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom peroda od 2,5 meseca nakon randomizacije u poređenju sa onima koji su primali hemioterapiju. Nisu utvrđeni specifični faktori povezani sa ranim nastupom smrti (videti odeljak5.1).

Adjuvantna terapija karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja

U kliničko ispitivanje kod karcinoma jednjaka i gastroezofagealnog spoja nisu bili uključeni pacijenti s početnim funkcionalnim statusom≥ 2, kao ni oni koji pre hirurškog zahvata nisu istovremeno primili hemoradioterapiju i oni koji su imali resektabilnu bolest stadijuma IV, aktivnu autoimunu bolest ili medicinska stanja koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti odjeljke4.5 i5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spojaili jednjaka

U kliničku studiju adenokarcinoma želuca, GEJ ili jednjaka nisu bili uključeni pacijenti koji su imali početni skor ECOG učinka ≥ 2, nelečene metastaze u centralnom nervnom sistemu, aktivnu, poznatu ili suspektnu autoimunu bolest, ili sa medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). Usled nedostatka podataka, kod ovih pacijenata, nivolumab u kombinaciji sa

hemioterapijom treba koristiti oprezno, nakon pažljivog razmatranja potencijalne koristi/rizika za svakog pacijenta posebno.

U studiju CA209649 nisu bili uključeni pacijenti sa poznatim HER2-pozitivnim statusom. Pacijenti sa neodređenim statusom bili su dozvoljeni u studiji i predstavljali su 40,3% pacijenata (videti odeljak 5.1).

Pacijenti na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma

Jedan mL ovog leka sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrijuma. Ovaj lek sadrži 10 mg natrijuma po bočici od 4 mL, 25 mg natrijuma po bočici od 10 mL, 30 mg natrijuma po bočici od 12 mL,odnosno 60 mg natrijuma po bočici od 24 mL, što odgovara 0,5%;1,25%, 1,5%, odnosno 3% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Svi lekari koji propisuju lek Opdivo moraju dobro da poznaju informacije za lekare i smernice za lečenje. Lekar koji propisuje lek mora sa pacijentom da razgovara o rizicima terapije lekom Opdivo. Pacijent će svaki put kada mu se propiše lek dobiti i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nivolumab je humano monoklonsko antitelo i zbog toga nisu rađene farmakokinetičke studije interakcija. Budući da se monoklonska antitela ne metabolišu enzimima citohroma P450 (CYP) niti drugim enzimima koji metabolišu lekove, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istovremenom primenom drugih lekova uticati na farmakokinetiku nivolumaba.

Drugi oblici interakcija

Sistemska imunosupresija

Treba izbegavati primenu sistemskih kortikosteroida i drugih imunosupresiva na početku terapije, pre uvođenja nivolumaba, jer ti lekovi mogu da utiču na njegovu farmakodinamiku. Međutim, sistemski kortikosteroidi i drugi imunosupresivi mogu da se koriste nakon uvođenja u terapiju leka nivolumaba za lečenje imunski posredovanih neželjenih reakcija. Preliminarni rezultati pokazuju da sistemska imunosupresija nakon započinjanja terapije nivolumabom ne isključuje odgovor na nivolumab.

Trudnoća

Nema prijavljenih podataka o primeni nivolumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na embriofetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Poznato je da ljudski IgG4 prolazi kroz placentalnu barijeru, a nivolumab je IgG4; zbog toga može doći do prenosa nivolumaba sa majke na plod u razvoju. Ne preporučuje se korišćenje nivolumaba tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasne metode kontracepcije, osim u slučajevima kada klinička korist nadmašuje mogući rizik. Efikasne metode kontracepcijetreba koristiti najmanje pet meseci nakon poslednje doze nivolumaba.

Dojenje

Nije poznato da li se nivolumab izlučuje u majčino mleko. Budući da se mnogi lekovi, uključujući antitela, mogu izlučiti u majčino mleko, ne može da se isključi rizik za novorođenčad/odojčad. Mora se doneti odluka da li će se prekinuti dojenje ili terapija nivolumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za ženu.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se ocenio uticaj nivolumaba na plodnost. Zato je uticaj nivolumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.

S obzirom na farmakodinamska svojstva nivolumaba, malo je verovatno da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zbog mogućih neželjenih dejstava poput umora (videti odeljak 4.8), pacijentima treba savetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, dok ne budu sigurni da nivolumab ne utiče štetno na njih.

Nivolumab kao monoterapija (videtiodeljak 4.2)

Sažetak bezbednosnog profila

U objedinjenim podacima primene monoterapije nivolumaba u terapiji različitih tipova tumora (n=4646), sa praćenjem od najmanje 2,3 meseca do 28 meseci, najčešće neželjene reakcije (≥10%) bile su umor (44%), mišićno-koštani bol(28%), dijareja (26%), osip (24%), kašalj(22%), mučnina (22%), svrab (19%), smanjen apetit (17%), artralgija (17%), konstipacija (16%), dispneja (16%), bol u abdomenu (15%), infekcija gornjih disajnih puteva (15%), pireksija (13%), glavobolja (13%), anemija (13%) i povraćanje (12%). Većina neželjenih reakcija je bila blaga do umereno teška (1. ili 2. stepena). Učestalost neželjenih reakcija 3. do 5. stepena bila je 44%, uz 0,3% neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom koje se pripisuju ispitivanom leku. Praćenjem od minimum 63 meseca pacijenata sa NSCLC, nisu identifikovani novi bezbednosni signali.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 6 su iz objedinjenih podataka pacijenata kod kojih je primenjen nivolumab kao monoterapija (n =4646). Neželjena dejstva su navedena prema sistemu organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); retka (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma retka (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena po opadajućoj težini.

Tabela 6: Neželjene reakcije kod nivolumab monoterapije Nivolumab monoterapija

Infekcije i infestacije Veoma česta

Česta Retka

infekcija gornjih disajnih puteva pneumonijaa , bronhitis aseptički meningitis

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Retka histiocitni nekrotizirajući limfadenitis (Kikuchijev limfadenitis) Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često limfopenijab, anemijab,i, leukopenijab, neutropenijaa,b, trombocitopenijab

Poveremena Nepoznata učestalost

eozinofilija

hemofagocitna limfohistiocitoza

Poremećaji imunskog sistema

Česta

Povremena Napoznata učestalost

Endokrini poremećaji Česta

Povremena

Retka

reakcija na primenu infuzije(uključujući sindrom otpuštanja citokina), preosetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju)c

sarkoidoza

odbacivanje transplantiranog solidnog organaf

hipotireoza, hipertireoza, tireoiditis

insuficijencija nadbubrežne žlezdej, hipopituitarizam, zapaljenje hipofize, dijabetes melitus

dijabetesna ketoacidoza, hipoparatireoidizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česta smanjen apetit, hiperglikemijab

Česta Povremena

Nepoznata učestalost

Dehidratacija, smanjena telesna masa, hipoglikemijab metabolička acidoza

sindrom lize tumorag

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta Česta Povremena

Retka

Nepoznata učestalost Poremećaji oka Česta

Povremena Nepoznata učestalost Kardiološki poremećaji

Česta Povremena

Vaskularni poremećaji Česta

Retka

glavobolja

periferna neuropatija, vrtoglavica

polineuropatija, autoimunska neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i n. abducens)

Guillain-Barréovsindrom, demijelinizacija, mijastenični sindrom, encefalitisa,k mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis)

zamagljen vid, suvoća oka uveitis

Vogt-Koyanagi-Harada sindromf

tahikardija, atrijalna fibrilacija

miokarditisa,e, perikardijalni poremećajii aritmija (uključujući ventrikularnu aritmiju)d

hipertenzija vaskulitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma česta dispnejaa, kašalj

Česta pneumonitisa, pleuralna efuzija Povremena infiltracija pluća Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česta Česta Povremena Retka

dijareja, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, konstipacija kolitisa, stomatitis, suvoća usta

pankreatitis, gastritis

duodenalni ulkus, insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest

Hepatobilijarni poremećaji

Povremena hepatitis, holestaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma česta Osipc, svrab

Česta Povremena Retka Nepoznata

vitiligo, suvoća kože, eritem, alopecija

psorijaza, rozacea multiformni eritem, , urtikarija

toksična epidermalna nekrolizaa,d, Stevens Johnson-ov sindroma Lichen sclerosusg, drugi lihenski poremećaji

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Veoma česta koštano-mišićni bol f, artralgija

Česta Povremena Retka

artritis

reumatska polimialgija,

Sjogrenov sindrom, miopatija, miozitis (i polimiozitis)a, rabdomiolizaa,d

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Česta insuficijencija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega)a Retka tubulointersticijalni nefritis, neinfektivni cistitis

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česta Česta Ispitivanjab

Umor, pireksija

bol, bol u grudima, edeml

Veoma česta

Česta

povećane vrednosti AST-a, hiponatremija, hipoalbuminemija, povećane vrednosti alkalne fosfataze, povećane vrednosti kreatinina, povećane vrednosti ALT-a, povećane vrednosti lipaze, hiperkalemija, povećane vrednosti amilaze, hipokalemija, hipomagnezemija, hipokalemija, hiperkalcemija

povećane vrednosti ukupnog bilirubina, hipernatremija, hipermagnezemija,

Učestalost neželjenih dejstava prikazanih u tabeli 6 možda se ne mogu u potpunosti pripisati samo nivolumabu, već im može doprineti i osnovna bolest.

a Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su u završenim ili aktuelnim kliničkim studijama

b Učestalost predstavlja deo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrednosti. Videti „Opis odabranih neželjenih reakcija; odstupanja u laboratorijskim vrednostima“ u nastavkuteksta.

c Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, vezikularni osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijazni dermatitis, promene na koži uzrokovane primenom leka i pemfigoid.

d Prijavljeno takođe u studijama van objedinjenih podataka. Učestalost je na osnovu izloženosti tokom celokupnog programa studija.

e Mišićno-koštani bol je složen pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, neprijatanosećaj u mišićima i kostima, mijalgiju, međurebarna mijalgija, bol u vratu, bol u ekstremitetimai bol u kičmi.

f Zabeleženo u postmarketinškom periodu(videti odeljak 4.4)

g Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

h Termin perikardijalni poremećaji se odnosi na perikarditis, perikardijalnu efuziju, tamponadu srca i

Dreslerovsindrom.

i Termin anemija je složen i uključuje, između ostalog, hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju,

smanjene vrednosti hemoglobina, anemija usled nedostatka gvožđa i smanjenja broja crvenih krvnih

zrnaca.

j Uključuje insuficijenciju nadbubrežne žlezde, akutnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlezde i sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlezde.

k Uključuje encefalitis i limbički encefalitis

l Edem je kompozitni pojam koji uključuje generalizovani edem, periferni edem, periferni otok i otok.

Nivolumab u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 4.2)

Sažetak bezbednosnog profila

Kada se nivolumab primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre početka terapije za dodatne informacije o njihovom bezbednosnom profilu, videti SmPC tih lekova.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (sa hemioterapijomili bez hemioterapije)

U objedinjenim podacima iz ispitivanja primene nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemioterapije) u terapiji različitih tipova tumora (n = 2094) uz minimalno trajanje praćenja u rasponu od 6 do 47 meseci, najčešće neželjene reakcije (≥10%) su bile umor ( 50%), osip (38%), dijareja (37%), mučnina (31%), pruritus (29%), mišićno-koštani bol (28%), pireksija (25%), kašalj (24%), smanjen apetit ( 23%), povraćanje (20%), dispneja (19%), konstipacija (19%), artralgija (19%), bol u stomaku (18%), hipotireoza (16%), glavobolja (16%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (15%), edem (13%) i vrtoglavica (11%). Učestalost neželjenih reakcija 3. do 5. stepena bila je 67% za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemoterapije), pri čemu se 0,7% neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom pripisuje ispitivanom leku. Među pacijentima koji su lečeni nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, umor (62%), osip (57%), dijareja (52%), mučnina (42%), pruritus (40%), pireksija ( 36%), i glavobolja (26%) su prijavljeni sa stopom učestalosti ≥ 10% višom od onih prijavljenih u objedinjenim podacima o primeni nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemoterapije). Među pacijentima koji su lečeni nivolumabom u dozi od 360 mg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg i hemoterapijom, anemija (32%) i neutropenija (15%) su prijavljene sa stopom učestalosti ≥ 10% višom od onih prijavljenih u objedinjenim podacima o primeni nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemoterapije).

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom

Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 240 mg davanoj svake 2 nedelje ili 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijomrazličitih vrsta tumora (n = 1572), uz minimalno

praćenje u rasponu od 7,4 do 20 meseci kod adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka, OSCC-a, ili urotelijalnog karcinoma, ili nakon 3 ciklusa lečenja resektabilnog NSCLC-a, najčešće neželjene reakcije(≥ 10%) su bile mučnina (51%), umor (41%), periferna neuropatija (34%), smanjen apetit (32%), konstipacija (31%), dijareja (30%), povraćanje (26%), stomatitis (19%), abdominalni bol (19%), osip (19%), mišićno-koštani bol (18%), pireksija (17%),edem (uključujući periferni edem) (13%), kašalj (12%), pruritus (11%) ihipoalbuminemija (10%). Učestalost neželjenih reakcija 3.-5. stepena bila je 72% za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom, pri čemu je 1,2% neželjenih reakcija sa letalnim ishodom pripisano nivolumabu u kombinaciji sa hemioterapijom,. Medijana trajanja terapije bila je 6,44 meseca (95% CI: 5,95, 6,80) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom, 4,34 meseca (95% CI: 4,04, 4,70) za hemioterapiju kod adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka odnosno OSCC-a i 7,39 meseci (95% CI: 7.06, 8.38) za urotelijalni karcinom. Kod resektabilnog NSCLC, devedeset tri procenta (93%) pacijenata primilo je 3 ciklusa nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Prema podacima iz ispitivanja nivolumaba primenjenog u terapiji RCC (n= 320) u dozi od 240 mg svake

2 nedelje u kombinaciji s kabozantinibomdavanimu dozi od 40 mg jednom dnevno, uz minimalno praćenje od 16,0 meseci, najčešće neželjene reakcije(≥ 10%) bile su dijareja (64,7%), umor (51,3%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (40,0%), stomatitis (38,8%), mišićno-koštanibol (37,5%), hipertenzija (37,2%), osip (36,3%), hipotireoza (35,6%), smanjen apetit (30,3%), mučnina (28,8%), bol u abdomenu (25,0%), disgeuzija (23,8%), infekcija gornjih disajnih puteva (20,6%), kašalj (20,6%), svrab (20,6%), artralgija (19,4%), povraćanje (18,4%), disfonija (17,8%), glavobolja (16,3%), dispepsija (15,9%), vrtoglavica (14,1%), konstipacija (14,1%), pireksija (14,1%), edem (13,4%), mišićni spazmi (12,2%), dispneja (11,6%), proteinurija (10,9%) i hipertireoza (10,0%). Učestalost neželjenih reakcija 3. –5. stepena bila je 78% uz 0,3% neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom koje se pripisuju ispitivanom leku.

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Neželjenereakcijeprijavljene u objedinjenim podacima kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje) (n= 2094), nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom (n= 1572) i nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom (n= 320) prikazane su u Tabeli7. Neželjene reakcijesu navedene prema klasisistema organa iučestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i<1/10); povremeno (≥ 1/1000 i<1/100); retko(≥ 1/10 000 i<1/1000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupeučestalosti neželjene reakcijesu navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela7: Neželjene reakcije kod primene nivolumaba u kombinaciji sa drugim lekovima

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Infekcije i infestacije

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Veoma česta

Česta

Retka

infekcija gornjih disajnih puteva

pneumonija, bronhitis, konjunktivitis

aseptički meningitis

infekcija gornjih disajnih puteva, pneumonijaa

infekcija gornjih disajnih puteva

pneumonija

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Veoma česta

Česta Povremena

Nepoznata učestalost

anemijab,i, trombocitopenijab, leukopenijab, limfopenijab, neutropenijab

eozinofilija

febrilna neutropenija

hemofagocitna limfohistiocitoza

neutropenijab, anemijab,i, leukopenijab, limfopenijab, trombocitopenijab

febrilna neutropenijaa

eozinofilija

anemijab, trombocitopenijab, leukopenijab, limfopenijab, neutropenijab

Eozinofilija

Poremećaji imunskog sistema

Česta

Povremena

Retka

Nepoznata učestalost

reakcija na primenu infuzije

(uključujući sindrom otpuštanja citokina), preosetljivost

sarkoidoza

odbacivanje transplantiranog solidnog organaf

Preosetljivost, reakcija na primenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja citokina)

preosetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju)

reakcija preosetljivosti povezana sa infuzijom

Endokrini poremećaji

Veoma česta Česta

Povremena

Retka

hipotireoza

hipertireoza, tireoiditis, insuficijencija nadbubrežne žlezde, hipofizitis, hipopituitarizam, dijabetes

dijabetesna ketoacidoza

hipoparatireoidizam

hipotireoza, hipertireoza, dijabetes

insuficijencija nadbubrežne žlezde, tireoiditis, hipopituitarizam, hipofizitis

hipotireoza, hipertireoza

insuficijencija nadbubrežne žlezde

hipofizitis, tireoiditis

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Veoma česta

Česta

Povremena Retka

Nepoznata učestalost

smanjen apetit, hiperglikemijab, hipoglikemijab

dehidracija, hipoalbuminemija, hipofosfatemija, smanjena telesna masa

metabolička acidoza

sindrom lizetumorag

smanjen apetit, hipoalbuminemija, hiperglikemijab, hipoglikemijab

hipofosfatemija

sindrom lize tumora

smanjen apetit, hipoglikemijab, hiperglikemijab, smanjena telesna masa

dehidracija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta

Česta

Povremena

Retka

Nepoznata učestalost

glavobolja, vrtoglavica

periferna neuropatija

polineuropatija, paraliza peronealnog nerva, autoimunska neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i n. abducens), encefalitis, miastenija gravis

Guillain-Barréov sindrom, neuritis, mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis)

periferna neuropatija,

parestezija, vrtoglavica, glavobolja

Guillain-Barréov sindrom, encefalitis

mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis)

disgeuzija, vrtoglavica, glavobolja

periferna neuropatija

autoimunski encefalitis, Guillain-Barréov sindrom, mijastenički sindrom

Poremećaji uha i labirinta

Česta Poremećaji oka Česta

Povremena

Retka

zamagljen vid, suvoća oka

uveitis, episkleritis

Vogt-Koyanagi-Harada sindrom

suvoća oka, zamagljen vid

uveitis

tinitus

suvoća oka, zamagljen vid

uveitis

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Kardiološki poremećaji

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Česta

Povremena

Nepoznata učestalost

tahikardija, fibrilacija atrija

miokarditisa, aritmija

(uključujući ventrikularnu aritmiju)a, bradikardija

perikardijalni poremećajih

Tahikardija, fibrilacija atrija

miokarditis

fibrilacija atrija, tahikardija

miokarditis

Vaskularniporemećaji

Veoma česta

Česta hipertenzija

trombozaa, j, hipertenzija, vaskulitis

hipertenzija

trombozaj

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česta

Česta

kašalj, dispneja

pneumonitisa, plućna embolijaa, pleuralni izliv

kašalj

pneumonitisa, dispneja

disfonija, dispneja, kašalj

pneumonitis, plućna embolija, pleuralni izliv, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česta

Česta

Povremena

Retka

Nepoznata učestalost

dijareja, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, konstipacija

kolitisa, pankreatitis, stomatitis, gastritis, suva usta

duodenitis

perforacija crevaa, insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest

dijarejaa, stomatitis, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, konstipacija

kolitis, suva usta

pankreatitis

insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest

dijareja, povraćanje, mučnina, konstipacija, stomatitis, bol u abdomenu, dispepsija

kolitis, gastritis, bol u ustima, suva usta, hemoroidi

pankreatitis, perforacija tankog crevaa, glosodinija

insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest

Hepatobilijarni poremećaji

Česta hepatitis

Povremena

hepatitis

hepatitis

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Veoma česta

Česta

Povremena

Retka

Nepoznata učestalost

osipc, svrab

alopecija, vitiligo, urtikarija, suva koža, eritem

Stevens-Johnson-ov sindrom, vitiligo, multiformni eritem, psorijaza

toksična epidermalna nekrolizaa,d, lichen sclerosus, drugi lihenski poremećaji

osipc, svrab

sindrom

palmarno-plantarne eritrodizestezije, hiperpigmentacija kože, alopecija, suva koža, eritem

sindrom

palmarno-plantarne eritrodizestezije, osipc, svrab

alopecija, suva koža, eritem, promena boje kose

psorijaza, urtikarija

lichen sclerosus, drugi lihenski poremećaji

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Vrlo često

Često

Manje često

Retko

mišićno-koštana bole, artralgija

mišićni spazmi, mišićna slabost, artritis

reumatska polimijalgija, miopatija, miozitis (uključujući polimiozitis)a

spondiloartropatija, Sjogrenov sindrom, rabdomiolizaa

mišićno-koštana bole

artralgija, mišićna slabost

mišićno-koštana bole, artralgija, mišićni spazmi

artritis

miopatija, osteonekroza vilice, fistula

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma česta Česta

Povremena

Retka

insuficijencija bubrega (uključujući akutno oštećenje bubrega)a

tubulointersticijski nefritis, nefritis

neinfektivni cistitis

insuficijencija bubregaa

neinfektivni cistitis, nefritis

proteinurija

insuficijencija bubrega, akutno oštećenje bubrega

nefritis

neinfektivni cistitisg

Kombinacija sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)

Kombinacija sa hemioterapijom

Kombinacija sa kabozantinibom

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česta

Česta Ispitivanja Veoma česta

Česta

umor, pireksija, edem (uključujući periferni edem)

bol u grudima, bol, jeza

povećane vrednosti alkalne fosfatazeb, povećane vrednosti AST-ab povećane vrednosti ALT-ab, povećane vrednosti ukupnog bilirubinab, povećane vrednosti kreatininab, povećane vrednosti amilazeb, povećane vrednosti lipazeb, hiponatremijab, hiperkalemijab, hipokalijemijab, hiperkalcemijab, hipokalcemijab

hipernatremijab, hipermagnezemijab, povećane vrednosti hormona koji stimuliše štitastu žlezdu, povećane vrednosti

gama-glutamiltransferaz

e

umor, pireksija, edem (uključujući periferni edem)

malaksalost

hipokalcijemijab, povećane vrednosti ASTb, povećane vrednosti ALT-ab, hiponatremijab, povećane vrednosti amilazeb, hipomagnezijemijab, povećane vrednosti alkalne fosfatazeb, hipokalijemijab,, povećane vrednosti kreatininab, povećane vrednostilipazeb, hiperkalemijab, povećane vrednosti ukupnog bilirubinab

hipernatremijab hiperkalcemijab, hipermagnezemijab

umor, pireksija, edem

bol, bol u grudima

povećane vrednosti alkalne fosfatazeb, povećane vrednosti ALT-ab, povećane vrednosti AST-ab, povećane vrednosti ukupnog bilirubinab, povećane vrednosti kreatininab, povećane vrednosti amilazeb, povećane vrednosti lipazeb, hipokalemijab, hipomagnezemijab, hiponatremijab, hipokalcemijab, hiperkalcemijab, hipofosfatemijab, hiperkalemijab, hipermagnezemijab, hipernatremijab

povećane vrednosti holesterola u krvi, hipertrigliceridemija

Učestalosti neželjenih reakcija navedene u Tabeli 7 možda se ne mogu pripisati samo nivolumabu ili nivolumabu u kombinaciji sa drugim lekovima, već im može doprineti i osnovna bolest ili lek koji se koristi u kombinaciji.

a Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su u završenim ili aktuelnim kliničkim studijama.

b Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara odnosu na početne vrednosti. Videti „Opis odabranih neželjenih reakcija;odstupanja u laboratorijskim vrednostima“ u nastavkuteksta.

c Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni osip, vezikularni osip, generalizovan osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis,atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijazni dermatitis, promene na koži uzrokovane primenom leka i pemfigoid.

d Prijavljeno i u studijama van objedinjenih podataka. Učestalost je na osnovu izloženosti tokom celokupnog programa studija.

e Mišićno-koštani bol je složen pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, neprijatan osećaj u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kičmi.

f Zabeleženo u postmarketinškom periodu (videti odeljak 4.4)

g Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu.

h Termin perikardijalni poremećajise odnosi na perikarditis, perikardijalnu efuziju, tamponadu srca i Dreslerovsindrom.

i Termin anemija je složen i uključuje, između ostalog, hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju

j Termin tromboza je složen i uključuje trombozu portalne vene, trombozu plućne vene, plućnu trombozu, trombozu aorte, arterijsku

trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu karličnih vena, trombozu šuplje vene, vensku trombozu, vensku trombozu ekstremiteta.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa drugim lekovima povezuju se sa imunski posredovanim neželjenim reakcijama. Uz odgovarajuće medicinsko lečenje, imunski posredovane neželjene reakcije su se povukle u većini slučajeva. Trajan prekid lečenja bio je potreban kod većeg procenta pacijenata koji su primali nivolumab u kombinaciji sa drugim lekovima nego onih koji su primali monoterapiju nivolumabom. Tabela 18 prikazuje procenat imunski posredovanih neželjenih reakcija koje su dovele do trajnog prekida terapije u različitim režimima doziranja. Takođe, u tabeli 18 prikazan je procenat pacijenata od ukupnog broja koji su doživeli neželjenu reakciju i kod kojih je bilo potrebno primeniti visoke doze kortikosteroida (najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona dnevno) u različitim režimima doziranja. Uputstvo za zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija dato je u odeljku 4.4.

Tabela 8: Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije ili

uvođenja visokih doza kortikosteroida, u različitim režimima doziranja (nivolumab u

monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom) (sa ili bez hemioterapije), nivolumab u

kombinaciji sa hemioterapijom ili nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom)

Nivolumab monoterapija

%

Nivolumab

u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemioterapije)

%

Nivolumab

u kombinaciji sa hemioterapijom

%

Nivolumab

u kombinaciji sa kabozantinibom

%

Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije Pneumonitis 1,4 2,5 1.8 2,5 Kolitis 1,2 6 1.8 2,5 Hepatitis 1,1 5 0.8 4,1 Nefritis i disfunkcija 0,3 1,2 3.3 0,6 bubrega

Endokrinopatije 0,5 2,0 0.6 1,3 Reakcije na koži 0,8 1,0 1.0 2,2 Reakcije 0,1 0,3 1.8 0 preosetljivosti/

reakcije na infuziju

Imunski posredovane neželjene reakcije koje su zahtevale visoke doze kortikosteroidaa,b Pneumonitis 65 59 58 56 Kolitis 14 32 8 8 Hepatitis 21 37 8 23 Nefritis i disfunkcija 22 27 7 9 bubrega

Endokrinopatije 5 20 5 4,2 Reakcije na koži 3,3 8 6 8 Reakcije 18 16 22 0 preosetljivosti/

reakcije na infuziju

a Najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona na dan.

b Učestalost se zasniva na broju pacijenata kod kojih se javila određena imunski posredovana neželjena reakcija.

Imunski posredovan pneumonitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća i plućnu infiltraciju, iznosila je 3,3% (155/4646). Većina slučajeva bili 1. ili 2. stepena težine i prijavljeni su kod 0, 9% (42/4646) odnosno 1,7% (77/4646) pacijenata. Slučajevi 3. stepena težine prijavljeni su kod 0,7% (33/4646) a 4. stepena kod < 0,1% (1/4646) pacijenata. Kod šest pacijenata (< 0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa iznosila je 15,1 nedelje (raspon: 0,7-85,1). Neželjena dejstva su se povukla kod 107 pacijenata (69,0%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosla je 6,7 nedelja (raspon: 0,1+ - 109,1); + označava cenzurisano opažanje.

Kod pacijenata koji su lečeni nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemioterapije), učestalost pneumonitisa uključujući intersticijalnu bolest pluća iznosila je 6,9% (145/2094). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,5% (73/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,1% (24/2094) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,4% (8/2094) pacijenata. Četiri pacijenta (0,2%) su imala smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,7 meseci (raspon: 0,1 - 56,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 119 pacijenata (82,1%) a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,1 nedelju (raspon: 0,3 -149,3+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom, učestalost pneumonitisa uključujući intersticijalnu bolest pluća iznosila je 4,3%(67/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,1% (33/1572) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,9% (14/1572) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,2% (3/1572) pacijenata. Kod dva pacijenta (0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa bila je 25 nedelja (raspon: 1,6-96,9). Neželjene reakcije su se povukle kod 48 pacijenata (71,6%) sa prosečnim vremenom do okončanja od 10,4 nedelje (raspon: 0,3+-121,3+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća, iznosila je 5,6% (18/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 1,9% (6/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,6% (5/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 26,9 nedelja (raspon: 12,3-74,3 nedelje). Neželjene reakcije su se povukle kod 14 pacijenata (77,8%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 7,5 nedelja (raspon:2,1-60,7+ nedelja).

Imunski posredovan kolitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost dijareje, kolitisa ili ubrzanog rada creva iznosila je 15,4% (716/4646). Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, a prijavljeni su kod 9,9% (462/4646) odnosno 4,0% (186/4646) pacijenata. Slučajevi 3. i 4. stepena prijavljeni su kod 1,4% (67/4646) i <0,1% (1/4646) pacijenata redom. Medijana vremena do nastupa iznosla je 8,3 nedelja (raspon: 0,1-115,6). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 639 pacijenata (90,3%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 2,9 nedelje (raspon: 0,1 -124,4+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je 27,7% (580/2094). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 8,8% (184/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 6,8% (142/2094) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,1% (3/2094) pacijenata. Kod jednog pacijenta (<0,1%) prijavljen je smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,4 meseca (raspon: 0,0 - 48,9). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 577 pacijenata (90,8%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je od 2,7 nedelja (raspon: 0,1 - 159,4+). Među pacijentima koji su lečeni nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost dijareje ili kolitisa bila je 46,7%, uključujući 2.stepen (13,6%), 3. stepen (15,8%) i 4.stepen (0,4%).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost proliva ili kolitisa iznosila je 24,0% (377/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 7,3% (115/1572) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 3,2% (51/1572) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,4% (6/1572) pacijenata. Kod jednog pacijenta (< 0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa iznosila je 4,4 nedelje (raspon: 0,1-93,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 329 pacijenata (87,7%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 1,6 nedelja (raspon: 0,1 - 212,3+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost dijareje, kolitisa, čestog pražnjenja creva ili enteritisa iznosila je 59,1% (189/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 25,6% (82/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 6,3% (20/320) pacijenata. Slučajevi 4. stepena prijavljeni su kod 0,6% (2/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 12,9 nedelja (raspon:0,3-110,9 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 143 pacijenta (76,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 12,9 nedelja (raspon:0,1-139,7+ nedelja).

Imunski posredovan hepatitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost odstupanja u nalazima testova za funkciju jetre je bila 8,0% (371/4646). Većina slučajeva su bili 1. ili 2. stepena težine, i prijavljeni su kod 4,3% (200/4646) odnosno 1,8% (82/4646). Slučajevi 3. stepena bili su prijavljeni kod 1,64% (74/4646) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,3% (15/4646) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 10,6 nedelja (raspon: 0,1-132,0). Do povlačenja je došlo kod 298 pacijenata (81,4%), a medijana vremena do povlačenja bila je 6,1 nedelja (raspon: 0,1-126,4+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 19,2% (402/2094). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 4,2% (88/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 7,8% (163/2094) pacijenata, a 4. stepena 1,2% (25/2094) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosilo je 1,9 meseci (raspon 0,0 - 36,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 351 pacijenta (87,8%), medijana vreemena do njihovog povlačenja iznosila je 5,3 nedelje (raspon: 0,1 - 175,9+). Među pacijentima koji su lečeni nivolumabomu dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 30,1% uključujući 2. stepen (6,9%), 3. stepen (15,8%) i 4. stepen (1,8%).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost odstupanja u nalazima testa funkcije jetre iznosila je 18,6,0% (293/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 5,6% (88/1572) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 2,9% (45/1572) pacijenata, a slučajevi 4. stepena u < 0,1% (1/1572) pacijenata. Medijana vremena do nastupa bila je 7,7 nedelja (raspon: 0,1-199,0). Neželjene reakcije su se povukle kod 231 pacijenta (79,9%) sa medijanom vremena do povlačenja od 7,4 nedelje (raspon: 0,4-240,0+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 41,6% (133/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 14,7% (47/320) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 10,3% (33/320) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,6% (2/320)pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 8,3 nedelje (raspon:0,1-107,9 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 101 pacijenta (75,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 9,6 nedelja (raspon:0,1-89,3+ nedelja).

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 2,6% (121/4646). Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, i prijavljena je kod 1,5% (69/4646), odnosno 0,7% (32/4646) pacijenata. Slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 0,4% (18/4646) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod <0,1% (2/4646) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 12,1 nedelje (raspon: 0,1-79,1). Do povlačenja neželjenih reakcija došlo je kod 80 pacijenata (69,0%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 8,0 nedelja (raspon: 0,3-79,1+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega bila je 6,1% (128/2094). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,3% (49/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,0% (20/2094) pacijenata, a 4. stepena kod 0,5% (10/2094) pacijenata. Dva pacijenta (<0,1%) su imala smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa

iznosila je 2,5 meseca (raspon: 0,0-34,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 97 pacijenata (75,8%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je6,3 nedelje (raspon: 0,1 - 172,1+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 10,8% (170/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 4,1% (64/1572) pacijenata, slučajevi 3. stepena u 1,5% (24/1572) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,1% (2/1572) pacijenata. Kod dva pacijenta ( 0,1%) je došlo do smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa iznosila je 6,9 nedelja (raspon: 0,1 - 60,7). Neželjene reakcije su se povukle kod 111 pacijenata (65,3%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 11,6 nedelja (raspon: 0,1 - 226,0+).

Kod paijenata lečenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost nefritisa, imunski uzrokovanog nefritisa, insuficijencije bubrega, akutnog oštećenja bubrega, povećanih vrednosti kreatinina u krvi ili povećanih vrednosti ureje u krvi iznosila je 10,0% (32/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,4% (11/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,3% (4/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 14,2 nedelje (raspon:2,1-87,1 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 18 pacijenata (58,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 10,1 nedelju (raspon:0,6-90,9+ nedelja).

Imunski posredovane endokrinopatije

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost poremećaja štitaste žlezde, uključujući hipotireozu ili hipertireozu, iznosila je 13,0% (603/4646). Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, i primećeni su kod 6,6% (305/4646) odnosno 6,2% (290/4646) pacijenata. Poremećaji štitaste žlezde 3. stepena prijavljeni su kod 0,2% (8/4646). Zapaljenje hipofize (3 slučaja 1. stepena, 7 slučajeva 2. stepena, 9 slučajeva 3. stepena i 1 slučaj 4. stepena), hipopituitarizam (6 slučajeva 2. stepena i 1 slučaj 3. stepena), insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju nadbubrežne žlezde, akutu insuficijenciju nadbubrežne žlezde i snižen nivo kortikotropina u krvi) (2 slučaja 1. stepena, 23 slučaja 2. stepena i 11 slučajeva 3. stepena), dijabetes melitus (uključujući dijabetes melitus tip I i dijabetesnu ketoacidozu) (1 slučaj 1.stepena, 3 slučaja 2. stepena, 8 slučajeva 3. stepena i 2 slučaja 4. stepena) je bilo prijavljeno. Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija iznosila je 11,1 nedelja (raspon: 0,1-126,7). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 323 pacijenta (48,7%). Medijana vremena do povlačenja je bila 48,6nedelju (raspon: 0, 4-204,4+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 22,9% (479/2094). Poremećaji štitaste žlezde 2. stepena prijavljeni su kod 12,5% (261/2094) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,0% (21/2094) pacijenata. Zapaljenje hipofize2. stepena prijavljeno je kod 2,0% (42/2094) pacijenata, a slučajevi 3. stepena (uključujući limfocitni hipofizitis) kod1,6% (33/2094) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod0,8% (16/2094) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 0,5% (11/2094) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde 2. stepena prijavljena je kod 2,3% (49/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,5% (32/2094) i 4. stepena (uključujući sekundarnu adrenokortikalnu insuficijenciju) kod0,2% (4/2094) pacijenata. Dijabetes melitus 1. stepena prijavljen je kod 0,1% (1/2094) pacijenata, 2. stepena kod 0,2% (4/2094) pacijenata, 3.stepena kod <0,1% (1/2094) i 4. stepena kod 0,1 (3/2094) pacijenata, a dijabetesna ketoacidoza 4.stepena prijavljena je kod <0,1% (2/2094) pacijenata. Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija iznosilo je 2,1 mesec (raspon: 0,0 - 28,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 201 pacijenta (40,7%). Vreme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 0,3 do 257,1+ nedelja.

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijomučestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 12.7% (199/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod6.2% (97/1572) pacijenata. Zapaljenje hipofize3. stepena prijavljenoje kod0,1% (2/1572) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 0,2% (3/1572) pacijenata, a 3. stepena kod0,3% (4/1572) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde2. stepena prijavljena je kod 0,6% (9/1572) pacijenata, 3. stepena kod0,2% (3/1572)i 4. stepena kod

< 0,1%(1/1572) pacijenata. Kod jednog pacijenta (< 0,1%) došlo je do smrtnog ishoda zbog insuficijencije

nadbubrežne žlezde. Prijavljeni su slučajevi dijabetesa, uključujući dijabetes tipa 1, fulminantni dijabetes tipa 1 i dijabetesnu ketoacidozu (3 slučaja 2. stepena, 2 slučaja 3.stepena i 1 slučaj 4. stepena). Medijana vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosila je 14,7 nedelja (raspon: 1,1 - 124,3). Neželjene reakcijesu se povukle kod81 pacijenta (37,2%). Vreme do njihovogpovlačenja kretalo se u rasponu od 0,4 do 233,6+ nedelja.

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost poremećaja štitne žlezde iznosila je 43,1% (138/320). Poremećaji štitne žlezde 2. stepena prijavljeni su kod 23,1% (74/320) pacijenata, a poremećaji štitne žlezde 3. stepena kod 0,9% (3/320) pacijenata. Hipofizitis se javio kod 0,6% (2/320)pacijenata i u svim slučajevima bio 2. stepena težine. Insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlezde) prijavljena je kod 4,7% (15/320) pacijenata. Za insuficijenciju nadbubrežne žlezde, slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (7/320) pacijenata, doksu slučajevi 3. stepena prijavljeni kod 1,9% (6/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 12,3 nedelje (raspon:2,0-89,7 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 50 pacijenata (35,2%). Vreme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 0,9 do132,0+ nedelje.

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost osipa iznosila je 30,0% (1396/4646). Većina slučajeva je bila 1. stepena težine, i primećena je kod 22,8% (1060/4646) pacijenata. Slučajevi 2. stepena bili su prijavljeni kod 5,9% (274/4646) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,3% (62/4646) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 6,7 nedelje (raspon: 0,1-121,1). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 896 pacijenata (64,6%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 20,1 nedelja (0,1 - 192,7+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost osipa je bila 46,2% (968/2094). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 14,1% (296/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 4,6% (97/2094), a 4. stepena kod <0,1% (2/2094) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 0,7 meseci (raspon: 0,0 - 33,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 671 pacijenta (69,6%) a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 11,1 nedelja (raspon: 0,1 - 268,7+). Među pacijentima koji su lečeni nivolumabom u doui od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost osipa je bila 65,2%, uključujući 2. stepen (20,3%) i 3. stepen (7,8%).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost osipa iznosila je 25.6% (402/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 6,2% (97/1572) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 2,5% (39/1572) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 7,0 nedelja (raspon: 0,1- 97,4). Neželjene reakcije su se povukle kod 273 pacijenta (68,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 12,3 nedelja (raspon: 0,1 -258,7+).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost osipa iznosila je 62,8% (201/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 23,1% (74/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 10,6% (34/320) pacijenata. Medijan vremena do nastupa iznosila je 6,14 nedelja (raspon:0,1-104,4 nedelja). Neželjene reakcije su se povukle kod 137 pacijenata (68,2%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 18,1 nedelju (0,1-130,6+ nedelja).

Primećeni su retki slučajevi SJS i TEN od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Reakcije na primenu infuzije

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, učestalost reakcija preosetljivosti / reakcija na primenu infuzijebila je 4,0% (188/4646), uključujući 9 slučajeva 3. stepena i 3 slučaja 4. stepena.

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost reakcija preosetljivosti/infuzije iznopsila je 4,9% (103/2094). Slučajevi 1. stepena prijavljeni su kod 2,1% (44/2094) pacijenata, slučajevi 2. stepena kod 2,5% (53/2094) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,2% (5/2094) pacijenata, a 4.stepena kod <0,1% (1/2094) pacijenata. Među pacijentima sa MPM koji su lečeni nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost reakcija preosetljivosti/infuzije iznosila je 12%.

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 8,5% (134/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 4,8% (76/1572) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 1,1% (18/1572) pacijenata, a slučajevi 4. sepena kod 0,2% (3/1572) pacijenata.

Kod pacijenata sa RCC lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 2,5% (8/320). Svih 8 pacijenata imalo je neželjenu reakciju 1. ili 2. stepena težine. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 0,3% (1/320) pacijenata.

Komplikacije alogene HSCT kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

Nagli razvoj GVHD prijavljen je kod primene nivolumaba pre i posle alogene HSCT (videti odeljek 4.4). Među 62 razmatrana pacijenta koji su učestvovali u dve studije kHL i bili podvrgnuti alogenoj HSCT nakon prekida monoterapije nivolumabom, akutna GVHD 3. ili 4. stepena prijavljena je kod 17/62 pacijenta (27,4%).

Hiperakutna GVHD, definisana kao akutna GVHD koja se razvija u roku od 14 dana nakon infuzije matičnih ćelija, prijavljena je kod četiri pacijenta (6%). Febrilni sindrom koji je zahtevao primenu steroida i za kojeg nije potvrđen infektivni uzročnik, prijavljen je kod 6 pacijenata (12%) u periodu od prvih 6 nedelja nakon transplantacije. Steroidi su primenjeni kod četiri pacijenta, a tri pacijenta su imala pozitivan odgovor na primenu steroida. Veno-okluzivna bolest jetre razvila se kod dva pacijenta, od kojih je jedan preminuo usled GVHD i multiple organske disfunkcije. Devetnaest od 62 pacijenta (30,6%) preminulo je usled komplikacija alogene HSCT nakon primene nivolumaba. Medijana praćenja tih 62 pacijenta nakon alogene HSCT iznosila 38,5 meseci (raspon: 0 - 68meseci).

Povećane vrednosti enzima jetre kod primene nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom u terapiji RCC

U kliničkom ispitivanju nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom u prethodno nelečenih pacijenata sa RCC primećena je veća učestalost povećanih vrednosti ALT (10,1%) i povećanih vrednosti AST (8,2%) 3. i4. stepena nego kod monoterapije nivolumabom kod pacijenata sa uznapredovalim RCC. Među pacijentima sa povećanim vrednostima ALT ili AST ≥ 2. stepena (n=85), medijana vremena do nastupa iznosila je 10,1 nedelja (raspon: 2,0-106,6 nedelja), 26% pacijenata primalo je kortikosteroide tokom medijane od 1,4 nedelje (raspon: 0,9-75,3 nedelje), a ublažavanje do 0. - 1. stepena zabeleženo je kod 91% pacijenata, uz medijanu vremena do povlačenja od 2,3 nedelje (raspon: 0,4-108,1+ nedelja). kod 45 pacijenata sa povećanim vrednostima ALT ili AST ≥ 2. stepena kojima su ponovo uvedeni ili nivolumab (n=10) ili kabozantinib (n=10) u monoterapiji ili zajedno (n=25), ponovljeni nastup povećanih vrednosti ALT ili AST ≥ 2. stepena uočen je kod 3 pacijenta koja su primala lek Opdivo, 4 pacijenta koja su primala kabozantinib i 8 pacijenata koji su primali i lekOpdivo i kabozantinib.

Odstupanja u laboratorijskim nalazima

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab kao monoterapija, procenat pacijenata kod kojih je došlo do odstupanja 3. ili 4. stepena od početnih laboratorijskih vrednosti bio je sledeći: 3,4% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stepena), 0,7% za trombocitopeniju, 0,7% za leukopeniju, 8,7% za limfopeniju, 0,9% za neutropeniju, 1,7 % za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 2,6% za povećane vrednosti AST-a, 2,3% za povećane vrednosti ALT-a, 0,8% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 0,7% za povećane vrednosti kreatinina, 2,0% za hiperglikemiju, 0,7% za hipoglikemiju, 3,8% za povećane vrednosti amilaze, 6,9% za povećane vrednosti lipaze, 4,7% za hiponatremiju, 1,6% za hiperkalemiju, 1,3% za hipokalemiju, 1,1% za hiperkalcemiju, 0,6% za hipermagnezemiju, 0,4% za hipomagnezemiju, 0,6% za hipokalcemiju, 0,6% za hipoalbuminemiju i ≤0,1% za hipernatremiju.

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), procenat pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 4,9% za anemiju, 1,5% za trombocitopeniju, 2,3 % za leukopeniju, 7,3% za limfopeniju, 3,4% za neutropeniju, 2,9% za povećanu alkalnu fosfatazu, 7,3% za povećanu vrednost AST, 8,4% za povećanu vrednost ALT, 1,2% za povećanu vrednost ukupnog bilirubina, 1,6% za povećanu vrednost kreatinina, 5.8% za hiperglikemiju, 0,9% za hipoglikemiju, 8,4% za povećanu vrednost amilaze, 16,7% za povećanu vrednost lipaze, 0,8% za hipokalcemiju, 0,2% za hipernatremiju, 1,0% za hiperkalcemiju, 1,9% za hiperkalemiju, 0,5% za hipermagnezemiju, 3,4% za hipokalcemiju, 3,4% za hipokalemiju. Među pacijentima koji su lečeni nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, veći procenat pacijenata je doživeo pogoršanje od početne vrednosti do 3. ili 4. stepena ili do povećanja vrednosti ALT (15,3%).

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom, udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 15,8% za anemiju, 6,9% za trombocitopeniju, 12,2% za leukopeniju, 14,6% za limfopeniju, 27,6% za neutropeniju, 2,4% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 3,4% za povećane vrednosti AST, 2,6% za povećane vrednosti ALT, 2,0% za povećane vrednosti bilirubina, 1,4% za povećane vrednosti kreatinina, 4,5% za povećane vrednosti amilaze, 5,2% za povećane vrednosti lipaze, 0,5% za hipernatremiju, 8,8% za hiponatremiju, 1,9% za hiperkalijemiju, 5,6% za hipokalemiju, 0,8% za hiperkalcemiju, 1,9% za hipokalcemiju, 1,5% za hipermagnezemiju, 2,9% za hipomagnezemiju, 3,5% za hiperglikemiju i 0,7% za hipoglikemiju.

Kod pacijenata lečenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom, deo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili4. stepena bio je sledeći: 3,5% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stepena), 0,3% za trombocitopeniju, 0,3% za leukopeniju, 7,5% za limfopeniju, 3,5% za neutropeniju, 3,2% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 8,2%za povećane vrednosti AST, 10,1% za povećane vrednosti ALT, 1,3% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 1,3%za povećane vrednosti kreatinina, 11,9% za povećane vrednosti amilaze, 15,6%za povećane vrednosti lipaze, 3,5% za hiperglikemiju, 0,8% za hipoglikemiju, 2,2% za hipokalcemiju, 0,3% za hiperkalcemiju, 5,4% za hiperkalijemiju, 4,2% za hipermagnezemiju, 1,9% za hipomagnezemiju, 3,2% za hipokalemiju, 12,3% za hiponatremiju i 21,2% za hipofosfatemiju.

Imunogenost

Kod 3529 pacijenata lečenih nivolumab monoterapijom u dozi od 3 mg/kg ili 240 mg svake druge nedelje, kod kojih se moglo odrediti prisustvo antitela na lek, 328 pacijenata (9,3%) je bio pozitivan na antitela na lek koja su se razvila tokom lečenja, dok je 21 pacijent (0,6%) bio pozitivan na neutrališuća antitela.

Istovremena primena sa hemioterapijom nije uticala na imunogenost nivolumaba. Među pacijentima lečenim nivolumabom u dozi od 240 mg svake 2 nedelje ili u dozi od 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom kod kojih se moglo odrediti prisustvo antitela na lek, 7,5% pacijenata bilo je pozitivno na antitela na lek koja su se razvila u toku lečenja, dok je 0,5% pacijenata bilo pozitivno na neutrališuća antitela.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, kod kojih je moglo da se ispita prisustvo antitela na nivolumab, učestalost antitela na nivolumab je bila 26,0% nakon primene nivolumaba 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg svake 3. nedelje, odnosno 24,9% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja, i 37,8% nakon primene nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg svake 3. nedelje. Učestalost neutrališućih antitela na nivolumab je bila 0,5% nakon primene nivolumaba 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg svake 3. nedelje, 1,5% uz nivolumab 3 mg/kg svake 2. nedelje i ipilimumab 1 mg/kg svakih 6 nedelja, odnosno 4,6% nakon primene nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg svake 3. nedelje. Kod pacijenata kod kojih je moglo da se ispita prisustvo antitela na ipilimumab, učestalost antitela na ipilimumab se kretala u rasponu od 6,3% do 13,7%, a neutrlišućih antitela na ipilimumab u rasponu od 0 do 0,4%.

Među pacijentima kod kojih se primenjivao nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom, kod kojih se mogla odrediti prisutnost antitela na nivolumab ili neutralizirajućih antitela na nivolumab, učestalost antitela na nivolumab iznosila je 33,8%, a učestalost neutralizirajućih antitela 2,6%. Među pacijentima kod kojih se primenjivao nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom kod kojih se mogla odrediti prisutnost antitela na ipilimumab ili neutralizirajućih antitela na ipilimumab, učestalost antitela na ipilimumab iznosila je 7,5%, a učestalost neutralizirajućih antitela 1,6%.

Premda se klirens nivolumaba povećava za 20% kada su prisutna nivolumab antitela, nisu pronađeni dokazi gubitka efikasnosti ili promena u profilu toksičnosti usled prisustva antitela na nivolumab, na osnovu farmakokinetičkih analiza i analiza izloženosti i odgovora na lek, bilo da se radi o monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost nivolumaba u monoterapiji (3 mg/kg svake 2 nedelje) i u kombinaciji sa ipilimumabom (nivolumab 1 mg/kg ili 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg svake 3 nedelje tokom prve 4 doze, nakon čega sledi nivolumab 3 mg/kg kao monoterapija svake 2 nedelje) je procenjen kod 97 pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 1 godine do < 18 godina (uključujući 53 pacijenta od 12 do < 18 godina) sa rekurentnim ili refraktornim solidnim ili hematološkim tumorima, uključujući uznapredovali melanom, u kliničkoj studiji CA209070. Profil bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata bio je generalno sličan onom kod odraslih koji su lečeni nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom. Nisu primećeni novi bezbednosni signali. Nisu dostupni dugoročni podaci o bezbednosti upotrebe nivolumaba kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod najmanje 20% pedijatrijskih pacijenata) lečenih monoterapijom nivolumaba bile su umor (35,9%) i smanjen apetit (21,9%). Većina neželjenih reakcija prijavljenih za monoterapiju nivolumabom bila je po ozbiljnosti 1. ili 2. stepena. Dvadeset i jedan pacijent (33%) je imao jednu ili više neželjenih reakcija 3. do 4. stepena.

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod najmanje 20% pedijatrijskih pacijenata) lečenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom bile su umor (33,3%) i makulo-papularni osip (21,2%). Većina neželjenih reakcija prijavljenih za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom bile su po ozbiljnosti 1. ili 2. stepena. Deset pacijenata (30%) imalo je jednu ili više neželjenih reakcija 3. do 4. stepena.

Nisu primećeni novi bezbednosni signali u kliničkoj studiji CA209908 sprovedenoj kod 151 pedijatrijskog pacijenta sa primarnim malignitetima centralnog nervnog sistema (CNS) visokog stepena (videti odeljak 5.1), u odnosu na podatke koji su dostupni u studijama kod odraslih pacijenata u svim indikacijama.

Starije osobe

Generalno nisu prijavljene razlike u bezbednosti primene leka kod starijih pacijenata (≥ 65godina) u odnosu na mlađe pacijente (< 65 godina). Podaci o pacijentima sa SCCHN ili adjuvantno liječenih pacijenata sa melanomom i adjuvantno lečenih pacijenata s OC ili GEJC od 75 godina ili starijim su suviše ograničeni da bi mogli da se izvedu zaključci o primeni leka u ovoj populaciji (videti odeljak 5.1). Podaci o primeni kod pacijenata sa CRC pozitivnim na dMMR ili MSI H uzrasta od 75 ili više godina su ograničeni (videti odeljak 5.1). Nema dovoljno podataka o primeni leka kod pacijenata sa kHL starosti od 65 godina ili starijim da bi mogli da se donesu zaključci oprimeni leka u toj populaciji (videtiodeljak 5.1).

Kod pacijenata sa MPM zabeležena je viša stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida lečenja zbog neželjenih reakcija kod pacijenata starosti od 75 godina ili više (68% odnosno 35%) u odnosu na sve pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (54% odnosno 28%).

Za pacijente sa RCC starosti od 75 ili više godina nema dovoljno podataka o primeni nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom da bi se doneli zaključci o primeni u toj populaciji (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega

U studiji kod neskvamoznog NSCLC (CA209057), bezbednosni profil leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega na početku studije, bio jeuporediv sa profilom kod celokupnepopulacije. Navedene rezultate treba interpretirati uz oprez, zbog male veličine uzorka unutar podgrupa.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) inhibitori

ATC šifra: L01FF01

Mehanizam delovanja

Nivolumab je humano imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko antitelo (HuMAb), koje se vezuje za receptor programirane ćelijske smrti PD-1 (engl. programmed death-1, PD-1) i blokira njegovu interakciju sa ligandima PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 je negativan regulator aktivnosti T-ćelija za koji se pokazalo da učestvuju u kontroli imunskog odgovora T-ćelija. Vezivanje PD-1 sa ligandima PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani u antigen prezentirajućim ćelijama i mogu biti eksprimirani na tumorskim ćelijama ili drugim ćelijama u mikrookolini tumora, dovodi do inhibicije proliferacije T-ćelija i sekrecije citokina. Nivolumab potencira odgovor T-ćelija, uključujući antitumorski odgovor, tako što blokira vezivanje PD-1 za ligande PD-L1 i PD-L2. U singeničnim mišijim modelima blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena rasta tumora.

Kombinovana inhibicija koju ostvaruju nivolumab (anti-PD-1) i ipilimumab (anti-CTLA-4) dovodi do poboljšanih antitumorskih odgovora kod metastatskog melanoma. U singeničnim mišijim tumorskim modelima, dvojna blokada PD-1 i CTLA-4 dovela je do sinergijskog antitumorskog delovanja.

Klinička efikasnost i bezbednost

Na osnovu modelovanja podataka o odnosu efikasnosti i bezbednosti doza/izloženosti, nisu utvrđene klinički značajne razlike u efikasnosti i bezbednosti između doze nivolumaba od 240 mg svake druge nedelje i doze od 3 mg/kg svake druge nedelje. Dodatno, na osnovu navedenog odnosa, nisu utvrđene klinički značajne razlike u dozi nivolumaba od 480 mg svake četvrte nedelje i 3 mg/kg svake druge nedelje kod adjuvantne terapije melanoma, uznapredovalog melanoma i uznapredovalogkarcinoma ćelija bubrega.

Melanom

Terapija uznapredovalog melanoma

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na dakarbazin (CA209066)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u terapiji uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanoj, duplo slepoj studiji faze 3 (CA209066). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa potvrđenim, prethodno nelečenim melanomom III ili IV stadijuma sa BRAF wild-tipom melanoma i funkcionalnim ECOG statusom od 0 ili 1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim oboljenjem, melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno 418 pacijenata randomizovano je u grupe koje su primile ili nivolumab (n=210) u dozi od 3 mg/kg, primenjen intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje, ili dakarbazin (n=208) u dozi od 1000 mg/m2 svake treće nedelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema tumor PD-L1 statusu i M stadijumu (M0/M1a/M1b naspram M1c). Terapija je nastavljana sve dok je primećivana klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese terapiju. Terapija nakon progresije bolesti bila je dopuštena kod onih pacijenata kod kojih je bila primećena klinička korist i kod kojih ispitivani lek, prema oceni ispitivača, nije ispoljio značajna neželjena dejstva. Procene tumora prema verziji 1.1 Kriterijuma za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) sprovedene su 9 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja nakon toga. Primarna mera ishoda za efikasnost bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ključne sekundarne mere ishoda za efikasnost bile su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stepen objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema proceni ispitivača.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene u dve grupe. Medijana starosti pacijenata bila je 65 godina (raspon: 18-87), 59% pacijenata bili su muškarci, a 99,5% njih pripadnici bele rase. Većina pacijenata imala je funkcionalni ECOG status 0 (64%) ili 1 (34%). Šezdeset jedan procenat pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadijuma M1c. Sedamdeset četiri procenta pacijenata imalo je kožni melanom, a 11% mukozni melanom; 35% pacijenata imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija na tumorskoj ćelijskoj membrani ≥5%). Šesnaest procenata pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju; najčešća adjuvantna terapija je bio interferon (9%). Četiri procenta pacijenata imalo je metastaze na mozgu u anamnezi, a kod 37% pacijenata vrednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 1.

Slika 1. Kaplan-Meierove krive za OS (CA209066)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika sa rizikom Nivolumab

210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazin

208 177 123 82 22 3 0

──∆─── Nivolumab (događaji: 50/210), medijana i 95% CI:N.A.

- --- - - Dakarbazin (događaji: 96/208), medijana i 95% CI: 10,84

(9,33; 12,09)

Primećeni korisni efekti na OS su bili dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući početni funkcionalni ECOG status, M stadijum, anamnezu metastaza na mozgu i početnu vrednost LDH. Korisni efekti na preživljavanje su bili primetni nezavisno od toga da li su pacijenti imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 5% ili 10%).

Dostupni podaci pokazuju da je početak delovanja nivolumaba odložen, tako da se korist od lečenja nivolumabom u odnosu na hemioterapiju može primeti tek za 2-3 meseca.

Rezultati efikasnostiprikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti(CA209066) nivolumab

(n= 210)

dakarbazin (n= 208)

Ukupno preživljavanje Događaji

Hazard ratio

99,79% CI

95% CI

p-vrednost

Medijana (95% CI) Stepen (95% CI)

Nakon 6 meseci Nakon 12 meseci

Preživljavanje bez progresije bolesti

Događaji

Hazard ratio

95% CI

p-vrednost

50 (23,8%)

Nije postignut

84,1 (78,3; 88,5) 72,9 (65,5; 78,9)

108 (51,4%)

0,42 (0,25; 0,73) (0,30; 0,60)

< 0,0001

0,43 (0,34; 0,56)

< 0,0001

96 (46,2%)

10,8 (9,33; 12,09)

71,8 (64,9; 77,6) 42,1 (33,0; 50,9)

163 (78,4%)

Medijana (95% CI) Stepen (95% CI)

Nakon 6 meseci Nakon 12 meseci

Potvrđen objektivan odgovor

(95% CI)

5,1 (3,48; 10,81)

48,0 (40,8; 54,9) 41,8 (34,0; 49,3)

84 (40,0%) (33,3; 47,0)

2,2 (2,10; 2,40)

18,5 (13,1; 24,6) NA

29 (13,9%) (9,5; 19,4)

Odnos šansi (95% CI)

p-vrednost

Potpun odgovor (CR) Delimičan odgovor (PR) Stabilno oboljenje (SD)

Medijana trajanja odgovora Meseci (raspon)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon)

“+” označava cenzurisano opažanje

4,06 (2,52; 6,54) < 0,0001

16 (7,6%) 68 (32,4%) 35 (16,7%)

Nije postignut (0+-12,5+)

2,1 (1,2–7,6)

2 (1,0%) 27 (13,0%) 46 (22,1%)

6,0 (1,1–10,0+)

2,1 (1,8–3,6)

Randomizovano ispitivanje faze 3 u odnosu na hemioterapiju (CA209037)

Bezbednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za terapiju uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209037). U

studiju su bili uključeni odrasli pacijenti kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon lečenja ipilimumabom, kao i oni pozitivni na mutaciju BRAF V600 kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon terapije inhibitorom BRAF kinaze. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, kao ni pacijenti sa anamnezom prethodnih neželjenih reakcija povezanih sa terapijam ipilimumabom koje su visokog stepena (4. stepen prema CTCAE v4.0), osim sledećih neželjenih reakcija koje su se povukle: mučnina, umor, reakcija na primenu infuzije ili endokrinopatija.

Ukupno 405 pacijenata bilo je randomizovano u grupe koje su primale ili nivolumab (n=272) u dozi od 3 mg/kg intravenski tokom 60 minuta svake druge nedelje ili hemioterapiju (n=133), koja je u zavisnosti od izbora ispitivača bila dakarbazin (1000 mg/m2 svake treće nedelje) ili karboplatin (AUC 6 svake treće nedelje) sa paklitakselom (175 mg/m2 svake treće nedelje). Randomizacija je bila stratifikovana prema BRAF i tumor PD-L1 statusu i prema najboljem odgovoru na prethodnu terapiju ipilimumabom.

Preliminarne mere rezultata za efikasnost bile su potvrđen ORR kod prvih 120 pacijenata koji su lečeni nivolumabom, mereno od strane nezavisnog komiteta za ocenu radioloških nalaza (engl. independent radiology review committee, IRRC) u skladu sa verzijom 1.1. RECIST kriterijuma i poređenje OS-a za nivolumab u odnosu na hemioterapiju. Dodatne mere rezultata uključivale su trajanje i vreme početka odgovora.

Medijana starosti pacijenata je bila 60 godina (raspon: 23-88). Šezdeset četiri procenta pacijenata bili su muškarci, 98% bili su pripadnici bele rase; 61% pacijenata imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 39% funkcionalni ECOG status 1. Većina (75%) pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imala bolest stadijuma M1c. Sedamdeset tri procenta pacijenata imalo je kožni melanom, a 10% mukozni melanom. Dvadeset sedam procenata pacijenata prethodno je primilo 1 protokol sistemskog lečenja, 51% pacijenata primilo je 2, a njih 21% primilo je >2 protokola sistemskog lečenja. Dvadeset dva procenta pacijenata imalo je tumore sa pozitivnim nalazom testa na BRAF mutaciju, a 50% pacijenata imalo je tumore koji su se smatrali pozitivnima na PD-L1. Kod 64% pacijenata nije postignuta klinička korist prethodnom terapijom ipilimumabom (potpun odgovor/delimičan odgovor ili stabilna bolest). Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene po grupama, osim dela pacijenata sa anamnezom metastaza na mozgu (19% u grupi lečenoj nivolumabom i 13% u grupi lečenoj hemioterapijom) i pacijenata čija je vrednost LDH na početku ispitivanja bila veća od GGN-a (51% u grupi lečenoj nivolumabom i 35% u grupi lečenoj hemioterapijom).

U trenutku ove završne analize ORR-a analizirani su rezultati prikupljeni kod 120 pacijenata lečenih nivolumabom i 47 pacijenata lečenih hemioterapijom koji su bili praćeni tokom najmanje šest meseci. Rezultati efikasnostiprikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10: Najbolji ukupan odgovor, vreme do postizanja i trajanje odgovora (CA209037)

Potvrđen objektivan odgovor (IRRC)

(95% CI)

Potpun odgovor (CR) Delimičan odgovor (PR) Stabilna bolest (SD)

Medijana trajanja odgovora Meseci (raspon)

Medijana vremena do odgovora Meseci (raspon)

nivolumab (n= 120) 38 (31,7%) (23,5; 40,8)

4 (3,3%) 34 (28,3%) 28 (23,3%)

nije postignut

2,1 (1,6-7,4)

hemioterapija (n= 47) 5 (10,6%)

(3,5; 23,1)

0

5 (10,6%) 16 (34,0%)

3,6 (nije raspoloživo)

3,5 (2,1-6,1)

Dostupni podaci pokazuju da je početak dejstva nivolumaba odložen, pa se korist od lečenja nivolumabom u odnosu na hemioterapiju može primetiti tek za 2-3 meseca.

Ažurirana analiza (nakon 24 meseca praćenja)

Kodrandomizovanihpacijenata ORR je iznosio 27,2% (95% CI:22,0; 32,9) u grupi koja je primala nivolumab, a 9,8% (95%CI:5,3; 16,1) u grupi koja je primala hemioterapiju. Medijana trajanja odgovora iznosila je 31,9 meseci (raspon:1,4+-31,9) odnosno 12,8 meseci (raspon:1,3+-13,6+). Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,03 (95%CI:0,78; 1,36). ORR i PFS ocenjeni su na osnovu IRRC verzije 1.1 RECIST kriterijuma.

Nije primećena statistički značajna razlika između nivolumaba i hemioterapije u završnoj analizi OS-a. Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena za uključivanje narednih terapija kod 54 (40,6%) pacijenta u grupi lečenoj hemioterapijom koja je kasnije primala anti-PD1 terapiju. Ometajući faktori kod analize OS-a mogu biti slučajevi koji su ispali iz lečenja, (engl. dropout), neusklađenost kasnijih terapija i razlike u početnim karakteristikama. Loše prognostičke faktore (povećane vrednosti LDH i metastaze na mozgu) imalo je više pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala hemioterapiju.

Efikasnost prema BRAF statusu: Objektivan odgovor na nivolumab (prema definiciji preliminarnog rezultata) primećen je kod pacijenata koji su imali melanom pozitivan ili negativan na mutaciju BRAF gena. ORR u podgrupi pozitivnoj na mutaciju BRAF gena iznosio je 17% (95% CI: 8,4; 29,0) za nivolumab i 11% (95% CI: 2,4; 29,2) za hemioterapiju, dok je kod pacijenata koji su imali wild-tip BRAF gena iznosio 30% (95% CI: 24,0; 36,7) i 9% (95% CI: 4,6;16,7).

Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,58 (95% CI:0,87; 2,87) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF gena, a 0,82 (95% CI:0,60; 1,12) kod pacijenata sa wild-tipom BRAF gena. Koeficijent rizika za OS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF gena, a 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) kod pacijenata sa wild-tipom BRAF gena.

Efikasnost na osnovu ekspresije tumora PD-L1: Objektivni odgovori na nivolumab primećeni su nezavisno od tumorske ekspresije PD-L1. Međutim, uloga ovog biomarkera (tumorske ekspresije PD-L1) nije sasvim razjašnjena.

Kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1%, ORR je iznosio 33,5% uz nivolumab (n=179; 95% CI:26,7; 40,9) odnosno 13,5% uz hemioterapiju (n=74; 95% CI:6,7; 23,5). Kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%, ORR je prema oceni IRRC-a iznosio 13,0% (n=69; 95% CI:6,1; 23,3) odnosno 12,0% (n=25; 95% CI:2,5; 31,2).

Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 0,76 (95% CI:0,54; 1,07) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1% odnosno 1,92 (95% CI:1,05; 3,5) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%.

Koeficijent rizika za OS za nivolumab u odnosu na hemioterapiju iznosio je 0,69 (95% CI:0,49; 0,96), kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥1 odnosno 1,52 (95% CI:0,89; 2,57) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 <1%.

Ove analize podgrupa treba interpretirati uz oprez, s obzirom na male veličine podgrupa i nepostojanje statistički značajne razlike za OS u celoj randomizovanoj populaciji.

Otvorena studija faze 1 povećanja doze (MDX1106-03)

Bezbednost i podnošljivost nivolumaba ocenjivana je u otvorenom ispitivanju faze 1 povećanja doze, u kojem su učestvovali pacijenti sa različitim vrstama tumora, uključujući maligni melanom. Među 306 prethodno lečenih pacijenata uključenih u ispitivanje, njih 107 imalo je melanom i primalo je nivolumab u dozi od 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ili 10 mg/kg tokom najviše 2 godine. U toj populaciji

pacijenata objektivan odgovor prijavljen je kod 33 pacijenata (31%), a medijana trajanja odgovora bila je 22,9 meseci (95% CI: 17,0; nije postignut). Medijana PFS bila je 3,7 meseci (95% CI: 1,9; 9,3). Medijana OS je 17,3 meseca (95% CI: 12,5; 37,8), a procenjen stepen OS je 42% (95% CI: 32, 51) nakon 3 godine, 35% (95% CI:26, 44) nakon 4 godine i 34% (95% CI:25, 43) nakon 5 godina (minimalno praćenje od 45 meseci).

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209172)

Studija CA209172 je bila otvorena studija monoterapije nivolumaba sa samo jednom grupom pacijenata sa metastatskim melanomom III stadijuma (neresektabilnim) ili IV stadijuma nakon prethodne terapije koja je uključivala anti-CLA-4 monoklonska antitela. Primarna mera ishoda je bila bezbednost, dok je efikasnost bila jedna od sekundarnih mera ishoda. Od 1008 pacijenata koji su dobijali terapiju, 103 (10%) pacijenata je imalo očni/uvealni melanom, njih 66 (7%) imalo je funkcionalni ECOG status 2, 165 (16%) pacijenata imalo je lečene i nelečene asimptomatske metastaze u CNS-u, 13 (1,3%) pacijenata imalo je lečene leptomeningealne metastaze, 25 (2%) pacijenata imalo je autoimunu bolest, a 84 (8%) pacijenata imalo je imunski posredovane neželjene reakcije 3. - 4. stepena tokom prethodne terapije anti-CTLA-4 lekovima. Ni kod jednog lečenog pacijenta nisu pronađeni novi bezbednosni signali, a celokupan profil bezbednosti nivolumaba bio je sličan u svim podgrupama.

Rezultati efikasnosti zasnovani na stepenu odgovora u 12. nedelji prema oceni ispitivača prikazani su u Tabeli 11 u nastavku.

Tabela 11: Stepen odgovora u 12. nedelji – kod svih pacijenata pogodnih za procenu i prema

podgrupama (CA209172)

Ukupno Očni/ uvealni

melanom

Funkcionalni ECOG status 2

Metastaze u CNS-u

Autoimunska bolest

Nivolumab monoterapija

Farmakokinetika (PK) nivolumaba je linearna u rasponu doza od 0,1 do 10 mg/kg. Na osnovu populacione PK analize, utvrđeno je da je geometrijska srednja vrednost klirensa (CL) nivolumaba 7,9 mL/h, poluvreme eliminacije 25,0 dana, a prosečna izloženost u stanju ravnoteže (steady-state) nakon primene doze od 3 mg/kg svake druge nedelje je 86,6 mikrograma/mL.

Klirens nivolumaba kod pacijenata sa kHL-om bio je približno 32% manji nego kod pacijenata sa NSCLC-om. Početni klirens nivolumaba kod adjuvantno lečenih pacijenata sa melanomom bio je približno 40% manji, a u stanju dinamičke ravnoteže približno 20% manji nego kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom. S obzirom na dostupne podatke o bezbednosti primene leka, navedena smanjenja klirensa nisu bila klinički značajna.

Metabolizam nivolumaba nema posebne karakteristike. Očekuje se da se nivolumab razgrađuje na manje peptide i aminokiseline istim kataboličkim procesima kao i endogeni IgG.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom

Kada je primenjivan nivolumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, klirens nivolumaba povećavo se za 29% a klirens ipilimimaba se povećavao za 9%, što se nije smatralo klinički značajnim. Kada je primenjivan nivolumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, klirens nivo lumaba povećavo se za 1%, a klirens ipilimimaba se smanjivao za 1,5%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Kod primene kombinovane terapije, klirens nivolumaba povećao se za 20% u prisustvu antitela na nivolumab, a klirens ipilimumaba povećao se za 5,7% u prisustvu antitela na ipilimumab. Navedene izmene se nisu smatrale klinički značajnim.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom

Prilikom primene nivolumaba u dozi od 360 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje i 2 ciklusa hemioterapije, klirens nivolumaba smanjio se za približno 10%, dok se klirens ipilimumaba povećao se za približno 22%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Posebne populacije

Populaciona PK analiza nije ukazala na razlike u klirensu nivolumaba zbog uzrasta, pola, rase, vrste solidnog tumora, veličine tumora i oštećenja funkcije jetre. Iako su ECOG status, početna brzina glomerularne filtracije (GFR), nivo albumina, telesna masa i blago oštećenje funkcije jetre uticali na klirens nivolumaba, taj efekat nije bio klinički značajan.

Pedijatrijska populacija

Za monoterapiju nivolumabom, očekuje se da će izloženost nivolumabu kod adolescenata od 12 godina i starijih čija je telesna masa najmanje 50 kg biti uporediva sa onima kod odraslih pacijenata u preporučenoj dozi. Doziranje zasnovano na telesnoj masi preporučuje se za adolescente od 12 godina i starije koji imaju manje od 50 kg.

Za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, očekuje se da će izloženost nivolumabu i ipilimumabu kod adolescenata od 12 godina i starijih biti uporediva sa onima kod odraslih pacijenata pri preporučenoj dozi.

Oštećenje funkcije bubrega

Efekat oštećenja funkcije bubrega na klirens nivolumaba ocenjivao se kod pacijenata sa blagim (GFR <90 i ≥60 mL/min/1,73 m2; n=379), umerenim (GFR <60 i ≥30 mL/min/1,73 m2; n=179) ili teškim (GFR <30 i ≥15 mL/min/1,73 m2; n=2) oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥90 mL/min/1,73 m2; n=342) u populacionim PK analizama. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom funkcijom bubrega. Podaci o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu dovoljni da bi se mogli doneti zaključci o primeni u toj populaciji (videtiodeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na klirens nivolumaba ocenjivao se kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin 1,0× do 1,5× od GGN ili AST >GGN, prema kriterijumima za disfunkciju jetre Nacionalnog instituta za rak; n=92) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcije jetre (ukupni bilirubin i AST ≤GGN; n=804) u populacionim PK analizama. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i onih sa normalnom funkcije jetre. Nivolumab se nije ispitivao kod pacijenata sa umerenim (ukupni bilirubin >1,5× do 3× GGN i bilo koja vrednost AST-a) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3× GGN i bilo koja vrednost AST-a) (videtiodeljak 4.2).

Modeli sa skotnim miševima pokazali su da blokiranje PD-L1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i povećava gubitak ploda. Efekti nivolumaba na prenatalni i postnatalni razvoj razmatrani su kod ženki majmuna koje su primale nivolumab dva puta nedeljno od početka organogeneze u prvom tromesečju do okota, uz nivoe izloženosti koji su bili 8 ili 35 puta veće od onih primećenih nakon primene kliničke doze nivolumaba od 3 mg/kg (na osnovu AUC-a). Primećeno je dozno zavisno povećanje gubitka ploda i povećana neonatalna smrtnost na početku trećeg trimestra.

Preostali mladunci ženki lečenih nivolumabom preživeli su do planirane eutanazije, bez primećenih kliničkih znakova, promena u normalnom razvoju, efekata na težinu organa ili makroskopskih i mikroskopskih patoloških promena. Rezultati indeksa rasta kao i teratogeni, neurobihevioralni, imunski i klinički patološki parametri tokom šestomesečnog postnatalnog razdoblja su bili uporedivi sa kontrolnom grupom. Međutim, s obzirom na mehanizam delovanja nivolumaba, izloženost ploda ovom leku može povećati rizik od razvoja imunski posredovanih poremećaja ili izmene normalnog imunog odgovora, pa su kod miševa kojima je inaktiviran PD-1 prijavljeni imunski posredovani poremećaji.

Nisu sprovedena ispitivanja efekta nivolumaba na plodnost.

natrijum-citrat, dihidrat natrijum-hlorid

manitol (E 421) dietilentriaminopentasirćetna kiselina polisorbat 80

natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima. Lek Opdivo ne sme da se daje infunzijom istovremeno sa drugim lekovima kroz isti infuzioni sistem.

Neotvorena bočica 3 godine

Rok upotrebe i uslovi čuvanja nakon pripreme infuzije:

Hemijska i fizička stabilnost leka Opdivo od trenutka pripreme infuzije dokazana je kao što je opisano u sledećoj tabeli (dato vreme podrazumeva i vreme potrebno za davanje infuzije):

Hemijska i fizička stabilnost za vreme primene

Priprema infuzije

Nerazblažen lek ili razblažen sa 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju Razblaženleksa 5%

(50 mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju

Čuvanje na temperaturi od 2°C do 8°C zaštićeno od svetlosti

30 dana

7 dana

Čuvanje na sobnoj temperaturi (≤ 25°C) i sobnoj svetlosti

24 sata

(od ukupnih 30 dana čuvanja)

8 sati

(od ukupnih 7 dana čuvanja)

Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljen rastvor za infuziju, bez obzira koji je od gore navedenih rastvora za infuziju korišćenza razblaživanje, mora se upotrebiti odmah nakon razblaživanja.

Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja do primene predstavljaju odgovornost korisnika i obično ne smeju biti duži od 7 dana na temperaturi od 2°C do 8°C ili 8 sati (od ukupno 7 dana čuvanja) na sobnoj temperaturi (≤ 25°C),. Tokom pripreme infuzije treba obezbediti aseptičko rukovanje lekom (videti odeljak 6.6).

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25˚C i pri sobnom osvetljenju tokom najviše48 sati.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x4mL:

Unutrašnje pakovanje leka jebočica zapremine10 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i tamnoplavim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojojse nalazi 4 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x10mL:

Unutrašnje pakovanje leka jebočica zapremine 10 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i sivim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 10 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x12mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 25 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i plavim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 12 mL koncentrata.

Opdivo, 10mg/mL, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x24mL:

Unutrašnje pakovanje leka jebočica zapremine 25 mL (staklo tipa I) sa čepom (obloženim butil gumom) i mat crvenim flip-off zatvaračem (aluminijum) u kojoj se nalazi 24 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Pripremu leka sprovode za to obučeni zdravstveni radnici u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptičnih uslova.

Priprema i primena

Izračunavanje doze

Možda je potrebno dati više od jedne bočice leka Opdivo, koncentrat za infuziju, da bi pacijent primio ukupnu dozu leka.

Nivolumab monoterapija:

Preporučena doza kod odraslih pacijenata iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase pacijenta, a u zavisnosti od indikacije (videtiodeljak 4.2).

Melanom (uznapredovali ili adjuvantna terapija) kod adolescenata. Propisana doza za adolescente uzrasta 12 godina i starije čija je telesna masa najmanje 50 kg je 240 mg ili 480 mg. Za adolescente uzrasta 12 godina i starije čija je telesna masa manje od 50 kg, propisana doza se izražava u mg/kg. Na osnovu ove propisane doze, potrebno je izračunati ukupnu dozu koju treba dati.

 Ukupna doza nivolumaba u mg = pacijentova telesna masa u kg × propisana doza u mg/kg.

 Volumen koncentrata leka Opdivo za pripremu doze (mL) = ukupna doza u mg, podeljena sa 10 (jačina koncentrata leka Opdivo iznosi 10 mg/mL).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom:

Propisana doza za pacijenta izražava se u mg/kg. Na osnovu te propisane doze izračunajte ukupnu dozu koju treba primeniti(molimo videti u tekstu iznad).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod MPM

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod OSCC

Propisana doza se zasniva na telesnoj masi pacijenta (3 mg/kg) ili iznosi 360 mg nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod resektabilnog NSCLC Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod OSCC-a

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kodadenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg ili 240 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od telesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od telesne mase.

Priprema infuzije

Vodite računa da obezbedite aseptični postupak prilikom pripreme infuzije.

Lek Opdivo se može upotrebiti za intravensku primenu:

bez razblaživanja, nakon prenosa u bocu za infuziju uz pomoć odgovarajućeg sterilnog šprica; ili nakon razblaživanja u skladu sa sledećim uputstvom:

konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/mL

ukupan volumen infuzije ne sme preći 160 mL. Kod pacijenata telesne mase manje od 40 kg, ukupan volumen infuzije ne sme biti veći od4 mL po kilogramu telesne mase.

Lek Opdivo, koncentrat za infuziju se može razblažiti:

rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%); ili rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/mL (5%)

1. KORAK

Proverite da li Opdivo koncentrat za infuziju sadrži čestice i da li je promenio boju. Nemojte da tresete bočicu. Opdivo koncentrat za infuziju je bistra do opalescentna, bezbojna do bledožuta tečnost. Odbacite bočicu ako je rastvor zamućen, ako je promenio boju, ili sadrži druge čestice osim nekoliko providnih do beličastih čestica.

Izvucite potrebnu zapreminu Opdivokoncentrata za infuziju odgovarajućim sterilnim špricem.

2. KORAK

Koncentrat prebacite u sterilnu praznu staklenu bocu ili posudu za intravensku primenu (PVC ili poliolefin).

Ako je potrebno, razblažite ga sa odgovarajućom zapreminom 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju. Da bi se olakšala priprema, koncentrat za infuziju se može direktno prebaciti u posudu sa odgovarajućom količinom 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju.

Nežno promešajte infuziju okrećućiposudu u rukama. Nemojte jetresti.

Primena

Infuzija leka Opdivo ne sme da se primeni kao brza intravenska ili bolus injekcija.

Infuzija leka Opdivo se primenjuje intravenski tokom perioda od 30 ili 60 minuta, zavisno od doze.

Lek Opdivo ne sme da se daje infuzijom istovremeno sa drugim lekovima kroz istu vensku liniju. Za infuziju upotrebite poseban infuzioni sistem.

Upotrebite infuzioni set, sterilan i apirogen in-line filter male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra).

Infuzija leka Opdivo je kompatibilna sa bocama od PVC-a i poliolefina, staklenim bocama, infuzionim kompletima od PVC-a i in-line filterima koji imaju polietersulfonske membrane sa veličinom pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra.

Nakon primene doze nivolumaba isperite liniju 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju.

Odlaganje

Neupotrebljeni rastvor za infuziju ne sme se čuvati za kasniju ponovnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba uklonitiu skladu sa važećimpropisima.

3. Kako se primenjujelek Opdivo

Koliko leka Opdivo ćete primiti

Kada se lek Opdivo primenjuje sam, preporučena doza je ili 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje, zavisno od indikacije.

Kada se lek Opdivo daje kao monoterapija, za lečenje raka kože kod adolescenata od 12 godina i starijih čija jetelesna masa najmanje 50 kg, preporučena doza je ili 240 mg na svake 2 nedelje ili 480 mg na svake 4 nedelje. Za adolescente od 12 godina istarije čija je telesna masa manja od 50 kg, preporučena doza je ili 3 mg nivolumaba po kilogramu vaše telesne mase koji se daje svake 2 nedelje ili 6 mg nivolumaba po kilogramu vaše telesne mase svake 4 nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabomu terapiji raka kože kod odraslih i adolescenata od 12 godina i starijih, preporučena doza leka Opdivo je 1 mg nivolumaba po kilogramu telesne mase za prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza leka Opdivo (faza monoterapije) iznosi 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje, zavisno od indikacije (faza monoterapije) kod odraslih i adolescenata od 12 godina i starijih telesne mase od najmanje 50 kg ili 3 mg nivolumaba po kilogramu vaše telesne mase koji se daje svake 2 nedelje ili 6 mg nivolumaba po kilogramu vaše telesne mase svake 4 nedelje za adolescente od 12 godina i starijih čija je telesna masa manja od 50 kg.

Kada selekOpdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji uznapredovalog raka bubrega, preporučena doza leka Opdivo je 3 mg nivolumaba po kilogramu telesne mase za prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje, zavisno od indikacije (faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji uznapredovalog raka debelog creva ili rektuma, preporučena doza leka Opdivo je 3 mg nivolumaba po kilogramu telesne mase kod prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake 2 nedelje (faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji malignog pleuralnog mezotelioma, preporučena doza leka Opdivo je 360 mg svake 3 nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji uznapredovalog raka jednjaka, preporučena doza leka Opdivoje 3 mg nivolumaba po kilogramu telesne mase svake 2 nedelje ili 360 mg svake 3 nedelje.

Kada se lek Opdivoprimenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom kod neoadjuvantne terapije nemikrocelularnog karcinoma pluća, preporučena doza leka Opdivoje 360 mg svake 3 nedelje.

Kada se lek Opdivoprimenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koduznapredovalog raka jednjaka, preporučena doza leka Opdivoje 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijomu terapiji uznapredovalog adenokarcinoma želuca, jednjaka ili spoja jednjaka i želuca, preporučena doza leka Opdivo iznosi 360 mg svake 3 nedelje ili 240 mg svake 2 nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom u terapiji urotelijalnog karcinoma, preporučena doza leka Opdivo je 360 mg nivolumaba svake 3 nedelje u najviše 6 ciklusa, nakon čega sledi monoterapija nivolumabom koji se primenjuje intravenski u dozi od 240 mg svake2 nedeljeili480 mg svake 4 nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća, preporučena doza leka Opdivo je 360 mg svake 3 nedelje. Nakon završena 2 ciklusa hemioterapije, nastavlja se primena leka Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom, a preporučena doza leka Opdivo iznosi 360 mg svake 3 nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom u terapiji uznapredovalog raka bubrega, preporučena doza leka Opdivo iznosi 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje.

Zavisno od Vaše doze, odgovarajuća količina leka Opdivo će se pre primene razrediti rastvorom za infuziju natrijum-hlorida u koncentraciji od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za infuziju glukoze od 50 mg/mL (5%). Da bi se pripremila potrebna doza, možda će biti potrebno više od jedne bočice leka Opdivo.

Kako se primenjuje lek Opdivo

Lek Opdivo ćete primiti u bolnici ili na klinici, pod nadzorom iskusnog lekara.

Lek Opdivo se primenjuje kao infuzija, u venu (intravenski), tokom perioda od 30 ili 60 minuta svake 2 ili 4 nedelje, zavisno od propisane doze. Lekar će nastaviti sa primenom leka Opdivo sve dok od njega budete imali koristi ili do trenutka kada više ne budete mogli da podnosite lečenje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, za lečenje raka kože, uznapredovalog raka bubrega, ili uznapredovalog raka debelog creva ili rektuma, prve 4 doze ćete primiti putem infuzije u trajanju od 30 minuta svake 3. nedelje(faza kombinovane terapije). Nakon toga lek ćete primati u obliku infuzije tokom perioda od 30 ili 60 minuta svake 2 ili 4 nedelje, zavisno od propisane doze(faza monoterapije).

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji malignog pleuralnog mezotelioma, infuzija će se primenjivati u toku perioda od 30 minuta svake 3 nedelje.

Kada se lek Opdivoprimenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji uznapredovalog raka jednjaka, infuzija će se primenjivati u toku 30 minuta svake 2 ili 3 nedelje, zavisno od doze koju ćete primati.

Kada se lek Opdivoprimenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom kod neoadjuvantne terapije nemikrocelularnog karcinoma pluća, infuzija će se primenjivati u toku perioda od 30 minuta svake 3 nedelje.

Kada se lek Opdivoprimenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koduznapredovalog raka jednjaka, infuzija će se primenjivati u toku 30 minuta svake 2 ili 4 nedelje, zavisno oddoze koju ćete primati.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijomu terapiji uznapredovalog adenokarcinoma želuca, jednjaka ili spoja jednjaka i želuca, infuzija će se primenjivati u toku 30 minuta svake 3 nedelje ili svake 2 nedelje, zavisno od doze koju ćete primati.

Kada se lekOpdivoprimenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom u terapiji urotelijalnogkarcinoma, infuzija će se primenjivati u toku 30 minuta svake 2, 3 ili 4 nedelje, zavisno od doze koju ćete primati.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijomu terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća, infuzija će se primenjivati u toku perioda od30 minuta svake3 nedelje.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom, primićete infuziju u trajanju od 30 minuta ili 60 minuta, svake 2 ili svake 4 nedelje, zavisno od propisane doze.

Ako ste zaboravili da primenite lekOpdivo

Veoma je važno da dolazite na sve dogovorene termine za primenu leka Opdivo. Ako propustite termin, pitajte svog lekara kada možete da zakažete termin za sledeću dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Opdivo

Prekid terapije mogao bi da zaustavi dejstvo leka. Nemojte da prekidate terapiju lekom Opdivo bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svomlekaru.

Kada se lek Opdivo primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka, prvo ćete primiti lek Opdivo, a zatim drugi lek.

Pročitajte uputstvo za te druge lekove za rak da biste shvatili za šta se ti lekovi koriste. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lekovima, obratite se lekaru.

5. Kako čuvati lek Opdivo

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Opdivo posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici bočice nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25°C i pri sobnom osvetljenju tokom najviše 48 sati.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.