Onglyza® 5mg film tableta

Lek Onglyza je indikovan za primenu kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, kao dodatak ishrani i vežbanju, za poboljšanje kontrole glikemije:

• Kao monoterapija kada metformin nije primenljiv zbog neodgovarajuće podnošljivosti ili kontraindikacija;
• U kombinaciji sa drugim lekovima koji se primenjuju u terapiji dijabetesa, uključujući insulin, kada se pomoću njih ne postiže odgovarajuća kontrola glikemije (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

Doziranje

Preporučena doza leka Onglyza je 5 mg jednom dnevno. Kada se lek Onglyza primenjuje u kombinaciji sa insulinom ili sulfonilureom, manja doza insulina ili sulfoniluree može biti potrebna da se smanji rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Bezbednost i efikasnost saksagliptina kao trostruke oralne terapije u kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom, nije ustanovljena.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Ne preporučuje se prilagođavanje doze samo na osnovu godina (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji imaju GFR ≥ 45 mL/min

Dozu treba smanjiti na 2,5 mg jednom dnevno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji imaju GFR < 45 mL/min i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Lek Onglyza se ne preporučuje za primenu kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) kojima je neophodna hemodijaliza (videti odeljak 4.4).

S obzirom da dozu saksagliptina treba ograničiti na 2,5 mg na osnovu bubrežne funkcije, procena bubrežne funkcije se preporučuje pre započinjanja primene, a potom u okviru redovne kontrole, procenu bubrežne funkcije treba obavljati periodično (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Potrebno je saksagliptin primenjivati s oprezom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, a njegova primena se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Saksagliptin nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina, budući da bezbednost i efikasnost ovog leka nisu ustanovljene kod ovih pacijenata. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Saksagliptin se može uzimati sa ili bez hrane u bilo koje doba dana. Film tableta se ne smeju seći niti deliti. Ukoliko se doza propusti, pacijent treba da je uzme čim se seti. Dvostruka doza se ne sme uzeti istog dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1. Ozbiljna reakcija preosetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DDP4) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Opšta

Lek Onglyza ne treba primenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 ili u terapiji dijabetesne ketoacidoze.

Lek Onglyza nije zamena za insulin kod pacijenata kojima je on neophodan. Akutni pankreatitis

Primena DPP-4 inhibitora se povezuje sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Treba obavestiti pacijente o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: uporan, intenzivan abdominalni bol. Ukoliko se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti terapiju lekom Onglyza; ako se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa, lek se ne sme ponovo uvoditi u terapiju. Neophodan je oprez kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Tokom postmarketinškog perioda primene saksagliptina prijavljen je akutni pankreatitis, kao neželjena reakcija spontanog porekla.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijeneta sa GFR < 45 mL/min, preporučena doza je 2,5 mg jednom dnevno. Saksagliptin se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega (ESRD) kojima je neophodna hemodijaliza. Procena bubrežne funkcije se preporučuje pre započinjanja primene leka Onglyza, a potom u okviru redovne nege, procenu bubrežne funkcije treba obavljati periodično (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Saksagliptin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, a njegova primena se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Primena sa lekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju

Poznato je da sulfoniluree i insulin izazivaju hipoglikemiju. Iz tog razloga, mogu biti potrebne manje doze sulfonilurea ili insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se one primenjuju u kombinaciji sa lekom Onglyza.

Reakcije preosetljivosti

Lek Onglyza ne treba primenjivati kod pacijenata koji su već imali neku ozbiljnu reakciju preosetljivosti na neki inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP4) (videti odeljak 4.3).

U toku postmarketinškog perioda, uključujući spontane prijave i izveštaje iz kliničkih ispitivanja, sledeće neželjene reakcije su zabeležene tokom primene saksagliptina: ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem. Ukoliko se sumnja na ozbiljnu reakciju preosetljivosti, na sakstgliptin, treba prekinuti terapiju lekom Onglyza, ispitati druge potencijalne uzroke ovog događaja i započeti alternativnu terapiju dijabetesa (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Poremećaji na koži

Prijavljene su ulcerativne i nekrotične lezije na koži ekstremiteta kod majmuna tokom prekliničkih toksikoloških studija (videti odeljak 5.3). Nije zabeležena povećana incidenca lezija na koži u kliničkim studijama. Postmarketinški izveštaji o osipu su opisani kod grupe inhibitora DPP4. Osip je takođe zabeležen kao neželjena reakcija posle primene leka Onglyza (videti odeljak 4.8). Stoga se u okviru rutinske kontrole pacijenata sa dijabetesom preporučuje praćenje poremećaja na koži, kao što su plikovi, ulceracije ili osip.

Bulozni pemfigoid

U periodu nakon stavljanja leka u promet kod primene inhibitora DPP-4, uključujući saksagliptin, prijavljeni su slučajevi buloznog pemfigoida koji je doveo do hospitalizacije. Kod prijavljenih slučajeva pacijenti su obično reagovali na topikalno ili sistemsko lečenje imunosupesivima i na prekid primene inhibitora DPP-4. Ukoliko se tokom primene saksagliptina, kod pacijenta razviju plikovi ili erozije na koži i postoji sumnja na bulozni pemfigoid, primena ovog leka mora se prekinuti i treba se razmotriti upućivanje pacijenta dermatologu zbog postavljanja dijagnoze i odgovarajućeg lečenja (videti odeljak 4.8).

Srčana insuficijencija

Iskustvo u NYHA klase III-IV je i dalje ograničeno. U SAVOR studiji uočeno je malo povećanje učestalosti hospitalizacije usled srčane insuficijencije kod pacijenata na saksagliptinu u odnosu na placebo, iako nije utvrđena uzročna povezanost (videti odeljak 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na različita dejstva u okviru NYHA klase. Preporučuje se oprez kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za hospitalizaciju usled srčane insuficijencije, kao što su srčana insuficijencija ili umerena do teška insuficijencija bubrega u anamnezi. Pacijente treba upozoriti na karakteristične simptome srčane insuficijencije koje treba odmah da prijave.

Artralgija

Bol u zglobovima, koji može biti težak, prijavljen je u postmarketinškom periodu za DPP4 inhibitore (videti odeljak 4.8). Nakon prekida terapije simptomi su se povukli, dok su se kod nekih pacijentata simptomi ponovo javili nakon uvođenja istog ili nekog drugog DPP4 inhibitora. Simptomi se mogu javiti brzo nakon početka terapije, ili nakon dužeg perioda lečenje. Kod pacijenata koji se jave sa teškim bolom u zglobovima, nastavak terapije treba individualno proceniti.

Imunokompromitovani pacijenti

Imunokompromitovani pacijenti, kao što su pacijenti podvrgnuti transplantaciji organa ili pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza sindroma humane imunodeficijencije, nisu ispitivani u okviru programa kliničkih ispitivanja leka Onglyza. To znači da profil bezbednosti i efikasnosti saksagliptina nije ustanovljen kod ovih pacijenata.

Primena sa snažnim induktorima CYP 3A4

Primena induktora CYP3A4 kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital, fenitoin, i rifampicin može da umanji hipoglikemijsko dejstvo leka Onglyza (videti odeljak 4.5).

Laktoza

Lek Onglyza sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukoze-galaktozne malapsorpcije ne smeju koristiti ovaj lek.

Dole opisani klinički podaci ukazuju da je rizik od klinički relevantnih interakcija sa lekovima koji se istovremeno primenjuju mali.

Metabolizam saksagliptina se primarno odvija putem citohroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Istovremena primena saksagliptina i drugih induktora CYP3A4/5, osim rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin) nije ispitivana i ona može da dovede do smanjena koncentracije saksagliptina u plazmi i povećanja koncentracije njegovog glavnog metabolita. Kontrolu glikemije treba pažljivo procenjivati kada se saksagliptin primenjuje istovremeno sa nekim snažnim induktorom CYP3A4.

Istovremena primena saksagliptina i diltiazema, umerenog inhibitora CYP3A4/5, povećala je vrednosti Cmax i PIK saksagliptina za 63% odnosno 2,1 puta, a odgovarajuće vrednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za 44% odnosno 34%.

Istovremena primena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom, povećala je vrednosti Cmax i PIK saksagliptina za 62% odnosno 2,5 puta, a odgovarajuće vrednosti aktivnom metabolitu su bile smanjene za 95% odnosno 88%.

Istovremena primena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom, smanjila je vrednosti Cmax i PIK saksagliptina za 53% odnosno 76%. Rifampicin nije uticao na izloženost aktivnog metabolita i inhibiciju aktivnosti DPP4 u plazmi tokom intervala doziranja (videti u odeljku 4.4).

U in vitro studijama, saksagliptin i njegov glavni metabolit nisu ni inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 niti indukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 ili 3A4. U studijama sprovedenim kod zdravih ispitanika, farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita nije bila značajnije promenjena primenom metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina. Osim toga, saksagliptin nije značajnije menjao farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, aktivnih komponenata kombinovanog oralnog kontraceptiva (etinil estradiol i norgestimat), diltiazema ili ketokonazola.

Uticaj pušenja, načina ishrane, biljnih proizvoda i alkohola na farmakokinetiku saksagliptina nije posebno ispitivan.

Trudnoća

Primena saksagliptina nije ispitivana kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primeni velikih doza (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lek Onglyza ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ukoliko to nije apsolutno neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se saksagliptin izlučuje u majčino mleko. Studije na životinjama su pokazale da dolazi do izlučivanja saksagliptina i/ili njegovog metabolita u mleko. Rizik za odojče se ne može isključiti. Neophodno je doneti odluku da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju uzimajući koristi od dojenja za dete i korist od terapije za majku.

Plodnost

Uticaj saksagliptina na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Uticaj na plodnost je zabeležen kod mužjaka i ženki pacova koji su dobijali veoma velike doze, značajno veće od preporučenih doza za čoveka, koje su dovele do pojave očiglednih znakova toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Lek Onglyza ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Tokom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama treba imati u vidu da je u studijama sa saksagliptinom zabeležena vrtoglavica. Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se lek Onglyza primenjuje u kombinaciji sa drugim antidijabeticima koji izazivaju hipoglikemiju (npr. insulin, sulfonilurea).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešče prijavljivane neželjene reakcije u placebo kontrolisanim studijama prijavljene su kod ≥5% pacijenata lečenih lekom Onglyza, 5 mg, takođe su se češće nego kod pacijenata koji su dobijali placebo, i to su: infekcije gornjeg respiratornog trakta (7,7%), infekcije urinarnog trakta (6,8%) i glavobolja (6,5%).

Ukupan broj od 4148 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i 3021 pacijenta koji su dobijali saksagliptin u dozi od 5 mg je randomizovan u šest dvostruko slepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbednosti i efikasnosti koje su sprovedene kako bi se procenila dejstva saksagliptina na kontrolu glikemije. U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slepim kliničkim studijama (uključujući razvojni i postmarketinški period) preko 17000 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, dobijali su lek Onglyza.

U zbirnoj analizi 1681 pacijenta sa dijabetesom tipa 2, uključujući i 882 pacijenta lečeno je lekom Onglyza, 5 mg, randomizovano u pet dvostruko slepih, placebo kontrolisanih studija kliničke bezbednosti i efikasnosti, sa ciljem evaluacije dejstva saksagliptina na kontrolu glikemije pri čemu je utvrđeno da je ukupna incidenca

neželjenih događaja kod pacijenata koji su dobijali saksagliptin u dozi od 5 mg bila slična kao i kod placeba. Učestalost prekida terapije zbog neželjenih događaja je bila veća kod pacijenata koji su dobijali saksagliptin u dozi od 5 mg u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (3,3% u poređenju sa 1,8%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene kod ≥ 5% pacijenata koji su dobijali saksagliptinom u dozi od 5 mg, a češće nego kod pacijenata koji su dobijali placebo ili zabeležene kod ≥ 2% pacijenata koji su dobijali saksagliptin u dozi od 5 mg, a ≥ 1% češće u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo u analizi objedinjenih podataka iz pet ispitivanja regulacije glikemije i jednog dodatnog, aktivnim lekom kontroliranog ispitivanja početne kombinacije s metforminom prikazane su u Tabeli 1.

Te neželjene reakcije su navedene prema klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do 1/100), retko

(≥ 1/10000 do 1/1000) ili veoma retko (< 1/10000), ili nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija po klasama sistema organa iz kliničkih studija i postmarketinškog perioda

1Uključuje saksagliptin kao dodatnu terapiju uz metformin i inicijalnu kombinovanu terapiju sa metforminom.

2Samo kod inicijalne kombinovane terapije.

3Nije bilo statistički značajne razlike u odnosu na placebo. Incidenca potvrđene hipoglikemije bila je neuobičajena za lek Onglyza jačine 5 mg (0,8%) i placebo (0,7%).

4 Incidenca dijareje je bila 4,1% (36/882) u grupi koja je dobijala saksagliptin u dozi od 5 mg i 6,1% (49/799) u grupi koja je dobijala placebo.

Kao inicijalna kombinacija sa metforminom, mijalgija je prijavljena povremeno

†Neželjene reakcije identifikovane su tokom postmarketinškog praćenja

‡Videti odeljke 4.3 i 4.4

Rezultati SAVOR ispitivanja

SAVOR ispitivanje je uključilo 8240 pacijenata koji su dobijali lek Onglyza u dozi od 5 mg ili 2,5 mg jednom dnevno i 8173 pacijenta koji su dobijali placebo. Ukupna incidenca neželjenih reakcija kod 8240 pacijenata koji su dobijali lek Onglyza u ovoj studiji bila je slična kao kod pacijenata na placebu (72,5% u odnosu na 72,2%, redom).

U grupi pacijenata predviđenih za lečenje (engl. Intent-to-treat, ITT), incidenca potvrđenih događaja pankreatitisa bila je 0,3% i kod pacijenata koji su dobijali lek Onglyza kao i kod pacijenta koji su dobijali placebo.

Incidenca reakcija preosetljivosti bila je 1,1% i kod pacijenata koji su dobijali lek Onglyza kao i kod pacijenta koji su dobijali placebo.

Ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije (svakodnevno zabeležene u dnevnicima pacijenata) bila je 17,1% kod ispitanika koji su dobijali lek Onglyza i 14,8% kod pacijenata koji su dobijali placebo. Udeo ispitanika koji su prijavili događaje velike hipoglikemije tokom terapije (definisano kao događaj koji je zahtevao pomoć druge osobe) bio je veći u grupi koji su dobijali saksagliptin u odnosu na placebo grupu (2,1% i 1,6%, redom). Povećani rizik od ukupne hipoglikemije i velike hipoglikemije koji je primećen u grupi koja je dobijala saksagliptin prvenstveno je zabeležen kod ispitanika kod kojih je saksagliptin dodat na terapiju sulfonilureom, a nije kod ispitanika kod kojih je saksagliptin dodat na monoterapiju insulinom ili metforminom. Povećanje rizika od ukupne i velike hipoglikemije primarno je uočeno kod osoba sa vrednošću A1C <7%.

Prijavljeno je smanjenje broja limfocita kod 0,5% pacijenata dobijali lek Onglyza i 0,4% pacijenata koji su dobijali placebo.

Hospitalizacija usled srčane insuficijencije bila je češća kod grupe koja je dobijala saksagliptin (3,5%) u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (2,8%), pri nominalnoj statističkoj značajnosti u korist placeba [HR = 1,27; 95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Videti odeljak 5.1.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipoglikemija

Neželjene reakcije hipoglikemije su zasnovane na svim prijavljenim slučajevima hipoglikemije, istovremeno određivanje koncentracije glukoze nije bilo potrebno.

Kao dodatna terapija u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom, ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 10,1% za lek Onglyza, 5 mg, a 6,3% za placebo.

Kao dodatna terapija u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina), ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 18,4% za lek Onglyza, 5 mg, a 19,9% za placebo.

Ispitivanja

U svim studijama je incidenca neželjenih događaja vezanih za laboratorijska ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su dobijali saksagliptin u dozi od 5 mg u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo. Zabeleženo je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita. Analiza objedinjenih podataka iz placebo kontrolisanih ispitivanja, pokazala je srednje smanjenje broja limfocita od približno 100 ćelija/mikrolitar, u odnosu na placebo, od početne srednje vrednosti apsolutnog broja limfocita od približno 2200 ćelija/mikrolitar. Srednja vrednost apsolutnog broja limfocita je ostala stabilna pri primeni dnevnih doza tokom perioda do 102 nedelje. Ova smanjenja broja limfocita nisu bila povezana sa klinički relevantnim neželjenim reakcijama. Klinički značaj ovog smanjenja broja limfocita u odnosu na placebo nije poznat.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Pokazano je da je lek Onglyza bez klinički značajnog dejstva na QTc interval ili brzinu srčanih otkucaja pri primeni oralnih doza do 400 mg na dan tokom 2 nedelje (doza 80 puta veća od preporučene doze). U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuću potpornu terapiju u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta.

Saksagliptin i njegov glavni metabolit se mogu ukloniti hemodijalizom (23% doze tokom 4 sata).

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici). Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

ATC šifra: A10BH03

Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva

Saksagliptin je veoma snažan (Ki: 1,3 nanometar), selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, primena saksagliptina je dovodila do inhibicije enzimske aktivnosti DPP-4 tokom perioda od 24 sata. Posle oralnog opterećenja glukozom, ova inhibicija DPP-4 je dovela do dvostrukog ili trostrukog povećanja koncentracije inkretina u cirkulaciji, uključujući i glukagonu sličan peptid-1 (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1) i glukoza-zavistan insulinotropni polipeptid (engl. glucose- dependent insulinotropic polypeptide, GIP), smanjenja koncentracija glukagona i povećanja odgovora beta ćelija zavisnih od glukoze, što je dovelo da većih koncentracija insulina i C-peptida. Ovo povećanje lučenja insulina iz beta-ćelija pankreasa i smanjenje lučenja glukagona iz alfa-ćelija pankreasa bilo je udruženo sa manjim koncentracijama glukoze natašte i smanjenja odstupanja glukoze posle oralnog opterećenja glukozom ili posle obroka. Saksagliptin poboljšava kontrolu glikemije smanjenjem koncentracija glukoze natašte ili posle unošenja hrane kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Klinička efikasnost i bezbednost

U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slepim kliničkim ispitivanjima (uključujući razvojni i postmarketinški period) preko 17000 pacijenata sa dijabetesom tip 2 dobijalo je saksagliptin.

Kontrola glikemije

Ukupno je 4148 pacijenata sa dijabetesom tip 2, uključujući 3021 pacijenta koji su dobijali saksagliptin u šest randomizovanih dvostruko slepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbednosti i efikasnosti koje su sprovedene kako bi se procenilo dejstvo saksagliptina na kontrolu glikemije. Terapija saksagliptinom u dozi od 5 mg jednom dnevno dovela je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja vrednosti hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze natašte (FPG) i postprandijalne glukoze (PPG) u odnosu na placebo pri primeni monoterapije, kombinacije sa metforminom (inicijalna ili dodatna terapija), kombinacije sa nekom sulfonilureom i kombinacije sa tiazolidindionom (videti Tabelu 2). Takođe nije došlo do očigledne promene telesne mase povezane sa primenom saksagliptina. Smanjenje vrednosti HbA1c je zabeleženo kod svih podgrupa klasifikovanih prema polu, starosti, rasi i početnom indeksu telesne mase (BMI) u odnosu na

početne vrednosti, dok je veća vrednost HbA1c bila povezana sa većom prilagođenom srednjom vrednošću u odnosu na početne vrednosti promene do koje je došlo posle primene saksagliptina.

Saksagliptin kao monoterapija

Sprovedene su dve dvostruko-slepe studije, placebo kontrolisane, koje su trajale 24 nedelje kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene monoterapije saksagliptinom kod pacijenata sa dijabetesom tip 2. U obe studije je terapija saksagliptinom koji je primenjivan jednom dnevno dovela do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c (videti Tabelu 2). Rezultati ovih studija potvrđeni su sa 2 naredne 24-nedeljne regionalne (Azija) studije monoterapije, koje su poredile saksagliptin u dozi od 5 mg sa placebom.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Sprovedena je jedna, placebo kontrolisana, studija dodatne terapije uz metformin koja je trajala 24 nedelje kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 7-10%) koji su dobijali samo metformin.

Saksagliptin (n=186) je doveo do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, FPG i PPG u odnosu na placebo (n=175). Poboljšanja vrednosti HbA1c, PPG i FPG do kojih je došlo posle primene saksagliptina u dozi od 5 mg uz primenu metformina, održala su se do 102. nedelje. Promena vrednosti HbA1c posle primene saksagliptina u dozi od 5 mg uz metformin (n=31) u odnosu na placebo plus metformin (n=15) iznosila

je -0,8% u 102. nedelji.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u odnosu na sulfoniluree kao dodatak terapiji metforminom

Sprovedena je 52-nedeljna studija kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji sa metforminom (428 pacijenata) u odnosu na sulfoniluree (glipizid, 5 mg titriran po potrebi do 20 mg, srednja doza 15 mg) u kombinaciji sa metforminom (430 pacijenata) kod 858 pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 6,5%-10%) koji su dobijali samo metformin. Srednja vrednost doze metformina je bila približno 1900 mg kod svih terapijskih grupa. Posle 52 nedelje, kod grupa koje su dobijale saksagliptin i glipizid došlo je do sličnog srednjeg smanjenja vrednosti HbA1c u odnosu na početno stanje u analizi po protokolu (-0,7% prema –0,8%, srednja početna vrednost HbA1c od 7,5% kod obe grupe). Analiza ITT (engl. intent-to treat, ITT - pacijenti predviđeni za lečenje) pokazala je konzistentne rezultate.

Smanjenje vrednosti FPG je bilo nešto manje kod grupe koja je dobijala saksagliptin i bilo je više prekida terapije (3,5% prema 1,2%) zbog nedostatka efikasnosti na osnovu vrednosti FPG kriterijuma tokom prve

24 nedelje studije. Saksagliptin je takođe doveo do značajno manjeg udela pacijenata sa hipoglikemijom, 3% (19 događaja kod 13 ispitanika) prema 36,3% (750 događaja kod 156 pacijenta) kod glipizida. Kod pacijenata koji su dobijali saksagliptinom došlo je do značajnog smanjenja telesne mase u odnosu na početno stanje u poređenju sa povećanjem telesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,1 prema +1,1 kg).

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa sitagliptinom kao dodatkom terapiji metforminom

Sprovedena je jedna 18-nedeljna studija kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji sa metforminom (403 pacijenta), u poređenju sa sitagliptinom u dozi od 100 mg u kombinaciji sa metforminom (398 pacijenata) kod 801 pacijenta sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji su dobijali samo metformin. Posle 18 nedelja utvrđeno je da saksagliptin nije bio inferioran u odnosu na sitagliptin po pitanju srednjeg smanjenja vrednosti HbA1c u odnosu na početno stanje kako u analizi po protokolu tako i u kompletnoj analizi. Smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na početno stanje posle primene saksagliptina odnosno sitagliptina je u primarnoj analizi po protokolu bilo -0,5% (srednja vrednost i medijana) odnosno -0,6% (srednja vrednost i medijana). Kod konfirmatornog kompletnog seta analiza srednje smanjenje vrednosti je bilo -0,4% odnosno -0,6% kod grupe koja je dobijala saksagliptin odnosno sitagliptin, uz smanjenje vrednosti medijane od -0,5% kod obe grupe.

Saksagliptin u kombinaciji sa metforminom kao inicijalna terapija

Sprovedena je jedna 24-nedeljna studija kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji sa metforminom kao inicijalna kombinovana terapija kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji ranije nisu lečeni (HbA1c 8-12%). Inicijalna terapija kombinacijom saksagliptina u dozi od 5 mg uz metformin (n=306), dovela je do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c,

FPG i PPG u poređenju sa monoterapijom saksagliptinom (n=317) ili metforminom (n=313) kao inicijalnom terapijom. Zabeleženo je smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na početno stanje do 24. nedelje kod svih procenjivanih podgrupa koje su definisane prema početnim vrednostima HbA1c, a veće smanjenje je zabeleženo kod pacijenata sa početnom vrednošću HbA1c ≥ 10% (videti Tabelu 2). Poboljšanje HbA1c, PPG i FPG do koga je došlo posle inicijalne terapije saksagliptinom u dozi od 5 mg uz metformin održalo se do

76. nedelje. Promena vrednosti HbA1c, pri primeni saksagliptina u dozi od 5 mg uz metformin (n=177) u poređenju sa primenom metformina i placebo (n=147), iznosila je -0,5% u 76. nedelji.

Saksagliptin kao dodatak terapiji glibenklamidom

Sprovedena je jedna 24-nedeljna placebo-kontrolisana studija dodatne terapije, kako bi se ispitala efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u kombinaciji sa glibenklamidom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije u momentu uključivanja u studiju (HbA1c 7,5-10%), koji su dobijali submaksimalnu dozu glibenklamida kao monoterapije. Saksagliptin u kombinaciji sa fiksnom srednjom dozom sulfoniluree (glibenklamid 7,5 mg) je poređen sa glibenklamidom koji je titriran do veće doze (kod približno 92% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo plus glibenklamid sprovedena je uzlazna titracija do krajnje ukupne dnevne doze od 15 mg). Saksagliptin (n=250) je doveo do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, FPG i PPG u poređenju sa glibenklamidom koji je titriran do više doze (n=264). Poboljšanja vrednosti HbA1c i PPG do kojih je došlo posle terapije saksagliptinom u dozi od 5 mg održala su se do 76. nedelje.

Promena vrednosti HbA1c posle primene saksagliptina u dozi od 5 mg (n=56) u poređenju sa promenom posle uzlazne titracije glibenklamida uz placebo (n=27), iznosila je -0,7% posle 76 nedelja.

Saksagliptin kao dodatak terapiji insulinom (sa ili bez metformina)

Ukupno 455 pacijenata sa dijabetesom tip 2 je učestvovalo u 24-nedeljnoj randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, koja je sprovedena da bi se utvrdila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u kombinaciji sa stabilnom dozom insulina (srednja vrednost na početku studije: 54,2 jedinice) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 11%) koji su na monoterapiji insulinom (n=141), ili insulinom u kombinaciji sa stabilnom dozom metformina (n=314). Dodatak saksagliptina u dozi od 5 mg terapiji insulinom, sa ili bez metformina, za 24 nedelje doveo je do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c i PPG u poređenju sa placebom koji je dodat insulinu, sa ili bez metformina.

Slično smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na placebo je postignuto kod pacijenata koji su dobijali sakstagliptin u dozi od 5 mg kao dodadtak terapiji insulinom, nezavisno od primene metformina (-0,4% za obe podgrupe). Poboljšanje u odnosu na početne vrednosti HbA1c održalo se u grupi koja je primala saksagliptin dodat insulinu u poređenju sa grupom koja je primala placebo dodat insulinu sa ili bez metformina sve do 52. nedelje. Promena vrednosti HbA1c u grupi koja je uzimala saksagliptin (n=244) u odnosu na placebo (n=124) iznosila je -0,4% u 52. nedelji.

Saksagliptin kao dodatak terapiji tiazolidindionom

Sprovedena je jedna 24-nedeljna placebo kontrolisana studija kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u kombinaciji sa tiazolidindionom (TZD) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 7-10,5%) koji su dobijali samo TZD. Saksagliptin (n=183) je doveo do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, FPG i PPG u odnosu na placebo (n=180). Poboljšanja vrednosti HbA1c, PPG i FPG do kojih je došlo posle terapije saksagliptinom u dozi od 5 mg održala su se do 76. nedelje. Promena vrednosti HbA1c posle primene saksagliptina u dozi od 5 mg (n=82) u odnosu na TZD uz placebo (n=53) iznosila je -0,9% u 76. nedelji.

Saksagliptin kao dodatak kombinovanoj terapiji metforminom i sulfonilureom

Ukupno 257 pacijenata sa dijabetesom tip 2 učestvovalo je u 24-nedeljnoj randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji, koja je sprovedena da bi se utvrdile efikasnost i bezbednost primene saksagliptina (5 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c≥7% i ≤10%). Saksagliptin (n=127) obezbeđuje značajno poboljšanje u vrednosti HbA1 i PPG u poređenju sa placebom (n=128). Promena vrednosti HbA1c uz primenu saksagliptina u poređenju sa placebom, bila je -0,7% u 24 nedelji.

Saksagliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinu uz terapiju metforminom

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji koja je trajala 24 nedelje u koju su uključeni pacijenti sa dijabetes melitusom tip 2 upoređivala se primena saksagliptina u dozi od 5 mg sa placebom kao dodatak terapiji kod pacijenata sa vrednošću HbA1c 7-10,5%, koji su bili na terapiji dapagliflozinom (SGLT2- inhibitor) i metforminom. Pacijenti koji su završili inicijalni period studije od 24 nedelje bili su prikladni za uključivanje u kontrolisani dugoročni nastavak studije u trajanju od 28 nedelja (52 nedelje).

Pacijenti koji su dobijali saksagliptin kao dodatnu terapiju uz dapagliflozin i metformin (n=153) postigli su statistički značajno veće smanjenje vrednosti HbA1c (p-vrednost < 0,0001) u poređenju sa grupom u kojoj je placebo dodat dapagliflozinu i metforminu (n=162) u 24. nedelji (videti tabelu 2). Dejstvo na vrednost HbA1c koje je primećeno u 24. nedelji bilo je održano u 52. nedelji. Bezbednosni profil saksagliptina koji je dodat dapagliflozinu i metforminu u dugotrajnom periodu terapije bio je u skladu sa onim koji je zabeležen u periodu terapije koji je trajao 24 nedelje u ovoj studiji i ispitivanja u kome su saksagliptin i dapagliflozin primenjivani zajedno kao dodatak terapiji pacijentima na terapiji metforminom (opisani u daljem tekstu).

Udeo pacijenata koji su postigli vrednost HbA1c< 7%

Udeo pacijenata koji su postigli vrednost HbA1c < 7% u 24. nedelji bio je veći u grupi koja je primala saksagliptin u dozi od 5 mg uz dapagliflozin i metformin 35,3% (95% CI [28,2; 42,4]), u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo uz dapagliflozin i metformin 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]). Dejstvo na vrednost HbA1c koji je primećeno u 24. nedelji održano je i u 52. nedelji.

Tabela 2 Ključni rezultati efikasnosti leka Onglyza u dozi od 5 mg na dan u placebo- kontrolisanim ispitivanjima u kojima je primenjivan kao monoterapija i dodatna kombinovana terapija

n=Randomizovani pacijenti (primarna analiza praćenja efikasnosti prema ITT) za koje su dostupni podaci. 1Kod placebo grupe je sprovedena uzlazna titracija glibenklamida sa 7,5 do ukupne dnevne doze od 15 mg. 2 Prilagođena srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost prilagođena za početnu vrednost (ANCOVA).

3 p<0,0001 u odnosu na placebo.

4 p=0,0059 u odnosu na placebo.

5 p=0,0157 u odnosu na placebo.

6 Metformin je uzlazno titriran sa 500 na 2000 mg na dan u zavisnosti od podnošljivost.

7 Srednja promena vrednosti HbA1c predstavlja razliku između grupa koje su dobijale saksagliptin + metformin i samo metformin (p<0,0001).

8 Srednja promena vrednosti HbA1c predstavlja razliku između grupa koje su dobijale saksagliptin + metformin i samo metformin.

9 Srednja promena vrednosti HbA1c predstavlja razliku između saksagliptina+dapagliflozina+metformin i dapagliflozin+metformin grupe (p< 0,0001).

Saksagliptin i dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom

Ukupno je 534 odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i neadekvatnom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom (HbA1c 8%-12%), učestvovalo u randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedelje kako bi se uporedila primena kombinacije saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodatih metforminu, sa primenom saksagliptina ili dapagliflozina dodati metforminu. Pacijenti su bili randomizovani u jednu od tri dvostruko slepe grupe: jedna grupa je dobijala saksagliptin u dozi od 5 mg i dapagliflozin u dozi od 10 mg kao dodatak metforminu, druga grupa je dobijala saksagliptin u dozi od 5 mg i placebo kao dodatak metforminu, a treća grupa je dobijala dapagliflozin u dozi od 10 mg i placebo kao dodatak metforminu.

Grupa koja je dobijala saksagliptin i dapagliflozin uz metformin postigla je značajno veće smanjenje vrednosti HbA1c, u odnosu na grupu koja je dobijala saksagliptin uz metformin ili grupu koja je dobijala dapagliflozin uz metformin u 24. nedelji (videti Tabelu 3).

Tabela 3. Vrednost HbA1c u 24. nedelji u aktivno-kontrolisanoj studiji u poređenju sa kombinacijom saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodati metforminu, sa ili saksagliptinom ili dapagliflozinom dodati metforminu

1 LRM (engl. Longitudinal repeated measures,LRM) = analiza longitudinalnih ponovoljenih merenja (koristeći vrednosti pre potrebe za hitnom terapijom hiperglikemije)

2 Randomizovani i lečeni pacijenti kod kojih je merena efikasnost na početku ispitivanja i najmanje još jednom nakon početka ispitivanja

3 Srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

4 p-vrednost < 0,0001

5 p-vrednost= 0,0166

Udeo pacijenta koji su postigli vrednost HbA1c <7%

U kombinovanoj grupi sa saksagliptinom i dapagliflozinom, kod 41,4% pacijenata (95% CI [34,5; 48,2]) postignuta je vrednost HbA1c manja od 7% u poređenju sa 18,3% pacijenata (95% CI [13,0; 23,5]) u grupi koja je primala saksagliptin i 22,2% pacijenata (95% CI [16,1; 28,3]) u grupi koja je dobijala dapagliflozin.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Sprovedena je jedna 12-nedeljna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa placebo-kontrolisana studija kako bi se procenilo terapijsko dejstvo saksagliptina u dozi od 2,5 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom kod 170 pacijenata (85 pacijenata je dobijalo saksagliptin, a 85 placebo) sa dijabetesom tipa 2 (HbA1c 7,0-11 %) i oštećenjem funkcije bubrega (umereno [n=90]; teško [n=41]; ili ESRD [n=39]). U ovoj studiji je 98,2% pacijenata primalo drugu antihiperglikemijsku terapiju (75,3% insulin, a 31,2% oralni antihiperglikemijski lek, neki i jedno i drugo). Saksagliptin je značajno smanjivao vrednost HbAlc u poređenju sa placebom; promena vrednost HbAlc je kod saksagliptina bila -0,9% u 12. nedelji (promena vrednost HbAlc od -0,4% kod placeba). Poboljšanja vrednost HbAlc nakon terapije saksagliptinom u dozi od 2,5 mg su se održala do 52. nedelje, međutim broj pacijenata koji je završio 52. nedelju bez modifikacije druge antihiperglikemijske terapije bio je mali (26 ispitanika u grupi koja je dobijala saksagliptin prema 34 ispitanika u grupi koja je dobijala placebo). Incidenca potvrđenih hipoglikemijskih događaja bila je nešto veća u grupi koja je dobijala saksagliptin (9,4%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (4,7%) mada se broj ispitanika sa bilo kojim hipoglikemijskim događajem nije razlikovao između terapijskih grupa. Nije bilo nikakvih neželjenih dejstava na bubrežnu funkciju što je utvrđeno na osnovu procenjene brzine glomerularne filtracije i klirensa kreatinina u 12. nedelji i 52. nedelji.

Studija SAVOR (engl. Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus -Thrombolysis in Myocardial Infarction, SAVOR) (Procena primene saksagliptina u pojavi vaskularnih ishoda zabeleženih kod pacijenata sa dijabetes melitusom – tromboliza u infarktu miokarda)

Studija SAVOR odnosila se na ispitivanje kardiovaskularnih ishoda kod 16492 pacijenta čija je vrednost HbA1c ≥6,5% i <12% (12959 sa dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću; 3533 samo sa višestrukim faktorima rizika) koji su randomizovani na grupu koja je dobijala saksagliptin (n=8280) ili placebo (n=8212) i dodati na standardnu terapiju za HbA1c i kardiovaskularne faktore rizika. Populacija studije uključivala je starije od ≥65 godina (n=8561) i ≥ 75 godina (n=2330), sa očuvanom funkcijom burega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega (n=13916) kao i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (n=2240) do teškom (n=336) oštećenjem funkcije bubrega.

Primarni parametar praćenja, bezbednosti (neinferiorni) i efikasnosti (superiorni) bio je kompotitorni parametar praćenja ishoda i sastojao se od vremena do prve pojave bilo kog od sledećih velikih neželjenih KV događaja (engl. major adverse cardiac events, MACE): KV smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili ishemijski moždani udar bez smrtnog ishoda.

Posle srednje vrednosti vremena praćenja od 2 godine, studija je postigla primarni parametar praćenja bezbednosti, pokazujući da saksagliptin ne povećava kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 u poređenju sa placebom kada se doda već primenjenoj terapiji.

Nije uočena korist sa aspekta većih neželjenih KV događaja (MACE) i smrtnosti usled bilo kojeg uzroka.

Tabela 4: Primarni i sekundarni klinički parametar praćenja ishoda za terapijsku grupu u SAVOR studiji*

* Intent-to-treat populacija

† Odnos rizika (engl. Hazard ratio,HR) prilagođen za kategoriju vrednost funkcije bubrega na početku ispitivanja i CVD kategoriju rizika od kardiovaskularne smrti na početku ispitivanja.

‡ p-vrednost <0,001 za neinferiorni (postavljen na HR <1,3) u poređenju sa placebom.

§ p-vrednost = 0,99 za superiorni (postavljen na HR <1,0) u poređenju sa placebom.

# Događaji su se vremenom kumulirali na konzistentan način, stopa događaja se nije značajno razlikovala za lek Onglyza i placebo tokom vremena.

¶ Značajnost nije ispitana.

Jedna komponenta sekundarnog kompozitnog parametra praćenja ishoda, hospitalizacija usled srčane insuficijencije, češće se javljala u grupi koja je dobijala saksagliptin (3,5%) u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (2,8%), pri nominalnoj statističkoj značajnosti u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Klinički relevanti faktori za predviđanje povećanog relativnog rizika pri terapiji saksagliptinom nisu mogli biti identifikovani. Ispitanici sa većim rizikom od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, nezavisno od primenjene terapije, mogu se identifikovati na osnovu poznatih faktora rizika za srčanu insuficijencije kao što su anamnestički podaci o srčanoj insuficijencije ili oštećenoj funkciji bubrega u anamnezi.

Međutim, ispitanici koji su dobijali saksagliptin sa anamnezom srčane insuficijencije ili oštećenjem funkcije bubrega nisu imali povećani rizik u odnosu na placebo za primarni i sekundarni kompozitni parametar praćenja ishoda ili mortalitet zbog bilo kog uzroka.

Učestalost drugog sekundarnog parametara praćenja ishoda , smrtnosti usled bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u grupi koja je dobijala saksagliptin i 4,6% u grupi koja je dobijala placebo (videti Tabelu 4). Broj kardiovaskularnih smrtnih ishoda je bio ujednačen u obe grupe. Uočena je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, sa većim brojem događaja u grupi koja je dobijala saksagliptin (1,8%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1,62); P = 0,051]

Pri eksplorativnoj analizi vrednost A1C bila je manja u grupi koja je dobijala saksagliptin u poređenju sa placebom.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove (EMA) je odložila obavezu da se podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Onglyza u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji dijabetesa tip 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Stariji pacijenti

U SAVOR studiji za podgrupe starosti iznad 65 i starosti iznad 75 godina , efikasnost i bezbednost bila je uskladu sa onim zabeleženim kod ukupne populacije.

GENERATION je bila 52-nedeljna studija kontrole glikemije kod 720 starijih pacijenata, srednja starosna vrednost je 72,6 godina; 433 pacijenata (60,1%) bilo je <75 godina starosti, 287 pacijenata (39,9%) bilo je

≥75 godina starosti. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata koji dostignu vrednost HbA1c <7% bez potvrđene ili teške hipoglikemije. Nije bilo razlike u procentu odgovora: 37,9% (saksagliptin) i 38,2% (glimepirid) dostiglo je primarni parametar praćenja efikasnosti. Manji udeo pacijenata u grupi koja dobija saksagliptin (44,7%) u poređenju sa grupom koja dobija glimepirid (54,7%) dostigao je ciljnu vrednost HbA1c od 7,0%. Manji udeo pacijenata u grupi koja dobija saksagliptin (1,1%) u poređenju sa grupom koja dobija glimepirid (15,3%), imao je potvrđenu ili tešku hipoglikemiju.

Farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita bila je slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Resorpcija

Saksagliptin se brzo apsorbuje posle oralne primene na natašte, a maksimalne koncentracije (Cmax) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi se dostižu posle 2 odnosno 4 sata (Tmax). Vrednosti Cmax i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se srazmerno povećavale sa postepenim povećanjem doze saksagliptina, a ova proporcionalnost sa povećanjem doze je zabeležena kod doza do 400 mg. Posle pojedinačne oralne doze saksagliptina od 5 mg primenjene kod zdravih ispitanika, srednje vrednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi bile su 78 nanogram·h/mL odnosno 214 nanogram·h/mL. Odgovarajuće vrednosti Cmax u plazmi bile su 24 nanogram/mL odnosno

47 nanogram/mL. Intraindividualni koeficijenti varijacija vrednosti Cmax i PIK saksagliptina su bili manji od 12% .

Inhibicija aktivnosti DPP-4 u plazmi tokom najmanje 24 sata posle oralne primene saksagliptina je rezultat njegove velike potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mesto.

Interakcija sa hranom

Hrana ima relativno skroman uticaj na farmakokinetiku saksagliptina kod zdravih ispitanika. Administracija sa hranom (obrok sa visokim sadržajem masti) nije dovela do promene vrednosti Cmax saksagliptina a dovela je do 27% povećanja vrednost PIK u poređenju sa stanjem natašte. Vreme potrebno da saksagliptin dostigne vrednost Cmax (Tmax) bilo je povećano za približno 0,5 sati posle uzimanja hrane u poređenju sa stanjem na prazan stomak. Ove promene nisu smatrane klinički značajnim.

Distribucija

In vitro vezivanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za proteine u humanom serumu je zanemarljivo. To znači da se ne očekuje da promene vrednosti proteina u serumu kod različitih oboljenja (npr. oštećenje funkcije bubrega ili jetre) promene dispozicija saksagliptina.

Biotransformacija

Biotransformacija saksagliptina je primarno posredovana citohromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina je takođe selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, čija je potentnost upola manja od potentnosti saksagliptina.

Eliminacija

Prosečna vrednost poluvremena eliminacije (t1/2) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi iznosi 2,5 sata odnosno 3,1 sat, a srednja vrednost t1/2 inhibicije DPP-4 u plazmi je bila 26,9 sata. Saksagliptin se eliminiše i putem bubrega i putem jetre. Posle pojedinačne doze 14C-saksagliptina od 50 mg, 24%, 36% i 75% doze se izlučuje putem urina u vidu saksagliptina, njegovog glavnog metabolita, odnosno ukupne radioaktivnosti, tim redom. Prosečni bubrežni klirens saksagliptina (~230 mL/min) bio je veći od prosečne procenjene brzine glomerularne filtracije (~120 mL/min), što ukazuje na određeno aktivno izlučivanje putem bubrega. Što se tiče glavnog metabolita, vrednosti bubrežnog klirensa su bile uporedive sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije. Ukupno 22% primenjene radioaktivnosti je nađeno u fecesu što predstavlja frakciju doze saksagliptina koja se izlučuje putem žuči i/ili neapsorbovani lek iz gastrointestinalnog trakta.

Linearnost

Vrednosti Cmax i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se srazmerno povećavale sa dozom saksagliptina. Nije zabeležena značajnija kumulacija saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita pri primeni ponovljenih doza jednom na dan bez obzira na vrednost doze. Nije zabeležena dozna ili vremenska zavisnost klirensa saksagliptina i njegovog glavnog metabolita tokom primene saksagliptina tokom 14 dana jednom dnevno u rasponu doza od 2,5 mg do 400 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedena je jedna otvorena studija sa pojedinačnim dozama kako bi se procenila farmakokinetika oralne doze saksagliptina od 10 mg kod ispitanika sa različitim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom bubrega.

Ova studija je uključivala pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega koje je klasifikovano na osnovu klirensa kreatinina (zasnovanog na Cockcroft-Gault-ovoj formuli) kao blago (>50 do ≤ 80 mL/min, približno GFR ≥ 45 do < 90 mL/min), umereno (≥30 do ≤50 mL/min, približno GFR ≥ 30 to < 45 mL/min), ili teško (˂30 mL/min, približno GFR < 30 mL/min),, kao i pacijente sa ESRD na hemodijalizi.

Stepen oštećenja funkcije bubrega nije uticao na vrednost Cmax saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, srednje vrednosti PIK saksagliplina i njegovog glavnog metabolita bile su 1,2 odnosno 1,7 puta veće nego vrednosti PIK kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. Obzirom da povećanja ovog obima nisu klinički relevantna, prilagođavanje doze se kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega ne preporučuje. Kod ispitanika sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod ispitanika sa ESRD na hemodijalizi, vrednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita bile su do 2,1 odnosno 4,5 puta veće nego vrednosti PIK kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh klasa A), umerenim (Child-Pugh klasa B) ili teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre, izloženost saksagliptinu je bila 1,1, 1,4 odnosno 1,8 puta većadok je izloženost BMS-510849 bila 22%, 7%, odnosno 33% manja od one koje je zabeležena kod zdravih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Stariji pacijenti (65-80 godina) su imali oko 60% veću vrednost PIK saksagliptina nego mladi pacijenti (18-40 godina). Ovo nije smatrano klinički značajnim pa se, stoga, prilagođavanje doze leka Onglyza ne preporučuje samo na osnovu starosti.

Kod cinomolgus majmuna, saksagliptin je dovodio do reverzibilnih lezija na koži (kraste, ulceracije i nekroza) ekstremiteta (rep, prsti, skrotum i/ili nos) pri primeni doza ≥ 3 mg/kg/dan. Vrednost doza kod kojih nije bilo nikakvih dejstava (engl. no effect level, NOEL) je za ove lezije bio jednom do dva puta veći od izloženosti saksgliptinu i njegovom glavnom metabolitu kod ljudi, tim redom, pri primeni preporučene doze za ljude od 5 mg/dan (engl. recommended human dose, RHD).

Klinički značaj ovih promena na koži nije poznata, međutim klinički pandan lezijama na koži majmuna nije zabeležen u kliničkim studijama saksagliptina kod ljudi.

Imunološki nalazi minimalne, neprogresivne, limfoidne hiperplazije jetre, limfnih čvorova i kostne srži bez neželjenih posledica zabeleženi su kod svih vrsta koje su ispitivane izlaganjem početnim dozama koje su bile 7 puta više od preporučene doze za ljude.

Saksagliptin je dovodio do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa, uključujući krvave/sluzave stolice i enteropatiju pri primeni većih doza dok je NOEL bila 4 odnosno 2 puta veća od izloženosti ljudi saksagliptinu, odnosno njegovom glavnom metabolitu, pri primeni preporučenih doza za ljude.

Saksagliptin nije bio genotoksičan u konvencionalnim in vitro i in vivo studijama genotoksičnosti. Nije zabeležen karcinogeni potencijal u dvogodišnjim studijama karcinogenosti na miševima i pacovima.

Uticaj na plodnost je zabeležen kod mužjaka i ženki pacova pri primeni velikih doza koje su dovodile do očitih znakova toksičnosti. Saksagliptin nije imao teratogeno dejstvo pri primeni bilo koje doze u studijama na pacovima i kunićima. Pri primeni velikih doza kod pacova, saksagliptin je dovodio do smanjenja osifikacije (zakasneli razvoj) fetalne karlice i smanjene telesne mase fetusa (u prisustvu maternalne toksičnosti), dok je NOEL bila 303, odnosno 30 puta veća, nego kod izloženosti ljudisaksagliptinu, odnosno njegovom glavnom metabolitu, pri primeni preporučenih doza za ljude. Kod kunića su dejstva saksagliptina bila ograničena na minorne skeletne promene koje su zabeležene samo pri primeni doza koje su bile toksične za majku (vrednost NOEL 158, odnosno, 224 puta veća nego kod izloženosti ljudi saksagliptinu, odnosno njegovom glavnom metabolitu, pri primeni preporučenih doza za ljude). U studijama pre- i postnatalog razvoja kod pacova, saksagliptin je dovodio do smanjenja telesna masa potomstva pri primeni doza koje su bile toksične za majku, gde je vrednost NOEL bila 488, odnosno, 45 puta veća nego kod izloženosti ljudi saksagliptinu, odnosno njegovom glavnom metabolitu, pri primeni preporučenih doza za ljude. Uticaj na telesnu masu potomstva je zabeležen u 92 dana, odnosno, 120 dana po rođenju ženki odnosno mužjaka.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460i); Kroskarmeloza-natrijum (E468); Magnezijum-stearat.

Obloga film tablete:

Onglyza® 2,5 mg, film tablete

Opadry® II White (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b)); Opadry® II Yellow (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172));

Onglyza® 5 mg, film tablete

Opadry II White: (sastav: Polivinilakohol: Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b) )

Opadry II Pink: (sastav: Polivinilakohol: Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Gvožđe (III)- oksid, crveni (E172)).

Hlorovodonična kiselina 1N;

Mastilo: Opacode Blue (sastav: FD&C Blue #2 Indigo carmine Aluminijum lake (E132); Šelak glazura).

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Onglyza®, 2,5 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (Alu/Alu) sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) sa kalendarom i Uputstvom za lek.

Onglyza®, 5 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je Alu/Alu blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera, sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) sa kalendarom i Uputsvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Onglyza sadrži aktivnu supstancu saksagliptin, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju ‘oralni antidijabetici’. Oni deluju tako što pomažu u kontroli koncentracije šećera u Vašoj krvi.

Lek Onglyza se koristi kod odraslih pacijenata od 18 godina i starijih sa dijabetesom tip 2, za bolju kontrolu glikemije ukoliko se ova bolest ne može adekvatno kontrolisati jednim antidijabetikom, ishranom ili fizičkom aktivnošću. Lek Onglyza se koristi sam ili zajedno sa insulinom ili drugim antidijabeticima.

Važno je da se pridržavate uputstava Vašeg lekara ili medicinske sestre u vezi sa ishranom i fizičkom aktivnošću.

• ukoliko ste alergični na saksagliptin ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu ovog leka (koje su navedene u odeljku 6).
• ukoliko ste imali ozbiljnu reakciju preosetljivosti na neki sličan lek koji koristite za kontrolu šećera u krvi (videti odeljak 4).

Ukoliko imate ove simptome, prestanite da uzimate lek Onglyza i javite se odmah lekaru ili medicinskoj sestri.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Onglyza ako:

• uzimate insulin. Lek Onglyza ne treba koristiti umesto insulina;
• imate dijabetes tipa 1 (Vaš organizam uopšte ne proizvodi insulin) ili dijabetesnu ketoacidozu (komplikaciju dijabetesa sa visokom koncentracijom šećera u krvi, brzim gubitkom telesne mase, mučninom ili povraćanjem). Lek Onglyza ne treba koristiti za lečenje ovih stanja;
• ukoliko ste imali ili imate oboljenje pankreasa;
• uzimate insulin ili lek protiv dijabetesa koji je poznat kao ‘sulfonilurea’. Vaš lekar će možda želeti da smanji dozu insulina ili sulfoniluree ukoliko ih uzimate zajedno sa lekom Onglyza kako bi se izbegla niska koncentracija šećera u krvi;
• ste oboleli od neke bolesti koja može da smanji Vašu odbrambenu sposobnost protiv infekcije, kao što

je oboljenje poput HIV infekcije (infekcija izazvana virusom humane imunodeficijencije) ili ako uzimate neki lek koji se koristi posle transplantacije organa;

• ako imate srčanu insuficijenciju (slabost srca) ili imate druge faktore rizika za razvoj srčane insuficijencije kao što su problemi sa bubrezima. Vaš lekar će Vas posavetovati o znacima i simptomima srčane insuficijencije. Ako osetite bilo koji od ovih simptoma, odmah pozovite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Simptomi mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, progresivni nedostatak daha, ubrzano povećanje telesne mase i oticanje stopala (edem stopala);
• imate probleme sa burezima, Vaš doktor će odlučiti da li je potrebno da uzimate manje doze leka

Onglyza. Ukoliko ste na hemodijalizi, ne preporučuje se primena leka Onglyza;

• imate umerene do teške probleme sa jetrom. Ako imate teške probleme sa jetrom, u tom slučaju lek Onglyza nije lek izbora za Vas;

Promene na koži nastale usled dijabetesa su česte komplikacije dijabetesa. Osip se može pojaviti pri primeni leka Onglyza (videti odeljak 4) kao i određenih lekova protiv dijabetesa koji pripadaju istoj klasi kao i Onglyza. Savetuje se da se pridržavate preporuka vezanih za negu kože i stopala koje ste dobili od Vašeg lekara ili medicinske sestre.

Obratite se svom lekaru ako uočite plikove na koži, jer to može biti znak stanja koje se zove bulozni pemfigoid. Vaš lekar može zatražiti da prestanete sa uzimanjem leka Onglyza.

Deca i adolescenti

Lek Onglyza se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nije poznato da li je ovaj lek bezbedan i efikasan kada se primeni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Onglyza

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koji lek.

Posebno treba da obavestite Vašeg lekara ukoliko koristite lekove koji sadrže bilo koju od navedenih aktivnih supstanci:

• Karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin. Oni se mogu koristiti za kontrolu epileptičnih napada (konvulzija) ili hroničnog bola.
• Deksametazon – steroidni lek. On se može koristiti za lečenje zapaljenja bilo kog dela tela ili organa.
• Rifampicin. Ovo je antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija kao što je tuberkuloza.
• Ketokonazol. Ovaj lek se može koristiti za lečenje gljivičnih infekcija.
• Diltiazem. Ovaj lek se koristi za snižavanje krvnog pritiska.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Porazgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Onglyza ukoliko ste u drugom stanju ili planirate da ostanete u drugom stanju. Lek Onglyza ne treba da koristite ukoliko ste u drugom stanju.

Porazgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko želite da dojite dok uzimate ovaj lek. Nije poznato da li lek Onglyza prolazi u majčino mleko. Ovaj lek ne treba da uzimate ukoliko dojite ili planirate da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko tokom uzimanja leka Onglyza osetite vrtoglavicu nemojte upravljati vozilom, niti koristiti bilo kakve alate ili mašine. Hipoglikemija može uticati na Vašu sposobnost da vozite i koristite mašine ili radite sa sigurnošću, i postoji rizik od hipoglikemije kada uzimate ovaj lek u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da dovode do hipoglikemije kao što je insulin i sulfonilurea.

Lek Onglyza sadrži laktozu

Lek Onglyza sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno može se smatrati da je „bez natrijuma“.

Ovaj lek uvek uzimajte tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite to sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Onglyza je jedna tableta od 5 mg jednom na dan.

Ukoliko imate smanjenu funkciju bubrega, Vaš lekar Vam može propisati manje doze leka. U ovom slučaju to je 2,5 mg jednom dnevno.

Vaš lekar će Vam propisati lek Onglyza sam ili zajedno sa insulinom ili drugim lekom protiv dijabetesa. Ne zaboravite da uzimate ove lekove prema uputstvu Vašeg lekara kako biste postigli najbolje rezultate za Vaše zdravlje.

Kako treba uzimati lek Onglyza

Tablete se ne smeju deliti ili lomiti. Progutajte celu tabletu sa dovoljnom količinom vode. Tabletu možete uzimati sa ili bez hrane. Tabletu možete uzeti u bilo koje doba dana, poželjno je da uzimate tabletu svakoga dana u isto vreme. To će Vam pomoći da se setite da uzmete tabletu.

Ako ste uzeli više leka Onglyza nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta nego što je trebalo, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Onglyza

• Ukoliko zaboravite da uzmete neku dozu leka Onglyza, uzmite je čim se setite. Međutim, ukoliko je blizu vreme za narednu dozu, preskočite propuštenu dozu.
• Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nikada nemojte uzimati

dvostruku dozu istoga dana.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Onglyza

Nije primenljivo.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neki simptomi iziskuju neodložnu medicinsku pomoć:

Treba da prestanete da uzimate lek Onglyza i odmah potražite savet Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi neki od sledećih simptoma niske koncentracije šećera u krvi: drhtavica, znojenje, anksioznost, zamućen vid, trnjenje usana, bledilo, promene raspoloženja, zbunjenost ili konfuzija (hipoglikemija). Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).

Simptomi ozbiljne reakcije preosetljivosti (retko se javljaju, mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) mogu uključivati:

• osip
• izdignuta crvena polja na koži (koprivnjača)
• oticanje lica, usana, jezika i grla, koje može uzrokovati teškoće pri disanju i gutanju.

Ukoliko imate ove simptome, prestanite da uzimate lek Onglyza i javite se odmah lekaru ili medicinskoj sestri. Vaš lekar Vam može propisati lek za terapiju alergijske reakcije i drugi lek za terapiju dijabetesa.

Prestanite sa primenom leka Onglyza odmah i obratite se svom lekaru ako primetite bilo koju od sledećih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• Jak i konstantan bol u predelu stomaka koji se može širiti do leđa, kao i mučninu i povraćanje, zato što to mogu biti znaci zapaljenja pankreasa (pankreatitis).

Obratite se svom lekaru ako osetite sledeću neželjenu reakciju:

• Jak bol u zglobovima.

Kod nekih pacijenata javljala su se sledeća neželjena dejstva posle primene leka Onglyza i metformina:

• Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): infekcija gornjeg dela organa za disanje i pluća, infekcija urinarnog trakta, zapaljenje želuca ili creva obično izazvana infekcijom (gastroenteritis), infekcija sinusa praćena osećajem bola i osećaj punoće u sinusima (sinuzitis), zapaljenje nosa ili grla (nazofaringitis) (znaci ovog mogu da uključuju prehladu ili bol u grlu), glavobolja, bol u mišićima (mijalgija), povraćanje, zapaljenje želuca (gastritis), bol u stomaku i loše varenje (dispepsija).
• Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): bol u zglobovima (artralgija) i teškoće u postizanju ili održavanju erekcije (erektilna disfunkcija).

Kod nekih pacijenata javljala su se sledeća neželjena dejstva posle primene leka Onglyza i neke sulfoniluree:

• Veoma česta: niska koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija).
• Česta: infekcija gornjeg dela organa za disanje i pluća, infekcija urinarnog trakta, zapaljenje želuca ili creva obično izazvana infekcijom (gastroenteritis), infekcija sinusa praćena osećajem bola i osećaj punoće u sinusima (sinuzitis), glavobolja, bol u stomaku i povraćanje.
• Povremena: zamaranje, abnormalne koncentracije masnoća u krvi (masne kiseline, dislipidemija, hipertrigliceridemija).

Kod nekih pacijenata su se javljala sledeća neželjena dejstva posle primene leka Onglyza i tiazolidindiona:

• Česta: infekcija gornjeg dela organa za disanje i pluća, infekcija urinarnog trakta, zapaljenje želuca ili creva obično izazvana infekcijom (gastroenteritis), infekcija sinusa praćena osećajem bola i osećaj punoće u sinusima (sinuzitis), glavobolja, povraćanje, bol u stomaku i otok šaka, zglobova i stopala (peripheral oedema).

Kod nekih pacijenata su se javljala sledeća neželjena dejstva tokom primene leka Onglyza, metformina i sulfoniluree:

• Česta: vrtoglavica, umor, bol u stomaku i nadimanje.

Kod nekih pacijenata su se javljala sledeća dodatna neželjena dejstva tokom primene leka Onglyza kao monoterapije:

• Česta: vrtoglavica, proliv i bol u stomaku.

Neki pacijenti su imali sledeće neželjena dejstva prilikom primene leka Onglyza samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima:

• Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): konstipacija (otežano pražnjenje creva), plikovi na koži (bulozni pemfigoid).

Tokom primene leka Onglyza samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima, kod nekih pacijenata je došlo do manjeg smanjenja broja jedne vrste belih krvnih ćelija (limfocita) što je pokazano analizom krvi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati ovaj lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Onglyza posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do“ . Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ukoliko je pakovanje oštećeno ili ukoliko su vidljivi znaci otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je saksagliptin.

Jedna film tableta sadrži 5 mg saksagliptina (u obliku saksagliptin-hidrohlorida).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Laktoza monohidrat; celuloza, mikrokristalna (E460i); kroskarmeloza-natrijum (E468), magnezijum-stearat.

Obloga film tablete:

Opadry II White: (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); talk (E553b)).

Opadry II Pink: (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); talk (E553b)); gvožđe (III)- oksid, crveni (E172).

Hlorovodonična kiselina 1N

Mastilo: Opacode Blue (sastav: FD&C Blue #2 Indigo carmine Aluminijum lake (E132); Šelak glazura).

Kako izgleda lek Onglyza i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete ružičaste boje sa odštampanom oznakom “5” na jednoj strani i “4215” na drugoj strani tablete mastilom plave boje.

Unutrašnje pakovanje je blister (Alu/Alu) sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera, sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) sa kalendarom i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Milutina Milankovića 1i, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

ASTRAZENECA UK LIMITED, Silk Road Business Park, Macclesfield, Velika Britanija ASTRAZENECA AB, Gärtunavägen, Södertälje, Švedska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00811-22-001 od 08.02.2023.