Onbrez® Breezhaler® 150mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula

Lek Onbrez Breezhaler je indikovan u terapiji održavanja bronhodilatatorima kod opstrukcije disajnih puteva odraslih pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP).

Doziranje

Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule od 150 mikrograma jednom dnevno korišćenjem Onbrez Breezhaler inhalatora. Doza se sme povećati jedino prema savetu lekara.

Pokazano je da inhalacija sadržaja jedne kapsule od 300 mikrograma* jednom dnevno korišćenjem Onbrez Breezhaler inhalatora obezbeđuje dodatnu kliničku korist u odnosu na gubitak daha, posebno kod pacijenata sa teškom HOBP. Maksimalna doza je 300 mikrograma jednom dnevno.

*U Republici Srbiji nije registrovan lek Onbrez Breezhaler koji sadrži kapsule u jačini od 300 mikrograma.

Lek Onbrez Breezhaler treba primenjivati u isto vreme svakoga dana.

Ako se doza propusti, narednu dozu treba uzeti sledećeg dana u uobičajeno vreme.

Posebne populacije

Starija populacija

Maksimalna koncentracija u plazmi i ukupna sistemska izloženost povećavaju se sa starošću, ali kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o upotrebi leka Onbrez Breezhaler kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne upotrebe leka Onbrez Breezhaler u pedijatrijskoj populaciji (mlađi od 18 godina).

Način primene

Samo za inhalacionu primenu. Onbrez Breezhaler kapsule se ne smeju gutati. Kapsule se smeju izvaditi iz blistera samo neposredno pre upotrebe.

Kapsule se moraju primenjivati isključivo korišćenjem Onbrez Breezhaler inhalatora (videti odeljak 6.6). Potrebno je koristiti Onbrez Breezhaler inhalator koji se dobija sa svakim novim receptom.

Pacijentima treba pokazati kako pravilno da primenjuju lek. Pacijente koji ne osete poboljšanje u disanju treba pitati da li su gutali lek umesto da ga inhaliraju.

Za uputstvo o pripremi leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Astma

Lek Onbrez Breezhaler je dugodelujući beta2-adrenergički agonista koji je indikovan isključivo za lečenje HOBP i ne treba da se primenjuje u terapiji astme jer ne postoje podaci o rezultatima dugotrajne primene kod pacijenata sa astmom.

Kada se primenjuju u terapiji astme, dugodelujući beta2-adrenergički agonisti mogu da povećaju rizik od nastanka ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa astmom, uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom.

Preosetljivost

Odmah nakon primene leka Onbrez Breezhaler bilo je prijavljenih reakcija preosetljivosti. Ako se znaci koji ukazuju na alergijske reakcije pojave (naročito teškoće pri disanju i gutanju, otok jezika, usana i lica, urtikarija, kožni osip), treba odmah prekinuti upotrebu leka Onbrez Breezhlaer i primeniti drugu odgovarajuću terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Kao i kod drugih inhalacionih terapija, primena leka Onbrez Breezhaler može da dovede do paradoksalnog bronhospazma koji može biti životno ugrožavajući. Ako dođe do paradoksalnog bronhospazma, terapiju lekom Onbrez Breezhaler treba odmah obustaviti i zameniti je drugom odgovarajućom terapijom.

Pogoršanje bolesti

Lek Onbrez Breezhaler nije indikovan za terapiju akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao urgentna terapija. U slučaju pogoršanja HOBP tokom terapije lekom Onbrez Breezhaler, treba ponovo proceniti stanje pacijenta i

terapijski protokol za HOBP. Povećanje dnevne doze leka Onbrez Breezhaler iznad maksimalne doze od 300 mikrograma nije adekvatno.

Sistemska dejstva

Iako se posle primene preporučenih doza leka Onbrez Breezhaler obično ne vide klinički značajna dejstva na kardiovaskularni sistem, kao i kod drugih beta2-adrenergičkih agonista, i indakaterol treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, i kod pacijenata koji neuobičajeno reaguju na beta2-adrenergičke agoniste.

Kardiovaskularna dejstva

Kao i drugi beta2-adrenergički agonisti, i indakaterol može da ima klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod nekih pacijenata, kao što su povećanje srčane frekvence, krvnog pritiska i/ili pojačanje simptoma. U slučaju pojave navedenih dejstava, možda će biti potrebno obustavljanje terapije. Dodatno, prijavljeno je da beta2-adrenergički agonisti izazivaju promene na elektrokardiogramu (EKG), kao što je zaravnjen T talas, produženje QT intervala i depresija ST segmenta, iako nije poznat klinički značaj ovih zapažanja. Zbog toga, dugodelujuće beta2-adrenergičke agoniste (engl. long-acting beta2-adrenergic agonists, LABA) ili lekove koji sadrže LABA kao što je lek Onbrez Breezhaler treba oprezno koristiti kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji primenjuju lekove koji utiču na QT interval.

Hipokalemija

Beta2-adrenergički agonisti mogu da dovedu do značajne hipokalemije kod nekih pacijenata, koja bi mogla da izazove neželjena kardiovaskularna dejstva. Smanjenje serumskog kalijuma je obično prolazno, i nije potrebna suplementacija. Kod pacijenata sa teškom HOBP, hipokalemija može da bude potencirana hipoksijom i konkomitantnom terapijom (videti odeljak 4.5), što može da poveća (rizik od nastanka srčanih aritmija) podložnost ka nastanku srčanih aritmija.

Hiperglikemija

Inhalacija visokih doza beta2-adrenergičkih agonista može da dovede do povećanja koncentracija glukoze u plazmi. Po započinjanju terapije lekom Onbrez Breezhaler potrebno je pažljivije praćenje koncentracije glukoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetesom.

Tokom kliničkih studija, klinički primetne promene koncentracije glukoze u krvi su uopšteno bile češće za 1-2% sa lekom Onbrez Breezhaler u preporučenim dozama nego sa placebom. Lek Onbrez Breezhaler nije ispitivan kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim diabetes mellitus-om.

Pomoćne susptance

Kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem intolerancije na galaktozu, kompletnim nedostatkom ukupne laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lek.

Simpatomimetički lekovi

Istovremena primena drugih simpatomimetičkih lekova (pojedinačno ili kao deo kombinovane terapije) može da potencira neželjene reakcije na lek Onbrez Breezhaler.

Lek Onbrez Breezhaler ne treba koristiti u kombinaciji sa drugim dugodelujućim beta2-adrenergičkim agonistima, niti sa lekovima koji sadrže dugodelujuće beta2-adrenergičke agoniste.

Hipokalemijska terapija

Istovremena hipokalemijska terapija sa derivatima metilksantina, steroidima, ili diureticima koji ne štede kalijum može da potencira pojavu mogućeg hipokalemijskog dejstva beta2-adrenergičkih agonista, i stoga je potreban oprez (videti odeljak 4.4).

Beta-adrenergički blokatori

Beta-adrenergički blokatori i beta2-adrenergički agonisti mogu da oslabe ili antagonizuju dejstvo jedni drugima kada se primenjuju istovremeno. Stoga indakaterol ne treba davati zajedno sa beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući i kapi za oči) osim ukoliko postoje ubedljivi razlozi za njihovu upotrebu. Ako je to neophodno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, ali i njih treba oprezno primenjivati.

Metaboličke interakcije i interakcije sa transportnim proteinima

Inhibicija glavnih jedinjenja koja učestvuju u klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp), dvostruko povećava sistemsku izloženost indakaterolu. Raspon izloženosti koji se povećava usled interakcija, ne menja bezbednosni profil leka prikazan kroz iskustvo o bezbednosti terapije lekom Onbrez Breezhaler u kliničkim studijama u trajanju do jedne godine sa dozama koje su bile i do dva puta veće od maksimalnih preporučenih terapijskih doza.

Nije pokazano da indakaterol dovodi do interakcija sa istovremeno primenjivanim drugim lekovima. In vitro ispitivanja su pokazala da indakaterol ima neznatan potencijal da izazove metaboličke interakcije sa drugim lekovima pri nivou sistemske izloženosti koja se postiže u kliničkoj praksi.

Trudnoća

Nisu dostupni podaci o upotrebi indakaterola kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u odnosu na reproduktivnu toksičnost pri klinički značajnoj izloženosti (videti odeljak 5.3). Kao i drugi beta2-adrenergički agonisti, indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog delovanja na glatke mišiće materice. Lek Onbrez Breezhaler bi trebalo koristiti tokom trudnoće samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se indakaterol/metaboliti izlučuju u humano mleko. Dostupni farmakokinetički/ toksikološki podaci dobijeni na životinjama pokazuju da se indakaterol/metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po dete koje dojite. Mora se doneti odluka da li da se obustavi dojenje ili da se prekine terapija lekom Onbrez Breezhaler, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Smanjena stopa trudnoća zabeležena je kod pacova. Ipak, smatra se da je malo verovatno da će indakaterol uticati na reprodukciju ili plodnost ljudi nakon inhalacije maksimalnih preporučenih doza (videti odeljak 5.3).

Lek Onbrez Breezhaler nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije pri preporučenim dozama bile su nazofaringitis (14,3%), infekcije gornjih respiratornih puteva (14,2%), kašalj (8,2%), glavobolja (3,7%) i spazam mišića (3,5%). One su bile u ogromnoj većini blage ili umerene, i postajale su manje učestale kako se terapija nastavljala.

Pri preporučenim dozama, profil neželjenih reakcija leka Onbrez Breezhaler kod pacijenata sa HOBP pokazuje sistemska dejstva beta2-adrenergičke stimulacije koja nisu klinički značajna. Srednje promene brzina otkucaja srca su bile manje od jednog otkucaja u minuti, a tahikardija nije bila česta i kod pacijenata koji su primali placebo zabeležena je sa sličnom učestalošću. Nisu zabeležena relevantna produženja QTcF u poređenju sa placebom. Učestalost značajnih QTcF intervala [tj. >450 ms (muškarci) i >470 ms (žene)] i

slučajeva hipokalemije bile su slične kao kod placeba. Prosek maksimalnih promena koncentracije glukoze u krvi bio je sličan između leka Onbrez Breezhaler i placeba.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Program kliničkog razvoja leka Onbrez Breezhaler faze III uključio je pacijente sa kliničkom dijagnozom umerene do teške HOBP. 4764 pacijenata bilo je izloženo indakaterolu do jedne godine, sa dozama koje su bile do dva puta veće od maksimalnih preporučenih doza. Od ovih pacijenata, 2611 su primenjivali 150 mikrograma jednom dnevno, a 1157 su primenjivali 300 mikrograma jednom dnevno. Približno 41% ovih pacijenata imalo je tešku HOBP. Prosečna starost pacijenata bila je 64 godine, a 48% pacijenata su bili starosti 65 godina ili stariji, i većina ispitanika (80%) su bili bele rase.

Neželjene reakcije u Tabeli 1 navedene su prema MedDRA klasama sistema organa u HOBP bezbednosnoj bazi podataka. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti po opadajućem redosledu prema sledećoj konvenciji : veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 Neželjene reakcije

Neželjene reakcije Kategorija učestalosti

Infekcije i infestacije

Infekcije gornjih disajnih puteva Često

Nazofaringitis Često

Sinusitis Često

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost 1 Povremeno

Poremećaji metabolizma i ishrane

Diabetes mellitus i hiperglikemija Povremeno

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja Često

Vrtoglavica Često

Parestezija Povremeno

Kardiološki poremećaji

Ishemijska bolest srca Povremeno

Atrijalna fibrilacija Povremeno

Palpitacije Povremeno

Tahikardija Povremeno

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Kašalj Često

Orofaringealni bol uključujući iritaciju grla Često

Rinoreja Često

Paradoksalni bronhospazam Povremeno

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pruritus/osip Povremeno

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Mišićni spazam Često

Mialgija Povremeno

Mišićno-skeletni bol Povremeno

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Bol u grudima Često

Periferni edem Često

1Reakcije preosetljivosti povezane sa primenom leka Onbrez Breezhaler su prijavljivane u toku postmarketinškog praćenja leka. Prijave su bile dobrovoljne iz populacije nepoznate veličine, pa se stoga ne može uvek pouzdano proceniti učestalost ili ustanoviti uzročna veza u odnosu na izloženost leku. Iz navedenog razloga učestalost je izračunata na osnovu iskustva iz kliničkih studija.

Pri dozi od 600 mikrograma jednom dnevno, bezbednosni profil leka Onbrez Breezhaler bio je uopšteno sličan onom kao i sa preporučenim dozama. Dodatna neželjena reakcija bila je tremor (često).

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kliničkim studijama faze III, zdravstveni radnici su tokom kliničkih poseta primetili da je u proseku 17-20% pacijenata imalo sporadični kašalj koji se obično javljao unutar 15 sekundi nakon inhalacije i

obično je trajao 5 sekundi (oko 10 sekundi kod aktivnih pušača). Ovo je zabeleženo sa većom učestalošću kod žena nego kod muškaraca, i češće kod aktivnih nego kod bivših pušača. Ovaj kašalj koji se javljao posle inhalacije nije doveo do prekida učestvovanja nijednog pacijenta u studiji sa preporučenim dozama (kašalj je simptom HOBP i samo 8,2 % pacijenata je prijavilo kašalj kao neželjeni događaj). Nema dokaza da je kašalj posle inhalacije povezan sa bronhospazmom, egzacerbacijama, pogoršanjem bolesti, ili gubitkom efikasnosti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod pacijenata sa HOBP, pojedinačne doze 10 puta veće od maksimalno preporučenih terapijskih doza povezane su sa umerenim porastom pulsa, sistolnog krvnog pritiska i QTc intervala.

Predoziranje indakaterolom najverovatnije dovodi do preuveličanih dejstava tipičnih za beta2- adrenergičke stimulatore, tj. tahikardije, tremora, palpitacije, glavobolje, mučnine, povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze, hipokalemija i hiperglikemija.

Indikovana je suportivna i simptomatska terapija. U ozbiljnim slučajevima, pacijente treba hospitalizovati. Može se razmotriti upotreba kardioselektivnih beta blokatora, ali samo pod nadzorom lekara i uz maksimalni oprez jer upotreba beta-adrenergičkih blokatora može da izazove bronhospazam.

Farmakoterapijska grupa: Selektivni agonist beta 2 adrenergičkih receptora

ATC šifra: R03AC18 Mehanizam dejstva

Farmakološka dejstva beta2-adrenoceptorskih agonista se barem delimično mogu pripisati stimulaciji intracelularne adenil ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični-3’, 5’- adenozin monofosfat (ciklični monofosfat). Povećane koncentracije cikličnog AMP dovode do relaksacije bronhijalne glatke muskulature. In vitro studije su pokazale da indakaterol, dugodelujući beta2-adrenergički

agonista, ima više od 24 puta veću agonostičku aktivnost na beta2-receptore u poređenju sa beta1- receptorima, i 20 puta veću agonističku aktivnost u poređenju sa beta3- receptorima.

Kada se inhalira, indakaterol deluje lokalno u plućima kao bronhodilatator. Indakaterol je parcijalni agonist na humanom beta2-adrenergičkom receptoru sa nanomolarnom snagom. U izolovanom humanom bronhu, indakaterol ima brz početak delovanja i dugotrajano dejstvo.

Iako su beta2-receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnoj glatkoj muskulaturi, a beta1- receptori su predominantni receptori u srcu čoveka, takođe postoje i beta2-adrenergički receptori u srcu čoveka koji čine 10-50% ukupnih adrenergičkih receptora. Tačna funkcija beta2-adrenergičkih receptora u srcu nije poznata, ali njihovo prisustvo otvara mogućnost da čak i visoko selektivni beta2-adrenergički agonisti mogu da imaju srčane efekte.

Farmakodinamska dejstva

Lek Onbrez Breezhaler, primenjen jednom dnevno u dozama od 150 i 300 mikrograma dosledno dovodi do klinički značajnog poboljšanja plućne funkcije (mereno forsiranim ekspirijumskim volumenom u prvoj sekundi, FEV1) tokom 24h, kroz brojne kliničke studije farmakodinamike i efikasnosti. Zabeležen je brz početak dejstva u toku 5 minuta nakon inhalacije, sa povećanjem FEV1 u odnosu na početnu vrednost od 110-160 mL, što je uporedivo sa dejstvom 200 mikrograma brzodelujućeg beta2-agoniste salbutamola i statistički značajno brže u poređenju sa 50/500 mikrograma salmeterola/flutikazona. Prosečno maksimalno poboljšanje FEV1 u odnosu na početak bilo je 250-330 mL u ravnotežnom stanju.

Bronhodilatatorno dejstvo nije zavisilo od vremena uzimanja leka, ujutru ili uveče.

Pokazano je da lek Onbrez Breezhaler smanjuje hiperinflaciju pluća, dovodeći do povećanog inspirijumskog kapaciteta tokom fizičkog napora i pri odmoru, u poređenju sa placebom.

Dejstva na elektrofiziologiju srca

Dvostruko slepa, placebom- i aktivno (moksifloksacin)-kontrolisana studija u trajanju od 2 nedelje kod 404 zdrava dobrovoljca, pokazala je maksimalno srednje (90% intervali pouzdanosti) produženje QTcF intervala (u milisekundama) od 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) odnosno 3,34 (0,86; 5,82) posle višestrukih doza od 150 mikrograma, 300 mikrograma, odnosno 600 mikrograma. Nema dokaza o povezanosti koncentracija- delta QTc u opsegu doza koje su procenjivane.

Kao što je pokazano na 605 pacijenata sa HOBP tokom 26-nedeljne, dvostruko slepe, placebom-kontrolisane studije faze III, nema klinički značajne razlike u razvoju aritmijskih događaja praćenih tokom 24h, na početku i do 3 puta tokom terapijskog perioda od 26 nedelja, između pacijenata koji su uzimali preporučene doze leka Onbrez Breezhaler i onih pacijenata koji su uzimali placebo ili terapiju tiotropijumom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Program kliničkog razvoja uključio je jednu 12-nedeljnu, dve šestomesečne (od kojih je jedna produžena na godinu dana radi procene bezbednosti i podnošljivosti) i jednu jednogodišnju randomizovanu, kontrolisanu studiju kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom HOBP. Ove studije su uključile merenja plućnih funkcija i zdravstvenih ishoda kao što su dispnea, egzacerbacije i kvalitet života povezan sa zdravljem.

Plućna funkcija

Lek Onbrez Breezhaler, primenjen jednom dnevno u dozama od 150 mikrograma i 300 mikrograma, pokazao je klinički značajno poboljšanje plućne funkcije. U 12-to nedeljnom primarnom parametru (najniža vrednost FEV1 u toku 24h), doza od 150 mikrograma dovela je do povećanja od 130-180 mL u poređenju sa placebom (p<0,001) i do povećanja od 60 mL u poređenju sa 50 mikrograma salmeterola dva puta dnevno (p<0,001). Doza od 300 mikrograma dovela je do povećanja od 170-180 mL u poređenju sa placebom (p<0,001) i do povećanja od 100 mL u poređenju sa 12 mikrograma formoterola dva puta dnevno (p<0,001). Obe doze dovele su do povećanja od 40-50 mL u poređenju sa 18 mikrograma tiotropijuma dnevno u otvorenoj studiji (150 mikrograma, p=0,004; 300 mikrograma, p=0,01). Bronhodilatatorno dejstvo leka

Onbrez Breezhaler tokom 24h održavano je od prve doze tokom jednogodišnjeg terapijskog perioda bez dokaza o gubitku efikasnosti (tahifilaksa).

Simptomatske koristi

Obe doze pokazale su statistički značajno poboljšanje u olakšavanju simptoma u odnosu na placebo za dispneu (procenjivano sa Transitional Dyspnoea Index [TDI]) i zdravstveni status (procenjivano sa St.George’s Respiratory Questionary [SGRQ]). Veličina odgovora je obično bila veća nego sa aktivnim poredbenim lekom (Tabela 2). Uz to, za pacijente koji su primali lek Onbrez Breezhaler bilo je potrebno značajno manje lekova za urgentnu terapiju, imali su više dana bez potrebe za ovim lekovima u poređenju sa placebom i imali su značajno bolji procenat dana bez dnevnih simptoma.

Ukupna analiza efikasnosti terapije tokom 6 meseci pokazala je da je stopa egzacerbacija HOBP bila statistički značajno niža nego stopa sa placebom. Poredbena terapija u odnosu na placebo pokazala je odnos stopa od 0,68 (95% CI [0,47; 0,98]; p-vrednost 0,036) za dozu od 150 mikrograma i 0,74 (95% CI [0,56,

0,96]; p-vrednost 0,026) za dozu od 300 mikrograma.

Ograničeno terapijsko iskustvo je dostupno za osobe afričkog porekla.

Tabela 2 Olakšavanje simptoma za vreme 6-mesečne terapije

Dizajn studije sa a: indakaterol 150 mikrograma, salmeterol i placebo; b: indakaterol 150 i 300 mikrograma, tiotropijum i placebo; c: indakaterol 300 mikrograma, formoterol i placebo

† MCID = minimalna klinički značajna razlika (≥1 poena promene u TDI, ≥4 poena promene na SGRQ)

n/e= nije procenjivano posle 6 meseci

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezulata studija sa lekom Onbrez Breezhaler u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Indakaterol je hiralni molekul sa R-konfiguracijom.

Farmakokinetički podaci su dobijeni iz brojnih kliničkih studija sprovedenih na zdravim dobrovoljcima i pacijentima sa HOBP.

Resorpcija

Srednje vreme za postizanje maksimalnih koncentracija indakaterola u serumu bilo je približno 15 min nakon pojedinačne ili ponovljene inhalirane doze. Sistemsko izlaganje indakaterolu

povećava se sa povećanjem doze (150 mikrograma do 600 mikrograma) na dozno srazmeran način. Apsolutna bioraspoloživost indakaterola posle inhalirane doze u proseku je iznosila 43% do 45%. Sistemska izloženost je nastala kombinacijom plućne i gastrointestinalne resorpcije; oko 75% sistemske izloženosti je iz plućne resorpcije, a oko 25% je iz gastrointestinalne resorpcije.

Koncentracije indakaterola u serumu povećavale su se sa ponavljanim primenjivanjem leka jednom dnevno. Ravnotežno stanje je postignuto u toku 12 do 14 dana. Srednji odnos akumulacije indakaterola, tj. PIK u toku doznog intervala od 24h, četrnaestog dana u poređenju sa prvim danom, bio je u opsegu od 2,9 do 3,5 za jednom dnevno inhalirane doze između 150 mikrograma i 600 mikrograma.

Distribucija

Posle intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tokom terminalne faze eliminacije iznosio je 2557 litara što je ukazivalo na obimnu raspodelu. U in vitro uslovima vezivanje za humani serum bilo je u opsegu 94,1-95,3%, a vezivanje za proteine plazme bilo je 95,1-96,2%.

Biotransformacija

Posle oralnog uzimanja radioaktivno obeleženog indakaterola u humanoj studiji ADME (resorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje), nepromenjeni indakaterol je bio glavna komponenta u serumu, što odgovara oko trećini ukupnog, sa lekom povezanog PIK-a tokom 24h. Hidroksilovani derivat je bio najzastupljeniji metabolit u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O-glukuronid indakaterola i hidroksilovani indakaterol. Diastereomer hidroksilovanog derivata, N -glukuronid indakaterola, kao i C- i N –dealkilovani proizvodi bili su takođe identifikovani kao metaboliti.

In vitro ispitivanja su pokazala da je UGT1A1 jedina UGT izoforma koja metaboliše indakaterol u fenolni O-glukuronid. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubacijama sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilovanje indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za efluksnu pumpu P-gp.

Eliminacija

U kliničkim studijama koje su uključile prikupljanje urina, količina nepromenjenog indakaterola izlučenog urinom je generalno manja od 2% od doze. Bubrežni klirens indakaterola je, u proseku, bio između 0,46 i 1,20 litara/h. Kada je ovo upoređeno sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litara/h, jasno je da bubrežni klirens igra malu ulogu (oko 2 do 5% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola.

U humanoj ADME studiji gde je indakaterol primenjivan oralno, feces je bio dominantan put eliminacije u odnosu na urin. Indakaterol je izlučivan humanim fecesom primarno kao nepromenjeni lek (54% doze) i u manjoj meri, kao hidroksilovani metaboliti indakaterola (23% doze). Bilans mase je bio potpun sa

≥90% doze pronađene u ekskretima.

Koncentracije indakaterola u serumu opadale su na multifazni način sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126 h. Efektivno poluvreme eliminacije, izračunato na

osnovu akumulacije indakaterola posle ponovljenih doza bilo je između 40 i 52 h, što je u skladu sa zabeleženim vremenom do postizanja ravnotežnog stanja od približno 12-14 dana.

Posebne populacije

Analiza populacione farmakokinetike je pokazala da nema klinički značajnog efekta starosti (odrasli do 88 godina starosti), pola, telesne mase (32-168 kg) ili rase na farmakokinetiku indakaterola. Nema ukazivanja na razlike između etničkih podgrupa u ovoj populaciji.

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nisu pokazali značajne promene Cmax ili PIK indakaterola, niti je bilo razlike u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre i kontrolnih zdravih ispitanika. Nisu izvedene studije na ispitanicima sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Zbog veoma niskog udela urinarnih puteva u ukupnom izlučivanju iz organizma, nisu izvedene studije sa ispitanicima koji imaju oštećenje bubrežne funkcije.

Dejstva na kardiovaskularni sistem koja se pripisuju beta2-agonističkim osobinama indakaterola uključila su tahikardiju, aritmije i lezije miokarda kod pasa. Blaga iritacija nosne šupljine i larinksa zabeleženi su kod glodara. Svi ovi nalazi su se javljali pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje su predviđene kod ljudi.

Iako indakaterol nije uticao na opšti reproduktivni učinak u reproduktivnoj studiji na pacovima, smanjenje broja bremenitih potomaka F1 zabeleženo je u peri- i post-razvojnoj studiji na pacovima pri izlaganju

14 puta većem nego kod ljudi lečenih lekom Onbrez Breezhaler. Indakaterol nije bio embriotoksičan, ni teratogen kod pacova i kunića.

Studije genotoksičnosti nisu otkrile ni mutageni, ni klastogeni potencijal. Karcinogenost je procenjivana u dvogodišnjoj studiji na pacovima i šestomesečnoj studiji na transgenskim miševima. Povećana incidenca benignih lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkih mišića jajnika kod pacova, u skladu je sa sličnim nalazima zabeleženim kod drugih beta2-adrenergičkih agonista. Kod miševa nije bilo dokaza o karcinogenosti. Sistemska izloženost (PIK) kod pacova i miševa pri NOAEL (engl. no-observed adverse effect levels) nivoima u ovim studijama bila je najmanje 7, odnosno 49 puta veća nego kod ljudi lečenih lekom Onbrez Breezhaler jednom dnevno u dozi od 300 mikrograma.

Sadržaj kapsule Laktoza, monohidrat

Omotač kapsule Želatin

Nije primenljivo.

30 meseci

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, zaštićeno od vlage.

Onbrez Breezhaler kapsule se moraju uvek čuvati u blisteru, radi zaštite od vlage i mogu se izvaditi iz blistera samo neposredno pre upotrebe.

Unutrašnje pakovanje leka je PA/Alu/PVC – aluminijumski blister koji sadrži 10 tvrdih kapsula.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 tvrdih kapsula (ukupno 30 tvrdih kapsula), jedan inhalator i Uputstvo za lek.

Onbrez Breezhaler inhalator je namenjen za pojedinačnu dozu. Telo inhalatora i poklopac su proizvedeni od akrilonitril butadien stirena, tasteri za pritiskanje su proizvedeni od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su napravljene od nerđajućeg čelika.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Svaki inhalator odbaciti nakon primene svih kapsula. Uputstvo za rukovanje i upotrebu

Molimo Vas da pročitate celokupno Uputstvo za primenu pre korišćenja leka Onbrez Breezhaler.

Ubacite Probušite i otpustite Duboko udahnite Proverite da li je

kapsula prazna

Korak 1a:

Skinite poklopac

Korak 1b:

Otvorite inhalator

Korak 2a: Probušite kapsulu jedanput

Držite inhalator uspravno.

Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na tastere za pritiskanje sa obe strane istovremeno.

Treba da čujete zvuk kada se probuši kapsula.

Probušite kapsulu samo jednom.

Korak 2b:

Otpustite tastere za pritiskanje

Korak 3a: Potpuno izdahnite Nemojte duvati u inhalator.

Korak 3b:

Udahnite lek duboko Držite inhalator kako je prikazano na slici. Stavite nastavak za usta u Vaša usta i usnama ga čvrsto obuhvatite.

Nemojte pritiskati tastere za pritiskanje.

Korak 1c:

Izvadite kapsulu Uzmite jednu kapsulu iz blistera.

Ne gutajte kapsulu

Udahnite brzo i što dublje možete.

Dok inhalirate, čućete zvuk zujanja.

Možda ćete osetiti ukus leka tokom inhalacije.

Korak 3c: Zadržite dah Zadržite dah do 5 sekundi.

Šta je lek Onbrez Breezhaler:

Lek Onbrez Breezhaler sadrži aktivnu supstancu indakaterol koja pripada grupi lekova koji se nazivaju bronhodilatatori. Kada ga udahnete, on opušta mišiće u zidovima malih disajnih puteva u plućima. Ovo pomaže da se otvore disajni putevi, i olakšava da vazduh ulazi i izlazi.

Za šta se lek Onbrez Breezhaler koristi:

Lek Onbrez Breezhaler se koristi da olakša disanje kod odraslih pacijenata koji imaju poteškoće pri disanju zbog plućne bolesti koja se naziva hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP). U hroničnoj opstruktivnoj bolesti pluća mišići oko disajnih puteva se stežu. To otežava disanje. Ovaj lek opušta te mišiće oko disajnih puteva u plućima i olakšava da vazduh ulazi i izlazi iz pluća.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na indakaterol, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Onbrez Breezhaler:

• Ako imate astmu (u tom slučaju ne bi trebalo da koristite Onbrez Breezhaler).
• Ako imate problema sa srcem.
• Ako imate epilepsiju.
• Ako imate probleme sa štitastom žlezdom (tireotoksikozu).
• Ako imate šećernu bolest.

Tokom terapije lekom Onbrez Breezhaler,

• Ne uzimajte lek i odmah obavestite Vašeg lekara ako imate stezanje u grudima, kašljanje, čujno disanje ili ako ostanete bez daha odmah nakon uzimanja leka. Ovo mogu da budu znaci stanja koje se naziva bronhospazam.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ako se Vaši simptomi HOBP (gubitak daha, čujno disanje, kašalj) ne poboljšaju, ili ako se pogoršaju.

Deca i adolescenti

Lek Onbrez Breezhaler se ne sme davati deci i adolescentima mlađim od 18 godina starosti. Drugi lekovi i Onbrez Breezhaler

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno obavestite Vašeg lekara ako uzimate:

• lekove za probleme sa disanjem koji su slični leku Onbrez Breezhaler (npr. lekovi kao što su salmeterol i formoterol). Veća je verovatnoća da Vam se jave neželjena dejstva.
• lekove koji se zovu beta blokatori koji se koriste za terapiju visokog krvnog pritiska ili drugih problema sa srcem (kao što je propranolol), ili za problem sa očima koji se zove glaukom (lek kao što je timolol).
• lekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma u krvi. Ovde su uključeni:
• steroidi (npr. prednizolon),
• diuretici (tablete za izbacivanje vode) koje se koriste za visok krvni pritisak, kao što je hidrohlortiazid,
• lekove za probleme sa disanjem kao što je teofilin.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Onbrez Breezhaler ne bi trebalo da koristite, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar. Pre uzimanja bilo kog leka posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da će lek Onbrez Breezhaler uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Onbrez Breezhaler sadrži laktozu (mlečni šećer)

Ovaj lek sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Onbrez Breezhaler primeniti

• Uobičajena doza je da se udahne sadržaj jedne kapsule svakoga dana. Vaš lekar može da Vam kaže da uzmete jednu kapsulu od 150 mikrograma ili jednu kapsulu od 300* mikrograma, zavisno od Vašeg stanja i kako reagujete na terapiju. Nemojte koristiti više nego što Vam je lekar rekao.
• Koristite inhalator u isto vreme svakoga dana, dejstvo traje 24h. Ovo obezbeđuje da uvek imate dovoljno leka u telu koji Vam pomaže da lakše dišete tokom dana i noći. Takođe će Vam pomoći da se setite da uzmete lek.

*U Republici Srbiji nije registrovan lek Onbrez Breezhaler koji sadrži kapsule u jačini od 300 mikrograma.

Kako primeniti lek Onbrez Breezhaler

• U pakovanju leka ćete naći inhalator i kapsule (u blisterima) koje sadrže lek u obliku praška za inhalaciju. Inhalator Onbrez Breezhaler Vam omogućava da inhalirate lek sadržan u kapsuli.
• Koristite kapsule isključivo sa inhalatorom koji dobijete u pakovanju (Onbrez Breezhaler inhalator). Kapsule treba da ostanu u blisteru sve dok ne dođe vreme za primenu.
• Kada otvarate novo pakovanje, uzmite i novi Onbrez Breezhaler inhalator koji ide uz to pakovanje.
• Svaki inhalator bacite nakon primene svih kapsula.
• Ne gutajte kapsule.
• Molimo Vas da pročitate uputstvo za rukovanje na kraju ovog uputstva, za više informacija o tome kako se koristi inhalator.

Ako ste primenili više leka Onbrez Breezhaler nego što treba

Ako ste inhalirali previše leka Onbrez Breezhaler ili neko drugi upotrebi Vaše kapsule, odmah obavestite Vašeg lekara ili idite do najbliže hitne pomoći. Pokažite im pakovanje leka Onbrez Breezhaler. Možda će biti potrebna lekarska pomoć. Možda ćete primetiti da Vam srce kuca brže nego uobičajeno, ili ćete možda imati glavobolju, osećati se pospano, osećati mučninu ili nagon za povraćanjem.

Ako ste zaboravili da primenite lek Onbrez Breezhaler

Ako ste zaboravili da inhalirate dozu, inhalirajte samo jednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana. Ne inhalirajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Koliko dugo da nastavite Vašu terapiju lekom Onbrez Breezhaler

• Nastavite terapiju lekom Onbrez Breezhaler onoliko dugo koliko Vam kaže Vaš lekar.
• HOBP je dugotrajna bolest i Vi treba da uzimate lek Onbrez Breezhaler svakoga dana, a ne samo kada imate probleme sa disanjem ili druge simptome HOBP.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da nastavite da koristite terapiju lekom Onbrez Breezhaler, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Odmah se obratite Vašem lekaru

• ako osetite pritiskajući bol u grudima (često).
• ako imate visoku koncentraciju šećera u krvi (dijabetes). Osetićete umor, jaku žeđ i glad (bez povećanja telesne težine) i mokrićete više nego obično (često).
• ako imate nepravilan rad srca (povremeno).
• ako osetite simptome alergije kao što su osip, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica (povremeno).
• ako imate otežano disanje sa zviždanjem ili kašljanjem (povremeno).

Ostala neželjena dejstva mogu uključiti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Simptomi slični gripu. Možete osetiti sve ili većinu sledećih simptoma: bol u grlu, curenje iz nosa, zapušen nos, kijanje, kašljanje, glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• osećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (upala sinusa)
• curenje iz nosa
• kašalj
• bol u grlu
• glavobolja
• vrtoglavica
• palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca)
• grčevi u mišićima
• oticanje ruku, članaka i stopala (edemi)
• svrab/osip
• bol u grudima
• bol u mišićima, kostima ili zglobovima

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• ubrzan rad srca
• mravinjanje ili utrnulost
• bol u mišićima

Neki ljudi povremeno kašlju neposredno po inhaliranju ovog leka. Kašalj je čest simptom HOBP. Ako počnete da kašljete neposredno nakon uzimanja ovog leka, ne brinite. Proverite Vaš inhalator da vidite da li

je kapsula prazna i da li ste primili punu dozu. Ako je kapsula prazna, nema razloga za brigu. Ako kapsula nije prazna, onda inhalirajte ponovo, prema uputstvu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Onbrez Breezhaler posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, zaštićeno od vlage.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i ne uzimati iz pakovanja do neposredno pre upotrebe. Ne0mojte koristiti lek Onbrez Breezhaler ako primetite da je pakovanje oštećeno ili ako su vidljivi znaci oštećenja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Jedna kapsula Onbrez Breezhaler sadrži 150 mikrograma indakaterola u obliku indakaterol-maleata. Data doza koja izlazi kroz nastavak za usta Onbrez Breezhaler inhalatora je 120 mikrograma.

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat

Omotač kapsule:

želatin

Kako izgleda lek i sadržaj pakovanja

Onbrez Breezhaler, 150 mikrograma, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula – beo do skoro beo prašak u tvrdim žućkastim providnim bezbojnim dvodelnim želatinskim kapsulama veličine 3. Na kapi se nalazi linija i logo proizvođača () crne boje, na telu kapsule se nalazi linija i oznaka “IDL 150” crne boje.

Unutrašnje pakovanje leka je PA/Alu/PVC – aluminijumski blister koji sadrži 10 tvrdih kapsula. Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 tvrdih kapsula (ukupno 30 tvrdih kapsula), jedan inhalator i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI

BEOGRAD),Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS FARMACEUTICA S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes 764, 08013 Barselona, Španija

NOVARTIS PHARMA GMBH

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8-10, 90429 Nurnberg, Bayern, Nemačka

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03384-22-001 od 02.08.2023.

UPUTSTVO ZA PRIMENU ONBREZ BREEZHALER INHALATORA

Molimo Vas da pročitate celokupno Uputstvo za primenu pre korišćenja leka Onbrez Breezhaler.

Ubacite Probušite i otpustite Duboko udahnite Proverite da li je

kapsula prazna