olumiant® 2mg film tableta

Reumatoidni artritis

Baricitinib je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih osoba koje imaju neadekvatan odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (engl. Disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), ili koje nisu podnosile terapiju ovim lekovima. Baricitinib se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

Atopijski dermatitis

Baricitinib je indikovan za lečenje umerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Alopecija areata

Baricitinib je indikovan za lečenje teškog oblika alopecije areate kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Terapiju treba da iniciraju lekari sa iskustvom u dijagnostikovanju i lečenju stanja za koje je ovaj lek indikovan.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza baricitiniba je 4 mg jednom dnevno. Doza od 2 mg jednom dnevno se preporučuje za pacijente sa većim rizikom za vensku tromboemboliju (VTE), velike neželjene kardiovaskularne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) i maligne bolesti, za pacijente starosti

 65 godina i za pacijente koji u anamnezi imaju hronične ili rekurentne infekcije (videti odeljak 4.4). Doza od 4 mg jednom dnevno može se razmotriti kod pacijenata kod kojih dozom od 2 mg jednom dnevno nije postignuta kontrola aktivnosti bolesti. Dozu od 2 mg jednom dnevno treba razmotriti kod pacijenata koji su primenom doze od 4 mg jednom dnevno postigli održivu kontrolu aktivnosti bolesti i koji su kandidati za postepeno smanjivanje doze (videti odeljak 5.1).

Atopijski dermatitis

Preporučena doza baricitiniba je 4 mg jednom dnevno. Doza od 2 mg jednom dnevno se preporučuje za pacijente sa većim rizikom za VTE, MACE i maligne bolesti, za pacijente starosti  65 godina i za pacijente koji u anamnezi imaju hronične ili rekurentne infekcije (videti odeljak 4.4). Doza od 4 mg jednom dnevno može se razmotriti kod pacijenata kod kojih dozom od 2 mg jednom dnevno nije postignuta kontrola aktivnosti bolesti. Dozu od 2 mg jednom dnevno treba razmotriti kod pacijenata koji su primenom doze od 4 mg jednom dnevno postigli održivu kontrolu aktivnosti bolesti i koji su kandidati za smanjivanje doze (videti odeljak 5.1).

Baricitinib se može koristiti u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima ili bez njih. Efikasnost baricitiniba može biti poboljšana kada se daje u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima (videti odeljak 5.1). Mogu se koristiti i topikalni inhibitori kalcineurina, ali oni treba da budu rezervisani samo za osetljiva područja kao što su lice, vrat, intertriginozna i genitalna područja.

Kod pacijenata kod kojih nema dokaza o terapijskoj koristi nakon 8 nedelja lečenja potrebno je razmotriti prekid lečenja.

Alopecija areata

Preporučena doza baricitiniba je 4 mg jednom dnevno. Doza od 2 mg jednom dnevno se preporučuje za pacijente sa većim rizikom za VTE, MACE i maligne bolesti, za pacijente starosti ≥ 65 godina i za pacijente koji u anamnezi imaju hronične ili rekurentne infekcije (videti odeljak 4.4). Doza od 4 mg jednom dnevno može se razmotriti kod pacijenata kod kojih dozom od 2 mg jednom dnevno nije postignuta kontrola aktivnosti bolesti. Dozu od 2 mg jednom dnevno treba razmotriti kod pacijenata koji su dozom od 4 mg jednom dnevno postigli održivu kontrolu aktivnosti bolesti i koji su kandidati za smanjenje doze (videti odeljak 5.1).

Nakon postizanja stabilnog odgovora preporučuje se da se lečenje nastavi najmanje nekoliko meseci, u cilju izbegavanja relapsa. Odnos koristi i rizika lečenja trebalo bi ponovo procenjivati u redovnim vremenskim intervalima kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih nema dokaza o terapijskoj koristi nakon 36 nedelja lečenja potrebno je razmotriti prekid lečenja.

Započinjanje terapije

Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita (ABL) manjim od 0,5 x 109 ćelija/L, apsolutnim brojem neutrofila (ABN) manjim od 1 x 109 ćelija/L ili vrednošću hemoglobina manjom od 8 g/dL. Sa terapijom se može započeti nakon što se vrednosti poboljšaju iznad ovih navedenih granica (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa OAT3 inhibitorima

Kod pacijenata koji uzimaju inhibitore organskog anjonskog transportera 3 (engl. organic anion transporter 3, OAT3) snažnog inhibitornog potencijala, kao što je probenecid, preporučena doza je 2 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 30 i 60 mL/min, preporučena doza iznosi 2 mg jednom dnevno. Primena baricitiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina  30 mL/min (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Primena baricitiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

Kliničko iskustvo sa primenom leka kod pacijenata starosti  75 godina je veoma ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost baricitiniba kod dece i adolescenata starosti 0 do 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu primenu.

Baricitinib se primenjuje jednom dnevno, sa ili bez hrane, a može se uzeti u bilo koje doba dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća (videti odeljak 4.6).

Primena JAK inhibitora kod pacijenata starosti 65 godina i starijih

Uzevši u obzir da je kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, povećan rizik od MACE, maligniteta, ozbiljnih infekcija i smrti zbog bilo kog uzroka, kao što je zapaženo u velikom randomizovanom ispitivanju tofacitiniba (drugi JAK inhibitor), kod tih pacijenata se baricitinib sme primenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Infekcije

Kod pacijenata koji su primali druge JAK inhibitore prijavljene su ozbiljne i ponekad smrtonosne infekcije.

Primena baricitiniba udružena je sa povećanom stopom pojave infekcija kao što su infekcije gornjeg respiratornog trakta u poređenju sa placebom (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama kod reumatoidnog artritisa, njegova primena zajedno sa metotreksatom dovela je do povećane učestalosti infekcija u odnosu na njegovu primenu kao monoterapije.

Rizike i koristi terapije trebalo bi pažljivo razmotriti pre početka primene baricitiniba kod pacijenata sa aktivnim, hroničnim ili ponovljenim infekcijama (videti odeljak 4.2). Ukoliko dođe do pojave infekcije, pacijenta treba pažljivo pratiti i terapiju privremeno obustaviti ako pacijent ne reaguje na standardnu terapiju. Terapiju ne bi trebalo nastavljati sve dok infekcija ne prođe.

Budući da u populacijama starijih osoba i osoba sa dijabetesom generalno postoji veća incidenca infekcija, potreban je oprez pri lečenju starijih pacijenata i pacijenata sa dijabetesom. Kod pacijenata starijih od 65 godina, baricitinib se sme primenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Tuberkuloza

Pre početka terapije, pacijente bi trebalo testirati na tuberkulozu (TB). Baricitinib ne bi trebalo davati pacijentima sa aktivnom TB. Primenu anti-TB terapije bi trebalo razmotriti pre početka lečenja pacijentima sa prethodno nelečenom latentnom TB.

Hematološki poremećaji

U kliničkim ispitivanjima je prijavljen apsolutni broj neutrofila (ABN)  1 x 109 ćelija/L, apsolutni broj limfocita (ABL)  0,5 x 109 ćelija/L i koncentracija hemoglobina < 8 g/dL.

Terapiju ne treba uvoditi ili je treba privremeno obustaviti kod pacijenata koji na rutinskom pregledu imaju ABN  1 x 109 ćelija/L, ABL  0,5 x 109 ćelija/L ili hemoglobin  8 g/dL (videti odeljak 4.2).

Povećan je rizik od pojave limfocitoze kod starijih pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Slučajevi limfoproliferativnih poremećaja su retko prijavljivani.

Reaktivacija virusnih infekcija

U kliničkim ispitivanjima su prijavljivani slučajevi virusne reaktivacije, uključujući slučajeve reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zoster, herpes simplex) (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama kod reumatoidnog artritisa, pojava virusa herpes zoster češće je prijavljivana kod pacijenata

 65 godina koji su prethodno dobijali kako biološku tako i konvencionalnu terapiju antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD). Ako se kod pacijenta pojavi herpes zoster, terapiju treba privremeno obustaviti dok se epizoda ne povuče.

Pre početka terapije baricitinibom treba uraditi skrining na virusni hepatitis u skladu sa kliničkim smernicama. Pacijenti kod kojih je dokazano postojanje aktivnog hepatitisa B ili C isključivani su iz kliničkih ispitivanja. Pacijentima koji su pozitivni na antitela hepatitisa C, a negativni na RNK virusa hepatitisa C, bilo je dozvoljeno da učestvuju u ispitivanju. Pacijentima sa površinskim i centralnim antitelom na hepatitis B, ali bez površinskog antigena hepatitisa B, takođe je bilo dozvoljeno da učestvuju; takve pacijente treba pratiti u pogledu ekspresije DNK virusa hepatitisa B (HBV). Ako se detektuje DNK HBV, treba konsultovati specijalistu za jetru da se odluči da li je potrebno obustaviti lečenje.

Vakcinacija

Nema dostupnih podataka o odgovoru pacijenata koji primaju baricitinib prilikom vakcinacije živim vakcinama. Ne preporučuje se primena živih, atenuisanih vakcina za vreme ili neposredno pre primene terapije baricitinibom. Preporučuje se da pre početka lečenja svi pacijenti obave sve potrebne vakcinacije u skladu sa važećim vodičima za vakcinaciju.

Lipidi

Kod pacijenata lečenih baricitinibom prijavljivano je dozno zavisno povećanje koncentracije lipida u krvi (videti odeljak 4.8). Povećana koncentracija LDL holesterola (lipoprotein niske gustine, engl. low density lipoprotein, LDL) se smanjila na vrednost od pre početka lečenja zahvaljujući primeni statina. Lipidne parametre bi trebalo procenjivati oko 12 nedelja posle početka terapije kako bi se pacijenti mogli adekvatno zbrinuti u skladu sa međunarodnim kliničkim smernicama za hiperlipidemiju.

Povećane vrednosti transaminaza jetre

Kod pacijenata lečenih baricitinibom prijavljeno je dozno-zavisno povećanje vrednosti alanin transaminaze (ALT) i aspartat transaminaze (AST) u krvi u poređenju sa placebom (videti odeljak 4.8).

U kliničkim ispitivanjima prijavljeno je povećanje vrednosti ALT i AST na ≥5 odnosno ≥10 x iznad gornje granice normale (GGN) kod manje od 1% pacijenata. U kliničkim studijama kod reumatoidnog artritisa, kombinacija sa metotreksatom dovela je do češćeg povećanja vrednosti jetrenih transaminaza u odnosu na primenu baricitiniba kao monoterapije (videti odeljak 4.8).

Ako se za vreme rutinskog pregleda pacijenta primeti povećanje vrednosti ALT ili AST i ako postoji sumnja na oštećenje funkcije jetre indukovano lekom, terapiju treba privremeno obustaviti dok se ova dijagnoza ne isključi.

Malignitet

Imunomodulatori mogu povećati rizik od pojave maligniteta, uključujući i limfom. Kod pacijenata koji su primali JAK inhibitore, uključujući baricitinib, prijavljeni su limfom i druge maligne bolesti.

U velikom, randomizovanom, aktivnim lekom kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina i starijih, koji su imali

najmanje jedan dodatni kardiovaskularni faktor rizika, pri primeni tofacitiniba je zapažena veća stopa malignih bolesti naročito karcinoma pluća, limfoma i nemelanomskog karcinoma kože (engl. non- melanoma skin cancer, NMSC), u poređenju sa primenom TNF inhibitora.

Kod pacijenata starosti preko 65 godina, kod pacijenata koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači, ili imaju druge faktore rizika za razvoj maligne bolesti (npr. postojeća maligna bolest ili sa malignom bolešću u anamnezi), baricitinib se sme primenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Kod svih pacijenata, a naročito kod onih sa faktorima rizika za karcinom kože, preporučuju se periodični pregledi kože.

Venska tromboembolija

U retrospektivnom, opservacionom ispitivanju baricitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom zapažena je veća stopa venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u poređenju sa pacijentima koji su lečeni TNF inhibitorima (videti odeljak 4.8).

U velikom, randomizovanom, aktivnim lekom kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina i starijih, koji su imali najmanje jedan dodatni kardiovaskularni faktor rizika, pri primeni tofacitiniba zapažena je veća stopa VTE zavisna od doze, uključujući trombozu dubokih vena (DVT) i plućnu emboliju (PE), u poređenju sa primenom TNF inhibitora.

Kod pacijenata sa faktorima rizika za kardiovaskularne ili maligne bolesti (videti i odeljak 4.4 kod

„Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE)” i „Malignitet”) baricitinib se sme primenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za VTE, koji nisu faktori rizika za kardiovaskularne ili maligne bolesti, baricitinib treba pažljivo primenjivati. Faktori rizika za VTE koji nisu faktori rizika za kardiovaskularne ili maligne bolesti, uključuju prethodni VTE, veliku hiruršku intervenciju, imobilizaciju, primenu kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije i nasledni poremećaj koagulacije.

Tokom lečenja baricitinibom potrebno je periodično ponovo procenjivati pacijente da bi se utvrdile eventualne promene rizika od VTE.

Pacijente sa znakovima i simptomima VTE treba odmah proceniti, a kod pacijenata sa sumnjom na VTE prekinuti lečenje baricitinibom, bez obzira na dozu i indikaciju.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE)

U retrospektivnom, opservacionom ispitivanju baricitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom zapažena je veća stopa MACE u poređenju sa pacijentima lečenim TNF inhibitorima.

U velikom, randomizovanom, aktivnim lekom kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina i starijih, koji su imali najmanje jedan dodatni kardiovaskularni faktor rizika, pri primeni tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) je zapažena veća stopa velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE), a koji su bili definisani kao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda (MI) bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda, u poređenju sa primenom TNF inhibitora.

Stoga se kod pacijenata starijih od 65 godina, kod pacijenata koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa drugim kardiovaskularnim faktorima rizika, baricitinib sme primenjivati samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Laboratorijske analize

Tabela 1: Laboratorijska ispitivanja i uputstvo za praćenje

Imunosupresivni lekovi

Ne preporučuje se kombinovanje sa biološkim DMARD, biološkim imunomodulatorima ili drugim inhibitorima Janus kinaze (JAK) pošto se ne može isključiti rizik od dodatne imunosupresije.

Kod reumatoidnog artritisa podaci o primeni baricitiniba zajedno sa snažnim imunosupresivnim lekovima (npr. azatioprin, takrolimus, ciklosporin) su malobrojni i treba biti oprezan prilikom primene ovih kombinacija lekova (videti odeljak 4.5).

Kod atopijskog dermatitisa i alopecije areate, kombinacija sa ciklosporinom ili drugim snažnim imunosupresivima nije bila proučavana, pa se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost

Nakon stavljanja leka u promet prijavljivani su slučajevi preosetljivosti povezani sa primenom baricitiniba. U slučaju bilo koje ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, potrebno je odmah obustaviti lečenje.

Divertikulitis

Divertikulitis i gastrointestinalna perforacija su prijavljivani tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja (videti odeljak 4.8). Baricitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa divertikulitisom, a naročito kod pacijenata koji su na istovremenoj hroničnoj terapiji lekovima koji povećavaju rizik od divertikulitisa: nesteroidni antiinflamatorni lekovi, kortikosteroidi i opiodi. Pacijente kod kojih se jave novi abdominalni znaci i simptomi treba odmah pregledati radi rane identifikacije divertikulitisa ili gastrointestinalne perforacije.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Farmakodinamske interakcije

Imunosupresivni lekovi

Istovremena primena sa biološkim DMARD, biološkim imunomodulatorima ili drugim JAK inhibitorima nije proučavana. Kod reumatoidnog artritisa, upotreba baricitiniba sa jakim imunosupresivnim lekovima kao što su azatioprin, takrolimus ili ciklosporin bila je ograničena u kliničkim ispitivanjima, tako da se ne može isključiti dodatna imunosupresija. Kod atopijskog dermatitisa i alopecije areate, kombinacija sa ciklosporinom ili drugim snažnim imunosupresivima nije bila ispitivana, pa se zato ni ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Mogućnost uticaja drugih lekova na farmakokinetiku baricitiniba

Transporteri

In vitro, baricitinib je supstrat za organski anjonski transporter (OAT) 3, P-glikoprotein (Pgp), protein rezistencije karcinoma dojke (BCRP) i protein za više lekova i toksičnu ekstruziju (MATE) 2-K. U jednoj kliničkoj farmakološkoj studiji, primena probenecida (OAT3 inhibitor sa jakim inhibitornim dejstvom) dovela je do približno dvostrukog povećanja PIK(0-) bez ikakve promene tmax ili Cmax baricitiniba. Prema tome, preporučena doza za pacijente koji uzimaju jake OAT3 inhibitore, kao što je probenecid, je 2 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2). Nije sprovedena nijedna klinička farmakološka studija OAT3 inhibitora slabijeg inhibitornog potencijala. Prolek leflunomid se brzo pretvara u teriflunomid, koji je slab OAT3 inhibitor, te, prema tome, može dovesti do povećanja koncentracije baricitiniba. Pošto nisu sprovedene specifične studije interakcije, treba biti obazriv prilikom davanja leflunomida ili teriflunomida zajedno sa baricitinibom. Istovremena primena inhibitora OAT3 ibuprofena i diklofenaka može dovesti do povećanja koncentracije baricitiniba, međutim njihov inhibitorni potencijal OAT3 je slabiji u poređenju sa probenecidom, tako da se ne očekuje klinički značajna interakcija. Istovremena primena baricitiniba i ciklosporina (Pgp/BCRP inhibitor) ili metotreksata (supstrat za više transportera uključujući OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4) nije imala klinički značajno dejstvo na koncentraciju baricitiniba.

Enzimi citohroma P450

In vitro, baricitinib je supstrat za enzim citohroma P450 (CYP3A4), iako se manje od 10% doze metaboliše oksidacijom. U kliničkim farmakološkim studijama, istovremena primena baricitiniba i ketokonazola (jak inhibitor CYP3A) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku baricitiniba. Uporedna primena baricitiniba i flukonazola (umereni inhibitor CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) ili rifampicina (snažan induktor CYP3A) nije dovodila do klinički značajnih promena koncentracije baricitiniba.

Lekovi koji modifikuju vrednosti želudačnog pH

Porast želudačnog pH primenom omeprazola nije imao klinički značajan efekat na koncentraciju baricitiniba.

Potencijal baricitiniba da utiče na farmakokinetiku drugih lekova

Transporteri

In vitro, baricitinib nije inhibitor OAT1, OAT2, OAT3, organskog katjonskog transportera (engl. Organic cationic transporter, OCT2), OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K u klinički značajnim koncentracijama. Baricitinib može biti klinički značajan inhibitor OCT1, ali za sada nema poznatih selektivnih supstrata OCT1 za koje se mogu predvideti klinički značajne interakcije. U kliničkim farmakološkim studijama nije bilo klinički značajnih efekata na koncentraciju kada je baricitinib primenjivan zajedno sa digoksinom (Pgp supstrat) ili metotreksatom (supstrat za nekoliko transportera).

Enzimi citohroma P450

U kliničkim farmakološkim studijama, uporedna primena baricitiniba i supstrata CYP3A, simvastatina, etinilestradiola ili levonorgestrela, nije dovela do klinički značajnih promena u farmakokinetici tih lekova.

Trudnoća

Pokazano je da JAK/STAT put učestvuje u ćelijskoj adheziji i ćelijskom polaritetu, što može da utiče na rani razvoj embriona. Nema adekvatnih podataka o upotrebi baricitiniba tokom trudnoće. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Baricitinib je bio teratogen kod pacova i kunića. Studije na životinjama ukazuju na to da bi baricitinib pri većim dozama mogao imati štetno dejstvo na razvoj kostiju in utero.

Baricitinib je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Žene u generativnom dobu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i najmanje 1 nedelju nakon prestanka terapije. Ako pacijentkinja ostane u drugom stanju za vreme terapije baricitinibom, nju i njenog partnera treba obavestiti o potencijalnom riziku po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se baricitinib/njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni na životinjama pokazuju da se baricitinib izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče, tako da baricitinib ne treba primenjivati tokom dojenja. Mora se doneti odluka da li prestati sa dojenjem ili obustaviti terapiju uzimajući u obzir korist od dojenja za dete, kao i korist terapije za majku.

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju na to da baricitinib može da utiče na smanjenje plodnosti žene tokom lečenja, ali ovaj lek nije imao uticaja na spermatogenezu (videti odeljak 5.3).

Baricitinib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod primene baricitiniba bile su povećane koncentracije LDL holesterola (26,0%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (16,9%), glavobolja (5,2%), herpes simplex (3,2%) i infekcije urinarnog trakta (2,9%). Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom povremeno su se javljale ozbiljna pneumonija i ozbiljan herpes zoster.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Procena učestalosti: veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do  1/10), povremeno ( 1/1000 do  1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000). Učestalosti navedene u Tabeli 2 se zasnivaju na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja leka u promet prikupljenih kod reumatoidnog artritisa, atopijskog dermatitisa i alopecije areate, osim ako nije

drugačije navedeno; kada su između tih indikacija bile uočene razlike u učestalosti, one su prikazane u fusnoti ispod tabele.

Tabela 2. Neželjena dejstva

a Uključuje promene otkrivene tokom laboratorijskog praćenja (videti tekst u nastavku).

b Učestalost za herpes zoster i trombozu dubokih vena zasniva se na kliničkim ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa.

c U kliničkim ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa učestalost akni i povećanih vrednosti kreatin fosfokinaze ˃ 5 x GGN je bila povremena.

d U kliničkim ispitivanjima kod atopijskog dermatitisa učestalost mučnine i ALT ≥ 3 x GGN je bila povremena. U kliničkim ispitivanjima kod alopecije areate učestalost bola u abdomenu je bila povremena. U kliničkim ispitivanjima kod atopijskog dermatitisa i alopecije areate, učestalost pneumonije i trombocitoze > 600 x 109 ćelija/L je bila povremena.

e U kliničkim ispitivanjima kod alopecije areate, učestalost vrednosti AST ≥ 3 x GGN je bila česta.

f Učestalost plućne embolije se zasniva na kliničkim ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa i atopijskog dermatitisa.

g Folikulitis je zapažen u kliničkim ispitivanjima kod alopecije areate. Obično je bio lokalizovan na području vlasišta na kome je došlo do ponovnog rasta kose.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastrointestinalni poremećaji

Kod pacijenata koji nisu ranije uzimali terapiju, u kliničkim studijama kod reumatoidnog artritisa, mučnina je, tokom 52 nedelje, bila učestalija kada su uzimali kombinovanu terapiju metotreksata i baricitiniba (9,3%) u poređenju sa metotreksatom kao monoterapijom (6,2%) ili baricitinibom kao

monoterapijom (4,4%). U objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja kod reumatoidnog artritisa, atopijskog dermatitisa i alopecije areate mučnina se najčešće javljala u prve 2 nedelje lečenja.

Slučajevi bola u abdomenu su obično bili blagi i prolazni, nisu bili povezani sa infektivnim ili inflamatornim gastrointestinalnim poremećajima i nisu doveli do privremenog prekida primene leka.

Infekcije

Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja kod reumatoidnog artritisa, atopijskog dermatitisa i alopecije areate infekcije su većinom bile blage do umerene težine. U studijama koje su uključivale obe doze, infekcije su prijavljene kod 31,0%, pacijenata u grupi koja je primala dozu od 4 mg, kod 25,7% pacijenata u grupi koja je primala dozu od 2 mg i kod 26,7% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U kliničkim studijama kod reumatoidnog artitisa, primena u kombinaciji sa metotreksatom dovela je do povećane učestalosti infekcija u poređenju sa primenom baricitiniba u monoterapiji. Učestalost herpes zostera je bila česta u reumatoidnom artritisu, veoma retka u atopijskom dermatitisu i povremena u alopeciji areati. U kliničkim ispitivanjima kod atopijskog dermatitisa bilo je manje kožnih infekcija koje su zahtevale lečenje antibioticima pri primeni baricitiniba nego pri primeni placeba.

Incidenca ozbiljnih infekcija pri primeni baricitiniba bila je slična kao sa placebom. Incidenca ozbiljnih infekcija je ostala stabilna tokom dugotrajnog izlaganja. Ukupna incidenca ozbiljnih infekcija u programu kliničkih ispitivanja je bila 3,2 na 100 pacijent-godina kod reumatoidnog artritisa, 2,1 na 100 pacijent-godina kod atopijskog dermatitisa i 0,8 na 100 pacijent-godina kod alopecije areate. Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom povremeno su se javljale ozbiljna pneumonija i ozbiljan herpes zoster.

Povećane vrednosti transaminaza jetre

Dozno zavisna povećanja vrednosti jetrenih transaminaza ALT i AST u krvi su bila prijavljena u produžetku studija preko 16. nedelje. Povećanja srednjih vrednosti ALT/AST su ostala stabilna tokom vremena. Većina slučajeva porasta vrednosti transaminaza jetre ≥ 3 x GGN je bila asimptomatska i prolazna.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom kombinacija baricitiniba i potencijalno hepatotoksičnih lekova, kao što je metotreksat, izazvala je veću učestalost tih povećanja.

Povećane koncentracije lipida

Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja kod reumatoidnog artritisa, atopijskog dermatitisa i alopecije areate, terapija baricitinibom udružena je sa dozno zavisnim povećanjem vrednosti lipida, uključujući ukupni holesterol, LDL holesterol, kao i HDL holesterol (lipoprotein velike gustine, engl. high density lipoprotein, HDL). Nije bilo promene u odnosu LDL/HDL. Povećanje vrednosti je zapaženo u 12. nedelji, nakon čega su vrednosti ostale stabilno više u odnosu na početne, uključujući i tokom dugoročnog produžetka studije kod reumatoidnog artritisa. Kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom i alopecijom areatom, srednje vrednosti ukupnog holesterola i LDL holesterola su rasle do 52. nedelje. U kliničkim ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa lečenje baricitinibom je bilo povezano sa dozno zavisnim porastom vrednosti triglicerida. U kliničkim ispitivanjima kod atopijskog dermatitisa i alopecije areate nije bilo povećanja koncentracije triglicerida.

Povećane vrednosti LDL holesterola smanjile su se nakon primene statina na vrednost pre primene terapije.

Kreatin fosfokinaza (CPK)

Lečenje baricitinibom bilo je povezano sa dozno zavisnim povećanjem vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK). Srednja vrednost CPK je povećana u 4. nedelji, nakon čega je ostala stabilna na vrednosti većoj nego na početku. Kod svih indikacija većina slučajeva porasta vrednosti CPK > 5 x GGN je bila prolazna i nije zahtevala prekid lečenja.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo slučajeva potvrđene rabdomiolize.

Neutropenija

Srednja vrednost broja neutrofila se smanjila u 4. nedelji, nakon čega se tokom vremena stabilno zadržavala na vrednosti manjoj od početne. Nije bilo jasne veze između neutropenije i pojave ozbiljnih infekcija. Međutim, u kliničkim studijama, terapija je prekidana usled vrednosti ABN  1 x 109 ćelija/L.

Trombocitoza

Zapaženo je dozno-zavisno povećanje srednjih vrednosti broja trombocita, koje su ostale stabilne tokom vremena na većoj vrednosti od početne.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama su primenjivane pojedinačne doze do 40 mg i višestruke doze do 20 mg dnevno tokom 10 dana bez znakova dozno zavisne toksičnosti. Nisu identifikovane specifične toksičnosti. Farmakokinetički podaci nakon primene pojedinačne doze od 40 mg kod zdravih dobrovoljaca ukazuju na to da se očekuje da se više od 90% primenjene doze eliminiše tokom 24 sata. U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenata radi uočavanja znakova i simptoma neželjenih reakcija. Pacijentima kod kojih se ispolje neželjene reakcije treba dati odgovarajuću terapiju.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA37 Mehanizam dejstva

Baricitinib je selektivni i reverzibilni inhibitor Janus kinaze (JAK)1 i JAK2. Baricitinib je, u izolovanim enzimskim testovima, inhibirao aktivnost JAK1, JAK2, tirozin kinaze 2 i JAK3 uz IC50 vrednosti od 5,9; 5,7; 53, odnosno  400 nM, datim redosledom.

Janus kinaze (JAK) su enzimi koji prenose intracelularne signale sa receptora na površini ćelije za izvestan broj citokina i faktora rasta uključenih u hematopoezu, inflamaciju i imunološku funkciju. Na intracelularnom signalnom putu, JAK enzimi se fosforilišu i aktiviraju transduktore signala i aktivatore transkripcije (engl. signal transducers and activators of transcription, STAT), kojima se aktivira ekspresija gena u ćeliji. Baricitinib vrši modulaciju tih signalnih puteva delimičnom inhibicijom enzimske aktivnosti JAK1 i JAK2 i na taj način smanjuje fosforilaciju i aktivaciju STAT.

Farmakodinamsko dejstvo

Inhibicija fosforilacije STAT3 indukovane pomoću IL-6

Primena baricitiniba imala je za posledicu dozno zavisnu inhibiciju fosforilacije STAT3 indukovanu pomoću IL-6 u punoj krvi zdravih ispitanika, pri čemu se maksimalna inhibicija zapažena 2 sata posle primene leka vratila na nivo blizu početnog za 24 sata.

Imunoglobulini

Srednje vrednosti serumskih IgG, IgM i IgA smanjile su se u periodu do 12 nedelja posle početka terapije i ostale stabilne na nižoj vrednosti od početne tokom najmanje 104 nedelje. Kod većine pacijenata, promene u vrednostima imunoglobulina kretale su se u okviru referentnih vrednosti.

Limfociti

Srednji apsolutni broj limfocita koji se povećao tokom 1. nedelje od početka terapije, vratio se na početnu vrednost do 24. nedelje, a zatim ostao stabilan tokom najmanje 104 nedelje. Kod većine pacijenata, promene broja limfocita kretale su se u okviru referentnih vrednosti.

C-reaktivni protein

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, smanjenje vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu zapaženo je već tokom 1. nedelje od početka terapije i ostalo je tako tokom cele terapije.

Kreatinin

U kliničkim ispitivanjima baricitinib je izazvao povećanje srednje vrednosti kreatinina od 3,8 mol/L posle dve nedelje lečenja, koja je nakon toga ostala stabilna. Ovo je možda posledica inhibitornog dejstva baricitiniba na lučenje kreatinina u bubrežnim tubulama. Shodno tome, procene vrednosti brzine glomerularne filtracije zasnovane na serumskom kreatininu mogu biti malo smanjene bez gubitka bubrežne funkcije ili pojave neželjenih reakcija na nivou bubrega. Kod alopecije areate, srednja vrednost kreatinina u serumu nastavila je da se povećava do 52. nedelje. Kod atopijskog dermatitisa i alopecije areate baricitinib je bio povezan sa smanjenjem koncentracije cistatina C (koji se takođe koristi za procenu brzine glomerularne filtracije) u 4. nedelji, nakon čega nije primećeno dodatno sniženje njegovih vrednosti.

In vitro kožni modeli

U in vitro modelu ljudske kože tretirane pro-inflamatornim citokinima (tj. IL-4, IL-13, IL-31) baricitinib je smanjio ekspresiju pSTAT3 u epidermalnim keratinocitima i pojačao ekspresiju filagrina, proteina koji igra ulogu u funkciji kožne barijere i patogenezi atopijskog dermatitisa.

Ispitivanje uticaja na vakcinaciju

Uticaj baricitiniba na humoralni odgovor na nežive vakcine ocenjivan je kod 106 pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali stabilnu terapiju baricitinibom u dozi od 2 ili 4 mg i koji su primili inaktiviranu vakcinu protiv pneumokoka ili tetanusa. Većina tih pacijenata (n=94) je istovremeno lečena metotreksatom. Vakcinacija protiv pneumokoka dovela je do zadovoljavajućeg

imunološkog odgovora IgG kod 68% (95% CI: 58,4%; 76,2%) pacijenata iz celokupne populacije. Zadovoljavajući imunološki odgovor IgG na vakcinaciju protiv tetanusa postignut je kod 43,1% (95% CI: 34%; 52,8%) pacijenata.

Klinička efikasnost

Reumatoidni artritis

Efikasnost i bezbednost baricitiniba primenjenog jednom dnevno bile su procenjivane u 4 randomizovane, dvostruko slepe, multicentrične studije faze III kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim reumatoidnim artritisom dijagnostikovanim u skladu sa kriterijumima ACR/EULAR 2010 (Tabela 3). Početni zahtev je bilo najmanje 6 osetljivih i 6 otečenih zglobova. Svi pacijenti koji su završili ovu studiju bili su pogodni za uključivanje u dugoročni produžetak studije koja je podrazumevala kontinuirano lečenje u trajanju do 4 godine.

Tabela 3: Sažetak kliničkog ispitivanja

Skraćenice: QD = jednom dnevno; Q2W = jednom u 2 nedelje; SC = supkutano; ACR = Američki koledž za reumatologiju; SDAI = Uprošćeni indeks aktivnosti bolesti; HAQ-DI = upitnik o proceni zdravlja-pokazatelj invaliditeta; mTSS = modifikovani ukupni skor

1 Pacijenti koji su primili manje od 3 doze metotreksata (MTX); nisu primali druge konvencionalne ili biološke DMARD

2 Pacijenti koji su imali neodgovarajući odgovor na MTX ( druge cDMARD); nisu primali biološke lekove

3 Pacijenti koji su imali neodgovarajući odgovor na  1 cDMARD ili ih nisu podnosili; nisu primali biološke lekove

4 Pacijenti koji su imali neodgovarajući odgovor na  1 bDMARD ili ih nisu podnosili; uključujući najmanje jedan inhibitor TNF

5 Najčešće uporedo primenjivan cDMARD: MTX, hidroksihlorokin, leflunomid i sulfasalazin

Klinički odgovor

U svim studijama, pacijenti lečeni baricitinibom u dozi od 4 mg jednom dnevno imali su statistički značajno veći ACR20, ACR50 i ACR70 odgovor posle 12 nedelja u odnosu na placebo, MTX ili adalimumab (Tabela 4). Vreme do pojave efikasnog dejstva bilo je kratko prema pokazateljima uz značajno jači odgovor već u prvoj nedelji. Potom, zapažena je stabilna stopa odgovora, pri čemu su ACR20/50/70 odgovori ostali nepromenjeni najmanje tokom 2 godine, uključujući i dugoročni produžetak studije.

Lečenje baricitinibom u dozi od 4 mg, kada se primeni sam ili u kombinaciji sa cDMARD imalo je za posledicu značajno poboljšanje svih pojedinačnih ACR komponenata, uključujući broj osetljivih i otečenih zglobova, opštu procenu pacijenta i lekara, HAQ-DI, procenu bola i CRP, u odnosu na placebo, MTX ili adalimumab.

Nije bilo značajnih razlika u pogledu efikasnosti i bezbednosti u podgrupama koje su definisane po tipovima DMARD primenjivanim u kombinaciji sa baricitinibom.

Remisija i niska aktivnost bolesti

Statistički značajno veći broj pacijenata lečenih baricitinibom u dozi od 4 mg postigao je remisiju u odnosu na one koji su primali placebo ili MTX (SDAI  3,3 i CDAI  2,8), ili je imao nisku aktivnost bolesti ili remisiju (DAS28-ESR ili DAS28-hsCRP  3,2 i DAS28-ESR ili DAS28-hsCRP  2,6) u

12. i 24. nedelji (Tabela 4).

Veći stepen remisije u odnosu na placebo, zapažen je već u 4. nedelji. Remisija i niska aktivnost bolesti ostale su nepromenjene tokom najmanje 2 godine.

Tabela 4: Odgovor, remisija i telesna funkcija

Napomena: Udeo pacijenata koji odgovaraju na terapiju u svakom trenutku zasnivao se na odnosu pacijenata inicijalno randomizovanih na terapiju (N). Pacijenti koji su prekinuli terapiju ili su primali simptomatsku terapiju nakon toga su smatrani pacijentima koji ne reaguju na terapiju.

Skraćenice: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotreksat; PBO = placebo

* p  0,05; ** p  0,01; *** p  0,001 u odnosu na placebo (prema MTX u studiji RA-BEGIN)

 p  0,05;  p  0,01;  p  0,001 u odnosu na adalimumab

Radiografski odgovor

Dejstvo baricitiniba na progresiju strukturnog oštećenja zglobova procenjivano je radiografski u studijama RA-BEGIN, RA-BEAM i RA-BUILD primenom modifikovanog Total Sharp Score (mTSS) i njegovih komponenata, skora erozije i skora sužavanja prostora u zglobu.

Rezultat terapije baricitinibom u dozi od 4 mg, bila je statistički značajna inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova (Tabela 5). Analize rezultata erozije i sužavanja prostora u zglobu su bile konzistentne sa ukupnim rezultatima. Broj pacijenata bez radiografske progresije (promena mTSS

 0) u 24. i 52. nedelji bio je znatno veći u grupi koja je primala baricitinib u dozi od 4 mg u odnosu na grupu koja je primala placebo.

Tabela 5: Radiografske promene

Skraćenice: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotreksat; PBO = placebo

a Placebo podaci u 52. nedelji dobijeni su linearnom ekstrapolacijom

b Bez progresije, definisano kao mTSS promena  0.

* p  0,05; ** p  0,01; *** p  0,001 u odnosu na placebo (MTX u studiji RA-BEGIN)

Odgovor telesne funkcije i zdravstveni ishodi

Rezultat terapije baricitinibom u dozi od 4 mg, primenjenim kao monoterapija ili u kombinaciji sa cDMARD, bilo je značajno poboljšanje telesne funkcije (HAQ-DI) i poboljšanje u pogledu bola (prema vizuelnoj analognoj skali od 0-100) u odnosu na sve komparatore (placebo, MTX, adalimumab). Poboljšanja su uočena već u 1. nedelji u studijama RA-BEGIN i RA-BEAM i održala su se do 52. nedelje.

U studijama RA-BEAM i RA-BUILD, terapija baricitinibom u dozi od 4 mg, imala je za rezultat značajno poboljšanje u pogledu trajanja i težine jutarnje ukočenosti zglobova u odnosu na placebo ili adalimumab, a to je procenjivano pomoću dnevnog unosa u elektronski dnevnik pacijenta.

U svim studijama, kod pacijenata lečenih baricitiniibom, došlo je, po njihovom mišljenju, do poboljšanja kvaliteta života, što je mereno kratkim (36) upitnikom o zdravstvenom stanju (SF-36) sa osvrtom na telesne komponente, a stepen zamora je meren prema FACIT-F.

Baricitinib 4 mg u odnosu na 2 mg

Razlike u efikasnosti doza od 4 mg i 2 mg bile su najizraženije kod populacije koja je primala bDMARD-IR (RA-BEACON) kod koje je došlo do statistički značajnog poboljšanja ACR komponenata u pogledu broja otečenih zglobova, osetljivih zglobova i brzine sedimentacije eritrocita nakon primene baricitiniba u dozi od 4 mg, u odnosu na placebo u 24. nedelji, ali ne i nakon primene baricitiniba u dozi od 2 mg, u odnosu na placebo. Osim toga, obe studije, RA-BEACON i RA-BUILD su pokazale da se efikasnost ispoljavala brže, a dejstvo bilo jače u grupi pacijenata koja je primala dozu od 4 mg nego u grupi pacijenata koja je primala dozu od 2 mg.

U dugoročnoj produženoj studiji, pacijenti iz studija RA-BEAM, RA-BUILD i RA-BEACON koji su postigli održivu nisku aktivnost bolesti ili remisiju (CDAI  10) posle najmanje 15 meseci terapije baricitinibom u dozi od 4 mg jednom dnevno, bili su dvostruko slepo randomizovani u odnosu 1:1 da nastave sa uzimanjem 4 mg jednom dnevno ili da uzimaju 2 mg jednom dnevno. Kod većine pacijenata se zadržala niska aktivnost bolesti ili remisija na osnovu CDAI indeksa:

• U 12. nedelji: 234/251 (93%) pacijenta je nastavilo sa primenom 4 mg, naspram 207/251 (82%) pacijenata kojima je doza smanjena na 2 mg (p  0,001)
• U 24. nedelji: 163/191 (85%) pacijenta je nastavilo lečenje primenom 4 mg, naspram 144/189 (76%) pacijenta kojima je doza smanjena na 2 mg (p  0,05)
• U 48. nedelji: 57/73 (78%) pacijenata je nastavilo lečenje primenom 4 mg, naspram 51/86 (59%) pacijent kojem je doza smanjena na 2 mg (p  0,05).

Kod većine pacijenata kod kojih je nakon smanjenja doze došlo do gubitka niske aktivnosti bolesti ili do remisije mogla je da se ponovo uspostavi kontrola bolesti kada je doza povećana na 4 mg.

Atopijski dermatitis

Efikasnost i bezbednost baricitiniba u monoterapiji ili u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima (eng. topical corticosteroids, TCS) ocenjene su u 3 randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze III u trajanju od 16 nedelja (BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 i BREEZE- AD7). Studije su uključivale 1568 pacijenata sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom, definisanim kao rezultat ≥ 3 prema opštoj oceni ispitivača (engl. Investigator’s Global Assessment, IGA), rezultat ≥ 16 prema indeksu proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) i prema zahvaćenosti površine tela (eng. Body Surface Area, BSA) ≥ 10%. Pacijenti pogodni za studiju su bili stariji od 18 godina i prethodno su imali neadekvatan odgovor ili nisu podnosili topikalnu terapiju. Pacijentima je bilo dozvoljeno da prime terapiju za brzo ublažavanje simptoma (koja je uključivala topikalnu ili sistemsku terapiju), ali su u tom trenutku smatrani pacijentima bez odgovora. Na početku studije BREEZE-AD7 svi pacijenti su istovremeno primali topikalnu terapiju kortikosteroidima, a bilo im je dozvoljeno da koriste i topikalne inhibitore kalcineurina. Svi pacijenti koji su dovršili učestvovanje u tim studijama su bili pogodni za uključivanje u dugoročni produžetak studije (BREEZE-AD3) i za nastavak lečenja tokom najviše 2 godine.

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze III, BREEZE-AD4, ocenjivana je efikasnost baricitiniba u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima tokom 52 nedelje kod 463 pacijenta sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom koji nisu uspešno odgovorili na lečenje oralnim ciklosporinom, odnosno nisu podnosili ili su imali kontraindikaciju za takvo lečenje.

Početne karakteristike

U placebom kontrolisanim studijama faze III (BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD7 i BREEZE-AD4), u svim lečenim grupama 37% su bile žene, 64% su bili bele rase, 31% azijati, a 0,6% pacijenti crne rase, dok je srednja vrednost starosti bila 35,6 godina. U tim studijama 42 do 51% pacijenata je imalo početni IGA rezultat 4 (težak atopijski dermatitis), a 54 do 79% pacijenata je prethodno primalo sistemsku terapiju za atopijski dermatitis. Početna srednja vrednost EASI rezultata kretala se od 29,6 do 33,5, početni nedeljni prosečni rezultat za svrab na brojčanoj skali ocenjivanja (engl. Numerical Rating Scale, NRS) se kretao od 6,5 do 7,1, početna srednja vrednost indeksa kvaliteta života sa dermatološkom bolešću (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) se kretala od 13,6 do 14,9, a početna srednja vrednost rezultata na bolničkoj skali za ocenu anksioznosti i derpesije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) se kretala od 10,9 do 12,1.

Klinički odgovor

16-nedeljne studije monoterapije (BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2) i kombinacije sa TCS (BREEZE-AD7)

Značajno veći udeo pacijenata randomizovanih na baricitinib u dozi od 4 mg je postigao odgovor IGA 0 ili 1 (primarni ishod), EASI75 ili poboljšanje od ≥ 4 boda za svrab na NRS u poređenju sa placebom u 16. nedelji (Tabela 6). Slika 1 prikazuje srednju vrednost procenta promene od početne EASI vrednosti do 16. nedelje.

Značajno veći udeo pacijenata randomizovanih na baricitinib u dozi od 4 mg je postigao poboljšanje rezultata na NRS za svrab za ≥ 4 boda u poređenju sa placebom (unutar prve nedelje lečenja u studijama BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2, i već u 2. nedelji lečenja u studiji BREEZE-AD7; p < 0,002).

Efekti lečenja u podgrupama (telesna masa, starost, pol, rasa, težina bolesti i prethodno lečenje, uključujući imunosupresive) bili su u skladu sa rezultatima u celokupnoj ispitivanoj populaciji.

Tabela 6. Efikasnost baricitiniba u 16. nedelji (FASa)

BARI = baricitinib; PBO = placebo

• statistički značajno u odnosu na placebo bez prilagođavanja za višestrukost; ** statistički značajno u odnosu na placebo uz prilagođavanje za višestrukost.

a Kompletna analiza (engl. full analysis set, FAS) koja uključuje sve randomizovane pacijente.

b Pacijent sa odgovorom je bio definisan kao pacijent sa IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) sa smanjenjem od ≥ 2 boda na IGA skali od 0 do 4 boda.

c Podaci koji nedostaju imputirani su kao izostanak odgovora (engl. Non-Responder Imputation, NRI): Pacijenti koji su primili terapiju za brzo ublažavanje simptoma (eng. Rescue treatment) ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se pacijentima bez odgovora.

d Prikazani su rezultati za podgrupu pacijenata koji su pogodni za ocenjivanje (pacijenti kojima je početni NRS rezultat za svrab iznosio ≥ 4).

Slika 1. Srednja vrednost procenta promene od početne vrednosti kod EASI (FAS)a

LS = metoda najmanjih kvadrata: * statistički značajno u odnosu na placebo bez prilagođavanja za višestrukost; ** statistički značajno u odnosu na placebo uz prilagođavanje za višestrukost.

a Kompletna analiza (FAS) koja uključuje sve randomizovane pacijente. Podaci prikupljeni nakon terapije za brzo ublažavanje simptoma ili nakon trajnog prekida primene leka smatrali su se podacima koji nedostaju. Srednje LS vrednosti proizašle su iz analiza u kojima je bio korišćen mešoviti model sa ponovljenim merenjima (eng. Mixed Model with Repeated Measures, MMRM).

Održavanje odgovora

Da bi se ocenilo održavanje odgovora, 1373 ispitanika lečenih baricitinibom tokom 16 nedelja u studijama BREEZE-AD1 (N = 541), BREEZE-AD2 (N = 540) i BREEZE-AD7 (N = 292) je bilo

pogodno za dugoročni produžetak studije BREEZE-AD3. Dostupni su podaci za najviše 68 nedelja kumulativnog lečenja za pacijente iz studija BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2 i za najviše 32 nedelje kumulativnog lečenja za pacijente iz studije BREEZE-AD7. Uočen je kontinuirani odgovor kod pacijenata koji su imali barem neki odgovor (IGA rezultat 0, 1 ili 2) nakon uvođenja baricitiniba.

Kvalitet života/ishodi koje su prijavili pacijenti kod atopijskog dermatitisa

U obe studije monoterapije (BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2) i u pratećoj TCS studiji (BREEZE-AD7), baricitinib u dozi od 4 mg je značajno poboljšao ishode koje su prijavili pacijenti, uključujući NRS rezultat za svrab, san (ADSS), kožni bol (NRS), kvalitet života (DLQI) i simptome anksioznosti i depresije (HADS) koji nisu bili korigirovani za višestrukost, u 16. nedelji, u poređenju sa placebom (videti Tabelu 7).

Tabela 7. Rezultati za kvalitet života/ishode koje su prijavili pacijenti na monoterapiji baricitinibom i na baricitinibu u kombinaciji sa TCS u 16. nedelji (FAS)a

BARI = baricitinib; PBO = placebo

• statistički značajno u odnosu na placebo bez prilagođavanja za višestrukost; ** statistički značajno u odnosu na placebo uz prilagođavanje za višestrukost.

a Kompletna analiza (FAS) koja uključuje sve randomizovane pacijente.

b Rezultati prikazuju LS srednje vrednosti promene od početnih (SE). Podaci prikupljeni nakon terapije za brzo ublažavanje simptoma ili nakon trajnog prekida primene leka smatrali su se podacima koji nedostaju. Srednje LS vrednosti su proizašle iz analiza u kojima je bio korišćen mešoviti model sa ponovljenim merenjima (MMRM).

c 2. pitanje iz upitnika ADSS: broj buđenja tokom noći zbog svraba.

d Podaci koji nedostaju imputirani su kao izostanak odgovora (NRI): pacijenti koji su primili bilo koju terapiju za brzo ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se pacijentima bez odgovora. Prikazani su rezultati za podgrupu pacijenata pogodnih za ocenjivanje (ADSS 2. pitanje ≥ 2 na početku).

Klinički odgovor kod pacijenata koji su već primali ciklosporin ili su imali kontraindikaciju za njegovu primenu (studija BREEZE-AD4)

Bilo je uključeno ukupno 463 pacijenta, koji ili nisu uspešno odgovorili na oralni ciklosporin (n = 173) ili ga nisu podnosili (n = 75) ili koji su imali kontraindikaciju za njegovu primenu (n = 126). Primarni ishod je bio udeo pacijenata koji su postigli EASI-75 u 16. nedelji. Primarni i neki od najvažnijih sekundarnih ishoda u 16. nedelji su sažeto prikazani u Tabeli 8.

Tabela 8: Efikasnost baricitiniba u kombinaciji sa TCSa u 16. nedelji studije BREEZE-AD4 (FAS)b

BARI = baricitinib; PBO = placebo

 statistički značajno u odnosu na placebo bez prilagođavanja za višestrukost; ** statistički značajno u odnosu na placebo uz prilagođavanje za višestrukost.

a Svi pacijenti su istovremeno primali topikalnu terapiju kortikosteroidima, a bilo im je dozvoljeno da koriste i topikalne inhibitore kalcineurina.

b Kompletna analiza (FAS) koja uključuje sve randomizovane pacijente.

c Podaci koji nedostaju imputirani su kao izostanak odgovora (NRI): pacijenti koji su primili terapiju za brzo ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se pacijentima bez odgovora.

d Podaci prikupljeni nakon primene terapije za brzo ublažavanje simptoma ili nakon trajnog prekida primene leka smatrali su se podacima koji nedostaju. LS srednje vrednosti su proizašle iz analiza u kojima je bio korišćen mešoviti model sa ponovljenim merenjima (MMRM).

e Pacijent sa odgovorom je bio definisan kao pacijent sa IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) kome se taj rezultat smanjio za ≥ 2 boda prema IGA skali od 0 do 4 boda.

f Prikazani su rezultati za podgrupu pacijenata pogodnih za ocenjivanje (pacijenti sa NRS za svrab ≥ 4 na početku).

Alopecija areata

Efikasnost i bezbednost baricitiniba primenjenog jednom dnevno ocenjivane su u jednoj adaptivnoj studiji faze II/III (BRAVE-AA1) i u jednoj studiji faze III (BRAVE-AA2). Faza III studije BRAVE-AA1 i studija faze III BRAVE-AA2 bile su randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, 36-nedeljne studije sa fazama produžetka u trajanju do 200 nedelja. U obe studije faze III, pacijenti su bili randomizovani za primanje placeba, baricitiniba u dozi od 2 mg ili baricitiniba u dozi od 4 mg, u odnosu 2:2:3. Pacijenti pogodni za učestvovanje u studiji bili su odrasli muškarci starosti između 18 godina i 60 godina i odrasle žene starosti između 18 godina i 70 godina, sa trenutnom epizodom teške alopecije (gubitak kose koji zahvata ≥ 50% vlasišta) koja traje više od 6 meseci. Pacijenti sa trenutnom epizodom koja traje više od 8 godina nisu bili pogodni za učestvovanje u studiji, osim ako su tokom prethodnih 8 godina bile primećene epizode ponovnog rasta kose na zahvaćenim područjima vlasišta. Za istovremenu primenu terapije za alopeciju areatu bili su dozvoljeni samo finasterid (ili drugi inhibitori 5-alfa reduktaze), oralni ili topikalni minoksidil i oftalmički rastvor bimatoprosta za trepavice, ako su se primenjivali u stabilnoj dozi pri uključivanju u studiju.

U obe studije je kao primarni ishod procenjivan udeo ispitanika koji su primenom metode za procenu težine alopecije (engl. Severity of Alopecia Tool, SALT) postigli rezultat za SALT od ≤ 20 (80% ili više vlasišta prekriveno kosom) u 36. nedelji. Pored toga, u obe studije je klinički procenjivan gubitak obrva i trepavica korišćenjem ClinRO skale sa 4 boda (engl. ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Početne karakteristike

U fazu III studije BRAVE-AA1 i u studiju faze III BRAVE-AA2 bilo je uključeno 1200 odraslih pacijenata. Srednja vrednost starosti u svim terapijskim grupama je bila 37,5 godina, a 61 % pacijenata su bile žene. Srednja vrednost trajanja alopecije od prve pojave bila je 12,2 godine, a srednja vrednost trajanja trenutne epizode je bila 3,9 godina. Medijana SALT rezultata u obe studije je bila 96 (što je jednako gubitku 96 % kose na vlasištu), a kod približno 44% pacijenata prijavljena je univerzalna alopecija (alopecia universalis). U obe studije, na osnovu rezultata od 2 ili 3 za obrve i trepavice izmerenim na skali ClinRO, 69% pacijenata je imalo značajan ili potpuni gubitak obrva na početku ispitivanja, a 58 % je imalo značajan ili potpuni gubitak trepavica. Približno 90% pacijenata je primilo najmanje jednu terapiju za alopeciju areatu u nekom trenutku pre uključivanja u studije, a 50% pacijenata je primilo najmanje jedan sistemski imunosupresivni lek. Samo je 4,3% pacijenata prijavilo primenu dozvoljenih istovremenih terapija za alopeciju areatu tokom studija.

Klinički odgovor

U obe studije, značajno veći udeo pacijenata randomizovanih za lečenje baricitinibom u dozi od 4 mg jednom dnevno postigao je SALT rezultat ≤ 20 u 36. nedelji, u poređenju sa onima koji su primali placebo, počevši već od 8. nedelje u studiji BRAVE-AA1, odnosno od 12. nedelje u studiji BRAVE-AA2. Kod većine sekundarnih ishoda je primećena efikasnost u skladu sa tim (Tabela 9). Slika 2 prikazuje udeo pacijenata koji su postigli SALT rezultat ≤ 20 do 36. nedelje.

Efekti lečenja u podgrupama (prema polu, starosti, telesnoj masi, eGFR, rasi, geografskoj oblasti, težini bolesti i trajanju sadašnje epizode alopecije areate) su bili u skladu sa rezultatima u celokupnoj ispitivanoj populaciji u 36. nedelji.

Tabela 9. Efikasnost baricitiniba do 36. nedelje u objedinjenim studijama (objedinjena populacija za ocenu efikasnosti u 36. nedeljia)

ClinRO = ishod koji prijavljuje lekar (engl. clinician-reported outcome); SE = standardna greška (engl. standard error)

a Objedinjena populacija za ocenu efikasnosti u 36. nedelji: Svi pacijenti uključeni u fazu III studije BRAVE-AA1 i u studiju BRAVE-AA2.

• Rezultati analiza objedinjenih podataka su u skladu sa rezultatima iz pojedinačnih studija

** Statistički značajno uz prilagođavanje za višestrukost metodom grafičkog ispitivanja unutar svake pojedinačne studije.

b Broj pacijenata sa ClinRO početnim rezultatom za gubitak obrva ≥ 2: 236 (placebo), 240 (baricitinib 2 mg), 349 (baricitinib 4 mg). Broj pacijenata sa početnim ClinRO rezultatom za gubitak trepavica ≥ 2: 186 (placebo), 200 (baricitinib 2 mg), 307 (baricitinib 4 mg). Za oba ClinRO

merenja se koristi skala odgovora od 4 boda, koja se kreće od 0 do 3, gde 0 znači da nema gubitka obrva/trepavica, a 3 da nema vidljivih obrva/trepavica.

c Veličine uzorka (broj pacijenata) za analizu rezultata upitnika Skindex-16 (za kvalitet života) prilagođenog za alopeciju areatu u 36. nedelji iznose n= 256 (placebo), 249 (baricitinib 2 mg), 392 (baricitinib 4 mg).

Slika 2: Udeo pacijenata sa SALT rezultatom ≤ 20 do 36. nedelje

**p-vrednost za baricitinib u odnosu na placebo ≤ 0,01; ***p-vrednost za baricitinib u odnosu na placebo ≤ 0,001.

Efikasnost do 52. nedelje

Udeo pacijenata lečenih baricitinibom koji su postigli SALT rezultat ≤ 20 je nastavio da se povećava nakon 36. nedelje, a u 52. nedelji je dostigao 39,0% pacijenata lečenih baricitinibom u dozi od 4 mg. Rezultati u podgrupama pacijenata prema početnoj težini bolesti i trajanju epizode u 52. nedelji su bili u skladu sa rezultatima zapaženim u 36. nedelji i sa rezultatima u celokupnoj ispitivanoj populaciji.

Podstudija smanjenja doze

U studiji BRAVE-AA2, pacijenti koji su od početne randomizacije primali baricitinib u dozi od 4 mg jednom dnevno i postigli SALT rezultat ≤ 20 u 52. nedelji, ponovo su randomizovani na dvostruko slep način za nastavak lečenja dozom od 4 mg jednom dnevno ili za smanjenje doze na 2 mg jednom dnevno. Rezultati pokazuju da se odgovor na lečenje u 76. nedelji održao kod 96% pacijenata koji su nastavili da primaju baricitinib u dozi od 4 mg i kod 74% pacijenata kojima je ponovnom randomizacijom dodeljena doza baricitiniba od 2 mg.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu da objavi rezultate studija sa baricitinibom kod jedne ili više podgrupa pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim idiopatskim artritisom, atopijskim dermatitisom i alopecijom areatom (informacije o primeni kod dece su prikazane u odeljku 4.2).

Posle oralne primene baricitiniba u terapijskim dozama došlo je do dozno zavisnog povećanja sistemske koncentracije leka. Farmakokinetika (PK) baricitiniba je linearna u funkciji vremena.

Resorpcija

Nakon oralne primene, baricitinib se brzo resorbuje uz srednje tmax od oko 1 sat (opseg: 0,5-3,0 h) i apsolutnu bioraspoloživost od približno 79% (coefficient of variation, CV = 3,94%). Uzimanje hrane dovodi do smanjenja izloženosti za oko 14%, smanjenja Cmax za oko 18% i odloženog tmax za oko 0,5

h. Uzimanje leka uz obroke nije bilo povezano sa klinički značajnim efektom na izloženost.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije posle intravenske infuzije bila je 76 L, što ukazuje na distribuciju baricitiniba u tkivima. Baricitinib se vezuje za proteine plazme u količini od oko 50%.

Biotransformacija

Metabolizam baricitiniba se odvija posredstvom CYP3A4, pri čemu manje od 10% doze podleže biotransformaciji. Nije bilo moguće kvantifikovati metabolite u plazmi. Jedna klinička farmakološka studija je pokazala da se baricitinib izlučuje uglavnom u nepromenjenom obliku aktivne supstance urinom (69%) i fecesom (15%), a identifikovana su samo 4 manja oksidativna metabolita (3 u urinu i 1 u fecesu) koji predstavjaju oko 5%, odnosno 1% unete doze, datim redosledom. In vitro, baricitinib je supstrat za CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K i može biti klinički značajan inhibitor transportera OCT1 (videti odeljak 4.5). Baricitinib nije inhibitor transportera OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K u klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Eliminacija putem bubrega je glavni mehanizam eliminacije baricitiniba glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom preko OAT3, PgP, BCRP i MATE2-K. Klinička farmakološka studija je pokazala da se oko 75% primenjene doze izluči urinom, a oko 20% doze fecesom.

Srednji aparentni klirens (CL/F) i poluvreme eliminacije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom bio je 9,42 L/čas (CV = 34,3%), odnosno 12,5 sati (CV = 27,4%). Cmax i PIK u stanju ravnotežne koncentracije su 1,4, odnosno 2,0 puta veći kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom nego kod zdravih ljudi.

Srednji aparentni klirens (CL/F) i poluvreme eliminacije kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom iznosili su 11,2 L/čas (CV = 33,0%), odnosno 12,9 sati (CV = 36,0%). Vrednosti Cmax i PIK u stanju ravnotežne koncentracije kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom iznose 0,8 puta vrednosti zapaženih kod reumatoidnog artritisa.

Srednji aparentni klirens (CL/F) i poluvreme eliminacije kod pacijenata sa alopecijom areatom iznosili su 11,0 L/hr (CV = 36,0%), odnosno 15,8 sati (CV = 35,0%). Vrednosti Cmax i PIK u stanju ravnotežne koncentracije kod pacijenata sa alopecijom areatom iznose 0,9 puta vrednosti zapaženih kod reumatoidnog artritisa.

Oštećenje funkcije bubrega

Dokazano je da bubrežna funkcija u znatnoj meri utiče na izloženost baricitinibu. Srednja vrednost odnosa PIK-a kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom je 1,41 (90% CI: 1,15-1,74), odnosno 2,22 (90% CI: 1,81-2,73), datim redosledom. Srednji odnos Cmax kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom je 1,16 (90% CI: 0,92-1,45), odnosno 1,46 (90% CI: 1,17- 1,83), datim redosledom. Preporuke u pogledu doziranja navedene su u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Blago ili umereno oštećenje funkcije jetre nije imalo nikakvih klinički značajnih efekata na PK baricitiniba. Primena baricitiniba nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Starije osobe

Starosna dob ( 65 ili  75 godina života) nema nikakvog uticaja na koncentraciju baricitiniba (Cmax i PIK).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost, efikasnost i farmakokinetika baricitiniba kod pedijatrijske populacije još nisu utvrđene (videti odeljak 4.2).

Ostali intrinzični faktori

Telesna masa, pol, rasa i etnička pripadnost nisu imali klinički značajan uticaj na PK baricitiniba. Neka dejstva prirodnih činilaca na PK parametre (PIK i Cmax) odnosila su se uglavnom na PK varijabilnost baricitiniba među samim ispitanicima. Zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata usled prisustva ovih faktora.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Kod miševa, pacova i pasa je zapaženo smanjenje broja limfocita, eozinofila i bazofila, kao i limfoidna deplecija u organima/tkivima imunskog sistema. Oportunističke infekcije kao što je demodikoza (pseća šuga) javljale su se kod pasa pri izlaganju dozama približno 7 puta većim nego kod ljudi. Smanjenje broja eritrocita zapaženo je kod miševa, pacova i pasa pri koncentracijama od oko 6 do 36 puta većim nego kod ljudi. Kod nekih pasa, kao i kod kontrolnih životinja, primećena je degeneracija sternalne ploče rasta, ali je incidenca bila mala, pri čemu je težina stanja bila dozno zavisna. Ostaje nepoznato da li je ovo klinički značajno.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima su pokazale da baricitinib utiče na smanjenje fetalnog rasta/telesne mase i izaziva malformacije skeleta (pri koncentracijama od oko 10 do 39 puta većim nego kod ljudi). Na osnovu PIK, nije zapažen uticaj na fetus pri dvostruko većoj koncentraciji nego kod ljudi.

U kombinovanoj muško/ženskoj studiji delovanja baricitiniba na plodnost pacova, baricitinib je umanjio ukupni učinak parenja (smanjuje plodnost i indeks začeća). Kod ženki pacova je dolazilo do smanjenja broja žutih tela i mesta implantacije, kao i do pre-implantacionog pobačaja, ali i neželjenih dejstava na intrauterino preživljavanje embriona. Pošto nije bilo nikakvih uticaja na spermatogenezu (što je utvrđeno histopatološki) niti na mere ishoda koje su se odnosile na spermatozoide/spermu kod mužjaka pacova, smanjeni učinak parenja je verovatno bio rezultat pomenutih dejstava leka na ženke.

Baricitinib je detektovan u mleku ženki pacova. Jedna pre- i postnatalna razvojna studija je pokazala uticaj leka na smanjenje težine mladunaca, odnosno njihovog postnatalnog preživljavanja pri koncentracijama 4, odnosno 21 puta većim nego kod ljudi.

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna kroskarameloza-natrijum magnezijum-stearat manitol

Film obloga

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) lecitin (iz soje) (E322) makrogol

polivinilalkohol talk

titan-dioksid (E171)

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoretilen – aluminijum blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 35 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek olumiant sadrži aktivnu supstancu baricitinib. On pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori Janus kinaze, koji pomažu u smanjenju zapaljenja.

Reumatoidni artritis

Lek olumiant se koristi kod odraslih ljudi u terapiji umerenog do teškog reumatoidnog artritisa, zapaljenskog oboljenja zglobova i to onda kada prethodna terapija nije dala rezultate ili je pacijent nije podnosio. Lek olumiant se može uzimati sam ili zajedno sa nekim drugim lekovima kao što je metotreksat.

Lek olumiant deluje tako što u organizmu smanjuje aktivnost enzima koji se zove „Janus kinaza” koji je uključen u zapaljenski proces. Smanjivanjem aktivnosti ovog enzima, lek olumiant pomaže u ublažavanju bola, ukočenosti i otoka Vaših zglobova, smanjuje umor i usporava nastanak oštećenja kostiju i hrskavice u zglobovima. Ovo dejstvo Vam može pomoći da obavljate Vaše uobičajene dnevne aktivnosti i tako poboljšati kvalitet života vezan za zdravlje pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Atopijski dermatitis

Lek Olumiant se koristi kod odraslih ljudi u terapiji umerenog do teškog atopijskog dermatitisa, poznatog i pod nazivom atopijski ekcem. Lek olumiant se može uzimati u kombinaciji sa lekovima za ekcem koji se nanose na kožu ili se može uzimati sam.

Lek olumiant deluje tako što u organizmu smanjuje aktivnost enzima koji se zove „Janus kinaza” koji je uključen u zapaljenski proces. Smanjivanjem aktivnosti ovog enzima, lek olumiant pomaže da se poboljša stanje Vaše kože i smanjuje svrab. Osim toga, lek olumiant pomaže da Vam se smanje smetnje pri spavanju (zbog svraba) i poboljšava ukupni kvalitet života. Pokazalo se da lek olumiant takođe ublažava simptome kožnog bola, anksioznosti i depresije povezane sa atopijskim dermatitisom.

Alopecija areata

Lek olumiant se koristi za lečenje odraslih osoba sa teškom alopecijom areatom, autoimunom bolešću koju karakteriše zapaljenski, neožiljni gubitak kose na kosmatom delu glave (vlasištu), licu, a ponekad i na drugim područjima tela, koji se može ponavljati i napredovati.

Lek olumiant deluje tako što u organizmu smanjuje aktivnost enzima koji se zove „Janus kinaza” koji je uključen u zapaljenski proces. Smanjivanjem aktivnosti ovog enzima, lek olumiant pomaže u ponovnom rastu kose na vlasištu, licu i drugim područjima tela zahvaćenim bolešću.

• ako ste alergični (preosetljivi) na baricitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek olumiant i tokom lečenja ako:

- imate više od 65 godina. Pacijenti od 65 godina i stariji mogu biti pod povećanim rizikom od infekcija, srčanih tegoba uključujući srčani udar i nekih vrsta karcinoma (raka). Vaš lekar će razgovarati sa Vama o tome da li je lek olumiant prikladan za Vas.

• imate ili često dobijate infekcije. Recite svom lekaru ako imate simptome kao što je visoka telesna temperatura, rane, ako se osećate umornije nego obično ili imate probleme sa zubima, jer to mogu biti znaci infekcije. Lek olumiant može da smanji sposobnost Vašeg tela da se bori protiv infekcija, može da pogorša postojeću infekciju ili poveća rizik za pojavu nove infekcije. Ako imate šećernu bolest (dijabetes) ili ste stariji od 65 godina možete biti podložniji razvoju infekcija.
• imate ili ste imali tuberkulozu. Može biti potrebno da uradite test na tuberkulozu pre terapije lekom olumiant. Obratite se svom lekaru ako imate uporan kašalj, imate povišenu telesnu temperaturu, znojite se noću i gubite telesnu masu tokom primene leka olumiant, jer to mogu biti znaci tuberkuloze.
• ste imali herpes infekciju (herpes zoster), jer lek olumiant može da utiče na to da se infekcija ponovo vrati. Obratite se svom lekaru ako dobijete bolni osip sa plikovima za vreme terapije lekom olumiant, jer to mogu biti znaci herpesa.
• imate ili ste nekad imali hepatitis B ili C.
• treba da primite vakcinu. Ne bi trebalo da primite određene (žive) vakcine dok uzimate lek olumiant.
• imate ili ste imali karcinom, pušite ili ste ranije pušili, jer će zbog toga Vaš lekar razgovarati sa Vama o tome da li je lek olumiant prikladan za Vas.
• Vam je smanjena funkcija jetre.
• imate ili ste imali srčane tegobe, jer će zbog toga Vaš lekar razgovarati sa Vama o tome da li je lek olumiant prikladan za Vas.
• ste ranije imali krvne ugruške u venama nogu (trombozu dubokih vena) ili pluća (plućnu emboliju), ili ako imate povećan rizik od razvoja tih stanja (na primer: ako ste nedavno imali veliki hirurški zahvat, ako uzimate hormonske kontraceptive/hormonsku supstitucionu terapiju ili ako je Vama ili Vašim bliskim rođacima dijagnostikovan poremećaj koagulacije krvi). Vaš lekar će razgovarati sa Vama o tome da li je lek olumiant prikladan za Vas. Obavestite Vašeg lekara ako osetite iznenadan nedostatak vazduha ili otežano disanje, bol u grudnom košu ili bol u gornjem delu leđa, oticanje noge ili ruke, bol i osetljivost u nozi ili crvenilo ili promenu boje kože na nozi ili ruci, jer to mogu biti znaci pojave krvnih ugrušaka u venama.
• ste imali divertikulitis (vrsta zapaljenja debelog creva) ili čir želuca ili creva (videti odeljak 4)
• kod pacijenata koji su uzimali lek olumiant zapažen je nemelanomski karcinom kože. Lekar će Vam možda preporučiti redovne preglede kože dok uzimate lek olumiant. Obavestite Vašeg lekara ako se tokom ili nakon lečenja pojave nove kožne lezije ili se promeni izgled postojećih kožnih lezija.

Ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, morate se odmah javiti lekaru:

• zviždanje u grudima
• ozbiljnu vrtoglavicu ili ošamućenost
• oticanje usana, jezika ili grla
• koprivnjaču (svrab ili osip po koži)
• jak bol u stomaku, naročito ako je praćen povišenom telesnom temperaturom, mučninom i povraćanjem.
• jak bol ili stezanje u grudnom košu (koji se može proširiti na ruke, vilicu, vrat, leđa)
• nedostatak vazduha
• hladan znoj
• slabost u jednoj ruci i/ili nozi
• nerazgovetan govor

Trebalo bi da uradite analizu krvi pre nego što počnete terapiju lekom olumiant, ili tokom terapije, da bi se proverilo da li imate smanjen broj eritrocita (da li ste anemični), smanjen broj leukocita (da li

imate neutropeniju ili limfopeniju), visok sadržaj masnoća (holesterol) ili povećanu vrednost enzima jetre. To je potrebno kako bi se osiguralo da terapija lekom olumiant ne izazove neke probleme.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci i adolescentima mlađim od 18 godina zato što nema podataka o njegovoj primeni kod ove starosne grupe.

Drugi lekovi i olumiant

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Pre uzimanja leka olumiant, obavezno obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji drugi lek kao što je:

• probenecid (za giht), jer taj lek može da poveća koncentraciju leka olumiant u Vašoj krvi. Ako uzimate probenecid, preporučena doza leka olumiant je 2 mg jednom dnevno;
• anti-reumatski lek koji se primenjuje injekciono;
• lekovi u obliku injekcija koji potiskuju aktivnost imunog sistema, uključujući takozvane ciljane biološke terapije (antitela);
• lekove koji se koriste za kontrolu imunskog odgovora Vašeg tela kao što su azatioprin, takrolimus ili ciklosporin;
• druge lekove koji pripadaju grupi inhibitora Janus kinaze;
• lekove koji mogu povećati rizik od divertikulitisa kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (obično se koriste za lečenje bolnih i/ili zapaljenskih stanja mišića ili zglobova) i/ili opioide (koriste se za lečenje jakih bolova) i/ili kortikosteroidi (obično se koriste za lečenje zapaljenskih stanja) (videti odeljak 4).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trebalo bi da koristite neki pouzdan metod kontracepcije kako biste izbegli trudnoću za vreme terapije lekom olumiant i najmanje jednu nedelju posle terapije lekom olumiant. Morate obavestiti svog lekara ako zatrudnite, jer lek olumiant ne treba koristiti tokom trudnoće.

Ne bi trebalo da uzimate lek olumiant ako dojite zato što nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko. Vi i Vaš lekar treba da odlučite da li ćete dojiti bebu ili uzimati lek olumiant. Ne bi trebalo da radite i jedno i drugo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek olumiant nema nikakvog uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lek olumiant sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lečenje treba da započne lekar sa iskustvom u dijagnozi i lečenju Vašeg stanja. Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Reumatoidni artritis, atopijski dermatitis i alopecija areata

Preporučena doza je 4 mg jednom dnevno. Vaš lekar Vam može dati i manju dozu od 2 mg jednom dnevno, posebno ako ste stariji od 65 godina ili ako imate povećan rizik od infekcija, krvnih ugrušaka, velikih kardiovaskularnih događaja ili karcinoma.

Ako lek dobro deluje, Vaš lekar može da odluči da Vam smanji dozu.

Ukoliko imate smanjenu funkciju bubrega, preporučena doza leka olumiant je 2 mg jednom dnevno. Lek olumiant je namenjen za oralnu upotrebu. Progutajte tabletu sa vodom.

Tabletu možete uzeti sa hranom ili bez nje. Da biste se lakše setili da uzmete lek olumiant, pokušajte

da ga uzimate u isto vreme svakog dana.

Ako ste uzeli više leka olumiant nego što treba

Obratite se svom lekaru ako uzmete više leka olumiant nego što treba. U tom slučaju se kod Vas mogu pojaviti neželjena dejstva opisana u odeljku 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lek olumiant

• Ako ste propustili da uzmete dozu, uzmite je čim se setite.
• Ako ste zaboravili da uzmete dozu celog dana, preskočite propuštenu dozu i uzmite samo jednu dozu u uobičajeno vreme sledećeg dana.
• Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek olumiant

Nemojte prestati sa uzimanjem leka olumiant, dok Vaš lekar ne kaže da prestanete da ga koristite. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Infekcije kao što je herpes zoster i zapaljenje pluća, koje mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

Obratite se svom lekaru ili odmah potražite lekarsku pomoć ako dobijete sledeće simptome koji mogu biti znaci:

• herpes zostera: bolni osip po koži sa plikovima i povišenom telesnom temperaturom (kod atopijskog dermatitisa to je veoma retko neželjeno dejstvo, a kod alopecije areate je povremeno neželjeno dejstvo)
• zapaljenje pluća: uporan kašalj, povišena telesna temperatura, nedostatak daha i umor (kod atopijskog dermatitisa i alopecije areate je to povremeno neželjeno dejstvo)

Ozbiljno zapaljenje pluća i ozbiljan herpes zoster su povremena neželjena dejstva.

Ostala neželjena dejstva

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije grla i nosa
• visoke vrednosti masnoća u krvi (holesterola), vidljive prilikom analize krvi

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• groznica na usni (herpes simplex)
• infekcija koja uzrokuje bol u želucu ili dijareju (gastroenteritis)
• infekcija urinarnih puteva
• povećan broj krvnih pločica (ćelija koje utiču na zgrušavanje krvi), vidljiv prilikom analize krvi (kod atopijskog dermatitisa i alopecije areate to je povremeno neželjeno dejstvo)
• glavobolja
• mučnina (kod atopijskog dermatitisa to je povremeno neželjeno dejstvo)
• bol u stomaku (kod alopecije areate to je povremeno neželjeno dejstvo)
• povećane vrednosti enzima jetre, vidljive prilikom analize krvi (kod atopijskog dermatitisa to je povremeno neželjeno dejstvo)
• osip
• akne (kod reumatoidnog artritisa to je povremeno neželjeno dejstvo)
• povećana vrednost enzima pod imenom kreatin kinaza, vidljiva prilikom analize krvi (kod reumatoidnog artritisa to je povremeno neželjeno dejstvo)
• zapaljenje (oticanje) folikula dlake, naročito na području vlasišta na kome kosa ponovo raste (zapaženo kod alopecije areate)

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• mali broj leukocita (neutrofila) vidljiv prilikom analize krvi
• povećane vrednosti masnoća u krvi (triglicerida), vidljive prilikom analize krvi
• visoke vrednosti enzima jetre, vidljive prilikom analize krvi (kod alopecije areate to je često neželjeno dejstvo)
• porast telesne mase
• oticanje lica
• urtikarija
• krvni ugrušci u krvnim sudovima pluća
• krvni ugrušci u venama nogu ili karlice, što se naziva duboka venska tromboza (DVT)
• divertikulitis (bolno zapaljenje malih džepova sluznice creva) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ne smete koristiti lek olumiant posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je baricitinib. Jedna tableta sadrži 2 ili 4 miligrama baricitiniba.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarameloza-natrijum (videti odeljak 2 „Lek olumiant sadrži natrijum”); magnezijum-stearat; manitol.

Film obloga: gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); lecitin (iz soje) (E322); makrogol; polivinilalkohol; talk i titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek olumiant i sadržaj pakovanja

olumiant, 2 mg, film tablete su ovalne, svetlo ružičaste tablete, dimenzija 9 x 7,5 mm, sa utisnutom oznakom „Lilly” sa jedne i „2” sa druge strane.

olumiant, 4 mg, film tablete su okrugle, ružičaste tablete, prečnika 8,5 mm, sa utisnutom oznakom

„Lilly” sa jedne i „4” sa druge strane.

Tablete su zaobljene i imaju udubljenje sa obe strane radi lakšeg uzimanja.

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoretilen – aluminijum blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 35 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ELI LILLY (SUISSE) SA, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Vladimira Popovića 38 – 40, Beograd

Proizvođač:

LILLY S.A., Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, Španija.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

olumiant, 2mg: 515-01-03424-22-001 od 25.07.2023.

olumiant, 4mg: 515-01-03425-22-001 od 25.07.2023.

Molimo, odvojite ovaj deo uputstva iz pakovanja i nosite ga sa sobom.

Informacije za pacijente o leku olumiant (baricitinib)

Ovaj dokument sadrži važne informacije sa kojima morate da budete upoznati pre i tokom lečenja lekom olumiant.

Nosite sa sobom ovu karticu sa informacijama i pokažite je drugim zdravstvenim radnicima koji učestvuju u Vašem lečenju.

Vaše ime:

Ima lekara (koji je propisao lek olumiant):

Broj telefona lekara:

Trudnoća

• Nemojte da uzimate lek olumiant ako ste trudni ili ako mislite da biste mogli da budete trudni.
• Koristite pouzdan metod za sprečavanje začeća (kontracepcija) tokom lečenja lekom olumiant (i još jednu nedelju posle prestanka lečenja).
• Odmah recite svom lekaru ako zatrudnite (ili želite da zatrudnite).

Infekcije:

Lek olumiant može da pogorša postojeću infekciju ili da poveća mogućnost da dobijete novu infekciju ili da poveća mogućnost ponovne aktivacije virusa. Ako imate šećernu bolest (dijabetes) ili ste stariji od 65 godina, možete biti podložniji razvoju infekcija. Infekcija može postati ozbiljna ako se ne leči. Odmah obavestite svog lekara ukoliko vam se jave simptomi infekcije, kao što su:

• povišena temperatura, rane, pojačan umor ili problemi sa zubima.
• kašalj koji ne prolazi, noćno znojenje i gubitak telesne mase. To mogu da budu simptomi tuberkuloze (zarazna bolest pluća).
• bolni osip praćen plikovima. To može da bude znak infekcije herpes zoster.

Nemelanomski karcinom kože:

Kod pacijenata koji su uzimali lek olumiant zapažen je nemelanomski karcinom kože. Obavestite Vašeg lekara ako se tokom ili nakon lečenja pojave nove lezije na koži ili se promeni izgled postojećih lezija.

Krvni ugrušci:

Lek olumiant može izazvati stanje kod koga dolazi do nastanka krvnih ugrušaka u nozi, koji zatim mogu dospeti u pluća. Odmah se obratite Vašem lekaru ako osetite bilo koji od sledećih simptoma:

• oticanje ili bol u jednoj nozi ili ruci
• toplota ili crvenilo na jednoj nozi ili ruci
• neočekivan nedostatak vazduha
• ubrzano disanje
• bol u grudnom košu

Srčani udar ili moždani udar:

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

Baricitinib je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih osoba koje imaju neadekvatan odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (engl. Disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), ili koje nisu podnosile terapiju ovim lekovima. Baricitinib se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka, za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

Atopijski dermatitis

Baricitinib je indikovan za lečenje umerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Alopecija areata

Baricitinib je indikovan za lečenje teškog oblika alopecije areate kod odraslih pacijenata (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Terapiju treba da iniciraju lekari sa iskustvom u dijagnostikovanju i lečenju stanja za koje je ovaj lek indikovan.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza baricitiniba je 4 mg jednom dnevno. Doza od 2 mg jednom dnevno se preporučuje za pacijente sa većim rizikom za vensku tromboemboliju (VTE), velike neželjene kardiovaskularne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) i maligne bolesti, za pacijente starosti

 65 godina i za pacijente koji u anamnezi imaju hronične ili rekurentne infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Doza od 4 mg jednom dnevno može se razmotriti kod pacijenata kod kojih dozom od 2 mg jednom dnevno nije postignuta kontrola aktivnosti bolesti. Dozu od 2 mg jednom dnevno treba razmotriti kod pacijenata koji su primenom doze od 4 mg jednom dnevno postigli održivu kontrolu aktivnosti bolesti i koji su kandidati za postepeno smanjivanje doze (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Atopijski dermatitis

Preporučena doza baricitiniba je 4 mg jednom dnevno. Doza od 2 mg jednom dnevno se preporučuje za pacijente sa većim rizikom za VTE, MACE i maligne bolesti, za pacijente starosti  65 godina i za pacijente koji u anamnezi imaju hronične ili rekurentne infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Doza od 4 mg jednom dnevno može se razmotriti kod pacijenata kod kojih dozom od 2 mg jednom dnevno nije postignuta kontrola aktivnosti bolesti. Dozu od 2 mg jednom dnevno treba razmotriti kod pacijenata koji su primenom doze od 4 mg jednom dnevno postigli održivu kontrolu aktivnosti bolesti i koji su kandidati za smanjivanje doze (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Baricitinib se može koristiti u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima ili bez njih. Efikasnost baricitiniba može biti poboljšana kada se daje u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Mogu se koristiti i topikalni inhibitori kalcineurina, ali oni treba da budu rezervisani samo za osetljiva područja kao što su lice, vrat, intertriginozna i genitalna područja.

Kod pacijenata kod kojih nema dokaza o terapijskoj koristi nakon 8 nedelja lečenja potrebno je razmotriti prekid lečenja.

Alopecija areata

Preporučena doza baricitiniba je 4 mg jednom dnevno. Doza od 2 mg jednom dnevno se preporučuje za pacijente sa većim rizikom za VTE, MACE i maligne bolesti, za pacijente starosti ≥ 65 godina i za pacijente koji u anamnezi imaju hronične ili rekurentne infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Doza od 4 mg jednom dnevno može se razmotriti kod pacijenata kod kojih dozom od 2 mg jednom dnevno nije postignuta kontrola aktivnosti bolesti. Dozu od 2 mg jednom dnevno treba razmotriti kod pacijenata koji su dozom od 4 mg jednom dnevno postigli održivu kontrolu aktivnosti bolesti i koji su kandidati za smanjenje doze (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Nakon postizanja stabilnog odgovora preporučuje se da se lečenje nastavi najmanje nekoliko meseci, u cilju izbegavanja relapsa. Odnos koristi i rizika lečenja trebalo bi ponovo procenjivati u redovnim vremenskim intervalima kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih nema dokaza o terapijskoj koristi nakon 36 nedelja lečenja potrebno je razmotriti prekid lečenja.

Započinjanje terapije

Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita (ABL) manjim od 0,5 x 109 ćelija/L, apsolutnim brojem neutrofila (ABN) manjim od 1 x 109 ćelija/L ili vrednošću hemoglobina manjom od 8 g/dL. Sa terapijom se može započeti nakon što se vrednosti poboljšaju iznad ovih navedenih granica (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Istovremena primena sa OAT3 inhibitorima

Kod pacijenata koji uzimaju inhibitore organskog anjonskog transportera 3 (engl. organic anion transporter 3, OAT3) snažnog inhibitornog potencijala, kao što je probenecid, preporučena doza je 2 mg jednom dnevno (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija u Sažetku karakteristika leka).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 30 i 60 mL/min, preporučena doza iznosi 2 mg jednom dnevno. Primena baricitiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina  30 mL/min (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Primena baricitiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Starije osobe

Kliničko iskustvo sa primenom leka kod pacijenata starosti  75 godina je veoma ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost baricitiniba kod dece i adolescenata starosti 0 do 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu primenu.

Baricitinib se primenjuje jednom dnevno, sa ili bez hrane, a može se uzeti u bilo koje doba dana.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna kroskarameloza-natrijum magnezijum-stearat manitol

Film obloga

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) lecitin (iz soje) (E322) makrogol

polivinilalkohol talk

titan-dioksid (E171) Inkompatibilnost Nije primenljivo.

Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoretilen – aluminijum blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 35 film tableta) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.