Olmexam® Plus 40mg+5mg+12.5mg film tableta

Lečenje esencijalne hipertenzije. Dodatna terapija

Lek Olmexam plus je indikovan kod odraslih pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan kombinacijomolmesartanmedoksomila i amlodipina uzetih kao dvokomponentna formulacija.

Supstituciona terapija

Lek Olmexam Plus je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata čiji je krvni pritisak adekvatno kontrolisan kombinacijom olmesartanmedoksomila, amlodipina i hidrohlortiazida uzetih kao dvokomponentna (olmesartanmedoksomil i amlodipin ili olmesartanmedoksomil i hidrohlortiazid) i jednokomponentna formulacija (hidrohlortiazid ili amlodipin).

1 od 27

Odrasli

Preporučeno doziranje leka Olmexam Plus je 1 tableta dnevno. Dodatna terapija

Lek Olmexam Plus 20 mg+5 mg+12,5 mg se može primeniti kodpacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan sa 20 mg olmesartanmedoksomila i 5 mg amlodipina uzetih kao dvokomponentna kombinacija.

Lek Olmexam Plus 40 mg+5 mg+12,5 mg se može primeniti kodpacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan sa 40 mg olmesartanmedoksomila i5 mgamlodipina uzetih kao dvokomponentna kombinacija ili kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan sa lekom Olmexam Plus 20 mg + 5 mg + 12,5 mg.

Lek Olmexam Plus 40 mg+5 mg+25 mg se može primeniti kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan sa lekom Olmexam Plus 40 mg+5 mg+12,5 mg.

Lek Olmexam Plus 40 mg+10 mg+12,5 mg se može primeniti kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan sa 40 mg olmesartanmedoksomila i 10 mg amlodipina uzetih kao dvokomponentna kombinacija ili kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan sa lekom Olmexam Plus 40 mg+5 mg+12,5 mg.

Lek Olmexam Plus 40 mg+5 mg+25 mg se može primeniti kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan sa lekom Olmexam Plus 40 mg/10 mg/12,5 mgili lekom Olmexam Plus 40 mg+5 mg+25 mg.

Preporučuje se postepeno titriranje doziranja pojedinačnih supstanci pre prebacivanja na fiksnu kombinaciju. Kada je klinički prihvatljivo, može se razmotriti direktna promena sa dvokomponentne kombinacije na fiksnu trokomponentnu kombinaciju.

Supstituciona terapija

Pacijenti kontrolisani ustaljenim dozama olmesartanmedoksomila, amlodipina i hidrohlortiazida koji uzimaju istovremeno dvokomponentnu (olmesartanmedoksamil i amlodipin ili olmesartanmedoksomil i hidrohlortiazid) i jednokomponentnu formulaciju (hidrohlortiazid ili amlodipin) mogu se prebaciti na lek Olmexam Plus sa istim jačinama komponenti.

Maksimalna preporučena doza leka Olmexam Plus je 40 mg+10 mg+25 mg dnevno. Starije osobe (65 godina ili više)

Potreban je oprez kod starijih osoba, uključujući češće praćenje krvnog pritiska, naročito pri najvećoj dnevnoj dozi leka Olmexam Plus 40 mg+10 mg+25 mg. Kod starijih osoba povećanje doze treba pažljivo sprovesti (videti odeljke4.4 i 5.2).

Dostupni su veoma ograničeni podaci o upotrebi leka Olmexam Plus kod pacijenata starijih od 75 godina. Preporučuje se izuzetan oprez, uključujući češće praćenje krvnog pritiska.

Oštećenje funkcije bubrega

Maksimalna doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 – 60 mL/min) je Olmexam Plus 20 mg+5 mg+12,5 mg, usled ograničenog iskustva sa dozom olmesartanmedoksomila od 40 mg u ovoj grupi pacijenata.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega savetuje se praćenje koncentracija kalijuma i kreatinina u serumu.

Primena leka Olmexam Plus kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljke4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Olmexam Plus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.4 i 5.2).

2 od 27

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, maksimalna doza leka Olmexam Plus ne treba da bude veća od 20 mg+5 mg+12,5 mg dnevno. Preporučuje se pažljivo praćenje krvnog pritiska i funkcije bubrega kod pacijenata sa oštećenjemfunkcije jetre.

Kao i kod drugih antagonista kalcijuma, poluvreme eliminacije amlodipina je produženo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, a preporuke za doziranje nisu utvrđene. Zbog toga lek Olmexam Plus treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata. Farmakokinetika amlodipina nije ispitana kod teškog oštećenja funkcije jetre. Amlodipin treba započeti u najmanjoj dozi i lagano titrirati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Primena leka Olmexam Plus je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.3 i 5.2), holestazom ili bilijarnom opstrukcijom(videti odeljak4.3).

Pedijatrijska populacija

Usled nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka Olmexam Plus, ne preporučuje se upotreba leka Olmexam Plus kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primene

Tabletu treba progutati sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. jednom čašom vode). Tablete ne treba žvakati i moraju se uzimati u isto vreme svakog dana.

Lek Olmexam Plus se može uzeti sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivne supstance, derivate dihidropiridina ili na supstance izvedene iz sulfonamida (pošto je hidrohlortiazid lek izveden iz sulfonamida) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

Teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke4.4 i 5.2);

Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija, hiponatremija i simptomatska hiperurikemija; Teška insuficijencija jetre, holestaza i bilijarna opstrukcija (videti odeljak5.2);

Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke4.4 i 4.6);

Istovremena primena leka Olmexam Plus sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke4.5 i 5.1).

Zbog prisustva amlodipina, lek Olmexam Plus je takođe kontraindikovan kod pacijenata: u stanju šoka (uključujući kardiogeni šok);

sa teškom hipotenzijom;

sa opstrukcijom izlaznog trakta leve komore(npr. stenoza aorte visokog stepena);

sa hemodinamski nestabilnomsrčanominsuficijencijomnakon akutnog infarkta miokarda.

Simptomatska hipotenzija, naročito nakon prve doze, može se javiti kod pacijenata sa hipovolemijom i/ili nedostatkom natrijuma usled intenzivne terapije diureticima, restrikcione dijete sa smanjenim unosom soli, dijareje ili povraćanja. Preporučuje se korigovanje ovog stanja pre primene leka Olmexam Plus ili pažljivo praćenje na početku terapije.

Druga stanja sa stimulacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega zavise pretežno od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom ili osnovnom bubrežnom bolešću, uključujući stenozu bubrežne arterije), terapija lekovima koji utiču na ovaj sistembila je povezana saakutnomhipotenzijom, azotemijom, oligurijomili, retko, akutnom insuficijencijombubrega.

3 od 27

Renovaskularna hipertenzija

Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kod pacijenata koji se leče lekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, a imaju obostranu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije na jednomfunkcionalnom bubregu.

Oštećenje funkcije bubrega i transplantacija bubrega

Kada se lek Olmexam Plus primenjuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, preporučuje se periodično praćenje koncentracijekalijuma i kreatinina u serumu.

Primena leka Olmexam Plus se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljke4.2, 4.3 i 5.2).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može se javiti azotemija povezana sa upotrebom tiazidnih diuretika.

Ukoliko progresivno oštećenje bubrega postane očigledno, potrebna je ponovna pažljiva procena terapije, sa razmatranjemprekida terapije diureticima.

Nema iskustva sa primenom leka Olmexam Plus kod pacijenata kojima je nedavno transplantiran bubreg ili pacijenata uterminalnomstadijumu bubrežne insuficijencije(tj. klirens kreatinina < 12 mL/min).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Stoga se dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena ne preporučuje (videti odeljke4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, može se sprovoditi samo pod nadzorom specijalistei uz pažljivo praćenjefunkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost amlodipinu i olmesartanmedoksomilu je povećana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Dodatno, manje promene ravnoteže tečnosti i elektrolita tokom terapije tiazidima mogu izazvati hepatičku komu kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijejetre ili progresivnom bolešću jetre.

Potreban je oprez kada se lek Olmexam Plus primenjuje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, doza olmesartanmedoksomila ne sme preći 20 mg (videti odeljak4.2).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju amlodipinom treba započeti primenom manjih doza uz poseban oprez, kako na početku lečenja, tako i prilikom povećanja doze.

Primena leka Olmexam Plus kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, holestazom ili bilijarnom opstrukcijomje kontraindikovana (videti odeljak4.3).

Stenoza aortnogili mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Zbog prisustva amlodipina u leku Olmexam Plus, kao što je to slučaj i sa ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez kod pacijenata koji boluju od stenoze aortnog ili mitralnog zaliska ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom uglavnom ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Stoga se kod ovih pacijenata ne preporučuje primena leka Olmexam plus.

4 od 27

Metabolička i endokrina dejstva

Terapija tiazidima može poremetiti toleranciju glukoze. Kod dijabetičara može biti potrebno prilagođavanje doze insulina i oralnih hipoglikemika (videti odeljak 4.5). Latentni dijabetes melitus može se manifestovati tokom terapije tiazidima.

Povećanje nivoa holesterola i triglicerida su neželjena dejstva za koja se zna da su povezana sa terapijom tiazidnim diureticima.

Kod nekih pacijenata na terapiji tiazidima može doći do pojave hiperurikemije ili gihta. Elektrolitni disbalans

Kao i kod drugih pacijenata na terapiji diureticima, potrebno je periodično određivanjeelektrolita u serumu u odgovarajućim intervalima.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati disbalans tečnosti i elektrolita (uključujući hipokalemiju, hiponatremiju, hipohloremijsku alkalozu). Upozoravajući znaci disbalansa tečnosti i elektrolita su suvoća usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost, nemir, bolovi u mišićima, grčevi mišića, mišićna slabost, hipotenzija, oligurija, tahikardija, gastrointestinalni poremećaji poput mučnine ili povraćanja (videti odeljak4.8).

Rizik od hipokalemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, pacijenata koji imaju jaku diurezu, pacijenata koji imaju neadekvatan oralni unos elektrolita, kao i kod pacijenata na istovremenoj terapiji kortikosteroidima ili ACTH (videtiodeljak4.5).

Nasuprot tome, zbog antagonizma olmesartanmedoksomila na angiotenzin II receptorima (AT1) moguća je pojava hiperkalemije prilikom primene leka Olmexam Plus, posebno u prisustvu oštećenja funkcije bubrega i /ili srčane insuficijencije i dijabetes melitusa. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu kod pacijenata sa povećanim rizikom. Potreban je oprez prilikom istovremene primene diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena za sokoje sadrže kalijum i drugih lekova koji mogu povećati koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin) sa lekom Olmexam Plus (videti odeljak 4.5), uz često praćenje koncentracije kalijuma.

Nema dokaza da olmesartanmedoksomil smanjuje ili sprečava hiponatremiju izazvanu diureticima. Deficit hlorida je uglavnom blag i obično ne zahteva terapiju.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati povremeno i blago povećanje koncentracije kalcijuma u serumu u odsustvu poznatih poremećaja metabolizma kalcijuma. Hiperkalcemija može biti dokaz prikrivenog hiperparatireoidizma. Pre izvođenja funkcionalnih testova paratireoidnih žlezda, primenu tiazida treba obustaviti.

Pokazano je da tiazidi povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezemije. Razblažena hiponatremija se može javiti kod edematoznih pacijenata pri toplim vremenskim uslovima. Litijum

Kao i kod drugih antagonista receptora angiotenzina II, istovremena primena leka Olmexam Plus i litijuma se ne preporučuje (videti odeljak4.5).

Srčana insuficijencija

Usled inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, promene u funkciji bubrega mogu se očekivati kod osetljivih pojedinaca.

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, čija funkcija bubrega može zavisiti od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron, lečenje inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i antagonistima angiotenzinskih receptora povezano je sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (retko) sa akutnom bubrežnom insuficijencijomi/ili smrću.

Potreban je oprez pri lečenju pacijenata sa srčanom insuficijencijom. U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studijiamlodipina kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom(NYHA III i IV), prijavljena učestalost plućnog edema bila je veća u grupi pacijenata lečenih amlodipinom nego u grupi koja je uzimala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom

5 od 27

kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Enteropatija slična spruu

U veoma retkim slučajevima, kod pacijenata koji su uzimali olmesartan, nekoliko meseci do godina nakon uvođenja leka zapažene su teške, hronične dijarejesa značajnim gubitkom telesne mase koji je verovatno bio uzrokovan lokalizovanom odloženom reakcijom preosetljivosti. Intestinalna biopsija pacijenata često pokazuje atrofiju resica sluzokože. Ako pacijent razvije ove simptome tokom lečenja olmesartanom u odsustvu drugih uzroka, terapija olmesartanom se mora odmah obustaviti i ne sme se ponovno započinjati. Ako dijareja ne prestane tokom nedelju dana od obustave leka, treba potražiti savet specijaliste (npr. gastroenterologa).

Horoidalni izliv, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvornog ugla

Hidrohlortiazid, koji je po strukturi sulfonamid, može izazvati idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do horoidalnog izliva sa oštećenjem vidnog polja, prolazne akutne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene vidne oštrine ili bol u oku i obično se javljaju nekoliko sati do nedelja od početka primene leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Najvažnije je odmah prekinuti sa upotrebom hidrohlortiazida. Ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, možda će biti potrebno razmotriti hitne medicinske ili hirurške intervencije. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati alergiju na sulfonamide ili penicillin u anamnezi (videti odeljak4.8).

Trudnoća

Tokom trudnoće ne treba uvoditi antagoniste receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima angiotenzin II receptora smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu antihipertenzivnu terapiju sa utvrđenim bezbednim profilom primene u trudnoći. Kada se potvrdi trudnoća, lečenje antagonistima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i, ako je potrebno, početisa drugomterapijom (videti odeljke4.3 i 4.6).

Pedijatrijska populacija

Lek Olmexam Plus nije indikovan kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Starije osobe

Potreban je oprez prilikom povećanja doze kod starijih osoba (videti odeljak5.2). Fotosenzitivnost

Prilikom upotrebe tiazidnih diuretika zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija (videti odeljak 4.8). Ako dođe do fotosenzitivne reakcije tokom terapije lekom Olmexam Plus, preporučuje se obustava terapije. Ukoliko se smatra da je potrebna ponovna primena diuretika, preporučuje se zaštita područja izloženih suncu ili veštačkim UVA zracima.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabežen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida je mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid treba informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži treba hitno pregledati, potencijalno uz histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može biti potrebno razmotriti opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (videti odeljak4.8).

6 od 27

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon primene hidrohlortiazida, prijavljeni su veoma retki slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Edem pluća se obično javlja nekoliko minuta do nekoliko sati od unosa hidrohlortiazida. Na početku, simptomi obuhvataju dispneju, groznicu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, primenu leka Olmexam Plus treba obustaviti i primeniti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid ne treba davati pacijentima koji su ranije imali ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Ostalo

Kao i kod ostalih antihipertenziva, prekomerni pad krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili ishemijskom cerebrovaskularnom bolešću može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid mogu se javiti kod pacijenata sa i bez prisustva alergije ili bronhijalne astme u anamnezi, ali je njihova pojava verovatnija kod pacijenata sa takvom anamnezom.

Zabeleženoje pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritematoznog lupusa pri upotrebi tiazidnih diuretika.

Kao i kod drugih antagonista angiotenzina II, dejstvo olmesartana na smanjenje krvnog pritiska je slabije kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Međutim, ovo dejstvo nije primećeno u jednoj od tri kliničke studije sa lekom Olmexam Plus, koja jeobuhvatila pacijente crne rase(30 %) (videti odeljak5.1).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. praktično je “bez natrijuma”. 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Potencijalne interakcije lekaOlmexam Plus Ne preporučuje se istovremena primena Litijum

Pri istovremenoj primeni litijuma sa inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima i, retko, sa antagonistima receptora angiotenzina II, zabeleženo je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i njegova toksičnost. Dodatno, tiazidi smanjuju bubrežni klirens litijuma, što posledično može dovesti do povećanja rizika od toksičnosti litijuma. Stoga se primena leka Olmexam Plus i litijuma u kombinaciji ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Ako je istovremena primena leka Olmexam Plus i litijuma neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracijelitijuma u serumu.

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni Baklofen

Moguće je pojačano antihipertenzivno dejstvo. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

NSAIL-i (npr. acetilsalicilna kiselina (> 3 g/dan), COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo tiazidnih diuretika i antagonista receptora angiotenzina II.

Kod nekih pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani pacijenti ili starije osobe sa smanjenom funkcijom bubrega), istovremena primena antagonista angiotenzin II receptora i lekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može dovesti do daljeg pogoršanja funkcijebubrega, uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju, koja je obično reverzibilna. Zbog toga, ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Na početku istovremene terapije, a kasnije periodično, preporučuje se praćenje funkcije bubrega, kao i odgovarajuća hidratacija pacijenata.

7 od 27

Treba razmotriti istovremenu primenu Amifostin

Moguće je pojačano antihipertenzivno dejstvo. Drugi antihipertenzivni lekovi

Hipotenzivno dejstvo leka Olmexam Plus može se povećati istovremenom primenom drugih antihipertenzivnih lekova.

Alkohol, barbiturati, opioidi ili antidepresivi Može doći do potencijacije ortostatske hipotenzije.

Potencijalne interakcije olmesartanmedoksomila Ne preporučuje se istovremena primena

ACE inhibitori, blokatori angiotenzin II receptora ili aliskiren

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa primenom jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma

Istovremena primena diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma, zamena za so koje sadrže kalijum ili drugih lekova koji mogu povećati koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, ACE inhibitori) može povećati koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4). Ukoliko se lekovi koji utiču na vrednosti kalijuma propišu u kombinaciji sa lekom Olmexam Plus, preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Dodatne informacije

Smola koja vezuje žučne kiseline, holesevelam

Istovremena primena smole koja vezuje žučne kiseline, holesevelam hidrohlorida, smanjuje sistemsku izloženost i maksimalnu koncentraciju olmesartana u plazmi, kao i t½. Primenom olmesartanmedoksomila najmanje 4 sata pre holesevelam hidrohlorida smanjuje se efekat interakcije između lekova. Treba razmotriti primenu olmesartanmedoksomila najmanje 4 sata pre holesevelam hidrohlorida (videti odeljak5.2).

Nakon lečenja antacidom (aluminijum-magnezijum-hidroksid), zabeleženo je umereno smanjenje bioraspoloživosti olmesartana.

Olmesartanmedoksomil nije imao značajan uticaj na farmakokinetiku ili farmakodinamiku varfarina, niti na farmakokinetiku digoksina.

Istovremena primena olmesartanmedoksomila sa pravastatinom nije imala klinički značajne efekte na farmakokinetiku bilo koje komponente kod zdravih ispitanika.

Olmesartan nije imao klinički značajne inhibitorne efekte na enzme humanog citohroma P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 in vitro i nije imao nikakav ili je imao minimalan induktivni efekat na aktivnost citohroma P450 kod pacova. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između olmesartana i lekova koji se metabolišu pomoću gore navedenih enzima citohroma P450.

Potencijalne interakcije amlodipina Potreban je oprez pri istovremenoj primeni

8 od 27

Uticaj drugih lekova na amlodipin CYP3A4 inhibitori

Istovremena primena amlodipina sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) mogu značajno povećati izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih promena može biti izraženiji kod starijih osoba. Postoji povećan rizik od hipotenzije. Stoga može biti potrebno pažljivo praćenje pacijenata i prilagođavanje doze.

CYP3A4 induktori

Pri istovremenoj primeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može da varira. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze tokom i nakon istovremene terapije, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Ne preporučuje se primena amlodipina sa grejpom ili sokom od grejpa, jer se kod nekih pacijenata može povećati bioraspoloživost, što može dovesti dopojačanog dejstva na smanjenjekrvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija)

Kod životinja, nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena zabeleženi su ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumovih kanala, kao što je amlodipin, kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji, kao iu lečenju maligne hipertermije.

Uticajamlodipina na druge lekove

Dejstvo amlodipina na smanjenje krvnog pritiska povećava hipotenzivno dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova.

U kliničkim studijama interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Simvastatin

Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa simvastatinom u dozi od 80 mg, dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu, u odnosu na monoterapiju simvastatinom. Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.

Takrolimus

Postoji rizik odpovećanja koncentracija takrolimusa u krvi kada se primenjuje istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracija takrolimusa u krvi i, kada je potrebno, prilagođavanje doze takrolimusa.

mTOR inhibitori

mTOR inhibitori, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Prilikom istovremene primene, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin

U prospektivnoj studiji kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, kada se amlodipin koristioistovremeno sa ciklosporinom, zabeleženo je prosečno 40%-tno povećanje najniže koncentracije ciklosporina. Istovremena primena leka Olmexam Plus sa ciklosporinom može povećati izloženost ciklosporinu. Tokom istovremene primene treba pratiti najniže koncentracije ciklosporina i, prema potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Potencijalne interakcije hidrohlortiazida Ne preporučuje se istovremena primena Lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma

9 od 27

Efekat hidrohlortiazida na smanjenje kalijuma (videti odeljak 4.4) može biti pojačano istovremenom primenom drugih lekova koji dovode do gubitka kalijuma i hipokalemije (npr. drugi kaliuretički diuretici, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G-natrijum ili derivati salicilne kiseline). Zbog toga se njihova istovremena upotreba ne preporučuje.

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni Soli kalcijuma

Tiazidni diuretici mogu povećati koncentraciju kalcijuma u serumu, usled smanjenog izlučivanja. Ukoliko je neophodno propisati suplemente kalcijuma, treba pratititi vrednosti kalcijuma u serumu i shodno tome prilagoditi dozu kalcijuma.

Smole holestiramin i holestipol

Resorpcija hidrohlortiazida je smanjena u prisustvu smola za izmenu anjonskih jedinjenja. Glikozidi digitalisa

Hipokalemija i hipomagnezemija izazvane tiazidima mogu doprineti nastanku srčanih aritmija izazvanih digitalisom.

Lekovi koji utiču na vrednostikalijuma u serumu

Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i EKG-a kada se lek Olmexam Plus primenjuje istovremeno sa lekovima koji utiču na vrednosti kalijuma u serumu (npr. glikozidi digitalisa i antiaritmici), kao i sa sledećim lekovima koji indukuju torsades de pointes (uključujući neke antiaritmike), gde je hipokalemija predisponirajuči faktor za torsades de pointes (ventrikularna tahikardija):

antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);

antiaritmici klase III (npr. amjodaron, sotalol, defetilid, ibutilid);

određeni antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cijamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol);

drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v).

Nedepolarizujućirelaksansi skeletnih mišića(npr. tubokurarin) Hidrohlortiazid može pojačati dejstvo nedepolarizujućih miorelaksanasa. Antiholinergici (npr. atropin, biperiden)

Istovremena primena može povećati bioraspoloživosti tiazidnih diuretika, zbog smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzinepražnjenja želuca.

Antidijabetici (oralni hipoglikemicii insulin)

Terapija tiazidima može uticati na toleranciju glukoze. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika (videti odeljak4.4).

Metformin

Metformin treba koristiti sa oprezom zbog rizika od laktatne acidoze izazvane mogućom funkcionalnom insuficijencijom bubrega povezanom sa hidrohlortiazidom.

Beta-blokatori i diazoksid

Tiazidi mogu pojačati hiperglikemijsko dejstvo beta-blokatora i diazoksida. Vazoaktivni amini (npr. noradrenalin)

Dejstvo vazoaktivnihamina može biti smanjeno.

Lekovi koji se koriste u terapiji gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti neophodno korigovanje doze urikozuričnih lekova, pošto hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti neophodno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazida može da poveća učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

10 od 27

Amantadin

Tiazidi mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava izazvanih amantadinom. Citotoksični lekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu da smanje bubrežnu ekskreciju citotoksičnih lekova i pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Salicilati

Kod visokih doza salicilata, hidrohlortiazid može pojačati toksično dejstvo salicilata na centralni nervni sistem.

Metildopa

Postoje pojedinačni izveštaji o hemolitičkoj anemiji priistovremenoj primeni hidrohlortiazida i metildope. Ciklosporin

Istovremena terapija ciklosporinom može povećati rizik od hiperurikemije i komplikacija gihta. Tetraciklini

Istovremena primena tetraciklina i tiazida povećava rizik od povećanja uree izazvanog tetraciklinom. Ova interakcija verovatno nije primenljiva na doksiciklin.

Primena leka Olmexam Plus je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4). S obzirom na dejstva pojedinih supstanci ove kombinacije leka na trudnoću, primena leka Olmexam Plus tokom prvog trimestra trudnoćese ne preporučuje(videtiodeljak4.4).

Olmesartanmedoksomil

Primena antagonista angiotenzin II receptora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena antagonista angiotenzin II receptora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4). Na osnovu epidemiološkihpodataka oteratogenom riziku nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće ne može se doneti zaključak. Međutim, blago povećanje rizika se ne može isključiti. Obzirom da nema podataka iz kontrolisanih epidemioloških studija o riziku pri primeni antagonista angiotenzin II receptora, sličan rizik može postojati i za ovu grupu lekova. Ako nastavak terapije antagonistima angiotenzin II nije neophodan, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba promeniti terapiju i preći na drugo antihipertenzivno lečenje, koje ima utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, terapija antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti i, ako je moguće, primenitidruga terapija.

Poznato je da izloženost antagonistima angiotenzina II tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost kod ljudi (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, usporenu osifikaciju lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijenciju bubrega, hipotenziju, hiperkalemiju) (videti odeljak5.3).

Ukoliko je došlo do izloženosti antagonistima angiotenzina II od drugog trimestra trudnoće pa nadalje, savetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje. Odojčad majki koje su uzimale antagoniste angiotenzina II treba pažljivo pratitizbog mogućepojave hipotenzije (videti odeljke4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Iskustva sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće su ograničena, naročito u periodu prvog trimestra trudnoće. Studije na životinjama nisu pružile dovoljno podataka.

11 od 27

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može da ugrozi feto-placentalnu perfuziju i ispolji efektena plodi novorođenče kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.

Hidrohlortiazid se ne sme koristiti kod gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije, zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a bez korisnog dejstva na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti za lečenje esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u retkim slučajevima kada se ne može primeniti druga terapija.

Amlodipin

Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne ukazuju da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijumovih receptora imaju štetanuticajna zdravlje ploda. Međutim, može postojatirizik od produženogporođaja.

Dojenje

Primena leka Olmexam Plus tokom dojenja se ne preporučuje i savetuje se druga terapija sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Olmesartan se izlučuje u mleko pacova. Međutim, nije poznato da li olmesartan prelazi u majčino mleko.

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo majčine doze koju primi odojče je procenjen sa interkvartilnimrasponomod 3–7%, a iznosio je najviše 15%. Dejstvoamlodipina na odojčenije poznato.

Hidrohlortiazid se u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Visoke doze tiazida koje izazivaju intenzivnu diurezu mogu da inhibiraju stvaranje mleka.

Tokom dojenja se ne preporučuje primena leka Olmexam Plus. Ako se lek Olmexam Plus koristi tokom dojenja, trebalo bi davati najmanje moguće doze.

Plodnost

Kod nekih pacijenata koji su uzimali blokatore kalcijumovih kanala, zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida.

Klinički podaci nisu dovoljni za utvrđivanje potencijalnog dejstva amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima zabeležena su neželjena dejstva povezana sa muškom plodnošću (videti odeljak5.3).

Nisu sprovedene studije uticaja leka Olmexam Plus na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, treba imati na umu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica, glavobolja, mučnina ili umor kod pacijenata koji uzimaju antihipertenzivnu terapiju, što može smanjiti sposobnost reagovanja. Preporučuje se oprez, naročito na početku lečenja.

Bezbednost leka Olmexam Plus je ispitana u kliničkim studijama kod 7826 pacijenata koji su primali olmesartanmedoksomilu kombinaciji sa amlodipinom i hidrohlortiazidom.

Neželjene reakcije iz kliničkih studija, studija bezbednosti nakon stavljanja leka u promet i spontanihprijava navedene su u tabeli1, kao i neželjene reakcijepojedinačnih supstanciolmesartanmedoksomila, amlodipina i hidrohlortiazida, na osnovu poznatog bezbednosnogprofila ovih supstanci.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije lekom Olmexam Plus su periferni edem, glavobolja i vrtoglavica.

Učestalost neželjenih dejstava je klasifikovana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Pregled neželjenih dejstava leka Olmexam Plus i pojedinačnih supstanci

Klasa sistema

Neželjena dejstva Učestalost

12 od 27

organa

Infekcije i infestacije

Neoplazme–benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog

Infekcije gornjih disajnih puteva

Nazofaringitis

Infekcije urinarnog trakta Sijaloadenitis Nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom) Leukocitopenija Trombocitopenija

Depresija koštane srži Neutropenija / agranulocitoza Hemolitička anemija Aplastična anemija

Anafilaktička reakcija

Reakcija preosetljivosti

Hiperkalemija Hipokalemija Anoreksija Glikozurija Hiperkalcemija Hiperglikemija Hipomagnezemija Hiponatremija Hipohloremija Hipertrigliceridemija Hiperholesterolemija Hiperurikemija

Hiperhloremična alkaloza Hiperamilazemija Konfuzija Depresija Apatija Razdražljivost Nemir

Promene raspoloženja (uključujući anksioznost) Poremećaji spavanja (uključujući insomniju) Vrtoglavica Glavobolja

Olmexam Plus

Često

Često

Često

Povremeno Povremeno

Često Često

Olmesartan

Često

Povremeno

Povremeno

Retko

Često

Često

Često Često

Amlodipin

Veoma retko Veoma retko

Veoma retko

Veoma retko

Retko Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Često Često

HCTZ

Retko

Nepoznata učestalost

Retko Retko Retko

Retko

Retko Retko

Često Povremeno Često Često Često Često Često Često

Veoma često Veoma često Veoma često

Veoma retko

Često Često Retko Retko

Retko

Retko

Često Retko

13 od 27

sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Posturalna vrtoglavica Presinkopa

Disgeuzija Hipertonija Hipoestezija

Parestezija Periferna neuropatija

Somnolencija Sinkopa Konvulzije Gubitak apetita Tremor Ekstrapiramidalni poremećaj Poremećaj vida

(uključujući diplopiju, zamagljen vid) Smanjena lakrimacija Pogoršanje miopije Ksantopsija

Akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog ugla (videti odeljak 4.4)

Horoidalni izliv

Vertigo Tinitus Palpitacije Tahikardija

Infarkt miokarda Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju)

Angina pektoris

Hipotenzija Naleti vrućine

Ortostatska hipotenzija Vaskulitis (uključujući nekrotizirajući angiitis) Tromboza Embolija Kašalj Bronhitis Dispneja Faringitis

Povremeno Povremeno

Povremeno

Često Povremeno

Često Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Retko

Često Često

Često

Povremeno Veoma retko Povremeno

Povremeno Veoma retko Često Povremeno

Povremeno Nepoznata učestalost

Često

Povremeno Često

Veoma retko

Povremeno

Povremeno (uključujući pogoršanje angine pektoris) Povremeno Često

Veoma retko

Povremeno

Često

Retko

Retko Povremeno

Retko

Retko Povremeno Retko

Nepoznata učestalost

Nepoznata učestalost Retko

Retko

Povremeno

Retko

Retko Retko

Retko

14 od 27

Gastrointestin alni poremećaji

Hepatobilijarn i poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rinitis Akutna intersticijalna

pneumonija Respiratorni distres Plućni edem Akutni respiratorni distres sindrom

(ARDS) (videti odeljak 4.4) Dijareja

Mučnina Konstipacija Suva usta Abdominalni bol

Poremećaj u radu creva

(uključujući dijareju i konstipaciju) Meteorizam Dispepsija Gastritis Iritacija želuca Gastroenteritis

Hiperplazija gingive Paralitički ileus Pankreatitis Povraćanje Enteropatija nalik spruu(videti odeljak 4.4) Hepatitis

Žutica (intrahepatični holestatski ikterus) Akutni holecistitis

Autoimunski hepatitis*

Alopecija Angioedem Alergijski dermatitis Multiformni eritem Eritem

Kožne reakcije slične eritematoznom lupusu Egzantem Eksfolijativni dermatitis Hiperhidroza Fotosenzitivnost Pruritus Purpura

Quincke-ov edem Osip

Reaktivacija kožnih reakcija eritematoznog

Često Često Često

Povremeno

Često

Često Često

Često

Često

Često

Povremeno

Veoma retko

Nepoznata učestalost

Retko Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Često

Povremeno Često

Često

Često Veoma retko

Veoma retko

Veoma retko Povremeno

Veoma retko

Veoma retko

Povremeno Veoma retko

Veoma retko

Povremeno

Veoma retko

Povremeno Veoma retko Povremeno Povremeno Veoma retko Povremeno

Retko

Povremeno Retko

Veoma retko

Često Često Često

Često

Često

Često

Veoma retko Retko Često

Retko

Retko

Povremeno

Retko

Povremeno Povremeno Povremeno

Povremeno

Retko

15 od 27

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivno gsistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene

Ispitivanja

lupusa Toksična epidermalna

nekroliza Promena boje kože

Stevens-Johnson-ov sindrom Urtikarija Mišićni spazam

Oticanje zglobova Mišićna slabost Otok skočnogzloba Artralgija Artritis

Bol u leđima Pareza Mijalgija Bolu kostima Polakiurija

Učestalo mokrenje Akutna bubrežna insuficijencija Hematurija Poremećaj mokrenja Nokturija Intesticijalni nefritis Bubrežna insuficijencija Erektilna disfunkcija

Ginekomastija

Astenija Periferni edem Umor

Bol u grudima Groznica

Simptomi sličnigripu Letargija Malaksalost Edem Bol

Edem lica Povećane vrednosti kreatinina u krvi Povećane vrednosti uree u krvi Povećane vrednosti mokraćne kiseline u krvi

Smanjene vrednosti kalijuma u krvi

Povećane vrednosti gama-glutamin

Često Često Povremeno

Često

Povremeno

Često Često Često

Često

Često

Često

Povremeno

Povremeno

Povremeno Retko

Često Često

Povremeno Često

Retko

Često

Retko

Povremeno Često Često Često

Često Retko Povremeno

Često Povremeno

Retko

Često

Nepoznata učestalost Povremeno

Veoma retko

Povremeno Često

Često Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povremeno Povremeno

Povremeno

Povremeno

Često

Često Povremeno

Povremeno Veoma često Povremeno

Retko

Povremeno

Retko

Retko

Retko

Retko

Povremeno

Retko

Često

Često

16 od 27

transferaze u krvi

Povećane vrednosti alanin aminotransferaze u krvi

Povećane vrednosti aspartat aminotransferaze u krvi

Povećane vrednosti enzima jetre

Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi

Smanjenje telesne mase

Povremeno

Povremeno

Često

Često

Veoma retko (uglavnom u skladu sa holestazom)

Povremeno

Povećanje telesne mase Povremeno

*Slučajevi autoimunskog hepatitisa sa periodom latencije nekoliko meseci do nekoliko godina su zabeleženi tokom postmarketinškog praćenja i bili su reverzibilni nakon obustave olmesartana.

Zabeleženi su pojedinačni slučajevi rabdomiolize, vremenski povezani sa unosom blokatora receptora angiotenzina II. Zabeleženi su pojedinačni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma kod pacijenata lečenih amlodipinom.

Nemelanomski karcinom kože: na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (videti odeljke4.4 i 5.1).

Dodatna neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja ili postmarketinškog praćenja kombinacije fiksne doze olmesartanmedoksomila i amlodipina, a koja nisu već prijavljena za lek Olmexam Plus, monoterapiju olmesartanmedoksomilom ili monoterapiju amlodipinom ili su prijavljena sa većom učestalošću u odnosu na dvostruku kombinaciju (Tabela 2):

Tabela 2: Kombinacija olmesartanmedoksomila i amlodipina

Klasa sistema organa Poremećaji imunskog sistema Gastrointestinalni poremećaji Poremećajireproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji ireakcijena mestu primene

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Učestalost Retko Povremeno

Povremeno

Često Povremeno

Povremeno

Neželjena dejstva Preosetljivost na lek

Bol u gornjem delu abdomena

Smanjen libido

Testastiedem Letargija

Bol u ekstremitetima

Dodatna neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja ili postmarketinškog praćenja kombinacije fiksne doze olmesartanmedoksomila i hidrohlortiazida, a koja nisu već prijavljena za lek Olmexam Plus, monoterapiju olmesartanmedoksomilom ili monoterapiju hidrohlortiazidom, ili su prijavljena sa većom učestalošću u odnosu na dvostruku kombinaciju (Tabela 3):

Tabela 3: Kombinacija olmesartanmedoksomila i hidrohlortiazida

Klasa sistema organa

Poremećaji nervnog sistema

Učestalost

Retko

Neželjena dejstva Poremećaji svesti (poput gubitka svesti)

17 od 27

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Ispitivanja

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Povremeno

Povremeno

Retko

Ekcem

Bol u ekstremitetima

Blago smanjenje srednjih vrednosti hemoglobina i hematokrita

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Maksimalna doza leka Olmexam Plus je 40 mg+10 mg+25 mg jednom dnevno. Nema iskustva sa predoziranjem lekom Olmexam Plus kod ljudi. Najverovatniji efekat predoziranja lekom Olmexam Plus je hipotenzija.

Najverovatniji efekti predoziranja olmesartanmedoksomilom su hipotenzija i tahikardija; bradikardija se može javiti ako dođe doparasimpatičke(vagalne) stimulacije.

Može se očekivati da će predoziranje amlodipinom dovesti do prekomerne periferne vazodilatacije sa izraženom hipotenzijom i verovatnom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je i potencijalno produžena sistemska hipotenzija dopojave šoka, uključujući i šok sa smrtnimishodom.

Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa padom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija) i dehidracijom do koje dolazi usled prekomerne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do mišićnog spazma i/ili naglašenih aritmija povezanih sa istovremenom primenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Terapija

U slučaju predoziranja lekom Olmexam Plus, terapija treba da bude simptomatska i suportivna. Terapija zavisi od vremena proteklog odunosa leka i težine simptoma.

Neposredno nakon unosa leka može se razmotriti ispiranje želuca. Kod zdravih osoba je pokazano da primena aktivnog uglja odmah ili do 2 sata nakon primene amlodipina značajno smanjuje resorpciju amlodipina.

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja lekom Olmexam Plus zahteva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja urina. Vazokonstriktor može biti od pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijumglukonat može pomoći u uklanjanju efekta blokade kalcijumovihkanala.

Treba često pratiti elektrolite u serumu i kreatinin. Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj, sa brzom nadoknadom tečnosti i elektrolita.

Kako je amlodipin u velikoj meri vezan za proteine plazme, dijaliza verovatno nije od koristi. Dijalizabilnost olmesartana ili hidrohlortiazida nije poznata.

18 od 27

Nije utvrđen stepen u komese olmesartan i hidrohlortiazid uklanjaju hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti receptora angiotenzina II, ostale kombinacije

ATC šifra: C09DX03

Lek Olmexam Plus je kombinacija antagoniste angiotenzin II receptora, olmesartanmedoksomila, blokatora kalcijumovih kanala, amlodipin besilata i tiazidnog diuretika, hidrohlortiazida. Kombinacija ovih aktivnih supstanciima aditivni antihipertenzivni efekat, čime se krvni pritisaksmanjuje u većoj meri u odnosu na bilo koju komponentu u monoterapiji.

Olmesartanmedoksomil je oralno aktivan, selektivni antagonista receptora angiotenzina II (tip AT1). Angiotenzin II je glavni vazoaktivni hormon sistema renin-angiotenzin-aldosteron i ima značajnu ulogu u patofiziologiji hipertenzije. Efekti angiotenzina II uključuju vazokonstrikciju, stimulaciju sinteze i oslobađanja aldosterona, srčanu stimulaciju i bubrežnu resorpciju natrijuma. Olmesartan blokira vazokonstriktorne i efekte angiotenzina II na sekreciju aldosterona blokiranjem njegovog vezivanja za AT1 receptor u tkivima, uključujući vaskularne glatke mišiće i nadbubrežnu žlezdu. Delovanje olmesartana ne zavisi od izvora ili puta sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam angiotenzin II receptora (AT1) olmesartanom dovodi do povećanja koncentracije renina u plazmi i koncentracija angiotenzina I i II, kao i određenogsmanjenja koncentracije aldosterona u plazmi.

Kod hipertenzije, olmesartanmedoksomil uzrokuje dozno-zavisno, dugotrajno smanjenje arterijskog krvnog pritiska. Nema dokaza o hipotenziji nakon prve doze, tahifilaksi tokom dugotrajnog lečenja niti povratnoj hipertenzijinakon nagle obustaveterapije.

Doziranje olmesartanmedoksomila jednom dnevno obezbeđuje uravnoteženo smanjenje krvnog pritiska tokom 24-časovnog intervala doziranja. Doziranje jednom dnevno rezultiralo je sličnim smanjenjem krvnog pritiska kao i doziranje dva puta dnevno u istoj dnevnoj dozi.

Uz kontinuirano lečenje, maksimalno smanjenje krvnog pritiska se postiže 8 nedelja nakon početka terapije, iako je značajno smanjenje krvnog pritiska vidljivo već nakon 2 nedelje terapije.

Dejstvo olmesartanmedoksomila na mortalitet i morbiditet još nije poznato.

Studija ROADMAP (engl. Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention), sprovedena kod 4447 pacijenata sa dijabetesom tip 2, normoalbuminurijom i najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, je ispitala da li terapija olmesartanom može da odloži nastanak mikroalbuminurije. Tokom medijane praćenja od 3,2 godine, pacijenti su primali olmesartan ili placebo uz druge antihipertenzive, osim ACE inhibitora ili blokatora angiotenzinskih receptora (ARBs).

Za primarni parametar praćenja, studija je dokazala značajno smanjenje rizika u vremenu do pojave mikroalbuminurije, u korist olmesartana. Nakon korekcija za razliku u krvnom pritisku, ovo smanjenje rizika više nije bilo statistički značajno. Mikroalbuminuriju je razvilo 8,2% (178 od 2160) pacijenata u grupi na olmesartanu i 9,8% (210 od 2139) pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Za sekundarne parametre praćenja, kardiovaskularni događaji zabeženi su kod 96 pacijenata (4,3%) lečenih olmesartanom i 94 pacijenata (4,2%) koji su primali placebo. Učestalost kardiovaskularnog mortaliteta bila je veća u grupi na terapiji olmesartanom, u poređenju sa grupom koja je primala placebo (15 pacijenata (0,7%) naspram 3 pacijenta (0,1%)), uprkos sličnim stopama za moždani udar bez smrtnog ishoda (14 pacijenata (0,6%) naspram 8 pacijenata (0,4%)), infarkt miokarda bez smrtnog ishoda (17 pacijenata (0,8%) naspram 26 pacijenata (1,2%)) i mortalitet koji nema kardiovaskularne uzroke (11 pacijenata (0,5%) naspram 12 pacijenata (0,5%)). Ukupni mortalitet kod primene olmesartana bio je brojno veći (26 pacijenata (1,2%)

19 od 27

naspram 15 pacijenata (0,7%)), što je uglavnom bilo uzrokovano većim brojem kardiovaskularnih događaja sa smrtnim ishodom.

Studija ORIENT (engl. Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) ispitala je efekte olmesartana na bubrežne i kardiovaskularne ishode kod 577 randomizovanih Japanaca i Kineza sa dijabetesom tip 2 sa manifestnom nefropatijom. Tokom medijane praćenja od 3,1 godine, pacijenti su primali olmesartan ili placebo uz druge antihipertenzive, uključujući ACE inhibitore.

Primarni kombinovani parametar praćenja (vreme do prve pojave udvostručenja kreatinina u serumu, terminalna bubrežna insuficijencija, smrtni slučajevi svih uzroka) dogodio se kod 116 pacijenata u grupi lečenoj olmesartanom (41,1%) i 129 pacijenata u grupi koja je primala placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75 do 1,24); p=0,791). Kombinovani sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja dogodio se kod 40 pacijenata lečenih olmesartanom (14,2%) i 53 pacijenta koji su primali placebo (18,7%). Ovaj kombinovani kardiovaskularni parametar praćenja uključivao je smrt kardiovaskularnih uzroka kod 10 (3,5%) pacijenata koji su primali olmesartan naspram 3 (1,1%) pacijenta koji su primali placebo, ukupni mortalitet kod 19 (6,7%) naspram 20 (7,0%) pacijenata, moždani udar bez smrtnog ishoda kod 8 (2,8%) naspram 11 (3,9%) pacijenata i infarkt miokarda bez smrtnog ishoda kod3 (1,1%) naspram 7 (2,5%) pacijenata.

Amlodipin, komponenta leka Olmexam plus, je blokator kalcijumovih kanala koji inhibira transmembranski priliv jona kalcijuma kroz voltažno-zavisne kanale L-tipa u srcu i glatkim mišićima. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin vezuje za mesta vezivanja i dihidropiridina i nedihidropiridina. Amlodipin je relativno selektivan prema krvnim sudovima, sa većim efektom na ćelije vaskularnih glatkih mišića nego na ćelije srčanog mišića. Antihipertenzivni efekat amlodipina potiče iz direktnog opuštajućeg dejstva na glatke mišiće arterija, što dovodi do smanjenja perifernog otpora, a time i krvnog pritiska.

Kod hipertenzivnih pacijenata, amlodipin izaziva dozno-zavisno, dugotrajno smanjenje arterijskog krvnog pritiska. Nema dokaza o hipotenziji nakon prve doze, tahiflaksi tokom dugotrajnog lečenja ili povratnoj hipertenzijinakon nagle obustaveterapije.

Nakon primene terapijskih doza kod hipertenzivnih pacijenata, amlodipin dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem, sedećem i stojećem položaju. Dugotrajna primena amlodipina nije povezana sa značajnim promenama srčane frekvence niti nivoa kateholamina u plazmi. Kod hipertenzivnih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina redukuju bubrežni vaskularni otpor i povećavaju brzinu glomerularne filtracije i efektivnibubrežniprotok plazme, bez promene filtracione frakcije ili proteinurije.

U hemodinamskim studijama kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i kliničkim ispitivanjima zasnovanim na testovima opterećenja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV, pokazano je da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje, što je izmereno na osnovu tolerancije fizičke aktivnosti, ejekcione frakcije leve komore i kliničke simptomatologije.

U placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE) koja je obuhvatila pacijente sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV koji su primali digitalis, diuretike i ACE inhibitore, pokazano je da amlodipin ne dovodi do povećanja rizika od mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Dugotrajna, placebo kontrolisana studija nastavka (PRAISE-2) amlodipina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku bolest u osnovi, koji su primali stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, nije pokazala uticaj amlodipina na ukupni ili kardiovaskularni mortalitet. U ovoj populaciji je zabeležena veća učestalost plućnog edema povezana sa primenom amlodipina, iako nije bilo značajne razlike u učestalosti pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom.

Randomizovana, dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sprovedena je kako bi se uporedile terapije novijim lekovima: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prva linije terapije u poređenju sa tiazidnim diuretikom, hlortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan u lečenju blage do umerene hipertenzije.

Ukupno 33 357 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 godina i više je randomizovano i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika od koronarne bolesti srca, uključujući:

20 od 27

prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u studiju) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL holesterol < 35 mg/dL (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnostifikovanu hipertrofiju leve komore (20,9%), trenutno pušenje cigareta (21,9%).

Primarni parametar praćenja bila je kombinacija koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom i infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije zasnovane na amlodipinu i hlortalidonu: relativni rizik (RR) 0,98 95% CI (granice pouzdanosti 0,90-1,07), p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja, učestalost srčane insuficijencije (komponenta zbirnog kombinovanog kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom na hlortalidonu (10,2% naspram 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p < 0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i hlortalidonu (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti razjašnjen. Tiazidi deluju na mehanizme reapsorpcije elektrolita u bubrežnim tubulima, čime direktno povećavaju ekskreciju natrijuma i hlorida u približno jednakim količinama. Diuretsko dejstvo hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi i sekreciju aldosterona, sa posledičnim povećanjem urinarnog gubitka kalijuma i bikarbonata, kao i smanjenjem kalijuma u serumu. Vezu renin-aldosteron posreduje angiotenzin II, stoga istovremena primena antagonista receptora angiotenzina II ima tendenciju da poništi gubitak kalijuma povezan sa tiazidnim diureticima. Sa hidrohlortiazidom, početak diureze se javlja u roku od 2 sata, dostiže maksimum oko 4 sata nakon uzimanja leka, dok dejstvo traje približno 6-12 sati.

Epidemiološke studije su pokazale da dugotrajno lečenje hidrohlortiazidomu monoterapiji smanjuje rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Rezultati kliničkih studija

U 12-nedeljnoj, dvostruko slepoj, randomizovanoj studiji paralelnih grupa kod 2492 pacijenta (67% pacijenata bele rase), terapija lekom Olmexam Plus 40 mg + 10 mg + 25 mg dovela je do značajno većeg smanjenja dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska nego terapija bilo kojom od odgovarajućih dvostrukih kombinacija leka, olmesartanmedoksomil 40 mg u kombinaciji sa amlodipinom 10 mg, olmesartanmedoksomil 40 mg u kombinaciji sa hidrohlortiazidom 25 mg ili kombinaciji amlodipin 10 mg sa hidrohlortiazidom 25 mg.

Dodatno dejstvo leka Olmexam Plus 40 mg + 10 mg + 25 mg na smanjenje krvnog pritiska u poređenju sa analognom dvostrukom kombinacijom bilo je između -3,8 i -6,7 mmHg za dijastolni krvni pritisak u sedećem položaju i između -7,1 i -9,6 mmHg za sistolni krvni pritisak u sedećem položaju i ovo dejstvo je zabeleženounutar prve dve nedelje terapije.

Procenat pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti krvnog pritiska (< 140/90 mmHg za pacijente bez dijabetesa i < 130/80 mmHg za pacijente sa dijabetesom) u 12. nedelji bioje od 34,9% do 46,6% za grupe na dvostrukoj kombinacijiu poređenju sa 64,3% za lek Olmexam Plus 40 mg+ 10 mg+ 25 mg.

U drugoj dvostruko slepoj, randomizovanoj studiji paralelnih grupa kod 2690 pacijenata (99,9% pacijenata bele rase), terapija lekom Olmexam Plus (20 mg+ 5 mg+ 12,5 mg ; 40 mg+ 5 mg+ 12,5 mg; 40 mg+ 5 mg + 25 mg; 40 mg + 10 mg + 12,5 mg ; 40 mg + 10 mg + 25 mg) dovela je do značajno većeg smanjenja dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska u poređenju sa odgovarajućom dvostrukom kombinacijom, olmesartanmedoksomil 20 mg i amlodipin 5 mg, olmesartanmedoksomil 40 mg u kombinaciji sa amlodipinom 5 mg i olmesartanmedoksomil 40 mg u kombinaciji sa amlodipinom 10 mg, nakon 10 nedelja terapije.

Dodatno dejstvo leka Olmexam Plus na smanjenje krvnog pritiska u poređenju sa odgovarajućom dvostrukom kombinacijom bilo je između -1,3 i -1,9 mmHg za dijastolni krvni pritisak u sedećem položaju i između -2,7 i -4,9 mmHg za sistolni krvni pritisak u sedećem položaju.

Procenat pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti krvnog pritiska (< 140/90 mmHg za pacijente bez dijabetesa i < 130/80 mmHg za pacijente sa dijabetesom) u 10. nedelji bio je od 42,7% do 49,6% za grupe na dvostrukojkombinacijiu poređenju sa 52,4%do 58,8% za lek Olmexam Plus.

21 od 27

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, naknadnoj studiji kod808 pacijenata (99,9 % pacijenata bele rase), koji nisu adekvatno kontrolisani nakon osmonedeljne terapije olmesartanmedoksomilom u dozi od 40 mg i amlodipinomu dozi od 10 mg, dvostruka kombinovana terapija lekom Olmexam Plus dovela je do dodatnog numeričkogsmanjenja krvnog pritiska u sedećem položaju od -1,8/-1,0 mmHg, kada se u terapiji koristio lek Olmexam Plus 40 mg + 10 mg + 12,5 mg i statistički značajnog dodatnog smanjenja krvnog pritiska u sedećem položaju od -3,6/-2,8 mmHg, kada se koristio lek Olmexam Plus 40 mg + 10 mg + 25 mg, u poređenju sa dvostrukom kombinacijom olmesartanmedoksomila u dozi od 40 mg i amlodipina u dozi od 10 mg.

Trostruka kombinovana terapija lekom Olmexam Plus 40 mg + 10 mg + 25 mg dovela je do statistički značajno većeg procenta pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti krvnog pritiska u poređenju sa dvostrukom kombinacijom olmesartanmedoksomila u dozi od 40 mg i amlodipina u dozi od 10 mg (41,3% naspram 24,2%); dok je trostruka kombinovana terapija lekom Olmexam Plus 40 mg + 10 mg + 12,5 mg dovela do numerički većeg procenta pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti krvnog pritiska u poređenju sa dvostrukom kombinacijom olmesartanmedoksomila u dozi od 40 mg i amlodipina u dozi od 10 mg (29,5% naspram 24,2%) kod pacijenata koji nisu adekvatno kontrolisani terapijom dvostruke kombinacije leka.

Antihipertenzivni efekat leka Olmexam Plus je bio sličan bez obzira na starost i pol, kao i kod pacijenata sa dijabetesom i bez dijabetesa.

Dodatne informacije

Dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitale su primenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.

ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili dijabetesom tip 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je sprovedena kod pacijenata sa dijabetesomtip 2 i dijabetesnomnefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je primećen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Stoga se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnomnefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) studija je dizajnirana da ispita korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnom bubrežnom bolešću, kardiovaskularnom bolešću ili oba. Studija je bila prevremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su numerički češći u grupi koja je primala aliskiren nego u placebo grupi, a neželjena dejstva i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) su češće prijavljena u grupi koja je dobijala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože – NMSC. Jedna studija je obuhvatila populaciju od 71 533 slučajeva sa bazocelularnim karcinomom kože (BCC) i 8629 slučajeva sa planocelularnim karcinomom kože (SCC), uparenih sa 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥ 50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23 – 1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68 – 4,31) za SCC. Zabeležen je jasan odnos odgovora na kumulativnu dozu i za BCC i za SCC. Druga studija je pokazala moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izloženosti hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63 067 kontrola, koristeći strategiju uzorkovanja na osnovu rizika. Pokazan je kumulativni odnos doza-odgovor sa

22 od 27

prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) koji se povećao na OR 3,9 (3,0 – 4,9) za visoku upotrebu (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7 – 10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100 000 mg) (videti odeljak4.4).

Istovremena primena olmesartanmedoksomila, amlodipina i hidrohlortiazida nije imala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku bilo koje komponente kod zdravih ispitanika.

Nakon oralnog unosa leka Olmexam Plus kod zdravih odraslih osoba, maksimalne koncentracije olmesartana, amlodipina i hidrohlortiazida u plazmi postižu se za 1,5 do 3 sata, 6 do 8 sati, odnosno 1,5 do 2 sata. Brzina i stepen resorpcije olmesartana, amlodipina i hidrohlortiazida iz leka Olmexam Plus su isti kao kada se primenjuju kao dvostruka fiksna kombinacija olmesartanmedoksomila i amlodipina sa jednokomponentnom tabletom hidrohlortiazida ili kada se primenjuje kao dvostruko fiksna kombinacija olmesartanmedoksomila i hidrohlortiazida sa jednokomponentnom tabletom amlodipina u istim dozama. Hrana ne utiče na bioraspoloživost leka Olmexam Plus.

Olmesartanmedoksomil Resorpcija i distribucija

Olmesartanmedoksomil je prolek. Brzo se pretvara u farmakološki aktivan metabolit, olmesartan, pomoću esteraza u sluzokoži creva i portalnoj krvi tokom resorpcije iz gastrointestinalnog trakta. Nije detektovan nepromenjeni olmesartanmedoksomil niti nepromenjeni deo bočnog lanca medoksomila u plazmi niti u izlučevinama. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti olmesartana iz formulacije tablete bila je 25,6%.

Srednja maksimalna koncentracija olmesartana u plazmi (Cmax) dostiže se u roku od oko 2 sata nakon oralne doze olmesartanmedoksomila, a koncentracije olmesartana u plazmi rastu približno linearno sa povećanjem pojedinačnih oralnih doza do oko 80 mg.

Hrana ima minimalan uticaj na bioraspoloživost olmesartana, pa se olmesartanmedoksomil može uzimati sa ili bez hrane.

Nisu zabeležene klinički značajne razlike u farmakokinetici olmesartana povezane sa polom.

Olmesartan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (99,7%), ali je potencijal za klinički značajne interakcije istiskivanja vezanih proteina između olmesartana i drugih istovremeno primenjenih aktivnih supstanci koje se u velikoj meri vezuju za proteine nizak (što potvrđuje nedostatak klinički značajne interakcije između olmesartanmedoksomila i varfarina). Vezivanje olmesartana za krvne ćelije je zanemarljivo. Srednji volumen distribucije nakon intravenskog doziranja je nizak(16 – 29 L).

Biotransformacija i eliminacija

Ukupni klirens olmesartana iz plazme uglavnom je bio 1,3 L/sat (CV 19%) i bio je relativno spor u poređenju sa protokom krvi kroz jetru (oko 90 L/sat). Nakon pojedinačne oralne doze 14C-obeleženog olmesartanmedoksomila, 10 – 16% primenjene radioaktivnosti izlučeno je urinom (najveći deo u roku od 24 sata od primene doze), dok je ostatak pronađene radioaktivnosti izlučen fecesom. Na osnovu sistemske raspoloživosti od 25,6%, može se izračunati da se resorbovani olmesartan eliminiše i bubrežnom ekskrecijom (oko 40%) i hepatobilijarnom ekskrecijom (oko 60%). Sva zabeležena radioaktivnost identifikovana je kao olmesartan. Nije detektovan nijedan drugi značajan metabolit. Enterohepatičko kruženje olmesartana je minimalno. Budući da se veliki deo olmesartana izlučuje putem žuči, kontraindikovana je primena kod pacijenata sa bilijarnom opstrukcijom (videti odeljak4.3).

Terminalno poluvreme eliminacije olmesartana je između 10 i 15 sati nakon višestrukih oralnih doza. Stanje ravnoteže se postiže nakon 2 do 5 dana doziranja, a dalja akumulacija nije bila očigledna nakon 14 dana ponovljenog doziranja. Bubrežniklirens je približno 0,5 – 0,7 L/sat inezavisi od doze.

Interakcije sa drugim lekovima

Smola koja vezuje žučne kiseline, holesevelam

Istovremena primena 40 mg olmesartanmedoksomila i 3750 mg holesevelam hidrohlorida kodzdravih osoba dovela je dosmanjenja vrednosti Cmax za 28% i smanjenja vrednosti PIK-a olmesartana za 39%. Manji efekti, smanjenje vrednosti Cmax za 4% i smanjenje vrednosti PIK-a za 15%, primećeni su kada je

23 od 27

olmesartanmedoksomil primenjen 4 sata pre holesevelam hidrohlorida. Poluvreme eliminacije olmesartana smanjeno je za 50 – 52%, bez obzira na to da li se primenjivao istovremeno ili 4 sata pre holesevelam hidrohlorida (videti odeljak4.5).

Amlodipin

Resorpcija i distribucija

Nakon oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, sa maksimalnim koncentracijama u krvi 6 do 12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost je procenjena između 64% i 80%. Volumen distribucije je približno 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je oko 97,5% amlodipinau krvotoku vezano za proteine plazme.

Istovremeni unos hrane ne utiče na resorpciju amlodipina. Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se u velikoj meri metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, dok se 10% nepromenjene supstancei 60% metabolita izlučuje putem urina.

Hidrohlortiazid Resorpcija i distribucija

Nakon oralne primene olmesartanmedoksomila i hidrohlortiazida u kombinaciji, medijana vremena do postizanaja maksimalne koncentracije hidrohlortiazida je iznosila približno 1,5 –2 sata nakon doziranja.

Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme iznosi 68%, a prividni volumen distribucije je 0,83 – 1,14 L/kg.

Biotransformacija i eliminacija

Hidrohlortiazid se kod ljudi ne metaboliše i skoro u potpunosti se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Približno 60% oralne doze eliminiše se u vidu nepromenjene aktivne supstance unutar 48 časova. Bubrežni klirens iznosi oko 250-300 mL/min. Terminalno poluvreme eliminacije je 10-15 sati.

Farmakokinetika u posebnim populacijama Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove (EMA) je odustala od obaveze dostavljanja rezultata studija sa lekom Olmexam Plus kod svih podgrupa pedijatrijskih pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom.

Starije osobe (65 godina ili više)

Kod pacijenata sa hipertenzijom, vrednost PIK olmesartana u stanju ravnoteže se povećava približno 35% kod starijih osoba (65 – 75 godina) i približno 44% kod veoma starih osoba (≥ 75 godina) u poređenju sa mlađom starosnom grupom (videti odeljak 4.2). Ovo može bar delimično biti povezano sa prosečnim smanjenjem funkcije bubrega u ovoj grupi pacijenata. Međutim, preporučeni režim doziranja za starije pacijente je isti, iako je potreban oprez kod povećanja doze.

Vreme do postizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih osoba. Kod starijih pacijenata, klirens amlodipina se smanjuje, sa rezultirajućim povećanjem vrednosti PIK-a i poluvremena eliminacije. Povećanje PIK-a i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijombilisu očekivani za starosnu grupu pacijenata u ovoj studiji(videti odeljak4.4).

Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen kod zdravih i hipertenzivnih starijih pacijenata, u poređenju sa mlađim, zdravim osobama.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, vrednost PIK-a za olmesartan u stanju ravnoteže povećala se kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 62%, kod onih sa umerenim oštećenjem za 82%, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem za 179% u poređenju sa zdravom kontrolnom grupom (videti odeljke 4.2, 4.4). Nije ispitana farmakokinetika olmesartanmedoksomila kod pacijenata na hemodijalizi.

24 od 27

Amlodipin se u velikoj meri metaboliše do neaktivnih metabolita. Deset procenata supstance se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Promene koncentracije amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata, amlodipin se može primeniti u normalnoj dozi. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Poluvreme eliminacije hidrohlortiazida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega je produženo. Oštećenje funkcije jetre

Nakon primene pojedinačne oralne doze, vrednosti PIK-a olmesartana su za 6% veće kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 65% veće kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravom kontrolnom grupom. Nevezana frakcija olmesartana 2 sata nakon primene doze kod zdravih ispitanika iznosila je 0,26%, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre 0,34%, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre 0,41%. Nakon ponovljenog doziranja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost PIK-a olmesartana ponovo je za oko 65% veća nego kod odgovarajućih zdravih ispitanika kontrolne grupe. Srednje vrednosti Cmax olmesartana bile su slične kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika. Olmesartanmedoksomil nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.2 i4.4).

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, klirens amlodipina se smanjuje, a poluvreme eliminacije produžava, što dovodi do povećanja vrednosti PIK-a za oko40-60% (videti odeljke4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcijejetre ne utiče značajno na farmakokinetiku hidrohlortiazida. 5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka Olmesartanmedoksomil/amlodipin/hidrohlortiazid

Studija toksičnosti ponovljene doze kod pacova pokazala je da kombinovana primena olmesartanmedoksomila, amlodipina i hidrohlortiazida nije povećala nijednu od prethodno prijavljenih i postojećih toksičnosti pojedinačnih supstanci, niti je izazvala novu toksičnost, a nisu zabeležena ni sinergistička toksikološka dejstva.

Dodatne studije mutagenosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti za lek Olmexam Plus nisu sprovedene, na osnovu dobro poznatog bezbednosnog profila pojedinačnih aktivnih supstanci.

Olmesartanmedoksomil

U studijama hronične toksičnosti na pacovima i psima, olmesartanmedoksomil je pokazao slične efekte kao i drugi antagonisti AT1 receptora i ACE inhibitori: povećanje vrednosti uree u krvi (BUN) i kreatinina; smanjenje težine srca; smanjenje parametara crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit); histološki pokazatelji oštećenja bubrega (regenerativne lezije bubrežnog epitela, zadebljanje bazalne membrane, dilatacija tubula). Ova neželjena dejstva uzrokovana farmakološkim delovanjem olmesartanmedoksomila takođe su se javila u pretkliničkim studijama sa drugim antagonistima AT1receptora i ACE inhibitorima i mogu se smanjiti istovremenom oralnom primenom natrijum hlorida.

Kao i drugi antagonisti AT1 receptora, za olmesartanmedoksomil je utvrđeno da povećava učestalost prekida hromozoma u ćelijskim kulturama in vitro, ali ne in vivo. Svi dobijeni podaci obimnih ispitivanja genotoksičnosti ukazuju to da je malo verovatno da će olmesartan ispoljiti genotoksične efekte u uslovima kliničke primene.

Olmesartanmedoksomilnije bio karcinogenkod pacova, nititransgenih miševa.

U reproduktivnim studijama kod pacova, olmesartanmedoksomil nije uticao na plodnost i nije bilo dokaza o teratogenom efektu. Zajedničko sa drugim antagonistima angiotenzina II, preživljavanje potomaka je bilo smanjeno nakon izlaganja olmesartanmedoksomilu, a zabeležena je i karlična dilatacija bubrega nakon izlaganja ženki u kasnoj trudnoćii tokom laktacije. Kodkunića nije bilo naznaka fetotoksičnog efekta.

Amlodipin Reproduktivna toksičnost

25 od 27

Reproduktivne studije kod pacova i miševa pokazale su odlaganje termina okota, produžene trudove i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih preporučenih humanih doza, zasnovanona mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost pacova lečenih amlodipinom (mužjaci tokom 64 i ženke tokom 14 dana pre parenja) u dozi do 10 mg/kg/dan (8 puta* maksimalna preporučena doza kod ljudi od 10 mg, na osnovu mg/m2). Rezultati druge studije u kojoj su mužjaci pacova primali amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama sličnim onim koje se koriste kod ljudi, na osnovu na mg/kg, pokazali su smanjenje FSH i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustinesemene tečnostii broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogenost, mutagenost

Nije pokazana karcinogenost kod pacova i miševa koji su primali amlodipin u hrani tokom dve godine, u koncentracijama za koje je izračunato da obezbeđuju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan. Najveća doza (za miševe slična, a za pacove dva puta* veća od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg, na osnovu mg/m2) bila je slična maksimalnojtolerisanoj dozi za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nisu pokazale dejstvo povezano sa lekomni na nivou gena, niti na nivou hromozoma. * Na osnovu telesne mase pacijenta od 50 kg.

Hidrohlortiazid

Studije sa hidrohlortiazidom su pokazala nejasne dokaze o genotoksičnom ili kancerogenom dejstvu u nekim eksperimentalnim modelima. Međutim, obimno iskustvo sa primenom hidrohlortiazida kod ljudi nije pokazalo vezu između njegove primene i povećane pojave neoplazmi.

Tabletno jezgro: Celuloza, mikrokristalna; Skrob, preželatinizovan; Kroskarmeloza-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film obloga

Olmexam Plus 20 mg+5 mg+12,5 mg, film tableta: Polivinilalkohol;

Titan-dioksid(E171); Makrogol;

Talk;

Gvožđe-oksid žuti(E172); Gvožđe-oksid crni(E172); Gvožđe-oksid crveni(E172).

Olmexam Plus 40 mg+5 mg+12,5 mg, film tableta: Polivinilalkohol;

Titan-dioksid(E171); Makrogol;

Talk;

Gvožđe-oksid žuti(E172).

Olmexam Plus 40 mg+10 mg+12,5 mg, film tableta: Polivinilalkohol;

Titan-dioksid(E171); Makrogol;

Talk;

26 od 27

Gvožđe-oksid crveni(E172); Gvožđe-oksid žuti(E172).

Unutrašnje pakovanje je blister od OPA/Al/PVC i Al trake sa 14film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze ukupno 28 film tableta (2 blistera sa po 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.