Ocrevus® 300mg/10mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Ocrevus je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim oblicima multiple skleroze (RMS) sa aktivnom bolešću definisanom kliničkim karakteristikama ili karakteristikama koje se javljaju na snimcima (imidžingu) (videti odeljak 5.1).

Lek Ocrevus je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa ranim oblikom primarne progresivne multiple skleroze (PPMS) u pogledu trajanja bolesti i nivoa onesposobljenosti i sa karakteristikama inflamatorne aktivnosti koje se javljaju na snimcima (videti odeljak 5.1).

Terapiju treba da započnu i nadziru lekari specijalisti sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i terapiji neuroloških stanja i koji imaju pristup odgovarajućoj medicinskoj potpori za postupanje u slučaju teških reakcija kao što su reakcije na infuziju (IRRs).

Premedikacija za reakcije na infuziju

Sledeće dve vrste premedikacije neophodno je dati pre svake infuzije okrelizumaba kako bi se smanjili učestalost i težina reakcija na infuziju (o dodatnim koracima za smanjivanje reakcija na infuziju videti odeljak 4.4):

• 100 mg intravenski metilprednizolona (ili ekvivalenta), otprilike 30 minuta pre svake infuzije;
• antihistaminik otprilike 30–60 minuta pre svake infuzije;

Osim toga, može se razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr. paracetamolom) otprilike 30–60 minuta pre svake infuzije.

Doziranje:

Početna doza

Početna doza od 600 mg daje se u vidu dve odvojene intravenske infuzije; prvo kao infuzija od 300 mg, a nakon dve nedelje i druga infuzija od 300 mg (videti Tabelu 1).

Naredne doze

Nakon toga, naredne doze okrelizumaba daju se kao jedna intravenska infuzija od 600 mg svakih 6 meseci (videti Tabelu 1). Prvu narednu dozu od 600 mg treba dati šest meseci nakon prve infuzije početne doze.

Između svake doze okrelizumaba treba da prođe najmanje 5 meseci. Prilagođavanje infuzije u slučaju reakcija na infuziju

Reakcije na infuziju koje su životno ugrožavajuće

Ukoliko postoje znaci reakcije na infuziju koja je životno ugrožavajuća ili može da dovede do invaliditeta, kao što su akutna hipersenzitivnost ili akutni respiratorni distres sindrom, infuzija se mora odmah zaustaviti, a pacijent treba da primi odgovarajuću terapiju. Infuzija se mora trajno prekinuti kod takvih pacijenata (pogledati odeljak 4.3).

Teške reakcije na infuziju

Ukoliko se kod pacijenta javi teška reakcija na infuziju (kao što je dispnea) ili kompleks simptoma: crvenilo, povišena telesna temperatura i bol u grlu, infuziju treba odmah prekinuti, a pacijentu dati simptomatsku terapiju. Infuziju treba ponovo započeti tek nakon što se svi simptomi povuku. Početna brzina infuzije pri ponovnom davanju leka treba da bude polovina brzine infuzije u trenutku pojave reakcije. Za naredne infuzije nije potrebno prilagođavanje, osim ukoliko se kod pacijenta ne javi reakcija na infuziju.

Blage do umerene reakcije na infuziju

Ukoliko se kod pacijenta javi blaga do umerena reakcija na infuziju (npr. glavobolja), brzinu infuzije treba smanjiti na polovinu brzine na početku događaja. Ovu smanjenu brzinu treba održavati najmanje 30 minuta. Ukoliko se infuzija dobro podnosi, brzina se onda može povećati u skladu sa početnom brzinom infuzije primenjene za tog pacijenta. Za naredne infuzije nije potrebno prilagođavanje, osim ukoliko se kod pacijenta ne javi reakcija na infuziju.

Izmene doze tokom terapije

Prethodni primeri prekida i usporavanja brzine infuzije (u slučaju blagih/umerenih i teških reakcija na infuziju) dovešće do promene u brzini infuzije i povećanju ukupnog trajanja infuzije, ali ne i ukupne doze. Ne preporučuju se smanjenja doze.

Zakasnele ili propuštene doze

Ukoliko se propusti infuzija, treba je dati što je moguće pre; nemojte čekati do sledeće planirane doze. Između dve doze treba održavati interval terapije od 6 meseci (minimalno 5 meseci, videti Tabelu 1).

Posebne grupe pacijenata

Odrasli stariji od 55 godina i starija populacija

Na osnovu ograničenih dostupnih podataka (videti odeljke 5.1 i 5.2), nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 55 godina. Pacijenti uključeni u klinička ispitivanja koja su u toku nastavljaju da primaju dozu od 600 mg okrelizumaba svakih šest meseci nakon što napune 55 i više godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbednost i efikasnost okrelizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije formalno proučavano. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom bubrega uključivani su u klinička ispitivanja. Nema iskustva sa pacijentima sa umereno do teško oštećenom funkcijom bubrega. Okrelizumab je monoklonsko antitelo i izlučuje se putem katabolizma (tj. razlaže se na peptide i aminokiseline), te se ne očekuje da će za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost okrelizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom jetre uključivani su u klinička ispitivanja. Nema iskustva sa pacijentima sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Okrelizumab je monoklonsko antitelo i izlučuje se putem katabolizma (pre nego putem metabolizma jetre), te se ne očekuje da će za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost okrelizumaba kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Nakon razblaženja, lek se primenjuje kao intravenska infuzija kroz posebnu liniju. Infuzije ne treba davati u obliku brze intravenske ili bolus injekcije.

Ukoliko kod pacijenata nije došlo do pojave ozbiljne reakcije na infuziju (IRR) tokom primene bilo koje od prethodnih infuzija okrelizumaba, naredne doze se mogu primeniti u vidu kraće (2-časovne) infuzije (Tabela 1, 2. mogućnost).

Tabela 1: Doza i raspored primene leka

Rastvor za intravensku infuziju priprema se razblaživanjem koncentrata leka u kesi za infuziju koja sadrži natrijum-hlorid 9mg/mL (0,9%) rastvor za injekciju, do konačne koncentracije okrelizumaba od približno 1,2 mg/mL.

Za uputstvo za razblaživanje leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Pacijente treba pratiti tokom infuzije i najmanje sat vremena nakon završetka infuzije (videti odeljak 4.4).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Postojeća aktivna infekcija (videti odeljak 4.4)
• Pacijenti u ozbiljno imunokompromitovanom stanju (videti odeljak 4.4).
• Poznati aktivni maligniteti (videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije leka je potrebno jasno evidentirati. Reakcije na infuziju (IRR)

Okrelizumab se povezuje sa reakcijama na infuziju koje mogu biti u vezi sa oslobađanjem citokina odnosno drugih hemijskih medijatora.

Simptomi reakcije na infuziju mogu se javiti tokom bilo koje infuzije okrelizumaba, ali su češće prijavljeni tokom prve infuzije. Reakcije na infuziju mogu se pojaviti u roku od 24 sata nakon infuzije (videti odeljak 4.8). Te reakcije mogu se javiti kao pruritus, osip, urtikarija, eritem, iritacija u grlu, orofangealni bol, dispnea, faringealni ili laringealni edem, crvenilo, hipotenzija, pireksija, zamor, glavobolja, vrtoglavica, mučnina, tahikardija i anafilaksa.

Pre infuzije

Zbrinjavanje teških reakcija

Neophodno je da na raspolaganju budu odgovarajući resursi za zbrinjavanje teških reakcija kao što su ozbiljne reakcije na infuziju, reakcije preosetljivosti odnosno anafilaktičke reakcije;

Hipotenzija

Tokom infuzije se može javiti hipotenzija kao simptom reakcije na infuziju. Stoga je potrebno razmotriti izbegavanje svih vrsta antihipertenzivne terapije u periodu od 12 sati pre i tokom infuzije. Pacijenti sa anamnezom kongestivne srčane insuficijencije (NYHA klasifikacija III i IV) nisu ispitivani;

Premedikacija

Pacijenti moraju da prime premedikaciju kako bi se smanjile učestalost i težina reakcija na infuziju (videti odeljak 4.2).

Tokom infuzije

Treba preduzeti sledeće mere kod pacijentata kod kojih dođe do pojave teških plućnih simptoma, kao što su bronhospazam ili pogoršanje astme:

• davanje infuzije mora se prekinuti odmah i trajno
• neophodno je dati simptomatsku terapiju
• stanje pacijenta je neophodno pratiti sve dok plućni simptomi ne budu otklonjeni, jer početno poboljšanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem

Preosetljivost je nekada teško razlikovati od reakcije na infuziju što se tiče simptoma. Ukoliko se tokom infuzije posumnja da je došlo do reakcije preosetljivosti, infuzija se mora odmah i trajno prekinuti (videti:

„Reakcije preosetljivosti“ u nastavku).

Nakon infuzije

Pacijente treba nadzirati najmanje sat vremena nakon završetka infuzije, zbog eventualne pojave simptoma reakcije na infuziju.

Lekari treba da upozore pacijente da se reakcija na infuziju može pojaviti u roku od 24 sata nakon infuzije. Za uputstvo o prilagođavanju infuzije u slučaju reakcija na infuziju, videti odeljak 4.2.

Reakcije preosetljivosti

Takođe može doći do reakcije preosetljivosti (akutna alergijska reakcija na lek). Tip 1 akutnih reakcija preosetljivosti (IgE-posredovanih) može biti teško razlikovati od simptoma reakcija na infuziju.

Reakcija preosetljivosti može se javiti tokom bilo koje infuzije, iako se obično ne javlja tokom prve infuzije. Što se tiče narednih infuzija, ukoliko se jave simptomi ozbiljniji od prethodnih, ili novi ozbiljni simptomi, treba razmotriti potencijalnu reakciju preosetljivosti. Pacijenti sa poznatom IgE posredovanom preosetljivošću na okrelizumab ne smeju biti lečeni ovim lekom (videti odeljak 4.3).

Infekcija

Primena okrelizumaba mora se odložiti kod pacijenata sa aktivnom infekcijom sve dok infekcija ne prođe.

Preporučuje se da se proveri imunološki status pacijenta pre primene leka, jer se ozbiljno imunokompromitovani pacijenti (npr. sa limfopenijom, neutropenijom, hipogamaglobulinemijom) ne smeju lečiti (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Ukupan udeo pacijenata sa teškom infekcijom bio je sličan udelu kod primene komparatora (videti odeljak 4.8). Učestalost infekcija 4. Gradusa (životno ugrožavajuće) i 5. Gradusa (sa smrtnim ishodom) bila je mala u svim terapijskim grupama, ali je u PPMS bila viša uz upotrebu okrelizumaba u poređenju sa placebom za životno ugrožavajuće infekcije (1,6% prema 0,4%) i infekcije sa smrtnim ishodom (0,6% prema 0%). Sve životno ugrožavajuće infekcije izlečene su bez prekida upotrebe okrelizumaba.

Kod PPMS, pacijenti sa poteškoćama u gutanju izloženi su većem riziku od aspiracione pneumonije. Terapija okrelizumabom može dodatno povećati rizik od teške pneumonije kod ovih pacijenata. Lekari treba brzo da reaguju kod pacijenata koji imaju pneumoniju.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata lečenih anti-CD20 antitelima, uključujući okrelizumab, vrlo retko su primećeni slučajevi PML-a uzrokovani infekcijom John Cunningham virusom (JCV) i većinom su bili povezani sa određenim faktorima rizika (populacija pacijenata npr. oni sa limfopenijom, starije životne dobi, na politerapiji imunosupresivima).

Lekari treba pažljivo da proveravaju da li postoje rani znaci i simptomi PML, koji mogu da obuhvate svaku novu pojavu ili pogoršanje neuroloških znaka ili simptoma, jer oni mogu ličiti na MS.

Ukoliko se posumnja na PML, neophodno je odložiti primenu okrelizumaba. Treba razmotriti procenu stanja pomoću snimanja magnetnom rezonancom (MR), poželjno uz upotrebu kontrasta (u poređenju sa MR snimkom rađenim pre terapije), potvrdnim testiranjem cerebrospinalne tečnosti (CSF) na dezoksiribonukleinsku kiselinu (DNK) JCV-a i ponoviti neurološke procene. Ukoliko bude potvrđena PML, terapija se mora trajno prekinuti.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata lečenih anti-CD20 antitelima zabeležena je reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), koja je u nekim slučajevima dovela do fulminantnog hepatitisa, insuficijencije jetre i smrti.

Skrining na HBV treba obaviti kod svih pacijenata pre početka terapije, prema lokalnim smernicama. Pacijente sa aktivnim HBV (tj. aktivnom infekcijom potvrđenom pozitivnim rezultatima za HBsAg i anti HB testiranje) ne treba lečiti okrelizumabom (videti odeljak 4.3). Pacijenti sa pozitivnom serologijom (tj. negativni na HBsAg i pozitivni na HB „core“ antitelo (HBcAb +); nosioci HBV (pozitivni na površinski antigen, HBsAg+) treba da se obrate specijalistima za lečenje bolesti jetre pre početka terapije, a njihovo stanje treba pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B.

Kasna neutropenija

Prijavljeni su slučajevi kasne pojave neutropenije, najmanje 4 nedelje nakon poslednje infuzije okrelizumaba (videti odeljak 4.8). Iako su neki slučajevi bili Gradusa 3 ili 4, većina je bila Gradusa 1 ili 2. Preporučuje se određivanje broja neutrofila u krvi pacijenata koji pokazuju znake i simptome infekcije.

Maligniteti

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata lečenih okrelizumabom, u poređenju sa kontrolnom grupom, zabeležen je povećan broj maligniteta (uključujući i kancer dojke). Njihova incidenca je bila u okviru stope koja se očekuje za populaciju sa MS. Pacijente sa utvrđenim aktivnim malignitetom ne treba lečiti okrelizumabom (videti odeljak 4.3).

Individualni odnos rizika i koristi treba uzeti u obzir kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za malignitete i kod pacijenata koji se aktivno prate radi recidiva maligniteta. Pacijente treba uputiti na standardni skrining za kancer dojke u skladu sa lokalnim vodičima.

U kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja, incidenca nemelanomskih podtipova kancera kože bila je niska i nije bilo disbalansa između terapijskih grupa. Povećanje incidence zabeleženo je između 3. i 4. godine terapije zbog karcinoma bazalnih ćelija, koji nije zabeležen u kasnijim godinama lečenja. Incidenca je bila u okviru stope koja se očekuje za populaciju sa MS.

Lečenje teško imunokompromitovanih pacijenata

Pacijenti u ozbiljno imunokompromitovanom stanju ne smeju se lečiti dok se stanje ne popravi (videti odeljak 4.3).

U drugim autoimunskim stanjima, upotreba okrelizumaba uporedo sa imunosupresivima (npr. hroničnim kortikosteroidima, nebiološkim i biološkim antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti [DMARDS],

mikofenolat mofetilom, ciklosfamidom, azatiopirinom) dovela je do porasta teških infekcija, uključujući i oportunističke infekcije. Obuhvaćene infekcije nisu ograničene na atipičnu pneumoniju i pneumoniju pneumocystis jirovecii, pneumoniju kod varičela, tuberkulozu i histoplazmozu. U retkim slučajevima neke od ovih infekcija bile su sa smrtnim ishodom. Eksploratornom analizom određeni su sledeći faktori povezani sa rizikom od teških infekcija: veće doze okrelizumaba od preporučenih za MS, drugi komorbiditeti i hronična upotreba imunosupresiva/kortikosteroida.

Ne preporučuje se upotreba drugih imunosupresiva istovremeno sa okrelizumabom, osim kortikosteroida za simptomatsku terapiju relapsa. U kliničkoj praksi postoje ograničena saznanja o tome da li je istovremena upotreba kortikosteroida u simptomatskoj terapiji relapsa povezana sa povećanim rizikom od infekcija. U pivotalnim studijama okrelizumaba za MS, primena kortikosteroida za lečenje relapsa nije bila povezana sa povišenim rizikom od teških infekcija.

Pri uvođenju okrelizumaba nakon imunosupresivne terapije ili uvođenju imunosupresivne terapije nakon okrelizumaba, potrebno je uzeti u obzir mogućnost preklapanja farmakodinamskih dejstava (videti odeljak 5.1). Potreban je oprez prilikom propisivanja okrelizumaba, uzimajući u obzir farmakodinamiku drugih terapija za MS koje menjaju tok bolesti.

Vakcinacije

Bezbednost imunizacije živim ili živim atenuisanim vakcinama nakon terapije nije ispitivana, a vakcinacija živim atenuisanim ili živim vakcinama se ne preporučuje tokom terapije, kao ni pre nego što dođe do replecije B-ćelija. U kliničkim ispitivanjima, medijana vremena za repleciju B-ćelija bila je 72 nedelje (videti odeljak 5.1).

U randomizovanoj studiji otvorenog tipa, pacijenti sa RMS-om su, iako su odgovori bili smanjeni, bili u stanju da pokrenu humoralne imunske odgovore, na tetanusni toksoid, 23-valentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu sa ili bez bustera, neoantigen KLH (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin) i sezonske vakcine protiv gripa (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Preporuka je da se prilikom vakcinacije pacijenata koji se leče okrelizumabom koriste sezonske vakcine protiv gripa koje su inaktivisane.

Pre nego što razmotre terapiju okrelizumabom za određenog pacijenta, lekari treba da provere status imunizacije tog pacijenta. Pacijenti kojima je potrebna vakcinacija, treba da je prime najmanje 6 nedelja pre početka terapije.

In utero izloženost okrelizumabu i vakcinacija novorođenčadi i dece živim ili živim atenuisanim vakcinama

Zbog potencijalne deplecije B-ćelija kod dece majki koje su bile izložene okrelizumabu u trudnoći, neophodno je da vakcinacija živim ili živim atenuisanim vakcinama bude odložena sve dok se broj B-ćelija ne obnovi; stoga, preporuka je da se pre vakcinacije izmeri broj CD19 pozitivnih B-ćelija kod novorođenčadi i dece.

Preporuka je da sve vakcinacije osim živih ili živih atenuisanih treba da prate lokalno propisani raspored imunizacije i da se razmotri merenje vakcinama indukovanog odgovora putem titra kako bi se proverilo da li su pojedinci postigli protektivni imunski odgovor, zbog mogućnosti smanjivanja efikasnosti vakcina.

O bezbednosti i vremenu vakcinacije deteta treba pričati sa njegovim lekarom (videti odeljak 4.6). Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. u suštini je „bez natrijuma”.

Nisu sprovođena istraživanja interakcije, jer se ne očekuju interakcije sa lekovima putem enzima citohroma P450, drugim metabolišućim enzimima ili transporterima.

Vakcinacije

Bezbednost imunizacije živim ili živim atenuisanim virusnim vakcinama nakon terapije okrelizumabom nije ispitana.

Dostupni su podaci o uticajima tetanusnog toksoida, 23-valentne pneumokokne polisaharidne vakcine, Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigena i sezonskim vakcinama protiv gripa kod pacijenata koji primaju okrelizumab (videti odeljak 4.4 i 5.1).

Nakon terapije tokom 2 godine, procenat pacijenata sa pozitivnim titrom antitela na S. pneumoniae, zauške, rubeolu i varičelu bio je u načelu sličan sa procentima zabeleženim na početku terapije.

Imunosupresivi

Ne preporučuje se upotreba drugih imunosupresiva istovremeno sa okrelizumabom, osim kortikosteroida za simptomatsku terapiju relapsa (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste kontracepciju dok primaju okrelizumab i tokom 12 meseci nakon poslednje infuzije okrelizumaba.

Trudnoća

O primeni okrelizumaba kod trudnica postoje ograničeni podaci. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prolazi kroz placentalnu barijeru. Treba razmotriti odlaganje vakcinacije živim ili živim atenuisanim vakcinama kod novorođenčadi i dece koje su rodile majke izložene okrelizumabu in utero. Nisu prikupljani podaci o B-ćelijama kod novorođenčadi i dece izložene okrelizumabu, pa nije poznato potencijalno trajanje deplecije B-ćelija kod novorođenčadi i dece (videti odeljak 4.4).

Prolazna periferna deplecija B-ćelija i limfocitopenija zabeležene su kod dece koju su rodile majke izložene drugim anti-CD20 antitelima u trudnoći.

Ispitivanja na životinjama (embrio-fetalna toksičnost) ne ukazuju na teratogena dejstva. Međutim, zabeležena je in utero deplecija B-ćelija. Reproduktivna toksičnost zabeležena je u studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja (videti odeljak 5.3).

Primenu okrelizumaba treba izbegavati tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se okrelizumab ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Postojeći farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazali su da se okrelizumab izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). Rizik za novorođenčad i decu ne može se isključiti. Ženama treba savetovati da prekinu sa dojenjem tokom terapije.

Plodnost

Pretklinički podaci bazirani na studijama plodnosti mužjaka i ženki cinomolgus majmuna ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Lek Ocrevus nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najvažnije i najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na infuziju (34,3% kod RMS-a odnosno 40,1% kod PPMS-a) i infekcije (58,5% kod RMS-a odnosno 72,2% kod PPMS-a) (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja i prikupljene spontanim prijavljivanjem navedene su u Tabeli 2 u nastavku. Neželjene reakcije su prikazane prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalosti se definišu kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 2 Neželjene reakcije

1Videti opis odabranih neželjenih reakcija“.

2 Primećeno nakon stavljanja leka u promet - učestalost se ne može utvrditi na osnovu dostupnih podataka

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na infuziju

U ispitivanjima primene kod RMS-a i PPMS-a, simptomi povezani sa reakcijama na infuziju obuhvatali su, ali nisu bili ograničeni na: pruritus, osip, urtikariju, eritem, crvenilo, hipotenziju, pireksiju, zamor, glavobolju, vrtoglavicu, iritaciju u grlu, orofangealni bol, dispneu, faringealni ili laringealni edem, mučninu, tahikardiju. U kontrolisanim ispitivanjima nije bilo reakcija na infuziju sa smrtnim ishodom. Dodatno, nakon stavljanja leka u promet, simptomi reakcije na infuziju uključivali su anafilaksu.

U aktivno kontrolisanim (RMS) kliničkim ispitivanjima, reakcija na infuziju bila je najčešći neželjeni događaj u grupi lečenoj okrelizumabom, uz opštu incidencu od 34,3% u poređenju sa incidencom od 9,9% u interferon beta-1a terapijskoj grupi (placebo infuzija). Incidenca reakcija na infuziju bila je najviša tokom 1. doze, 1. infuzije (27,5%), a tokom vremena se smanjivala na < 10% prilikom 4. doze. Većina reakcija na infuziju u obe terapijske grupe bila je blaga do umerena. Blage odnosno umerene reakcije na infuziju imalo je 21,7% i 10,1% pacijenata lečenih okrelizumabom, 2,4% je imalo teške reakcije na infuziju, a 0,1% doživelo je reakcije na infuziju koje su životno ugrožavajuće.

U placebom kontrolisanom (PPMS) kliničkom ispitivanju, reakcija na infuziju bila je najčešća neželjena reakcija u grupi lečenoj okrelizumabom, uz opštu incidencu od 40,1% u poređenju sa incidencom od 25,5% u placebo grupi. Incidenca reakcija na infuziju bila je najviša tokom 1. doze, 1. infuzije (27,4%), a tokom vremena se smanjivala na < 10% prilikom 4. doze. Veći procenat pacijenata u svakoj grupi imao je reakcije na infuziju tokom prve infuzije svake doze u poređenju sa drugom infuzijom te doze. Većina reakcija na infuziju bila je blaga do umerena. Blage odnosno umerene reakcije na infuziju imalo je 26,7% i 11,9% pacijenata lečenih okrelizumabom, 1,4% je imalo teške reakcije na infuziju. Nije bilo životno ugrožavajućih reakcija na infuziju. Videti odeljak 4.4.

Alternativna kraća infuzija narednih doza

U studiji (MA30143 podstudiji kraće infuzije) dizajniranoj da se okarakteriše bezbednosni profil kraće (2- časovne) primene okrelizumaba kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, incidenca, intenzitet i vrste simptoma reakcija na infuziju bili su u skladu sa onima primećenim kod primene infuzija tokom perioda od 3,5 sata (videti odeljak 5.1). Ukupan broj potrebnih intervencija bio je nizak u obe grupe koje su primale infuziju, međutim, bilo je potrebno više intervencija za zbrinjavanje reakcija na infuziju (usporavanje primene ili privremeni prekid) u grupi koja je primala kraće (2-časovne) infuzije (8,7% pacijenata) u poređenju sa grupom koja je primala 3,5- časovnu infuziju (4,8% pacijenata).

Infekcija

U aktivno kontrolisanim studijama RMS, infekcije su zabeležene kod 58,5% pacijenata koji su primali okrelizumab u poređenju sa 52,5% pacijenata koji su primali interferon beta 1a. Ozbiljne infekcije zabeležene su kod 1,3% pacijenata koji su primali okrelizumab u poređenju sa 2,9% pacijenata koji su primali interferon beta 1a. U placebom kontrolisanoj studiji PPMS, infekcije su zabeležene kod kod 72,2% pacijenata koji su primali okrelizumab u poređenju sa 69,9% pacijenata koji su primali placebo. Teške infekcije zabeležene su kod 6,2% pacijenata koji su primali okrelizumab u poređenju sa 6,7% pacijenata koji su primali placebo. Svi pacijenti su prešli na okrelizumab tokom otvorene faze u ispitivanjima RMS-a i PPMS-a. Povećanje stope teških infekcija zabeleženo je u RMS između 2. i 3. godine, ali ne i u kasnijim godinama. Nije zabeleženo povećanje kod PPMS.

Infekcije respiratornog trakta

Procenat infekcija respiratornog trakta bio je veći kod pacijenata lečenih okrelizumabom u poređenju sa interferonom beta 1a i placebom.

U kliničkim ispitivanjima RMS, 39,9% pacijenata lečenih okrelizumabom i 33,2% pacijenata lečenih interferonom beta-1a imalo je infekciju gornjeg respiratornog trakta, a 7,5% pacijenata lečenih okrelizumabom i 5,2% pacijenata lečenih interferonom beta-1a imalo je infekciju donjeg respiratornog trakta.

U kliničkom ispitivanju PPMS, 48,8% pacijenata lečenih okrelizumabom i 42,7% pacijenata koji su primali placebo imalo je infekciju gornjeg respiratornog trakta, a 9,9% pacijenata lečenih okrelizumabom i 9,2% pacijenata koji su primali placebo imalo je infekciju donjeg respiratornog trakta.

Infekcije respiratornog trakta zabeležene kod pacijenata lečenih okrelizumabom bile su pretežno blage do umerene (80–90%).

Herpes

U aktivno kontrolisanim (RMS) kliničkim ispitivanjima, herpes infekcije bile su češće prijavljene kod pacijenata lečenih okrelizumabom nego kod pacijenata lečenih interferonom-beta-1a, uključujući i herpes zoster (2,1% prema 1,0%), herpes simplex (0,7 % prema 0,1 %) oralni herpes (3,0% prema 2,2%), genitalni herpes (0,1% prema 0%) i infekciju virusom herpesa (0,1% prema 0%). Sve infekcije su bile blage do umerene, izuzev jednog događaja 3. stepena, a pacijenti su se oporavili uz standardnu terapiju.

U placebom kontrolisanom (PPMS) kliničkom ispitivanju, veći procenat pacijenata sa oralnim herpesom (2,7% prema 0,8%) zabeležen je u grupi lečenoj okrelizumabom.

Odstupanja u laboratorijskim vrednostima Imunoglobulini

Terapija okrelizumabom dovela je do smanjenja ukupne koncentracije imunoglobulina tokom kontrolisanog perioda studije, uglavnom zbog smanjenja IgM. Podaci iz kliničkih studija ukazuju na povezanost između smanjenja koncentracije IgG (i u manjoj meri IgM ili IgA) i ozbiljnih infekcija.

Limfociti

U RMS, smanjenje limfocita manje od donje granice normale zabeleženo je kod 20,7% pacijenata koji su primali okrelizumab u poređenju sa 32,6% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. U PPMS, smanjenje broja limfocita manje od donje granice normale zabeleženo je kod 26,3% pacijenata koji su primali okrelizumab u poređenju sa 11,7% pacijenata koji su primali placebo.

Većina tih smanjenja zabeležena kod pacijenata lečenih okrelizumabom bila je 1. stepena (

Povećana stopa teških infekcija zabeležena je tokom epizoda potvrđenih smanjenja ukupnog broja limfocita kod pacijenata lečenih okrelizumabom. Broj teških infekcija bio je previše mali da bi se izvukli definitivni zaključci.

Neutrofili

U aktivno-kontrolisanom periodu lečenja (RMS), smanjenje broja neutrofila ispod donje granice normale zabeleženo je kod 14,7% pacijenata koji su primali okrelizumab u poređenju sa 40,9% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. U placebom kontrolisanom (PPMS) kliničkom ispitivanju, procenat pacijenata sa smanjenim brojem neutrofila bio je veći u grupi pacijenata koji su primali okrelizumab (12,9%) nego u grupi pacijenata koji su primali placebo (10,0%); medju njima je u grupi koja je primala okrelizumab kod većeg procenta pacijenata (4,3%) zabeležena neutropenija Gradusa 2 ili višeg stepena u poređenju sa 1,3% u placebo grupi; kod približno 1% pacijenata u grupi koja je primala okrelizumab zabeležena je neutropenija Gradusa 4 u poređenju sa 0% u placebo grupi.

Većina slučajeva smanjenja broja neutrofila bila je prolazna (zabeleženo samo jednom kod datog pacijenta lečenog okrelizumabom) i bila je 1. (između < LLN i 1500 ćelija/mm3) i 2. Gradusa (između 1000 i 1500 ćelija/mm3). Sveukupno, neutropenija 3. ili 4. Gradusa težine javila se kod približno 1% pacijenata u grupi lečenoj okrelizumabom. Jedan pacijent sa neutropenijom 3. Gradusa (između 500 i 1000 ćelija/mm3) i jedan pacijent sa neutropenijom 4. Gradusa (manje od 500 ćelija/mm3) morali su da primaju specifičnu terapiju stimulišućim faktorom granulocitne loze, a nakon epizode nastavili su da primaju okrelizumab. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci nakon primene okrelizumaba (videti odeljak 4.4).

Ostalo

Jedan pacijent koji je primio 2000 mg okrelizumaba preminuo je usled sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (engl. systemic inflamatory response syndrome, SIRS) nepoznate etiologije, posle pregleda magnetnom rezonancom (MR) 12. nedelja nakon poslednje infuzije; anafilaktoidna reakcija na gadolinijum upotrebljen kao kontrastno sredstvo za magnetnu rezonancu možda je doprinela sindromu sistemskog inflamatornog odgovora.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Postoje ograničena klinička iskustva sa dozama većim od odobrene intravenske doze okrelizumaba. Najviša ispitivana doza do sada kod pacijenata sa MS je 2000 mg, data kao dve intravenske infuzije od 1000 mg u razmaku od 2 nedelje (studija faze II za određivanje doze za RRMS). Neželjene reakcije na lek bile su u skladu sa bezbednosnim profilom okrelizumaba u pivotalnim kliničkim studijama.

Ne postoji određeni antidot u slučaju predoziranja; treba odmah prekinuti infuziju i posmatrati pacijenta zbog pojave reakcija na infuziju (videti odeljak 4.4).

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA36 Mehanizam dejstva

Okrelizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo koje selektivno cilja CD20- eksprimirajuće B-ćelije.

CD20 je površinski ćelijski antigen koji se nalazi na pre-B ćelijama i memorijskim B-ćelijama, ali se ne eksprimira na limfoidnim stem ćelijama i plazma ćelijama.

Precizni mehanizmi putem kojih okrelizumab ostvaruje terapijske kliničke efekte u slučaju MS nisu u potpunosti razjašnjeni, ali pretpostavlja se da obuhvataju imunomodulaciju putem smanjenja broja i funkcije CD20-eksprimirajućih B-ćelija. Nakon vezivanja za površinu ćelije, okrelizumab vrši selektivnu depleciju CD20-eksprimirajućih B-ćelija putem ćelijske fagocitoze zavisne od antitela (ADCP), ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), citotoksičnosti zavisne od komplemenata (CDC) i apoptoze. Očuvani su kapacitet rekonstitucije B-ćelija i prethodno postojeći humoralni imunitet. Osim toga, ne utiče na urođeni imunitet i ukupan broj T-ćelija.

Farmakodinamsko dejstvo

Terapija okrelizumabom vodi do brze deplecije CD19+ B-ćelija u krvi 14 dana nakon terapije (što je prva vremenska tačka za procenu), što je očekivani farmakološki efekat, koji se održava tokom perioda primanja terapije. Što se tiče broja B-ćelija koristi se CD19, jer prisustvo okrelizumaba ometa prepoznavanje CD20 prilikom analize.

U studijama faze III, između svake doze okrelizumaba, do 5% pacijenata imalo je repleciju B-ćelija (veću od donje granice normale (LLN) ili od početnih vrednosti) barem u jednom trenutku. Obim i trajanje deplecije B-ćelija bili su konzistentni u ispitivanjima PPMS i RMS.

Najduže vreme praćenja nakon poslednje infuzije (studija faze II WA21493, N=51) ukazuje na to da je medijana vremena do replecije B-ćelija (povratak na početne vrednosti ili donju granicu normale, do čegagod je prvo došlo) bila 72 nedelje (raspon 27–175 nedelja). 90% pacijenata imalo je repleciju B-ćelija i postiglo vrednost donje granice normale ili početnu vrednost za, u proseku, dve i po godine nakon poslednje infuzije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Relapsni oblici multiple skleroze (RMS)

Efikasnost i bezbednost okrelizumaba bila je procenjivana u dva randomizovana, dvostruko slepa, dvostruko maskirana, aktivnim komparatorom kontrolisana klinička ispitivanja (WA21092 i WA21093), identičnog dizajna, kod pacijenata sa relapsnim oblicima MS (u skladu sa McDonald kriterijumima iz 2010) i dokazima o aktivnosti bolesti (definisane kliničkim karakteristikama ili karakteristikama koje se javljaju na snimcima) u prethodne dve godine. Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije navedene su u Tabeli 3.

Demografske i karakteristike na uključenju bile su ujednačene u obe terapijske grupe. Pacijentima koji su primali okrelizumab (grupa A) primenjivano je 600 mg svakih 6 meseci (1. doza u vidu 2 intravenske infuzije od po 300 mg, u razmaku od dve nedelje, a naredne doze davane su u vidu jedne intravenske infuzije od 600 mg). Pacijentima u grupi B primenjen je interferon beta-1a 44 mikrograma putem supkutane injekcije 3 puta nedeljno.

Tabela 3 Dizajn studije, demografske i osnovne karakteristike

* Proširena skala statusa invaliditeta (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS)

** Pacijenti koji nisu lečeni nijednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (engl. disease-modifying therapy, DMT) u periodu od 2 godine pre randomizacije.

Ključni rezultati kliničke efikasnosti i efikasnosti na MR prikazani su u tabeli 4 i na Slici 1.

Rezultati ovih studija pokazuju da je okrelizumab značajno suprimirao relapse, supkliničku aktivnost bolesti izmerenu na magnetnoj rezonanci i progresiju bolesti, u poređenju sa supkutano primenjenim interferonom beta-1a 44 mikrograma.

Tabela 4 Ključni klinički i MR parametri praćenja efikasnosti iz studija WA21092 i WA21093 (RMS)

1 Prospektivno objedinjeni podaci iz 1. i 2. studije

2 Nekonfirmatorna analiza p-vrednosti; nije deo unapred određene hijerarhije testiranja

3 CDP se definiše kao povećanje od ≥ 1,0 poena od početnog skora proširene skale statusa invaliditeta (EDSS) za pacijente sa početnim skorom od 5,5 ili manje, ili ≥ 0,5 kada je početni skor > 5,5, Kaplan-Meier procene u 96. nedelji

4 Definiše se kao smanjenje od ≥ 1,0 poena od početnog skora EDSS za pacijente sa početnim skorom EDSS ≥ 2 i ≤ 5,5, ili

≥ 0,5 kada je početni skor > 5,5. Pacijenti sa početnim skorom manjim od 2 nisu obuhvaćeni analizom.

5 Izostanak dokaza aktivnosti bolesti (engl. No Evidence of Disease Activity, NEDA) definisano kao odsustvo relapsa definisanih protokolom, potvrđena progresija onesposobljenosti (CDP) tokom 12. nedelje, i svaka aktivnost na MR (bilo Gd-prebojavajuče T1 lezije, ili nove ili uvećavajuće T2 lezije) tokom kompletnog lečenja u trajanju od 96 nedelja. Eksploratorni rezultat na osnovu kompletne ITT populacije.

6 Nekonfirmatorna p-vrednost; hijerarhijski postupak testiranja prekinut pre postizanja parametra praćenja.

7 Log-rank test

8 Potvrđeni relapsi (praćeni klinički značajnom promenom EDSS rezultata)

Slika 1: Kaplan-Meier-ov grafikon vremena do početka potvrđene progresije onesposobljenosti koja traje neprekidno najmanje 12 nedelja sa inicijalnim događajem neurološkog pogoršanja do koga dolazi tokom dvostruko slepog perioda davanja terapije (objedinjena ITT populacija iz WA21092 i WA21093)*

*Unapred definisana objedinjena analiza WA21092 i WA21093

Rezultati unapred definisanih objedinjenih analiza vremena do CDP koja se održala najmanje 12 nedelja (smanjenje rizika za okrelizumab od 40% u poređenju sa interferonom beta-1a (p=0,0006) bili su izrazito konzistentni sa rezultatima koji su se održali tokom najmanje 24 nedelje (smanjenje rizika od 40% za okrelizumab u poređenju sa interferonom beta-1a, p=0,0025).

U studije su uključivani pacijenti sa aktivnom bolešću. Time su obuhvaćeni pacijenti sa aktivnom bolešću, koji ranije nisu primali terapiju, i oni koji su prethodno lečeni, ali nisu adekvatno odgovorili i na terapiju, prema kliničkim karakteristikama ili karakteristikama sa snimaka. Analiza populacija pacijenata sa različitim početnim nivoima aktivnosti bolesti, uključujući aktivnu i veoma aktivnu bolest, pokazala je da je efikasnost okrelizumaba u pogledu ARR i CDP u 12. nedelji u skladu sa opštom populacijom.

Primarno progresivna multipla skleroza (PPMS)

Efikasnost i bezbednost okrelizumaba bile su takođe procenjivane u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju pacijenata sa primarnom progresivnom MS (Studija WA25064) koji su bili u ranom toku bolesti prema glavnim kriterijumima za uključivanje, tj. starosti od 18 do 55 godina, uključujući i te dve granične vrednosti; EDSS na skriningu od 3,0 do 6,5 poena; trajanjem

bolesti od početka simptoma MS manjim od 10 godina kod pacijenata sa EDSS pri skriningu ≤ 5,0 ili manjim od 15 godina kod pacijenata sa EDSS pri skriningu > 5,0. Što se tiče aktivnosti bolesti, karakteristike uobičajene za inflamatornu aktivnost, čak i kod progresivne MS, mogu biti povezane sa postupcima snimanja (tj. T1 Gd-prebojavajuće lezije odnosno aktivne [nove ili povećane] T2 lezije). Dokaze sa magnetne rezonance treba iskoristiti za potvrđivanje inflamatorne aktivnosti kod svih pacijenata. Pacijenti stariji od 55 godina nisu proučavani. Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije navedene su u tabeli 5.

Demografske i karakteristike na uključenju bile su ujednačene u obe terapijske grupe. Na snimku magnetne rezonance glave karakteristike koje su ukazivale na inflamatornu aktivnost bile su ili prisustvo T1 Gd prebojavajućih ili T2 lezije.

Tokom studije faze 3 za PPMS, pacijenti su primali 600 mg okrelizumaba svakih 6 meseci u vidu dve infuzije od 300 mg, date u razmaku od dve nedelje, tokom čitavog perioda lečenja. Infuzije od 600 mg za RMS i infuzije od 2 x 300 mg za PPMS pokazale su konzistentne farmakokinetičke/farmakodinamske profile. Profili reakcija na infuziju po infuziji takođe su bili slični, nezavisno od toga da li je doza od 600 mg davana kao jedna infuzija od 600 mg ili kao dve infuzije od po 300 mg u razmaku od 2 nedelje (videti odeljke 4.8 i 5.2), ali zbog više primenjenih infuzija u režimu 2 x 300 mg, ukupan broj reakcija na infuziju bio je veći. Zato se nakon 1. doze preporučuje davanje okrelizumaba u jednoj infuziji od 600 mg (videti odeljak 4.2) kako bi se smanjio ukupan broj infuzija (uz istovremeno izlaganje profilaktičkom metilprednizolonu i jednom antihistaminiku) i pratećih reakcija na infuziju.

Tabela 5 Dizajn studije, demografske i karakteristike na uključenju za studiju WA25046

Ključni rezultati kliničke efikasnosti i efikasnosti na MR prikazani su u tabeli 6 i na slici 2.

Rezultati ove studije pokazuju da okrelizumab znatno odlaže progresiju bolesti i smanjuje pogoršanje brzine hodanja u poređenju sa placebom.

Tabela 6 Ključni klinički i MR parametri praćenja efikasnosti iz studije WA25046 (PPMS)

1 Definiše se kao povećanje od ≥ 1,0 poena od početnog skora proširene skale statusa invaliditeta (EDSS) za pacijente sa početnim skorom od 5,5 ili manje, ili ≥ 0,5 kada je početni skor > 5,5, Kaplan-Meier-ove procene u 120. nedelji.

Slika 2: Kaplan-Meier-ov grafikon vremena do početka potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održava najmanje 12 nedelja sa inicijalnim događajem neurološkog pogoršanja do koga dolazi tokom dvostruko slepog perioda terapije (ITT populacija iz WA25046)*

Svi pacijenti u ovoj analizi bili su praćeni najmanje 120 nedelja. Primarna analiza zasniva se na svim prikupljenim događajima.

Unapred definisana analiza podgrupa koja se odnosi na primarni parametar praćenja ukazuje na to da pacijenti koji su mlađi ili koji imaju T1 Gd prebojavajuće lezije na uključenju imaju veću korist od terapije u odnosu na pacijente koji su stariji ili koji nemaju T1 Gd prebojavajuće lezije (≤45 godina: HR 0,64 [0,45, 0,92], >45 godina: HR 0,88 [0,62, 1,26]; sa T1 Gd prebojavajućim lezijama na uključenju: HR 0,65 [0,40- 1,06]; bez T1 Gd prebojavajućih lezija na uključenju : HR 0,84 [0,62-1,13]).

Osim toga, post-hoc analize ukazuju na to da je kod mlađih pacijenata sa T1 Gd prebojavajućim lezijama na uključenju postojao bolji terapijski efekat (≤ 45 godina: HR 0,52 [0,27-1,00]; ≤ 46 godina [medijana starosti u studiji WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 godine: HR 0,53 [0,31-0,89]).

Sprovedene su i post-hoc analize u produženom kontrolisanom periodu, koji uključuje period dvostruko slepog lečenja i približno 9 dodatnih meseci kontrolisanog praćenja pre ulaska u otvoreni produžetak studije ili do prekida primene ispitivane terapije. U 144. nedelji udeo pacijenata sa potvrđenom progresijom onesposobljenosti nakon 24. nedelje uz EDSS ≥ 7,0 (vreme do zavisnosti od invalidskih kolica) iznosio je 9,1% u grupi koja je primala placebo i 4,8% u grupi lečenoj okrelizumabom, što ukazuje na smanjenje rizika za zavisnost od invalidskih kolica za 47% (HR 0.53 [0,31; 0,92]) tokom produženog kontrolisanog perioda. Budući da su dobijeni rezultati bili eksploracijske prirode i uključivali podatke nakon otkrivanja slepe šifre lečenja (engl. unblinding), treba ih tumačiti uz oprez.

Podstudija infuzije kraćeg vremena primene

Bezbednost infuzije okrelizumaba kraćeg (2-časovne) vremena primene procenjivana je u prospektivnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, kontrolisanoj, sa paralelnim grupama podstudiji studije MA30143 (Ensemble), kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom koji nisu bili

prethodno lečeni drugim lekovima koji modifikuju tok bolesti. Prva doza je primenjena kao dve infuzije od

300 mg (ukupno 600 mg) u razmaku od 14 dana. Pacijenti su od druge doze nadalje (2. - 6. doza) randomizovani u odnosu 1:1 ili u grupu koja je primala konvencionalne infuzije okrelizumaba tokom perioda od približno 3,5 sata na svake 24 nedelje ili u grupu koja je primala infuzije okrelizumaba kraćeg vremena primene tokom perioda od približno 2 sata na svake 24 nedelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema regiji i dozi pri kojoj su pacijenti prvobitno randomizovani.

Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata sa reakcijama na infuziju koje su nastupile tokom primene ili u roku od 24 sata od prve infuzije primenjene nakon randomizacije. Primarna analiza sprovedena je nakon što je randomizovano 580 pacijenata. Udeo pacijenata sa reakcijama na infuziju koje su nastupile tokom ili u roku od 24 sata od prve infuzije primenjene nakon randomizacije iznosio je 24,6% u grupi koja je primala infuzije kraćeg vremena primene u poređenju sa 23,1% u grupi koja je primala konvencionalne infuzije. Razlika između stratifikovanih grupa bila je slična. Sveukupno, kod svih doza primenjenih nakon randomizacije većina reakcija na infuziju su bile blage ili umerene i samo dve reakcije na infuziju su bile teške po intenzitetu, sa po jednom teškom reakcijom na infuziju u svakoj grupi. Nije bilo opasnih po život, smrtonosnih niti ozbiljnih reakcija na infuziju.

Imunogenost

Pacijenti u ispitivanjima MS (WA21092, WA21093 i WA25064) bili su testirani u više navrata (na početku i svakih 6 meseci nakon terapije tokom trajanja ispitivanja) na antitela na lek (ADAs). Od 1311 pacijenata lečenih okrelizumabom, 12 (oko 1%) bilo je pozitivno na ADA koja se javljaju zbog terapije, a dvoje od njih je bilo pozitivno na neutrališuća antitela. Uticaj ADA koja se javljaju zbog terapije na bezbednost i efikasnost ne može se proceniti s obzirom na nisku incidencu ADA koja se povezuju sa okrelizumabom.

Imunizacija

U randomizovanoj studiji otvorenog tipa, pacijenti sa RMS-om (N=102), procenat pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tetanusnu vakcinu 8 nedelja nakon vakcinacije bio je 23,9% u grupi pacijenata lečenih okrelizumabom u poređenju sa 54,5% u kontrolnoj grupi (bez terapije koja modifikuje tok bolesti izuzev interferona beta). Geometrijske srednje vrednosti titra specifičnih antitela anti-tetanusnog toksoida 8 nedelja nakon vakcinacije bile su 3,73 i 9,81 i.j./mL, redom. Pozitivan odgovor na   serotipova kod 23-PPV četvrte nedelje nakon vakcinacije bio je 71,6% u grupi okrelizumaba i 100% u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata lečenih okrelizumabom, buster vakcina (13-PCV) data 4 nedelje nakon 23-PPV nije značajno pojačala odgovor na 12 serotipova u poređenju sa 23-PPV. Procenat pacijenata sa seroprotektivnim titrima protiv pet sojeva gripa varirao je od 20,0-60,0% i 16,7-43,8% pre vakcinacije a 4 nedelje nakon vakcinacije varirao je 55,6-80,0% kod pacijeanta lečenih okrelizumabom i 75,0-97,0% u kontrolnoj grupi. Videti odeljke

4.4 i 4.5.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja okrelizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji multiple skleroze. Videti odeljak 4.2 radi informacija o pedijatrijskoj primeni.

Farmakokinetika okrelizumaba u MS studijama opisana je dvokompartmanskim modelom sa klirensom zavisnim od vremena, i sa farmakokinetičkim parametrima svojstvenim IgG1 monoklonskom antitelu. Ukupna izloženost (površina ispod krive tokom intervala doziranja od 24 nedelje) bila je identična u studijama PPMS sa 2 x 300 mg i RMS sa 1 x 600 mg, kao što je i očekivano, jer je primenjena identična doza. Površine ispod krive (PIKτ) nakon 4. doze 600 mg okrelizumaba bila je 3510 mikrograma/mL•dnevno, a srednja maksimalna koncentracija (Cmax) bila je 212 mikorgrama/mL kod RMS (infuzija od 600 mg) i 141 mikrograma/mL kod PPMS (infuzije od 300 mg).

Resorpcija

Okrelizumab se daje kao intravenska infuzija. Nisu vršene studije sa drugim načinima davanja. Distribucija

Farmakokinetička procena populacije u pogledu centralne zapremine distribucije bila je 2,78 L. Periferna zapremina i klirens u okviru kompartmana procenjeni su na 2,68 L i 0,294 L na dan.

Biotransformacija

Metabolizam okrelizumaba nije direktno proučen, jer se antitela izlučuju uglavnom putem katabolizma (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline).

Eliminacija

Konstantan klirens procenjen je na 0,17 L na dan, a početni vremenski zavisni klirens na 0,0489 L na dan, koji je opadao uz poluvreme eliminacije od 33 nedelje. Terminalno poluvreme eliminacije okrelizumaba iznosilo je 26 dana.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovođene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika okrelizumaba kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Starije osobe

Ne postoje posebne farmakokinetske studije okrelizumaba kod pacijenata ≥ 55 godina zbog ograničenog kliničkog iskustva (videti odeljak 4.2).

Oštećena funkcija bubrega

Nije obavljena nijedna zvanična farmakokinetička studija. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom bubrega uključivani su u klinička ispitivanja i nije zabeležena nikakva promena u farmakokinetici okrelizumaba kod tih pacijenata. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za pacijente sa umereno do teško oštećenom funkcijom bubrega.

Oštećena funkcija jetre

Nije obavljena nijedna zvanična farmakokinetička studija. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom jetre uključivani su u klinička ispitivanja i nije zabeležena nikakva promena u farmakokinetici kod tih pacijenata. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za pacijente sa umereno do teško oštećenom funkcijom jetre.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i embrio-fetalnog razvoja. Sa okrelizumabom nisu sprovođene ni studije karcinogenosti, ni studije mutagenosti.

U dve studije prenatalnog i postnatalnog razvoja kod cinomolgus majmuna, primena okrelizumaba od 20. dana gestacije pa najmanje do porođaja povezuje se sa glomerulopatijom, formiranjem limfoidnog folikula u koštanoj srži, limfoplazmacitnim zapaljenjem bubrega i smanjenjem mase testisa kod potomaka. Maternalne doze primenjene u ovim studijama dovele su do maksimalnih srednjih koncentracija u serumu (Cmax) koje su bile 4,5 do 21 put iznad onih očekivanih u kliničkom okruženju.

Zabeleženo je pet slučajeva neonatalne smrti, jedan pripisan slabosti zbog prevremenog rođenja praćenog oportunističkom bakterijskom infekcijom, jedan zbog infektivnog meningoencefalitisa koji je zahvatio cerebelum novorođenčeta zbog toga što je majka imala aktivnu bakterijsku infekciju (mastitis) i tri sa dokazima žutice i oštećenja jetre, sa sumnjom na virusnu etiologiju, moguće poliomavirus. Na tok ovih pet potvrđenih ili suspektnih infekcija mogla je potencijalno da utiče deplecija B-ćelija. Porod ženki izloženih okrelizumabu imao je depletirane B-ćelije tokom postnatalne faze. Merljive koncentracije okrelizumaba otkrivene su u mleku (prosečno 0,2% minimalnih koncentracija u serumu u stabilnom stanju) tokom perioda laktacije.

Natrijum-acetat, trihidrat (E 262) Sirćetna kiselina, glacijalna Trehaloza, dihidrat

Polisorbat 20 (E 432) Voda za injekcije.

Nisu zabeležene nikakve inkompatibilnosti između ovog leka i kesa od polivinil-hlorida (PVC) ili poliolefina (PO) i setova za intravensku primenu.

Ovaj lek ne sme se mešati sa drugim lekovima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica

2 godine

Razblažen rastvor za intravensku infuziju

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i nakon toga tokom 8 sati na sobnoj temperaturi.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i nakon toga 8 sati na sobnoj temperaturi, osim ukoliko je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.

U slučaju da se intravenska infuzija ne može završiti istog dana, preostali rastvor treba baciti.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonska kutija) radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (bezbojno staklo tip I) koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Uputstva za razblaživanje

Lek treba da pripremi zdravstveni radnik primenom aseptične tehnike. Ne mućkati bočicu. Za pripremu razblaženog rastvora za infuziju treba koristiti sterilnu iglu i špric.

Lek je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

Ne koristite koncentrat ukoliko je obezbojen ili ukoliko sadrži strane čestice (videti odeljak 3).

Lek se mora razblažiti pre primene. Rastvori za intravensku primenu pripremaju se razblaživanjem koncentrata u kesi za infuziju koja sadrži izotonični natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekciju (300 mg/250 mL ili 600 mg/500 mL), do konačne koncentracije okrelizumaba od približno 1,2 mg/mL.

Razblažen rastvor za infuziju mora se dati putem seta za infuziju koji ima ugrađen linijski (engl. in-line) filter sa porama veličine od 0,2 ili 0,22 mikrona.

Pre početka intravenske infuzije sadržaj kese treba da bude na sobnoj temperaturi. Uklanjanje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Ocrevus sadrži aktivnu supstancu okrelizumab. To je vrsta proteina koja se naziva monoklonsko antitelo. Antitela funkcionišu tako što se vezuju za posebna ciljna mesta u Vašem organizmu.

Čemu je namenjen lek Ocrevus

Lek Ocrevus je namenjen lečenju odraslih sa:

• Relapsnim oblicima multiple skleroze (RMS),
• Ranom primarnom progresivnom multiplom sklerozom (PPMS).

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza (MS) zahvata centralni nervni sistem, posebno nerve u mozgu i kičmenoj moždini. Tokom multiple skleroze, imunski sistem (odbrambeni sistem organizma) nepravilno funkcioniše i napada zaštitni sloj (zove se mijelinski omotač) koji se nalazi oko ćelija nerava i izaziva zapaljenje. Raspad mijelinskog omotača sprečava nerve da pravilno funkcionišu.

Simptomi multiple skleroze zavise od toga koji deo centralnog nervnog sistema je zahvaćen i mogu obuhvatiti probleme sa hodanjem i ravnotežom, slabost, utrnulost, duple slike i zamućenost vida, lošu kooridinaciju i probleme sa mokraćnom bešikom.

• U relapsnim oblicima multiple skleroze, pacijenti imaju ponovljene napade simptoma (relapse). Simptomi se mogu javiti iznenada, tokom nekoliko sati, ili polako, tokom nekoliko dana. Simptomi nestaju ili se smanjuju između relapsa, ali oštećenje može da se razvija i da dovede do trajne onesposobljenosti.
• U primarnoj progresivnoj multiploj sklerozi, simptomi generalno nastavljaju da se pogoršavaju od početka bolesti.

Kako lek Ocrevus deluje?

Lek Ocrevus se vezuje za specifične B-ćelije, a one su vrsta belih krvnih zrnaca koje su deo imunskog sistema i imaju ulogu u multiploj sklerozi. Lek Ocrevus deluje ciljano i uklanja te specifične B-ćelije. Na taj način se smanjuje zapaljenje i napadi na mijelinski omotač, smanjuje se mogućnost za pojavu relapsa i usporava napredovanje Vaše bolesti.

• U relapsnim oblicima multiple skleroze (RMS), lek Ocrevus pomaže da se značajno smanji broj napada (relapsa) i da se znatno uspori napredovanje bolesti. Lek Ocrevus takođe znatno povećava mogućnost da kod pacijenta neće biti dokaza o aktivnosti bolesti (lezije na mozgu, relapsi i pogoršanje invaliditeta).
• Kod primarne progresivne multiple skleroze (PPMS), lek Ocrevus pomaže da se uspori napredovanje bolesti i smanji usporavanje brzine hodanja.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na okrelizumab ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene

u odeljku 6);

• ako trenutno imate infekciju;
• ako Vam je rečeno da imate velikih problema sa imunskim sistemom;
• ako imate rak.

Ukoliko niste sasvim sigurni, obratite se svom lekaru pre nego što primite lek Ocrevus.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Ocrevus ukoliko nešto od sledećeg odnosi na Vas. Vaš lekar može odlučiti da odloži Vašu terapiju lekom Ocrevus, ili može odlučiti da ne možete da primate lek Ocrevus ukoliko:

• imate infekciju. Vaš lekar će sačekati da infekcija prođe pre nego što Vam da lek Ocrevus.
• ste nekada imali hepatitis B ili ste nosilac virusa hepatitisa B. To je zato što lekovi kao što je lek Ocrevus mogu da dovedu to toga da virus hepatitisa B postane ponovo aktivan. Pre Vaše terapije lekom Ocrevus, Vaš lekar će proveriti da li ste u riziku od infekcije hepatitisom B. Pacijentima koji su nekada imali hepatitis B ili su nosioci virusa hepatitisa B biće urađena analiza krvi, a njihovo stanje pratiće lekar zbog pojave infekcije hepatitisom B.
• imate rak ili ste nekada imali rak. Vaš lekar može odlučiti da odloži Vašu terapiju lekom Ocrevus.

Dejstvo na imunski sistem:

• Bolesti koje utiču na Vaš imunski sistem: ukoliko imate drugu bolest koja deluje na imunski sistem. Možda nećete moći da primate lek Ocrevus.
• Lekovi koji utiču na Vaš imunski sistem: ukoliko ste nekada uzeli, uzimate ili planirate da uzimate lekove koji deluju na imunski sistem – kao što su hemioterapija, imunosupresivi ili drugi lekovi za lečenje multiple skleroze. Vaš lekar može odlučiti da odloži Vašu terapiju lekom Ocrevus ili od Vas može zatražiti da prekinete sa uzimanjem tih lekova pre početka terapije lekom Ocrevus. Za više informacija u nastavku vidite deo „Drugi lekovi i lek Ocrevus“.

Reakcije na infuziju

• Reakcije na infuziju su najčešća neželjena dejstva terapije lekom Ocrevus.
• Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko imate bilo kakve reakcije na infuziju (vidite spisak reakcija na infuziju u odeljku 4). Do reakcija na infuziju može doći tokom infuzije ili najduže 24 časa nakon infuzije.
• Kako bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju, Vaš lekar će Vam dati druge lekove pre svake infuzije leka Ocrevus (vidite odeljak 3) i pažljivo će nadzirati Vaše stanje tokom infuzije i najmanje jedan sat nakon što Vam je data infuzija.

Infekcije

• Ukoliko mislite da imate infekciju, obratite se svom lekaru pre nego što primite lek Ocrevus. Vaš lekar će sačekati da infekcija prođe pre nego što Vam primeni lek Ocrevus.
• Uz upotrebu leka Ocrevus lakše možete dobiti infekciju. Do toga dolazi zato što ćelije imunskog sistema koje lek Ocrevus cilja takođe pomažu u borbi protiv infekcije.
• Pre nego što počnete terapiju lekom Ocrevus i pre naknadnih infuzija, Vaš lekar može zatražiti da Vam se uradi analiza krvi kako bi se proverilo stanje Vašeg imunskog sistema, jer infekcije se mogu češće javljati u slučaju velikih problema sa imunskim sistemom.
• Ukoliko primate terapiju lekom Ocrevus zbog primarne progresivne multiple skleroze, i ukoliko imate teškoće sa gutanjem, lek Ocrevus može povećati rizik od teškog zapaljenja pluća.
• Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih znakova infekcije tokom ili nakon terapije lekom Ocrevus:
• povišena telesna temperatura ili drhtavica,
• uporan kašalj,
• herpes (kao što su plikovi, osip ili genitalni plikovi/ranice).
• Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko smatrate da se multipla skleroza pogoršava ili ukoliko primetite bilo koji novi simptom. To treba da uradite zbog veoma retke i životno ugrožavajuće infekcije mozga koja se naziva „progresivna multifokalna leukoencefalopatija“

(PML), a koja može da izazove simptome slične simptomima multiple skleroze. PML se može pojaviti kod pacijenata koji primaju lek Ocrevus.

• Obavestite svog partnera ili negovatelja o terapiji lekom Ocrevus. Oni mogu primetiti simptome PML koje Vi ne primećujete, kao što su problemi sa pamćenjem, problemi u razmišljanju, poteškoće u hodu, gubitak vida, promene u načinu na koji pričate, a možda će biti potrebno da Vaš lekar sve to ispita.

Vakcinacije

• Obavestite svog lekara ukoliko ste nedavno primili neku vakcinu ili ćete možda primiti vakcinu u bližoj budućnosti.
• Tokom terapije lekom Ocrevus ne treba da primate žive ili žive atenuisane vakcine (na primer BCG za tuberkulozu ili vakcine protiv žute groznice).
• Vaš lekar može preporučiti da se vakcinišete protiv sezonskog gripa.
• Vaš lekar će proveriti da li Vam je potrebna vakcinacija pre početka terapije lekom Ocrevus. Bilo koja vrsta vakcinacije treba da bude izvršena najmanje 6 nedelja pre početka terapije lekom Ocrevus.

Deca i adolescenti

Lek Ocrevus nije namenjen za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Razlog je što lek još nije ispitan u toj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Ocrevus

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno obavestite svog lekara ukoliko:

• ste nekada uzeli, uzimate ili planirate da uzimate lekove koji deluju na imunski sistem – kao što su hemioterapija, imunosupresivi ili drugi lekovi za lečenje multiple skleroze. Dejstvo tih lekova zajedno sa lekom Ocrevus na imunski sistem može biti previše jako. Vaš lekar može odlučiti da odloži Vašu terapiju lekom Ocrevus ili od Vas može zatražiti da prekinete sa uzimanjem tih lekova pre početka terapije lekom Ocrevus.
• uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska. Lek Ocrevus može da snizi krvni pritisak. Vaš lekar može od Vas zatražiti da prekinete da uzimate lekove za krvni pritisak 12 sati pre svake infuzije leka Ocrevus.

Porazgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Ocrevus ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni).

Trudnoća i dojenje Trudnoća

• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek. Lek Ocrevus može da prođe kroz posteljicu i utiče na Vašu bebu.
• Nemojte primati lek Ocrevus ako ste trudni, osim ukoliko o tome niste razgovarali sa svojim lekarom. Vaš lekar će razmotriti kolika je korist od primene leka Ocrevus u poređenju sa rizikom za Vašu bebu.
• Razgovarajte sa Vašim lekarom pre vakcinisanja Vaše bebe.

Kontracepcija za žene

Žene koje bi mogle da zatrudne, moraju da koriste kontracepciju:

• tokom terapije lekom Ocrevus i
• 12 meseci nakon poslednje infuzije leka Ocrevus.

Dojenje

Nemojte da dojite dok primate terapiju lekom Ocrevus. Lek Ocrevus može da prođe u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li lek Ocrevus može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja alatima ili mašinama.

Vaš lekar će Vam reći da li Vaša multipla skleroza može da utiče na sposobnost da vozite ili da bezbedno rukujete alatima ili mašinama.

Lek Ocrevus sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. u suštini je bez natrijuma.

Lek Ocrevus će Vam primeniti lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva sa primenom ove terapije.

Oni će pažljivo pratiti Vaše stanje dok primate lek. To će raditi, jer se možda mogu pojaviti neželjena dejstva. Lek Ocrevus ćete uvek dobijati kap po kap (infuzija u venu).

Lekovi koje ćete primiti pre nego što Vam bude dat lek Ocrevus

Pre nego što primite lek Ocrevus, primićete druge lekove za sprečavanje ili smanjivanje mogućih neželjenih dejstava kao što su reakcije na infuziju (o reakcijama na infuziju vidite u odeljcima 2 i 4).

Primićete kortikosteroid i antihistaminik pre svake infuzije, a možda ćete primiti i lekove za sniženje telesne temperature.

Koliku količinu leka Ocrevus ćete primati i koliko često

Primaćete ukupnu dozu od 600 mg leka Ocrevus svakih 6 meseci.

• Prva doza od 600 mg leka Ocrevus biće Vam primenjena u 2 odvojene infuzije (svaka od po 300 mg), u razmaku od 2 nedelje. Svaka infuzija trajaće oko 2 sata i 30 minuta.
• Sledeće doze od 600 mg leka Ocrevus biće primenjene u vidu jedne infuzije. Zavisno od brzine kojom će se primenjivati naredna infuzija, svaka infuzija trajaće oko 3 sata i 30 minuta ili 2 sata.

Kako se primenjuje lek Ocrevus

• Lek Ocrevus će Vam primeniti lekar ili medicinska sestra. Biće Vam primenjen kao infuzija u venu (intravenska infuzija).
• Vaše stanje biće pažljivo praćeno dok primate lek Ocrevus i najmanje 1 sat nakon što infuzija bude završena. To se radi, jer se možda mogu pojaviti neželjena dejstva kao što su reakcije na infuziju. Infuzija se može usporiti, privremeno zaustaviti ili trajno prekinuti ukoliko imate reakciju na infuziju, u zavisnosti od toga koliko je ozbiljna (o reakcijama na infuziju vidite u odeljcima 2 i 4).

Ako ste zaboravili da primite lek Ocrevus

• Ukoliko propustite infuziju leka Ocrevus, razgovarajte sa svojim lekarom kako biste se dogovorili oko toga da je primite što pre moguće. Nemojte da čekate do sledeće planirane infuzije.
• Kako biste imali potpunu korist od leka Ocrevus, važno je da primite svaku infuziju na vreme.

Ako naglo prestanete da primate lek Ocrevus

• Važno je da sa terapijom nastavite sve dok Vi i Vaš lekar smatrate da Vam pomaže.
• Neka neželjena dejstva mogu biti povezana sa malim brojem B-ćelija. Nakon što prekinete da primate terapiju lekom Ocrevus, i dalje se kod Vas mogu javljati neželjena dejstva sve dok se broj B-ćelija ne vrati na normalu. B-ćelije u Vašoj krvi će se postepeno vraćati na normalne vrednosti. Za to može biti potrebno od šest meseci do dve i po godine, ili u retkim slučajevima, i do nekoliko godina.
• Pre nego počnete da primate bilo koje druge lekove, obavestite svog lekara o tome kada ste primili poslednju dozu leka Ocrevus.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Pri upotrebi leka Ocrevus zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

Ozbiljna neželjena dejstva:

Reakcije na infuziju

• Reakcije na infuziju su najčešća neželjena dejstva terapije lekom Ocrevus (veoma česta: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). U većini slučajeva, to su blage reakcije, ali može doći i do nekih težih reakcija.
• Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko se kod Vas jave bilo kakvi znaci ili simptomi reakcija na infuziju tokom infuzije ili najduže 24 časa nakon infuzije. Simptomi mogu da budu neki od sledećih, ali nisu na njih i ograničeni:
• svrab kože
• osip
• koprivnjača
• crvenilo kože
• iritacija ili bol u grlu
• nedostatak daha
• oticanje grla
• naleti crvenila
• nizak krvni pritisak
• povišena telesna temperatura
• osećaj zamora
• glavobolja
• ošamućenost
• mučnina
• ubrzan rad srca
• Ukoliko imate reakciju na infuziju, primaćete lekove kako bi se reakcija smirila, a možda će i biti neophodno da se infuzija uspori ili zaustavi. Kada prestane reakcija, infuzija može da se nastavi. Ukoliko je reakcija na infuziju životno ugrožavajuća, Vaš lekar će trajno prekinuti Vašu terapiju lekom Ocrevus.

Infekcije

• Uz upotrebu leka Ocrevus lakše možete dobiti infekciju. Sledeće infekcije primećene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih lekom Ocrevus:

Veoma česte (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• bol u grlu i curenje iz nosa (infekcije gornjeg respiratornog trakta)
• prehlada

Česte (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcija sinusa
• bronhitis (zapaljenje bronhija)
• herpes infekcija (ranice/plikovi ili osip na koži)
• infekcija želuca i creva (gastroenteritis)
• infekcija respiratornog trakta
• virusna infekcija
• infekcija kože (celulitis) Neke od njih mogu biti teške.
• Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko primetite bilo koji od ovih znakova infekcije:
• povišena telesna temperatura ili drhtavica
• uporan kašalj
• herpes (kao što su plikovi, osip ili genitalni plikovi/ranice)

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjena vrednost posebnih proteina u krvi (imunoglobulina) koji pomažu u zaštiti od infekcije

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• iscedak iz oka, praćen svrabom, crvenilom i oticanjem (konjuktivitis)
• kašalj
• nakupljanje guste sluzi u nosu, grlu ili grudima
• smanjen broj jednog tipa belih krvnih zrnaca (neutropenija)

Nepoznata (nije poznato koliko često se ova neželjena dejstva javljaju)

• smanjenje broja belih krvnih zrnaca, koje može biti odloženo

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Lek Ocrevus čuvaju zdravstveni radnici u bolnici ili na klinici u sledećim uslovima:

• Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece;
• Ovaj lek se ne sme koristiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici na bočici nakon

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca;

• Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonska kutija) radi zaštite od svetlosti.

Lek Ocrevus se mora razblažiti pre upotrebe. Razblaživanje će izvršiti zdravstveni radnik. Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga 8 sati na sobnoj temperaturi, osim ukoliko je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je okrelizumab.

Jedna bočica sadrži 300 mg okrelizumaba u 10 mL u koncentraciji od 30 mg/mL. Koncentracija leka nakon razblaživanja iznosi oko 1,2 mg/mL.

Pomoćne supstance su: natrijum-acetat, trihidrat (videti deo "Lek Ocrevus sadrži natrijum" u odeljku 2); sirćetna kiselina, glacijalna; trehaloza, dihidrat; polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Ocrevus i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Lek Ocrevus je bistar do blago opalescentan rastvor, bezbojan do bledobraon boje.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (bezbojno staklo tip I) koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

000457261 2023 59010 007 000 515 002 04 001 od 18.01.2024.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Pročitati Sažetak karakteristika leka radi dodatnih informacija.

Kako bi se unapredilo praćenje bioloških lekova, u kartonu pacijenta potrebno je jasno zabeležiti zaštićeni naziv i broj serije primenjenog leka.

Doziranje

• Početna doza

Početna doza od 600 mg daje se u vidu dve odvojene intravenske infuzije; prvo kao infuzija od 300 mg, a nakon dve nedelje i druga infuzija od 300 mg.

• Naredne doze

Nakon toga, naredne doze okrelizumaba daju se kao jedna intravenska infuzija od 600 mg svakih 6 meseci (videti Tabelu 1). Prvu narednu dozu od 600 mg treba dati šest meseci nakon prve infuzije početne doze. Između svake doze okrelizumaba treba da prođe najmanje 5 meseci.

Slika 1: Doza i raspored davanja leka Ocrevus

Zbrinjavanje reakcija na infuziju pre infuzije

• Terapiju treba da započnu i nadziru iskusni zdravstveni radnici koji imaju pristup odgovarajućoj medicinskoj potpori za postupanje u slučaju teških reakcija kao što su reakcije na infuziju (IRRs), reakcije preosetljivosti odnosno anafilaktičke reakcije.
• Premedikacija za reakcije na infuziju

Sledeće dve vrste premedikacije neophodno je dati pre svake infuzije okrelizumaba kako bi se smanjili učestalost i težina reakcija na infuziju:

-100 mg intravenski metilprednizolona (ili ekvivalenta), otprilike 30 minuta pre svake infuzije;

-antihistaminik otprilike 30–60 minuta pre svake infuzije;

Osim toga, može se razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr. paracetamolom) otprilike 30–60 minuta pre svake infuzije.

• Kao simptom reakcije na infuziju, hipotenzija se može javiti tokom infuzije. Stoga je potrebno razmotriti izbegavanje svih vrsta antihipertenzivne terapije u periodu od 12 sati pre i tokom infuzije leka Ocrevus. Pacijenti sa anamnezom kongestivne srčane insuficijencije (Njujorško udruženje za bolesti srca III i IV) nisu proučavani;

Uputstva za razblaživanje

• Lek treba da pripremi zdravstveni radnik primenom aseptične tehnike. Ne mućkajte bočicu. Za pripremu razblaženog rastvora za infuziju treba koristiti sterilnu iglu i špric.
• Lek je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.
• Koncentrat može da sadrži fine providne i/ili reflektujuće čestice koje se povezuju sa povećanom opalescencijom. Koncentrat se ne sme koristiti ukoliko je obezbojen ili ukoliko sadrži strane čestice.
• Lek se mora razblažiti pre primene. Rastvori leka za intravensku primenu pripremaju se razblaživanjem koncentrata u kesi za infuziju koja sadrži izotonični natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za

injekciju (300 mg/250 mL ili 600 mg/500 mL), do konačne koncentracije okrelizumaba od približno 1,2 mg/mL.

• Razblažen rastvor za infuziju mora se dati putem seta za infuziju koji ima ugrađen linijski (engl. in-line) filter sa porama veličine 0,2 ili 0,22 mikrona.
• Pre početka intravenske infuzije, neophodno je da kesa za infuziju dostigne sobnu temperaturu kako bi se izbegla reakcija na infuziju zbog primene infuzije niske temperature.

Način primene

• Nakon razblaženja, lek se primenjuje kao intravenska infuzija kroz posebnu liniju.
• Infuzije ne treba davati u obliku brze intravenske ili bolus injekcije.

Tabela 1: Doza i raspored primene

Postupanje u slučaju reakcija na infuziju tokom i nakon infuzije

Pacijente treba posmatrati tokom infuzije i najmanje sat vremena nakon završetka infuzije.

Tokom infuzije

• Prilagođavanje infuzije u slučaju reakcije na infuziju

U slučaju da tokom infuzije dođe do reakcije na infuziju, pogledajte sledeće informacije o podešavanju.

Reakcije na infuziju koje su opasne po život

Ukoliko postoje znaci reakcije na infuziju koja je opasna po život ili može da dovede do invaliditeta, kao što su akutna hipersenzitivnost ili akutni respiratorni distres sindrom, infuzija se mora odmah prekinuti, a pacijent treba da primi odgovarajuću terapiju. Kod takvih pacijenata infuzija se mora trajno obustaviti (vidite odeljak 4.3 Sažetka karatketistika leka).

Teške reakcije na infuziju

Ukoliko se kod pacijenta javi teška reakcija na infuziju (kao što je dispneja) ili kompleks simptoma: crvenilo, povišena telesna temperatura i bol u grlu, infuziju treba odmah prekinuti, a pacijentu dati simptomatsku terapiju. Infuziju treba ponovo započeti tek nakon što se svi simptomi povuku. Početna brzina infuzije pri ponovnom davanju leka treba da bude polovina brzine infuzije u trenutku pojave reakcije. Za naredne infuzije nije potrebno prilagođavanje, osim ukoliko se kod pacijenta ne javi reakcija na infuziju.

Blage do umerene reakcije na infuziju

Ukoliko se kod pacijenta javi blaga do umerena reakcija na infuziju (npr. glavobolja), brzinu infuzije treba smanjiti na polovinu brzine na početku događaja. Ovu smanjenu brzinu treba održavati najmanje 30 minuta. Ukoliko se infuzija dobro podnosi, brzina se onda može povećati u skladu sa početnom brzinom infuzije primenjene za tog pacijenta. Za dalje nove infuzije nije potrebno prilagođavanje infuzije, osim ukoliko se kod pacijenta ne javi reakcija na infuziju.

• Pacijentima kod kojih dođe do pojave teških plućnih simptoma, kao što su bronhospazam ili pogoršanje astme, infuzija se mora odmah i trajno prekinuti. Nakon davanja simptomatske terapije, pacijenta je neophodno pratiti sve dok plućni simptomi ne budu otklonjeni jer početno poboljšanje u pogledu kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem.
• Preosteljivost je nekada teško razlikovati od reakcije na infuziju što se tiče simptoma. Ukoliko se tokom infuzije posumnja da je došlo do reakcije preosetljivosti, infuzija se mora odmah i trajno prekinuti.

Nakon infuzije

• Pacijente treba nadzirati najmanje sat vremena nakon završetka infuzije, zbog eventualne pojave simptoma reakcije na infuziju.
• Lekari treba da upozore pacijente da se reakcija na infuziju može pojaviti u roku od 24 sata nakon infuzije.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica

2 godine

Razblažen rastvor za intravensku infuziju

• Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i nakon toga tokom 8 sati na sobnoj temperaturi.
• Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i nakon toga 8 sati na sobnoj temperaturi, osim ukoliko je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.
• U slučaju da se intravenska infuzija ne može završiti istog dana, preostali rastvor treba baciti.