Normosang® 25mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lečenje akutnih napada hepatičke porfirije (akutne intermitentne porfirije, porfirija varijegate, hereditarne koproporfirije).

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 3 mg/kg, jednom dnevno tokom četiri dana, razblaženo u 100 mL 0,9% rastvora natrijum hlorida u staklenoj boci i primenjeno intravenski tokom najmanje 30 minuta u veliku antebrahijalnu ili gornju ili donju šuplju venu koristeći filter.

Maksimalna doza je 250 mg (1 ampula) dnevno.

Izuzetno, ako nije postignut željeni efekat nakon prvog ciklusa, lečenje se može ponoviti uz strogi biohemijski nadzor.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagoditi dozu.

Deca i adolescenti

Napadi porfirije su retki kod dece, ali ograničeno iskustvo u tirozinemiji upućuje da je primena kod dece sigurna u dozi do 3 mg/kg dnevno tokom 4 dana, uz iste mere predostrožnosti kao i kod odraslih.

Način primene

Rastvor treba primeniti u veliku venu podlaktice ili gornju ili donju šuplju venu tokom barem 30 minuta. Nakon primene infuzije, venu treba isprati sa 100 mL 0,9 % rastvora natrijum hlorida. Preporučuje se da se

inicijalno vena ispere sa 3 do 4 bolus injekcije od po 10 mL 0,9 % natrijum hlorida, nakon čega se preostala zapremina fiziološkog rastvora može primenjivati putem infuzije tokom 10-15 minuta.

Za uputstva o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pre početka terapije, potrebno je potvrditi da se radi o napadu hepatičke porfirije na osnovu kliničkih i bioloških kriterijuma:

• porodične ili lične anamneze;
• kliničkih znakova;
• kvantitativnog određivanja delta-amino-levulinske kiseline i porfobilinogena u urinu (umesto klasičnih WATSON-SCHWARZ ili HOESCH testova, koji su manje pouzdani).

Delotvornost leka Normosang je bolja ako se lečenje započne što ranije nakon početka napada.

Nakon infuzije leka Normosang, javljaju se bol u abdomenu i drugi gastrointestinalni simptomi koji se povlače najčešće u roku od 2 do 4 dana. Neurološke komplikacije (paraliza i psihološki poremećaji) se slabije javljaju.

Kako su napadi porfirije često udruženi sa različitim kardiovaskularnim i neurološkim simptomima, odgovarajući nadzor pacijenta mora biti obezbeđen.

Važno je upozoriti pacijenta da bi se napad mogao pogoršati ili izazvati ako gladuje ili uzima određene lekove (naročito estrogene, barbiturate i stereoide), jer povećavajući potrebu za hemom u jetri indirektno indukuju aktivnost sintetaze delta-amino-levulinske kiseline.

Pošto je razblaženi rastvor hipertoničan, treba ga primeniti samo kao laganu intravensku infuziju. Da bi se sprečila iritacija vene, infuziju treba primeniti tokom najmanje 30 minuta u veliku venu podlaktice ili u gornju ili donju šuplju venu.

Nakon primene leka Normosang, moguća je tromboza vene u koju se lek primenjivao. Prijavljeno je nekoliko slučajeva koji opisuju trombozu gornje i donje šuplje vene i njihovih glavnih pritoka (ilijačne i subklavikalne vene). Rizik od tromboze gornje i donje šuplje vene se ne može isključiti.

Nakon višekratnih primena leka zabeležene su promene na perifernim venama zbog čega je onemogućena upotreba ovih vena za sledeće infuzije što može zahtevati primenu leka centralnim venskim putem. Zbog navedenog, preporučuje se ispiranje vene sa 100 mL 0,9 % rastvora natrijum hlorida, nakon infuzije.

Ukoliko je intravenska kanila na mestu duži period, zbog mehaničke iritacije kao i zbog iritacije usled injekcione tečnosti, može doći do vaskularnog oštećenja i ekstravazacije.

Testirajte kanilu pre infuzije leka Normosang i redovno tokom primene infuzije. U slučaju ekstravazacije, može doći do obezbojavanja kože.

Nakon višekratne primene leka zabeležno je i povećanje koncentracije serumskog feritina. Preporučuje se redovno praćenje serumskog feritina kako bi se pratile zalihe gvožđa u telu. Ako je potrebno, treba preduzeti i druge dijagnostičke i terapijske mere.

Tamna boja leka Normosang može prouzrokovati neuobičajenu boju plazme.

Standardne mere sprečavanja infekcija kao posledica primene preparata iz humanekrvi ili plazme uključuju selekciju donora, testiranje pojedinih donacija na specifične markere za infekcije i uključivanje efektivnih proizvodnih procesa za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Uprkos tome, pri primeni preparata humane krvi ili plazme, prenos infektivnog materijala se ne može u potpunosti ukloniti, a uključuje i nepoznate ili novonastale viruse i druge patogene.

Mere koje se sprovode smatraju se efikasnim protiv virusa sa spoljašnjim omotačem, kao što su HIV, HBV i HBC virusi.

Preporučuje se da se pri svakoj primeni leka Normosang koji se primeni pacijentu zabeleži ime pacijenta i serijski broj leka kako bi se održala veza između pacijenta i primenjene serije leka.

Jedna ampula leka Normosang od 10 mL sadrži 1 g etanola (96 %). To može biti štetno za pacijente koji imaju: oštećenu funkciju jetre, epilepsiju, oštećenje funkcije mozga i koji pate od alkoholizma. Takođe, može biti štetno za trudnice i za decu. Sadržaj etanola u leku Normosang može promeniti ili povećati efekat drugih lekova.

Lek Normosang ne treba primenjivati preventivno, zbog ograničenih podataka o primeni i zbog toga što je dugotrajna primena povezana sa rizikom nagomilavanja gvožđa (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva).

Uz lečenje lekom Normosang preporučuje se i primena drugih dodatnih mera kao što su eliminacija uzročnih faktora i obezbeđivanje dovoljne količine ugljenih hidrata.

U toku lečenja sa lekom Normosang raste aktivnost enzima citohroma P450. Istovremena primena lekova Normosang i lekova koji se metabolišu pomoću enzima citohroma P450 (kao što su estrogeni, barbiturati i stereoidi) može se ubrzati njihov metabolizam i smanjiti sistemska izloženost.

Trudnoća

Zbog nedostatka specifičnih podataka, iz pretkliničkih i kliničkih studija, rizik od primene leka tokom trudnoće nije definisan. Do danas nisu zabeleženi štetni efekti na novorođenčad čije su majke tokom trudnoće koristile lek Normosang.

Dojenje

Uticaj leka Normosang kod žena koje doje nije ispitivan. Kako se brojni lekovi izlučuju u majčino mleko, prilikom primene leka Normosang, tokom dojenja, treba biti na oprezu.

Zbog nedostatka odgovarajućih podataka, ne preporučuje se primena leka Normosang tokom trudnoće i dojenja, osim ako nije opravdano neophodna.

Nema dokaza da lek Normosang utiče na sposobnost prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su reakcije na mestu primene infuzije koja su češća ako se infuzija primenjuje u venu koja je premala (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Neželjena dejstva na lek navedena su prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je prikazana kao: Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek); Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek); Povremena neželjena

dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek); Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek); Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji imunskog sistema

Retka: anafilaktoidna reakcija, preosetljivost (kao što su medikamentozni dermatitis i edem jezika).

Poremećaji nervnog sistema

Nepoznato: glavobolja

Vaskularni poremećaji

Veoma česta: slab pristup venama.

Nepoznato: tromboza na mestu primene, venska tromboza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Česta: flebitis na mestu primene infuzije, bol na mestu primene infuzije, otok na mestu primene infuzije

Retka: groznica

Nepoznato: eritem na mestu primene, pruritus na mestu primene, nekroza na mestu primene

Ispitivanja

Povremena: porast feritina u serumu.

Nepoznato: povećanje kreatinina u krvi

Povećanje koncentracije serumskog feritina prijavljivani su posle nekoliko godina lečenja sa ponovljenim infuzijama, što je pokazatelj viška gvožđa (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznato: obezbojavanje kože. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U ispitivanjima sprovedenim na životinjama, akutno primenjene visoke doze leka Normosang izazvale su toksična oštećenja jetre. Doze deset puta jače od preporučenih ljudskih doza dovode do sniženja krvnog pritiska kod pacova. Visoke doze mogu prouzrokovati poremećaj hemostaze.

Lek Normosang sadrži 4000 mg propilenglikola po ampuli od 10 mL. Propilenglikol u visokim dozama može prouzrokovati neželjena dejstva na centralni nervni sistem, laktičnu acidozu, oštećenja bubrega i jetre, povećanje osmolarnosti plazme i hemolitičke reakcije.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja sa lekom Normosang:

• Kod jedne pacijentkinje se javilo blago povraćanje, bol i otečenost podlaktice (na mestu primene) i oporavila se bez neočekivanih događaja;
• Kod drugog pacijenta koji je primio 10 ampula leka Normosang (2500 mg humanog hemina), u jednoj infuziji, došlo je do fulminantne hepatične insuficijencije;
• Jedan pacijent sa istorijom hronične hepatične insuficijencije koji je primio 4 ampule leka Normosang (1000 mg humanog hemina) doživeo je akutnu insuficijenciju jetre što je zahtevalo transplantaciju jetre;
• Jedan pacijent je primio 12 ampula leka Normosang (3000 mg humanog hemina), u toku dva dana, što je prouzrokovalo hiperbilirubinemiju, anemiju i generalizovanu hemoragičnu dijatezu. Efekti su trajali nekoliko dana nakon primene, ali se pacijent oporavio bez posledica.

Takođe, prijavljeno je da je primena visoke doze hematina (1000 mg), drugog oblika hema, prouzrokovala prolazni prestanak rada bubrega kod jednog pacijenta.

Parametre zgrušavanja krvi, funkciju jetre, bubrega i pankreasa, treba pažljivo pratiti do njihove normalizacije.

Takođe, potrebno je uraditi kardiovaskularni monitoring (mogućnost aritmije).

Terapijske mere

• Potrebno je primeniti infuzije albumina da bi se vezao slobodan i potencijalno reaktivan hemin.
• Primena aktivnog uglja će prekinuti enterohepatičku recirkulaciju hema.
• Hemodijaliza je neophodna da bi se eliminisao propilenglikol.

Farmakoterapijska grupa: Ostali hematološki agensi

ATC šifra: BO6AB

Hem arginat je indikovan za hepatičku porfiriju (akutnu intermitentnu porfiriju, varijegatnu porfiriju i hereditarnu koproporfiriju). Navedene porfirije karakteriše postojanje poremećaja enzima koji deluju u sintezi hema što prouzrokuje:

• deficit hema potrebnog za sintezu različitih hemoproteina.
• uglavnom, akumulaciju prekursora hema ispred metaboličkog bloka, koji su direktno ili indirektno toksični za organizam.

Primenom hemina smanjuje se deficit hema što povratnom reakcijom prouzrokuje supresiju aktivnosti enzima delta-amino-lavulinske sintetaze (ključnog enzima u sintezi porfirina), koji zatim smanjuje proizvodnju porfirina i toksičnih prekursora hema. Hemin doprinosi ponovnom uspostavljanju normalnog nivoa hemoproteina i respiratornih pigmenata jer ispravlja biološke poremećaje koji nastaju kod pacijenta obolelih od porfirije. Kako je bioraspoloživost hemin arginata uporediva sa bioraspoloživošću methemalbumina, prirodnog transportera hema, on je efikasan i tokom remisije, i tokom akutnog napada. U oba slučaja, ali osobito tokom akutnog napada, infuzije hemina će verovatno ispraviti izlučivanje delta- amino-levulinske kiseline i porfobilinogena, dva glavna prekursora čija je akumulacija karakteristična za bolest. To se odnosi i na akutnu intermitentnu i na varijegatnu porfiriju.

Za razliku od starijih galenskih preparata, infuzija hemin arginata ne prouzrokuje značajne promene u parametrima koagulacije i fibrinolize kod zdravih dobrovoljaca. Svi navedeni parametri ostaju nepromenjeni, izuzev koncentracije faktora IX i X, čija se vrednost privremeno smanji za 10 do 15 %.

Nakon intravenske infuzije hemina (3 mg/kg), kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od porfirije, zabeleženi su sledeći farmakokinetički parametri (srednja vrednost ± SD):

• C(o) 60.0 ± 17 mikrograma/mL
• t½ eliminacije ,8 ± 1,6 sati
• Ukupan klirens plazme 3,7 ± 1,2 mL/min
• Volumen distribucije 3,4 ± 0,9 L

Nakon ponovljene infuzije, poluvreme eliminacije hema u organizmu raste. Nakon četvrte infuzije, može se povećati i na 18,1 sati.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti nakon jedne doze i ponovljenog doziranja, mutagenosti i imunogenosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Obzirom na humano poreklo leka Normosang, pretklinička ispitivanja prilikom dugotrajnog lečenja nisu sprovedena, zbog čega nisu istraženi karcinogeni potencijal i toksični uticaj na reprodukciju.

Arginin, Etanol 96%, Propilenglikol,

Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa onima navedenim u odeljku 6.6.

2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Lek je u fizičko-hemijskom pogledu nakon razblaživanja stabilan 1 sat. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se nakon razblaživanja treba odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati na temperaturi (2°C - 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3

Unutrašnje pakovanje je ampula (staklo tip I ). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 ampule i Uputstvo za lek.

Priprema rastvora

Lek Normosang, upakovan u ampuli, treba razblažiti neposredno pre primene u 100 mL 0,9 % rastvora natrijum hlorida, u staklenoj boci. Potrebna količina leka, izračunata na osnovu težine pacijenta, se prebacuje u staklenu bocu iz ampule. Razblaženi rastvor treba da se priprema u staklenoj boci zbog nešto brže razgradnje hemina u PVC plastičnom kontejneru.

Nemojte pripremati više od jedne ampule na dan.

Rastvor treba iskoristiti u toku prvog sata nakon razblaženja.

Kako je rastvor leka Normosang tamno obojen i nakon razbalaženja, vrlo je teško vizuelno proveriti prisustvo čestica u suspenziji. Zbog napred navedenog, preporučuje se upotreba seta infuzije sa filterom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Normosang sadrži aktivnu supstancu humani hemin, supstancu koja se dobija iz humane krvi.

Lek Normosang se koristi u lečenju naglih napada koji se javljaju kod pacijenata obolelih od akutne porfirije jetre. Bolest se karakteriše akumulacijom određenih jedinjenja (uključujući porfirine i njihove toksične prekursore) u jetri.

Postoje tri vrste hepatičke porfirije čiji su medicinski nazivi: akutna intermitentna porfirija, porfirija variegata i hereditarna koproporfirija. Akumulacija gore navedenih jedinjenja dovodi do simptoma bolesti uključujući i bol (uglavnom stomaka, leđa i bedara), mučninu, povraćanje i konstipaciju (otežano pražnjenje creva).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu humani hemin ili bilo koju drugu od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.).

Upozorenja i mere opreza

Pre lečenja sa lekom Normosang, Vaš lekar mora da potvrdi da se radi o akutnom napadu hepatičke porfirije na osnovu kliničkih i bioloških kriterijuma:

• istorije Vaše bolesti ili bolesti Vaše porodice ;
• kliničkih znakova;
• količine delta-amino-levulinske kiseline i porfobilinogena (specifičnih markera bolesti) u urinu.

Delotvornost leka Normosang je bolja ako se lečenje započne što ranije nakon početka napada.

Kao rezultat infuzije leka Normosang bol u stomaku i drugi gastrointestinalni simptomi nestaju u toku 2 do 4 dana. Na neurološke komplikacije (paralizu i psihološke poremećaje) lek slabije deluje.

Vaše stanje će biti pažljivo praćeno tokom lečenja jer su napadi akutne porfirije često praćeni udruženi sa različitim delovanjem na srce i krvotok, kao i na nervni sistem.

Nemojte:

• iznenada menjati svoju uobičajenu ishranu, posebno nemojte praviti velike razmake između obroka;
• uzimati lekove ili supstance kao što su estrogeni (npr. oralni lekovi za kontracepciju), barbiturati (lekovi koji Vam pomažu da spavate i lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije) ili stereoide (lekovi slični hormonima), jer to može prouzrokovati napad ili može pogoršati napad.

Posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom, u vezi sa tim, koje lekove i supstance ne smete uzimati (ni sada ni u budućnosti).

Da bi se sprečila iritacija vene, rastvor treba biti primenjen kao infuzija u veliku venu (krvni sud) ruke ili venu grudnog koša, tokom perioda od najmanje 30 minuta. Nakon infuzije venu treba isprati fiziološkim rastvorom.

Krvni ugrušak (poznat kao „venska tromboza“) može da blokira venu u koju je bila primenjena infuzija.

Ukoliko je kanila na mestu duži period, može doći do oštećenja vena i dovesti do neželjene migracije leka Normosang van vene (ekstravazacija). Ova migracija leka može da dovede do obezbojavanja kože.

Da bi se smanjio rizik od ekstravazacije, medicinska sestra/lekar će testirati Vašu kanilu pre infuzije i redovno će je proveravati tokom infuzije.

Infuzija leka Normosang može prouzrokovati neuobičajenu boju krvi.

Da bi se smanjio rizik od povećanja jedinjenja gvožđa, lek Normosang se ne sme primenjivati u prevenciji napada akutne hepatičke porfirije.

Lek Normosang sadrži gvožđe. Ponekad može doći do nakupljanja gvožđa u telu ukoliko se lek Normosang primenjuje tokom nekoliko godina. Vaš lekar može s vremena na vreme da uradi analizu krvi radi provere nivoa gvožđa u Vašem telu.

Standardne mere za prevenciju infekcija usled primene lekova, koji su dobijeni iz humane krvi ili plazme, uključuju selekciju donora, analizu pojedinačnih donacija na specifične markere infekcije i uvođenje efektivnih proizvodnih postupaka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Uprkos ovome, kada se primenjuju lekovi poreklom iz humane krvi ili plazme, verovatnoća prenosa infektivnih agenasa ne može se u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi i na nepoznate ili novonastale viruse, i druge patogene.

Preduzete mere se smatraju efektivnim za viruse sa omotačem kao što su HIV, HBV i HCV.

Strogo je preporučljlivo da se pri svakoj primeni leka Normosang zabeleži ime i broj serije leka kako bi se održala veza između pacijenta i serije leka.

Drugi lekovi i Normosang

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Nemojte uzimati lekove ili supstance kao što su estrogeni (npr. oralni lekovi za kontracepciju), barbiturati (lekovi koji Vam pomažu da spavate i lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije) ili stereoide (lekovi slični hormonima), jer to može izazvati ili pogoršati ovo stanje.

Trudnoća i dojenje

Nije poznato da li postoji rizik za korišćenje leka u toku trudnoće. Međutim, majke koje su koristile lek tokom trudnoće rodile su zdravu decu.

Ako ste trudni, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što počnete da primate lek Normosang. Vaš lekar će propisati lek samo ako je zaista neophodan.

Lek Normosang nije ispitivan kod žena koje doje. Međutim, zbog toga što se većina lekova izlučuje u majčino mleko, potrebno je da obavestite Vašeg lekara ako dojite i da porazgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete da koristite lek Normosang. Vaš lekar će Vam propisati lek Normosang samo ako Vam je zaista neophodan ili će Vas posavetovati da prestanete da dojite.

Lek Normosang sadrži etanol (alkohol). Ovo treba uzeti u obzir ako ste trudni ili dojite. Pogledajte poglavlje

„Lek Normosang sadrži etanol i propilenglikol, supstance sa potvrđenim dejstvom“.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Normosang ne bi trebalo da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili mašinama.

Lek Normosang sadrži etanol i propilenglikol, supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Normosang sadrži 11,78 vol.% etanola (alkohola), odnosno manje od 1000 mg po dnevnoj dozi (u jednoj ampuli), što odgovara 23,6 mL piva ili 9,8 mL vina po dozi. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom ili oštećenom funkcijom mozga.

Lek Normosang sadrži 4g/10mL propilenglikola (po ampuli). Može izazvati iritaciju kože. Može uzrokovati alkoholu-slične simptome.

Pitajte Vašeg lekara za savet pre primene leka Normosang ako bolujete ili pripadate nekoj od gore navedenih grupa.

Lek Normosang Vam jedino može biti primennjen u bolnici od strane kvalifikovanog osoblje bolnice.

Potrebna doza leka će biti izračunata na osnovu Vaše telesne mase i to je oko 3 mg/kg na dan, ali ne više od 250 mg (1 ampula) na dan. Potrebna količina leka će se razblažiti fiziološkim rastvorom (0,9 % rastvorom natrijum hlorida) u staklenoj boci i nastaće tamno obojen rastvor.

Rastvor treba primeniti kao infuziju, u veliku venu (krvni sud) ruke ili u venu grudnog koša, tokom perioda od najmanje 30 minuta. Rastvor infuzije može izazvati neuobičajenu boju Vaše krvi.

Nakon infuzije venu treba isprati fiziološkim rastvorom. Uobičajeno je da primite jednu infuziju dnevno tokom četiri dana.

Ako nakon prvog ciklusa lečenja, u toku četiri dana, ne dođe do poboljšanja, Vaš lekar se može odlučiti da započne i drugi ciklus tretmana.

Ako ste primili više leka Normosang nego što treba

Ako ste primili leka Normosang više nego što bi trebalo, Vaš lekar će primeniti mere kako bi sprečio neželjena dejstva.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

- povišena temperatura i ozbiljne alergijske reakcije (osip, oticanje jezika), uključujući i anafilaktoidnu reakciju mogu se retko javiti.

Anafilaktoidne reakcije su iznenadne i potencijalno životno ugrožavajuće reakcije koje se retko javljaju. Ukoliko imate simptome kao što je otok lica, otežano disanje, tegobe u grudima, ubrzan rad srca (tahikardija), nizak krvni pritiska, osip, spontani gubitak svesti (prouzrokovan nedovoljnom količinom krvi u mozgu), infuzija se mora prekinuti i odmah treba da kontaktirate lekara.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

nakon ponovljenih tretmana, može biti otežan pristup veni i možda će biti neophodno da se stavi kanila u venu u grudima.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• ako se lek primenjuje u veoma male vene, može prouzrokovati bol i upalu.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• nakon višekratne primene leka, tokom nekoliko godina, u krvi može doći do povećanja jedinjenja gvožđa (koje se naziva feritin). Da bi se smanjio rizik, lek Normosang se ne sme primenjivati u prevenciji napada akutne hepatičke porfirije.

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• glavobolja;
• venska tromboza (stvaranje krvnih ugrušaka u perifernim ili centralnim venama) uključujući i trombozu na mestu injekcije;
• propuštanje infuzije u okolno tkivo (ekstravazacija);
• oštećenje kože (nekroza);
• crvenilo kože na mestu primene injekcije (eritem na mestu injekcije);
• svrab kože na mestu primene injekcije (pruritus na mestu injekcije );
• povećanje nivoa kreatinina u krvi (supstanca koju luče bubrezi);
• obezbojavanje kože.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati u frižideru na temperaturi od (2°C do 8°C).

Čuvati lek u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Lek je u fizičko-hemijskom pogledu nakon razblaživanja stabilan 1 sat. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se nakon razblaživanja treba odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Ne smete koristiti lek Normosang posle isteka roka upotrebe naznačenog na etiketi ampule i na spoljašnjem pakovanju leka, nakon oznake "EXP". Datum isteka roka se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je humani hemin (25 mg/mL). Ampula od 10 mL sadrži 250 mg humanog hemina. Nakon razblaživanja jedne ampule od 10 mL u 100 mL 0,9% rastvora natrijum hlorida, razblaženi rastvor sadrži 2273 mikrograma humanog hemina.
• Pomoćne supstance su arginin, etanol (96 %), propilenglikol i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Normosang i sadržaj pakovanja

Normosang je tamno obojen koncentrata za rastvor za infuziju.

Unutrašnje pakovanje je ampula (staklo tip I). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 ampule i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

CLINRES FARMACIJA D.O.O. BEOGRAD

Pariske komune 11/13, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

ORPHAN EUROPE - NANTERRE,

Francuska, Nanterre, Eco River Parc, 30 rue des Peupliers,

ORPHAN EUROPE, Francuska, Puteaux, Immeuble le Wilson 70 avenue du General de Gaulle

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02128-18-001 od 16.03.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lečenje akutnih napada hepatičke porfirije (akutne intermitentne porfirije, porfirija varijegate, hereditarne koproporfirije).

Doziranje i način primene

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 3 mg/kg, jednom dnevno tokom četiri dana, razblaženo u 100 mL 0,9% rastvora natrijum hlorida u staklenoj boci i primenjeno intravenski tokom najmanje 30 minuta u veliku antebrahijalnu ili gornju ili donju šuplju venu koristeći filter.

Maksimalna doza je 250 mg (1 ampula) dnevno.

Izuzetno, ako nije postignut željeni efekat nakon prvog ciklusa, lečenje se može ponoviti uz strogi biohemijski nadzor.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagoditi dozu.

Deca i adolescenti

Napadi porfirije su retki kod dece, ali ograničeno iskustvo u tirozinemiji upućuje da je primena kod dece sigurna u dozi do 3 mg/kg dnevno tokom 4 dana, uz iste mere predostrožnosti kao i kod odraslih.

Način primene

Rastvor treba primeniti u veliku venu podlaktice ili gornju ili donju šuplju venu tokom barem 30 minuta. Nakon primene infuzije, venu treba isprati sa 100 mL 0,9 % rastvora natrijum hlorida. Preporučuje se da se inicijalno vena ispere sa 3 do 4 bolus injekcije od po 10 mL 0,9 % natrijum hlorida, nakon čega se preostala zapremina fiziološkog rastvora može primenjivati putem infuzije tokom 10-15 minuta.

Za uputstva o razblaživanju leka pre primene videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala, koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pre početka terapije, potrebno je potvrditi da se radi o napadu hepatičke porfirije na osnovu kliničkih i bioloških kriterijuma:

• porodične ili lične anamneze;
• kliničkih znakova;
• kvantitativnog određivanja delta-amino-levulinske kiseline i porfobilinogena u urinu (umesto klasičnih WATSON-SCHWARZ ili HOESCH testova, koji su manje pouzdani).

Delotvornost leka Normosang je bolja ako se lečenje započne što ranije nakon početka napada.

Nakon infuzije leka Normosang, javljaju se bol u abdomenu i drugi gastrointestinalni simptomi koji se povlače najčešće u roku od 2 do 4 dana. Neurološke komplikacije (paraliza i psihološki poremećaji) se slabije javljaju.

Kako su napadi porfirije često udruženi sa različitim kardiovaskularnim i neurološkim simptomima, odgovarajući nadzor pacijenta mora biti obezbeđen.

Važno je upozoriti pacijenta da bi se napad mogao pogoršati ili izazvati ako gladuje ili uzima određene lekove (naročito estrogene, barbiturate i stereoide), jer povećavajući potrebu za hemom u jetri indirektno indukuju aktivnost sintetaze delta-amino-levulinske kiseline.

Pošto je razblaženi rastvor hipertoničan, treba ga primeniti samo kao laganu intravensku infuziju. Da bi se sprečila iritacija vene, infuziju treba primeniti tokom najmanje 30 minuta u veliku venu podlaktice ili u gornju ili donju šuplju venu.

Nakon primene leka Normosang, moguća je tromboza vene u koju se lek primenjivao. Prijavljeno je nekoliko slučajeva koji opisuju trombozu gornje i donje šuplje vene i njihovih glavnih pritoka (ilijačne i subklavikalne vene). Rizik od tromboze gornje i donje šuplje vene se ne može isključiti.

Nakon višekratnih primena leka zabeležene su promene na perifernim venama zbog čega je onemogućena upotreba ovih vena za sledeće infuzije što može zahtevati primenu leka centralnim venskim putem. Zbog navedenog, preporučuje se ispiranje vene sa 100 mL 0,9 % rastvora natrijum hlorida, nakon infuzije.

Ukoliko je intravenska kanila na mestu duži period, zbog mehaničke iritacije kao i zbog iritacije usled injekcione tečnosti, može doći do vaskularnog oštećenja i ekstravazacije.

Testirajte kanilu pre infuzije leka Normosang i redovno tokom primene infuzije. U slučaju ekstravazacije, može doći do obezbojavanja kože.

Nakon višekratne primene leka zabeležno je i povećanje koncentracije serumskog feritina. Preporučuje se redovno praćenje serumskog feritina kako bi se pratile zalihe gvožđa u telu. Ako je potrebno, treba preduzeti i druge dijagnostičke i terapijske mere.

Tamna boja leka Normosang može prouzrokovati neuobičajenu boju plazme.

Standardne mere sprečavanja infekcija kao posledica primene preparata iz humane krvi ili plazme uključuju selekciju donora, testiranje pojedinih donacija na specifične markere za infekcije i uključivanje efektivnih proizvodnih procesa za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Uprkos tome, pri primeni preparata humane krvi ili plazme, prenos infektivnog materijala se ne može u potpunosti ukloniti, a uključuje i nepoznate ili novonastale viruse i druge patogene.

Mere koje se sprovode smatraju se efikasnim protiv virusa sa spoljašnjim omotačem, kao što su HIV, HBV i HBC virusi.

Preporučuje se da se pri svakoj primeni leka Normosang koji se primeni pacijentu zabeleži ime pacijenta i serijski broj leka kako bi se održala veza između pacijenta i primenjene serije leka.

Jedna ampula leka Normosang od 10 mL sadrži 1 g etanola (96 %). To može biti štetno za pacijente koji imaju: oštećenu funkciju jetre, epilepsiju, oštećenje funkcije mozga i koji pate od alkoholizma. Takođe, može biti štetno za trudnice i za decu. Sadržaj etanola u leku Normosang može promeniti ili povećati efekat drugih lekova.

Lek Normosang ne treba primenjivati preventivno, zbog ograničenih podataka o primeni i zbog toga što je dugotrajna primena povezana sa rizikom nagomilavanja gvožđa (videti odeljak Neželjena dejstva).

Uz lečenje lekom Normosang preporučuje se i primena drugih dodatnih mera kao što su eliminacija uzročnih faktora i obezbeđivanje dovoljne količine ugljenih hidrata.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

U toku lečenja sa lekom Normosang raste aktivnost enzima citohroma P450. Istovremena primena lekova Normosang i lekova koji se metabolišu pomoću enzima citohroma P450 (kao što su estrogeni, barbiturati i stereoidi) može se ubrzati njihov metabolizam i smanjiti sistemska izloženost.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Zbog nedostatka specifičnih podataka, iz pretkliničkih i kliničkih studija, rizik od primene leka tokom trudnoće nije definisan. Do danas nisu zabeleženi štetni efekti na novorođenčad čije su majke tokom trudnoće koristile lek Normosang.

Dojenje

Uticaj leka Normosang kod žena koje doje nije ispitivan. Kako se brojni lekovi izlučuju u majčino mleko, prilikom primene leka Normosang, tokom dojenja, treba biti na oprezu.

Zbog nedostatka odgovarajućih podataka, ne preporučuje se primena leka Normosang tokom trudnoće i dojenja, osim ako nije opravdano neophodna.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nema dokaza da lek Normosang utiče na sposobnost prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su reakcije na mestu primene infuzije koja su češća ako se infuzija primenjuje u venu koja je premala (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka ) Neželjena dejstva na lek navedena su prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je prikazana kao: Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek); Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek); Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek); Retka neželjena dejstva (mogu

da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek); Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji imunskog sistema

Retka: anafilaktoidna reakcija, preosetljivost (kao što su medikamentozni dermatitis i edem jezika).

Poremećaji nervnog sistema

Nepoznato: glavobolja

Vaskularni poremećaji

Veoma česta: slab pristup venama.

Nepoznato: tromboza na mestu primene, venska tromboza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Česta: flebitis na mestu primene infuzije, bol na mestu primene infuzije, otok na mestu primene infuzije

Retka: groznica

Nepoznato: eritem na mestu primene, pruritus na mestu primene, nekroza na mestu primene

Ispitivanja

Povremena: porast feritina u serumu.

Nepoznato: povećanje kreatinina u krvi

Povećanje koncentracije serumskog feritina prijavljivani su posle nekoliko godina lečenja sa ponovljenim infuzijama, što je pokazatelj viška gvožđa (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznato: obezbojavanje kože. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

U ispitivanjima sprovedenim na životinjama, akutno primenjene visoke doze leka Normosang izazvale su toksična oštećenja jetre. Doze deset puta jače od preporučenih ljudskih doza dovode do sniženja krvnog pritiska kod pacova. Visoke doze mogu prouzrokovati poremećaj hemostaze.

Lek Normosang sadrži 4000 mg propilenglikola po ampuli od 10 mL. Propilenglikol u visokim dozama može prouzrokovati neželjena dejstva na centralni nervni sistem, laktičnu acidozu, oštećenja bubrega i jetre, povećanje osmolarnosti plazme i hemolitičke reakcije.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja sa lekom Normosang:

• Kod jedne pacijentkinje se javilo blago povraćanje, bol i otečenost podlaktice (na mestu primene) i oporavila se bez neočekivanih događaja;
• Kod drugog pacijenta koji je primio 10 ampula leka Normosang (2500 mg humanog hemina), u jednoj infuziji, došlo je do fulminantne hepatične insuficijencije;
• Jedan pacijent sa istorijom hronične hepatične insuficijencije koji je primio 4 ampule leka Normosang (1000 mg humanog hemina) doživeo je akutnu insuficijenciju jetre što je zahtevalo transplantaciju jetre;
• Jedan pacijent je primio 12 ampula leka Normosang (3000 mg humanog hemina), u toku dva dana, što je prouzrokovalo hiperbilirubinemiju, anemiju i generalizovanu hemoragičnu dijatezu. Efekti su trajali nekoliko dana nakon primene, ali se pacijent oporavio bez posledica.

Takođe, prijavljeno je da je primena visoke doze hematina (1000 mg), drugog oblika hema, prouzrokovala prolazni prestanak rada bubrega kod jednog pacijenta.

Parametre zgrušavanja krvi, funkciju jetre, bubrega i pankreasa, treba pažljivo pratiti do njihove normalizacije.

Takođe, potrebno je uraditi kardiovaskularni monitoring (mogućnost aritmije).

Terapijske mere

• Potrebno je primeniti infuzije albumina da bi se vezao slobodan i potencijalno reaktivan hemin.
• Primena aktivnog uglja će prekinuti enterohepatičku recirkulaciju hema.
• Hemodijaliza je neophodna da bi se eliminisao propilenglikol.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Arginin, Etanol 96%, Propilenglikol,

Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa onima navedenim u odeljku

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Lek je u fizičko-hemijskom pogledu nakon razblaživanja stabilan 1 sat. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se nakon razblaživanja treba odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi (2°C - 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je ampula (staklo tip I ). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 ampule i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Priprema rastvora

Lek Normosang, upakovan u ampuli, treba razblažiti neposredno pre primene u 100 mL 0,9 % rastvora natrijum hlorida, u staklenoj boci. Potrebna količina leka, izračunata na osnovu težine pacijenta, se prebacuje u staklenu bocu iz ampule. Razblaženi rastvor treba da se priprema u staklenoj boci zbog nešto brže razgradnje hemina u PVC plastičnom kontejneru.

Nemojte pripremati više od jedne ampule na dan.

Rastvor treba iskoristiti u toku prvog sata nakon razblaženja.

Kako je rastvor leka Normosang tamno obojen i nakon razbalaženja, vrlo je teško vizuelno proveriti prisustvo čestica u suspenziji. Zbog napred navedenog, preporučuje se upotreba seta infuzije sa filterom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00206-2019-8- 003 od 29.05.2019.