Neophyr 1000ppm mol/mol medicinski gas, komprimovani

Neophyr, zajedno sa ventilacijskom podrškom i drugim odgovarajućim aktivnim supstancama je indikovan:

za terapiju novorođenčadi gestacione dobi ≥ 34 nedelja sa hipoksičnom respiratornom insuficijencijom povezanom sa kliničkim ili ekokardiografskim dokazom plućne hipertenzije, radipoboljšanja oksigenacije i smanjenja potrebe ekstrakorporalne oksigenacije membrane;

kao deo terapijeplućne hipertenzije nastale tokom i nakon operacijekod odraslih i novorođenčadi, odojčadi i male dece, dece i adolescenatauzrasta od 0 do17 godina, povezane sa operacijama srca, da bi se selektivno smanjio pritisak u plućnoj arteriji i poboljšala funkcija desne komore i oksigenacija.

1od 16

Perzistentna plućna hipertenzija kod novorođenčadi (engl. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN)

Propisivanje azot (II)-oksida treba da nadzire lekar sa iskustvom u neonatalnoj intenzivnoj nezi. Propisivanje treba ograničiti na ona neonatolna odeljenja koja su dobila odgovarajuću obuku za upotrebu sistema za terapiju azot (II)-oksidom. Neophyr treba primenjivatisamo onako kako je propisao neonatolog.

Neophyr treba koristiti kod ventilirane novorođenčadi za koje se očekuje da će im trebati podrška ventilacije >24 sata. Neophyr treba primenjivatisamo nakon postizanja optimalne respiratorne potpore. Touključuje optimizaciju vrednosti respiratornog volumena/pritiska i otvaranje kolabiranih regija pluća (primenom surfaktanta, ventilacijom visoke frekvencijei primenompozitivnog pritiska na kraju izdisaja).

Plućna hipertenzija povezana sa operacijom srca

Propisivanje azot (II)-oksida treba da nadzire lekar sa iskustvom u kardiotorakalnoj anesteziji i intenzivnoj nezi. Propisivanje treba ograničiti na ona kardiohirurška odeljenja koja su dobila odgovarajuću obuku za upotrebu sistema za terapiju azot (II)-oksidom. Neophyr setreba primenjivati samo onako kako je propisano na receptu anesteziologa ili lekara u intenzivnoj nezi.

Doziranje

Doziranje treba odrediti prema zdravstvenom stanju pacijenta.

Zbog mogućeg rizika stvaranja NO2, potrebno je kontinuirano praćenje NO2.

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčadi (PPHN)

Novorođenčad gestacijske dobi ≥ 34 nedelje: maksimalna preporučena doza leka Neophyr je 20 ppm (parts per million = delova na milion) i ovu dozu netreba prekoračiti. Što je pre moguće, odnosno u prvih 4-24 sata terapije, dozu treba postepeno smanjivati do 5 ppm i manje, prilagođavajući je individualnoj potrebi pacijenata, sve dok su klinički parametri (oksigenacija, plućni arterijski pritisak) unutar željenih granica. Terapija inhalacijom azot (II)-oksida treba da se održava na 5 ppm dok ne dođe do poboljšanja oksigenacije novorođenčeta, tako da frakcija udahnutog kiseonika bude manja od 60% (engl. fraction of inspired oxygen = frakcija udahnutog kiseonika, FiO2) FiO2< 0,60.

Terapija se može nastaviti do 96 sati ili dok se ne ukloni osnovna desaturacija kiseonikom i novorođenče je spremno za postepeno odvikavanje odNeophyr terapije. Trajanjeterapijetreba ograničiti na što kraćivremenski period. Trajanje terapije može da varira, ali je obično kraće od četiri dana. U slučajevima kad izostane odgovor na terapiju inhalacijom azot (II)-oksida, videti odeljak 4.4.

Odvikavanje

Odvikavanje od leka Neophyr treba započeti nakon značajnog smanjenja podrške respiratorom ili nakon 96 sati terapije. Nakon donošenja odluke o prekidu inhalacione terapijeNeophyr, dozu treba smanjiti na 1 ppm u toku 30 minuta do 1 sat. Ako nema promene u oksigenaciji tokom primene leka Neophyr pri 1 ppm, FiO2 treba povećati za 10%, prekinuti primenu leka Neophyr i pažljivo pratiti novorođenčad na znake hipoksemije. Ako oksigenacija padne > 20%, treba nastaviti sa terapijom leka Neophyr u dozi od 5 ppm, te ponovo razmotriti prekid terapije nakon 12 do 24 sata. Odojčad koja se ne mogu odviknuti od terapije lekom Neophyr nakon 4 dana terapije, treba pažljivo pregledati kako bi se isključilo prisustvo drugih oboljenja.

2od 16

Plućna hipertenzija povezana sa operacijom srca

Neophyr treba koristiti tek nakon optimizacije konzervativne podrške. Neophyr treba primenjivati uz pažljivo praćenje hemodinamike i oksigenacije.

Novorođenčad, odojčad i mala deca, deca i adolescenti, uzrastaod 0 do 17 godine

Početna doza za inhalaciju azot (II)-oksida je 10 ppm inhaliranoggasa. Doza se možepovećati do 20 ppm ukoliko manja doza nije dala zadovoljavajuća klinička dejstva. Treba primeniti najmanju efektivnu dozu koju treba postepeno smanjiti na 5 ppm, pod uslovom da su pritisak u plućnoj arteriji i sistemska arterijska oksigenacija ostali odgovarajućipri toj manjoj dozi.

Klinički podaci u prilog predložene doze u uzrastu od 12 do 17 godina su ograničeni.

Odrasli

Početna doza za inhalaciju leka Neophyr je 20 ppm. Ona se može povećati do 40 ppm ukoliko manjom dozom nisu postignuta zadovoljavajuća klinička dejstva. Treba primeniti najmanju efektivnu dozu koju treba smanjitina 5 ppm ukoliko plućni arterijski pritisak i sistemska arterijska oksigenacija ostanu odgovarajućepri ovoj manjojdozi.

Dejstva inhaliranog azot (II)-oksida (iNO) su brza, i u roku od 5-20 minuta zapaža se smanjenje pritiska u plućnoj arteriji i poboljšana oksigenacija. U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora, doza se može titrirati nakon najmanje 10 minuta.

Ako 30 minuta nakon probne terapije ne dođe do povoljnih fizioloških dejstava, treba razmotriti prekid terapije.

Terapija radi smanjenja plućnog pritiska se može započeti u bilo kom trenutku perioperativnog perioda. U kliničkim studijama, terapija je često započeto pre odvajanja od kardiopulmonalnog bajpasa. Inhalacija azot (II)-oksida je primenjivana u periodu do 7 dana u perioperativnim okolnostima, ali terapija uobičajeno traje24 - 48 sati.

Odvikavanje

Odvikavanje od leka Neophyr treba započeti čim se stabilizuje hemodinamika u kombinaciji sa odvikavanjem od ventilacijske i inotropne podrške. Prekid inhalacione terapije azot (II)-oksidomtreba izvesti postepeno. Dozu treba postepeno smanjiti na 1 ppm tokom 30 minuta uz pažljivo posmatranje sistemskog i centralnog pritiska, i zatim je zaustaviti. Odvikavanje treba pokušati najmanje na svakih 12 sati kad je pacijent stabilan na malojdozi leka Neophyr.

Prebrzo odvikavanje od inhalacione terapije azot (II)-oksida nosi sa sobom rizik od povratnog povećanja pritiska u plućnoj arteriji uz posledičnu hemodinamsku nestabilnost.

Dodatne informacije za posebne populacije:

Nema značajnih podataka koji bi ukazivali na potrebu promene preporučene doze kod posebne populacije kao i kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega/jetre ili kod starijih pacijenata. Ipak, kod takvih pacijenata, preporučuje se oprez pri primeni.

Bezbednost i efikasnost inhalacije azot (II)-oksidom kod prevremeno rođene dece sa manje od 34 nedelje gestacije nisu još utvrđeni; bez prilagođavanja u doziranju i preporuci da se lek koristi.

3od 16

Način primene

Za inhalacionu upotrebu.

Različiti načini primeneleka Neophyr mogu uticati na toksikološki profil leka. Treba se pridržavati uputstava o primeni leka.

Azot (II)-oksidse najčešće primenjuje pomoću mehaničke ventilacije posle razređivanja kiseonik/vazduh mešavinom, koristeći odobren (CE-označen) sistem za dostavljanje azot (II)-oksida. Direktna endotrahealna primena bez razređivanja je kontraindikovana jer nosi rizik od lokalne lezije mukozne membrane koja dolaze u dodir sa gasom.

NO se mora ispravno mešati sa drugim gasovima u ventilacijskom krugu. Preporučljivo je smanjiti na minimum vreme kontakta između azot (II)-oksida i kiseonika u inspiratornomdelu u cilju smanjenja rizika od nastanka toksičnih derivata oksigenacije u inhaliranom gasu. Zatose preporučuje razređivanje azot (II)-oksida koji se unosi u inspiratornideo ventilacionog kruga nakon ovlaživanja.

Sistem dostave mora osigurati konstantnu koncentraciju udahnutog leka Neophyr bez obzira na respirator i njegov način rada.

Kako bi se izbegle greške u doziranju, koncentracija udahnutog leka se mora stalno pratiti u inspiratornom kraku sistema blizu pacijenta i na završetku endotrahealne cevi. Koncentracije azot-dioksida (NO2) i FiO2 se takođe moraju meriti na istom mestu pomoću kalibrisane i odobrene (CE-označene) opreme za praćenje.

Koncentracija NO2 u udahnutoj smeši mora biti što manja. Ako koncentracija NO2 prekorači 1 ppm, doza Neophyra i/ili FiO2 mora se smanjiti, isključujući moguće greške u sistemu za dopremanje gasa.

bezbednosti pacijenta, treba namestiti odgovarajuće alarme za Neophyr (±2 ppm od propisane doze), NO2 (maksimalno 1 ppm) i FiO2 (±0,05).

Ukoliko dođe do neočekivane promene u koncentraciji Neophyr-a, mora se proveriti da li sistem za dopremu gasa funkcioniše ispravno, a analizator se mora ponovno kalibrisati.

Pritisak u boci mora biti pod konstantnim nadzorom kako bi se boca zamenila bez prekidanja ili promene terapije. Na raspolaganju moraju biti dostupne rezervne boce za gas, kako bi se prazna boca blagovremeno zamenila. U slučaju prekida rada sistema ili prekida snabdevanja električnom energijom, treba imati akumulator kao rezervni izvor energije, kao i rezervni sistem dostavljanja azot (II)-oksida. Energetski izvor za kontrolni uređaj treba da je nezavisan od funkcije aparata za dostavljanje gasa.

Terapija lekom Neophyr mora biti dostupna za mehaničku i ručnu ventilaciju tokom prevoza i oživljavanja pacijenata. Lekar mora da ima pristup prostoru pored glave pacijenta radi postavljanja rezervnog sistema za dopremu azot (II)-oksida.

Praćenje stvaranja azot-dioksida (NO2)

Azot-dioksid (NO2) se brzo stvara u smešama gasova koji sadrže azot (II)-oksidi O2.

Azot (II)-oksid(NO) u reakciji sa kiseonikom daje azot-dioksid (NO2) u različitim količinama zavisno od koncentracija NO iO2. NO2 je toksičan gas koji može izazvati reakciju zapaljenja u respiratornom traktu; zbog toga treba pratiti njegovo stvaranje.

Neposredno pre početka terapije svakog pacijenta, treba primeniti pravilan postupak da se sistem očisti od NO2.

4od 16

Koncentraciju NO2 mora biti što niža i uvek< 0,5 ppm. Ako je NO2 > 0,5 ppm, mora seproveriti da li sistem za dostavljanje funkcioniše pravilno, analizator NO2 treba ponovo kalibrisati i, ako je moguće, smanjiti vrednosti Neophyra i/ili FiO2.

Ako dođe do neočekivane promene u koncentraciji leka Neophyr, treba proveriti da li sistem dostave funkcioniše pravilno i analizator treba ponovo kalibrisati.

Praćenje stvaranja methemoglobina (MetHb)

Nakon udisanja, krajnja jedinjenja azot (II)-oksida koja dospevaju u sistemsku cirkulaciju čine methemoglobin i nitrat. U osnovi, nitrat se izlučuje putem urinarnog sistema, a methemoglobin se redukuje pomoću methemoglobin reduktaze.

Poznato je da, u poređenju sa odraslima, novorođenčad i odojčad imaju smanjenu aktivnost MetHb reduktaze. Zatose mora pratiti koncentracija methemoglobina u krvi. Koncentraciju methemoglobina treba izmeriti u roku od jednog sata posle početka terapije lekom Neophyr upotrebom aparata za analize koji pouzdano razlikuje fetalni hemoglobin i methemoglobin. Ako je vrednost MetHb > 2,5%, dozu Neophyr treba smanjiti i razmotriti primenu reduktivnih sredstava, kao što je metilensko plavo. Iako nije uobičajeno da se koncentracija methemoglobina značajno poveća ako je prva koncentracija niska, preporučuju seponovljena merenja methemoglobina na svakih 12-24 sata.

Kod odraslih osoba podvrgnutih operaciji srca, koncentraciju methemoglobina treba meriti u roku od jednog sata od početka terapije lekom Neophyr. Ako se frakcija methemoglobina poveća na stepen koji bi potencijalno mogao da ugrozi odgovarajućidovod kiseonika, dozu lekom Neophyr treba smanjiti i razmotriti primenu reduktivnih sredstava, kao što je metilensko plavo.

Ograničenja u vezi izloženosti za zdravstvene radnike

U većini evropskihzemalja, gornja granica izlaganja (srednja vrednost izlaganja) azot (II)-oksidu za osoblje, koju definiše Zakon o radu, je 25 ppm tokom 8 sati (30 mg/m3), a odgovarajuća granica za NO2 je 2-3 ppm (4-6 mg/m3). Ukoliko se ove granice ekstrapolišu u odeljenju intenzivne nege gde se inhalacija NO može primenjivati tokom 24 sata, bilo bi poželjno da zapreminske koncentracijeu atmosferiNO2 budu manja od 1,5 ppm.

Obavezno je kontinuirano praćenje zapreminske koncentracijeu atmosferiNO2.

Obuka o primeni leka

Obuka bolničkog osoblja treba da uključuje sledeće ključne elemente.

Ispravno postavljanje i priključivanje

- Priključci na boci za gas i na respiratoru-krugizmeđu pacijenta i respiratora

Rukovanje

- Spisak provera pre upotrebe (niz koraka koje je potrebno sprovesti neposredno pre početka terapije svakog pacijenta u svrhu osiguravanja da sistem funkcioniše pravilno i da je očišćen od NO2).

- Podešavanje aparata za pravilnu koncentraciju azot (II)-oksida koji će se primenjivati. - Podešavanje NO, NO2 i O2 monitora za gornje i donje granice alarma.

- Upotreba manuelnog rezervnog sistema dostave.

- Postupci za pravilnu zamenu boce sa gasom i čišćenja sistema. - Alarmi za otkrivanje kvarova.

- Kalibracija uređaja za praćenje NO, NO2 i O2. - Postupci za mesečnu proveru učinka sistema.

5od 16

Novorođenčad za kojese zna da su zavisni od desno-levog ili značajnog levo-desnog šanta krvi.

Pacijentisa urođenim ili stečenim nedostatkom methemoglobin reduktaze (MetHb reduktaza) ili glukoza-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD).

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Mere opreza kako bi se izbegla izloženost tokom terapije udahnutim Neophyrom - Prilikom pripreme i primene leka Neophyr, slediti standardne operativne procedure - Montirati sistem za prečišćavanje na ventilatorima za vazduh koji pacijent izdiše

- Uzeti uzorke vazduha prilikom obuke terapeuta oprimeni iNO terapije

- Obezbediti prenosne alarmne sisteme koji upozoravaju zdravstvene radnike ukoliko koncentracije NO ili NO2 u vazduhu premašuje dozvoljene granice sigurnosti na radu

Mere opreza u slučaju pražnjenja boce za lekom i druge mere

Spontano curenje azot (II)-oksida iz boce je veoma retko zbog strogih kontrola na mestima gde se boce pune.

Do slučajnog ispuštanja može doći ako je boca za gas pala tako da je došlo do oštećenja ventila i propušta.

Kako bi se to izbeglo:

- Zdravstveni radnici u bolnicama uvek trebaju čuvati boce za gas u uspravnom položaju, čvrsto fiksirane kako bi se izbegla opasnost od pada ili prevrtanja.

- Sa bocama za gas potrebno je pažljivo rukovati kako se ne bi naglo protresleili pale.

- Upotrebljavajte samo one boce za gas za čiji transport postoje odgovarajuća vozila i odgovarajuća oprema za tu namenu.

- Ukoliko se desi nenamerno ispuštanje, gasoviti NO koji iscuri može se prepoznati po karakterističnoj narandžasto-smeđoj boji i jako slatkastom i metalnom mirisu. Preporučuje se evakuacija prostorije i otvaranje prozora.

- U ormar ili prostor za odlaganje potrebno je montirati vantilacioni sistem za odvod gasa kako bi se održao negativan pritisak u prostoriji za odlaganje boca za gas.

- Poželjno je postavljanje sistema za praćenje NO i N2 kako bi se imao konstantan uvid u koncentraciju NO i N2 u prostorijama za odlaganje boca za NO i prostorijama gde se primenjuje terapija i na taj način blagovremeno upozorili osoblje ukoliko kojim slučajem dođe do ispuštanja gasa (azot (II)-oksid mogao bi da potisne ambijentalni vazduh i na taj način dovede do smanjenja kiseonika).

Ocena odgovora na terapiju

Kod novorođenčadi gestacijeske dobi ≥34 nedelje sa hipooksičnom respiratornom insuficijencijom povezanom sa klinički ili ehokardiografski dokazanom plućnom hipertenzijom, jedan deo pacijenata

6od 16

koji prima terapiju inhaliranim NO, ne odgovara na lečenje. Raspon pacijenata bez odgovora kreće se od 30% do 45%, u zavisnosti od predodređenih kliničkih vrednosti za odgovarajućiodgovor. Konvencionalni pokazatelj odgovora uključuje porast od 20% u indeksu oksigenacija i/ili smanjenja od 20% u pritisku plućne arterije. Kod dece zabeležen je slabiji odgovor na oksigenaciju kod novorođenčadi sa sindromom aspiracije mekonija.

Klinička ispitivanja nisu pokazala efikasnost primene inhalacije azot (II)-oksida kod pacijenata sa kongenitalnom dijafragmalnom hernijom.

Ako se smatra da je klinički odgovor nezadovoljavajući 4-6 sati nakon početka terapije lekom Neophyr, treba razmotriti sledeće:

- U slučaju progresivnog pogoršanja ili izostanka poboljšanja stanja pacijenata koje je definisano na osnovu unapred određenih kriterijuma, ukoliko je to indicirano i moguće, potrebno je razmotriti korišćenje sistema za spašavanje kao što je vantelesna membranska oksigenacija (engl. Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO). Već duže vreme povećanevrednosti indeksa oksigenacije (>20%) ili alveolo-arterijski gradijent kiseonika (Aao2>600) nakon 4 sata terapije inhalacije NO zahteva hitnu primenu ECMO terapije.

- Kod pacijenata bez odgovora primena leka Neophyr mora se prekinuti, ali ne naglo pošto to može dovesti do porasta pritiska u plućnoj arteriji (PAP) i/ili pogoršanja oksigenacije krvi (PaO2). Pogoršanje oksigenacije i porast PAP-a se može dogoditi i kod novorođenčadi koja nemaju vidljiv odgovor na terapiju lekom. Odvikavanjeodinhalacije azot (II)-oksida, treba sprovestioprezno. (videti odeljak4.2. Doziranje i način primene: Odvikavanje).

- Za pacijente koji će lečenje nastaviti u nekoj drugoj bolnici, da bi se sprečilo pogoršavanje njihovog stanja pri akutnom prekidanju terapije lekom Neophyr, treba obezbediti da je azot (II)-oksiddostupan tokom transporta.

Nadziranje funkcije ventrikula

S obzirom na intervertikularne ili interaurikularne komunikacije, zbog vazodilatatornog dejstva azot (II)-oksida na pluća, inhalacija leka Neophyr izaziva povećanje levo-desnog šanta.

Povećanje pulmonarnog protoka krvi kod pacijenata sa disfunkcijom leve komore, može dovesti do

insuficijencijesrca i povećanja plućnog edema. U ovakvim situacijama, važno je pažljivo praćenje srčanog rada, pritiska leve pretkomore i formiranje plućnog edema. Zatoje preporučljivo da se pre primene terapije azot (II)-oksidomizvrši kateterizacija plućne arterije ili ekokardiografski pregled centralne hemodinamike.

Inhalaciju azot (II)-oksidomtreba koristiti oprezno kod pacijenata sa kompleksnim srčanim manama, gde je visok pritisak u plućnoj arteriji važan za održavanje cirkulacije.

Isto tako, inhalaciju azot (II)-oksidomtreba koristiti oprezno kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom leve komore i povišenim početnim pritiskom plućnih kapilara (engl. pulmonary capillary pressure, PCWP) pošto kod njih postoji povećana opasnost da se razvije insuficijencija srca (npr. plućni edem).

Za identifikaciju kandidata za transplantaciju srca kod pacijenata sa dilatacionom kardiomiopatijom, intravenski vazodilatator i inotropna terapija doprinose boljoj ventrikularnoj usklađenosti i sprečavaju dalje porast pritiska punjenja leve strane zbog poboljšanog protoka plućnih vena.

Praćenje hemostaze

Ispitivanja na životinjama su pokazala da azot (II)-oksid može delovati na hemostazu i tako produžiti vreme krvarenja. Podaci na odraslim ljudima su suprotni, a nije bilo ni povećanja broja komplikacija sa značajnim krvarenjem u randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima kod novorođenčadi.

Redovno praćenje hemostaze i merenje vremena krvarenja se preporučuje tokom primene leka Neophyr duže od 24 sata pacijentima sa funkcionalnim ili kvantitativnim anomalijama trombocita, niskim faktorom koagulacije ili onima koji primenjuju antikoagulativnu terapiju.

7od 16

Prekid terapije

Dozu leka Neophyr ne treba naglo prekinuti pošto to može dovesti do porasta pritiska u plućnoj arteriji (PAP) i/ili pogoršanja oksigenacije krvi (PaO2). Do pogoršanje oksigenacije i porastaPAP-a se može dogoditi i kod novorođenčadi koja nemaju vidljiv odgovor na terapiju lekom Neophyr. Odvikavanje od inhalacije azot (II)-oksida treba sprovestioprezno. Onim pacijentima koje treba prebaciti u drugu ustanovu uz neprekidnu inhalaciju azot (II)-oksida, treba obezbediti neprekidnu dostavu azot (II)-oksida tokom transporta. Lekar treba da ima kod kreveta pristup rezervnom sistemu dostave azot (II)-oksida..

Stvaranje methemoglobina

Veliki deo azot (II)-oksida za inhalaciju se resorbujesistemski. Methemoglobin i nitrat su prevashodni krajnji proizvodi azot (II)-oksida koji je ušao u sistemsku cirkulaciju. Potrebno je pratiti koncentracije methemoglobina u krvi, vidi odeljak 4.2.

Stvaranje azot-dioksida (NO2)

NO2 se brzo stvara u mešavinama gasova koji sadrže azot (II)-oksidi O2, azot (II)-oksidna taj način može da izazove zapaljenje ili oštećenje vazdušnih puteva. Dozu azot (II)-oksida treba smanjiti ako koncentracija NO2 pređe 0,5 ppm.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija. Na osnovu dostupnih podataka se ne mogu isključiti klinički značajne interakcije sa lekovima koji se koriste u terapiji hipoksične respiratorne insuficijencije.

Kiseonik: U prisustvu kiseonika, azot (II)-oksidbrzo oksidira u derivate koji su toksični za bronhijalni epitel i alveolarno-kapilarnu membranu. Azot-dioksid (NO2)je glavno jedinjenje koje se formira i može izazvati zapaljenje i oštećenje disajnih puteva. Postoje i podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama koji ukazuju na povećanu sklonost infekcijama disajnih puteva nakon izlaganja niskoj koncentracijiNO2. Tokom terapijeazot (II)-oksidom, koncentracija NO2 treba da bude < 0,5 ppm pri dozi azot (II)-oksida < 20 ppm.

Ako u bilo kom trenutku koncentracija NO2 pređe 1 ppm, doza azot (II)-oksida se mora odmah smanjiti (Videti odeljak 4.2 za informacije o praćenju stvaranja azot-dioksida (NO2).

Donori NO: Primena donora azot (II)-oksida, uključujući natrijum nitroprusid i nitroglicerina u kombinaciji sa lekom Neophyr može imati dodatno dejstvo na opasnost od razvijanja methemoglobinemije.

Induktori methemoglobina: U slučaju istovremene primene lekova koji povećavaju koncentracije methemoglobina i azot (II)-oksida (npr. alkil nitrati, sulfonamidi i prilokain), opasnost od stvaranje methemoglobina je veća. Zato supstance za koje se zna da uzrokuju povećanje koncentracije methemoglobina treba koristiti oprezno tokom terapije azot (II)-oksidom.

Prilokain, bez obzira na način primene: oralni, parenteralni ili topikalni, može prouzrokovati methemoglobinemiju. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni leka Neophyr i lekova koji sadrže prilokain.

Sinergističo dejstvozabeleženoje i kod primene vazokonstriktora (almitrina, fenilefrina), prostaciklina i inhibitora fosfodiesteraze bez povećanja neželjenih dejstava.

8od 16

Prilikom inhalacije azot (II)-oskida primenjenogzajedno sa tolazolinom, dopaminom, dobutaminom, steroidima, surfaktantom i visokofrekventnom ventilacijom, nisu zapažene interakcije.

Eksperimentalne studije su pokazale da azot (II)-oksidi azot-dioksid hemijski mogu reagovati sa surfaktantom i njegovim proteinima bez dokazanih kliničkih posledica.

Istovremena upotreba sa drugim vazodilatatorima (npr. sildenafil) nije bila detaljno ispitivana. Dostupni podaci ukazuju na aditivna dejstva na centralnu cirkulaciju, pritisak u plućnoj arteriji i funkciju desne komore. Potreban je oprez kod kombinacije inhalacije azot (II)-oksida sa drugim vazodilatatorima koji deluju putem cGMP ili cAMP sistema.

Iako nisu sprovedena kontrolisana ispitivanja, u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su bili na dužoj ambulantnoj terapiji lekom Neophyr interakcija sa hranom nije primećena.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni leka Neophyr kod trudnica. Rezultati studija na životinjama su nedovoljni (videti odeljak 5.3).

Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Neophyr se ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je to stvarno neophodno, kao što su postupci za održavanje života.

Dojenje

Nije poznato da li se azot (II)-oksidizlučuje u majčino mleko kod ljudi. Nije ispitano izlučuje li se lek Neophyr u mleko kod životinja. Potrebno je izbegavati izlaganje azot (II)-oksidu kod ljudi tokom dojenja.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja plodnosti.

Sažetak profila bezbednosti

Nagli prekid primene inhalacije azot (II)-oksida može izazvati povratnu reakciju (engl. rebound); smanjenje oksigenacije i povećanje centralnog pritiska koji vodi do smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Povratna reakcija je najčešće neželjena reakcija povezana sa kliničkom upotrebom leka Neophyr. Povratna reakcija se može primetiti kako rano tako i kasnije tokom terapije.

U jednom kliničkom ispitivanju (NINOS), ispitivane grupe pacijenata su bile slične u smislu incidence i težiniintrakranijalnog krvarenja, IV stepena krvarenja, periventrikularne leukomalacije, cerebralnog infarkta, epileptičnih napada za koje je potrebna antikonvulzivna terapija, pulmonalnog krvarenja ili gastrointestinalnog krvarenja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Navedene neželjene reakcije izvedene su iz CINRGRI studije, pregleda javno dostupne stručne literature na ili nakon stavljanja leka u promet (u tabeliu nastavku navedene su neželjene reakcije leka koje su prijavljene kod minimum 5% pacijenata kojisu bili na terapiji iNO u CINGRI studiji). Neželjene reakcijesu navedene prema sledećim kategorijama učestalosti:

9od 16

Veoma često(≥1/10), Često(≥1/100 do <1/10), Povremeno(≥1/225 do <1/100), Retko(≥1/2250 do <1/225), Veoma retko(<1/2250),

Nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*Podaci iz ispitivanja bezbednosti nakon stavljanja leka u promet (engl. Post Marketing Safety Surveillance, PMSS), simptomi koji su se pojavili kod ljudi nakon slučajnog izlaganja u okolini. **Podaci iz PMSS, dejstvo povezano sa akutnimpovlačenjem leka i/ili neispravnog sistema dostave. Opisane su brze povratne reakcije kao na primer pojačana plućna vazokonstrikcija i hipoksija posle naglog prekida terapije inhalacije azot (II)-oksida, koje su predhodile kardiovaskularnom kolapsu.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Terapija azot (II)-oksidom može izazvati povećanjekoncentracije methemoglobina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno.Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilansu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

Fax:+381 11 39 51 131

10od 16

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Predoziranje lekom Neophyr se manifestuje povećanjem koncentracije methemoglobina i NO2. Povećana koncentracvija NO2 može izazvati akutno oštećenje pluća. Povećana koncentracija methemoglobina u krvi smanjuju kapacitet dostave kiseonika putem krvi. U kliničkim ispitivanjima, koncentracija NO2 > 3 ppm ili koncentracija methemoglobina > 7% su lečeni smanjenjem doze ili prekidom primene azot (II)-oksida.

Methemoglobinemija koja se ne reši posle smanjenja ili prekida terapije se može lečiti intravenskom primenom vitamina C ili metilenskog plavog ili transfuzijom krvi, zavisno od kliničke situacije.

Farmakoterapijska grupa: ostali proizvodi za lečenje bolesti respiratornog sistema ATC šifra: R07AX01

Mnoge ćelije u organizmu proizvode azot (II)-oksid. On izaziva relaksaciju vaskularnih glatkih mišića time što se vezuje na hem komponentu citozolne gvanilat ciklaze, aktivirajući gvanilat ciklazu i povećavajući intracelularni nivo cikličnog gvanozin 3’,5’-monofosfata, što potom dovodi do vazodilatacije. Prilikom inhalacije, azot (II)-oksid izaziva selektivnu plućnu vazodilataciju.

Izgleda da inhalacija azot (II)-oksida povećava parcijalni arterijski piritisak kiseonika (PaO2) time što širi plućne krvne sudove u bolje ventilisanimdelovima pluća, vršeći redistribuciju protoka krvi u plućima dalje od delova pluća sa niskim odnosem ventilacija/perfuzija (V/Q) prema delovima gde je odnos normalan.

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN) može biti primarna tj. uzrokovana poremećajem u razvoju ili sekundarna usled drugih bolesti kao što su mekonijalni aspiracioni sindrom (MAS), pneumonija, sepsa, oboljenja hijalinske membrane, prirođena hernija dijafragme (engl. congenital diaphragmatic hernia,CDH) i pulmonalna hipoplazija. U tim stanjima, pulmonalna vaskularna rezistencija (engl. pulmonary vascular resistance, PVR) je visoka, a to dovodi do hipoksemije koja je sekundarna za desno - levi šant krvi kroz otvoreni ductus arteriosus i foramen ovale. Kod novorođenčadi sa PPHN, inhalacija azot (II)-oksida može da poboljša oksigenaciju (manifestovano značajnim povećanjem PaO2).

Efikasnost inhaliranog azot (II)-oksida je ispitivana kod novorođenčadi rođenih u terminu i blizu datuma termina sa hipoksičnom respiratornom insuficijencijom sa različitom etiologijom.

U NINOS ispitivanju, 235 novorođenčadi sa hipoksičnom respiratornom insuficijencijom je bilo randomizovano da primi 100% O2 sa (n = 114) ili bez (n = 121) azot (II)-oksida, većina u početnoj koncentraciji od 20 ppm i odvikavanjem što pre na manjedoze, i medijanom trajanja izlaganju od 40 sati. Svrha ovog dvostruko slepog, randomizovanog, placebo kontrolisanog ispitivanja je bila da se ustanovi da li inhalirani azot (II)-oksid (iNO) smanjuje pojavu smrtnihslučajeva i/ili uvođenje vantelesne membranske oksigenacije (ECMO). Novorođenčad sa nepotpunim odgovorom pri dozi od 20 ppm su procenjena ponovo za odgovor pri dozi od 80 ppm azot (II)-oksida ili kontrolnog gasa. Ukupna incidenca smrtnih ishoda i/ili uvođenja ECMO (prospektivno definisana parametar praćenja ishoda) su pokazali značajnu prednost za grupu lečenu azot (II)-oksidom (46% naspram64%,

11od 16

p=0,006). Podaci dalje predlažu nedostatak dodatne koristi od veće doze azot (II)-oksida. Sličan broj prijavljenih neželjenih dejstava se dogodio u obe grupe. Kontrolni pregledi uzrasta od 18 do 24 meseca su u obe grupe pokazali slične rezultate za mentalne, motorne, audiološke i neurološke funkcije.

U CINGRI ispitivanju, 186 novorođenčadi rođenih u terminu i blizu datuma termina sa hipoksičnom respiratornom insuficijencijom i bez hipoplazije pluća je bilo randomizovano da primi bilo azot (II)-oksid (n = 97) ili azot gas (placebo; n = 89) u početnoj dozi od 20 ppm, sa odvikavanjem na 5 ppm za 4-24 sata, i medijanom trajanja izlaganju od 44 sata. ECMO je bila prospektivno definisan primarni parametar praćenja ishoda. Značajno manjem broju novorođenčadi u grupi koja je primala iNO je bio potreban ECMO u poređenju sa kontrolnom grupom (31% naspram57%, p < 0,001). Grupa koja je primala iNO je imala znatno poboljšanu oksigenaciju merenu pomoću PaO2, OI (oksidacioni indeks), i alveolarno-arterijski gradient (p < 0,001 za sve parametre). Od 97 pacijenata lečenih azot (II)-oksidom, kod 2 (2%) je ispitivani lek bio obustavljen zbog koncentracije methemoglobina > 4%. Učestalost i broj neželjenih dejstava je bio sličan u obe ispitivane grupe.

Kod pacijenata podvrgnutih operaciji srca je često zabeleženo povećanje pritiska u plućnoj arteriji zbog plućne vazokonstrikcije. Pokazalo se da inhalirani azot (II)-oksid selektivno smanjuje plućnu vaskularnu rezistenciju i snižava povišeni pritisak u plućnoj arteriji. To može povećati ejekcionu frakciju desne komore. Ova dejstva vode do poboljšane cirkulacije krvi i oksigenacije u plućnoj cirkulaciji.

U INOT27 ispitivanju, 795 nedonoščadi gestacijske starosti (engl. gestational age, GA) < 29 nedelja sa hipoksičnom respiratornom insuficijencijom je bilo randomizovano da prime bilo azot (II)-oksid (n = 395) u dozi od 5 ppm ili azot (placebo n = 400), počevšiu prva 24 sata života u trajanju od najmanje 7 dana sve do 21 dana. Primarni ishod kombinovani rezultati efikasnosti obzirom na broj smrtnih ishoda ili bronhopulmonalno oboljenje (engl.bronchopulmonary disease, BPD) kod gestacijske starosti (GA) od 36 nedelja, nije bio značajno različit među grupama, čak ni posle prilagođavanja za gestacionu starost kao promenljivu (p = 0,40), ili sa telesnom masompri rođenju kao promenljivom (p = 0,41). Ukupno je bilo 114 (28,9%) pojava intraventrikularnog krvarenja među onima koji su primenjivali NO u poređenju sa 91 (22,9%)u kontrolnoj grupi novorođenčadi. Ukupan broj smrtnih slučajeva na 36 nedelja je bio malo veći u grupi koja je primala iNO; 53/395 (13,4%) u poređenju sa 42/397 (10,6%) u kontrolnoj grupi. IspitivanjeINOT25 o dejstvu iNO kod hipoksičnih nedonoščadi nije pokazalo poboljšanje kod preživelih novorođenčadi bez BPD. U ovom ispitivanju nije primećena nikakva razlika u učestalosti intraventrikularnog krvarenja (engl. intraventricular haemorrhage, IVH) ili smrti. BALLR1 ispitivanje koje je takođe ispitivalo dejstvo iNO na nedonoščad, ali sa uvođenjem iNO na 7 dana u dozi od 20 ppm je pokazalo značajan porast preživelih novorođenčadi bez BPD u 36. nedelji gestacije, 121 (45% vs 95 (35,4%)) p < 0,028. U ovom ispitivanju nisu primećeni nikakvi znaci povećanja štetnih dejstava.

Azot (II)-oksidreaguje hemijski sa kiseonikom i stvara azot-dioksid.

Azot (II)-oksid ima nesparen elektron, što molekul čini reaktivnim. U biološkim tkivima, azot (II)-oksid može da stvori peroksinitrit sa superoksidom (O2-), nestabilno jedinjenje koje daljom redoks reakcijom može prouzrokovati oštećenja tkiva. Osim toga, azot (II)-oksid ima afinitet za metaloproteine, a može reagovati i sa SH-grupama u proteinima dajući nitrozil jedinjenja. Nije poznat klinički značaj hemijskih reakcija azot (II)-oksida u tkivima. Ispitivanja su pokazala da azot (II)-oksid ispoljava farmakodinamska dejstva na pluća pri koncentracijama u disajnim putevima od samo 1 ppm.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja inhaliranim azot (II)-oksidom u svimpodgrupa pedijatrijske populacije za perzistentnu plućnu hipertenziju i druga kardiopulmonalna oboljenja (videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

12od 16

Farmakokinetika azot (II)-oksida je ispitivana na odraslima. Azot (II)-oksid se resorbuje sistemski nakon inhalacije. Najveći deo prelazi u kapilarnu mrežu pluća gde se vezuje sa hemoglobinom koji je 60% do 100% zasićen kiseonikom. Pri ovom stepenu zasićenosti kiseonikom, azot (II)-oksid se prvenstveno kombinuje sa oksihemoglobinom što daje methemoglobin i nitrat. Pri niskoj zasićenosti kiseonikom, azot (II)-oksid se može kombinovati sa deoksihemoglobinom i kratkotrajno stvara nitrozilhemoglobim koji se, kad se izloži kiseoniku, pretvara u azot (II)-oksid i methemoglobin. Unutar plućnog sistema, azot (II)-oksid se može vezati za kiseonik što daje azot-dioksid i sa vodom stvarajući nitrit, koji reaguju sa oksihemoglobinom dajući methemoglobin i nitrat.

Zato, krajnji proizvodi azot (II)-oksida koji je ušao u sistemsku cirkulaciju su prevashodno methemoglobin i nitrat.

Dispozicija methemoglobina je ispitivana kao funkcija vremena i koncentracije izlaganja azot (II)-oksidu kod novorođenčadi sa respiratornom insuficijencijom.. Koncentracije methemoglobina se povećavaju tokom prvih 8 sati izlaganja azot (II)-oksidu. Srednja vrednost methemoglobina je ostala manja od1% u placebo grupi i u grupama koje su primenjivale 5 ppm odnosno 20 ppm azot (II)-oksida, ali je dostignuta vrednost od približno 5% u grupi koja je primala 80 ppm iNO. Vrednosti methemoglobina > 7% su dobijeni samo kod pacijenata koji su primili 80 ppm, a činili su 35% te grupe pacijenata. Kod ovih 13 pacijenata, prosečno vreme da se postigne maksimalna vrednost methemoglobina je bilo10 ± 9 (SD) sati (prosečno, 8 sati); međutim, jedan pacijent nije prešao 7% do 40 sati.

Kao predominantni metabolit azot (II)-oksida koje se izlučuje putem mokraće identifikovanje nitrat i predstavlja > 70% udahnute doze azot (II)-oksida. Nitrat se čisti iz plazme putem bubrega u stopi koja je približna stopi glomerularne filtracije.

Dejstva u pretkliničkim ispitivanjima su zabeležena samo pri izloženostima koje se smatraju znatno većim od maksimalne izloženosti za ljude, što pokazuje mali značaj za kliničku upotrebu.

Akutna toksičnost se odnosi na anoksiju koja je posledica povećanih koncentracija methemoglobina.

Nisu sprovedene studije reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Niz genotoksičnih ispitivanja pokazao je mutageni potencijal azot (II)-oksida u nekim sistemima za ispitivanje in vitro i odsustvo klastogenih uticaja u sastavu in vivo. To je verovatno povezano sa formiranjem mutagenih nitrozamina, izmenjena DNK ili oštećenjima mehanizama za popravku DNK. Niska stopa adenokarcinoma materice kod pacova nakon dnevnog izlaganja dozi preporučenoj za ljude u trajanju od dve godine je uslovno povezana sa terapijom. Klinički značaj i potencijalni uticaj ovih saznanja na ćelije gameta nije poznat.

Ovaj lek ne sme biti mešan sa drugim lekovima/opremom/uređajima osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

13od 16

Sledeći materijali ne bi se trebali koristiti ili biti prisutni u bilo kojoj opremi/uređaju(ima) koja se koristi za primenu azot (II)-oksida: butilna guma, poliamid i poliuretan.

Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 2 L, (1000 ppm mol/mol): 1 godina

Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 10 L, (225 ppm mol/mol): Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 10 L, (450 ppm mol/mol): Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 10 L, (1000 ppm mol/mol): 3 godine

Svi propisi koji se odnose na rukovanje posudama pod pritiskom moraju biti ispoštovani.

Boce za gas treba čuvati u dobro provetrenom, čistim zatvorenom ili natkrivenom otvorenom prostoru zaštićenom od padavina i direktne sunčeve svetlosti.

Boce za gas čuvati na temperaturi od -10°C do +50°C.

Boce za gas treba zaštititi od udarca, padova, oksidacionih i zapaljivih materijala, vlage, izvora toplote i paljenja.

Čuvanje u skladištu lekova

Boce za gas treba čuvati u provetrenom, čistom i zaključanom prostoru namenjenom samo za čuvanje medicinskih gasova. U okviru tog prostora potrebno je odvojiti poseban prostor za čuvanje boca sa azot (II)-oksidom.

Čuvanje u odeljenjima zdravstvenih ustanova

Bocu za gas treba postaviti na posebno određeno mesto sa odgovarajućom opremom koja osigurava njegovo čuvanje u uspravnom položaju.

Prevoz boca za gas

Boce za gas treba prevoziti koristeći odgovarajuću opremu koje će ih zaštititi od udaraca i padova.

Tokom prevoza pacijenata koji primenjuju terapiju lekom Neophyr, između bolnica ili unutar odeljenja jedne bolnice, boce za gas treba da budu pričvršćene tako da budu u vertikalnom položaju kako bi se izbegla opasnost od pada ili neprimerenog izlaska gasa. Posebnu pažnju obratiti na pričvršćivanje regulatora pritiska kako bi se izbegla opasnost od slučajne greške.

Ne smete koristiti lek Neophyr posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici ove boce. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Boca za gas kapaciteta 2 L

Boca za gas od 2 L napunjena pod apsolutnim pritiskom od 150 bara sadrži 0,35 kg gasa

Boca za gas kapaciteta 10 L

Boca za gas od 10 L napunjena pod apsolutnim pritiskom od 150 bara sadrži 1,77 kg gasa.

14od 16

Telo boce od legure aluminijuma je bele boje, a vrh boceje tirkizne boje.

Opremljeni su ventilom od nerđajućeg čelika za rezidualni pritisak sa posebnim izlaznim priključkom tipa ISO 5145 (2004).

Veličinepakovanja:

Neophyr, 1000 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani: boca za gas zapremine 2 L

Neophyr, 225 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani: Neophyr, 450 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani: Neophyr, 1000 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani: boca za gas zapremine 10 L

Dodatna uputstva za upotrebu gasa Neophyr .

Sva oprema, uključujući konektore, cevčice i strujna kola, koji se koriste za isporuku azo(II)-oksida moraju biti od materijala koji su kompatibilni sa gasom. Imajući u vidu koroziju, dostava gasa se može podeliti u dve zone: 1) od ventila boce za gas do ovlaživača (suvi gas) i 2) od ovlaživača do izlaza (vlažni gas koji može da sadrži NO2). Ispitivanja pokazuju da su smeše suvog azot (II)-oksida kompatibilne sa većinom materijala. Međutim, prisustvo azot-dioksida i vlage stvarajuagresivnu atmosferu. Od metala za izradu metalnih konstrukcija, jedino se preporučuje nerđajući čelik. Ispitani polimeri koji se mogu koristiti u sistemima za primenu azot (II)-oksida uključuju polietilen (PE) i polipropilen (PP). Butil gumu, poliamid i poliuretan ne treba koristiti. Politrifluorohloroetilen, heksafluoropropen-viniliden kopolimer i politetrafluoroetilen su se u velikoj meri koristili uz čist azot (II)-oksid i druge korozivne gasove. Smatrali su se veoma inertnim tako da testiranje nije bilo potrebno.

Kako bi se izbegle sve nezgode, striktno treba pratiti sledeća uputstva: - Pre upotrebe proveriti da li je oprema u dobrom stanju.

- Boce za gas treba da budu smeštene i pričvršćene u vertikalnom položaju tako da se izbegne opasnost od pada

- Ukolko je pritisak u boci manji od 10 bara, boca se ne sme upotrebiti - Ventil se nikada ne sme naglo otvarati

- Ne sme se koristiti boca za gas čiji ventil nije zaštićen zaštitnom kapom.

-Koristiti poseban izlazni priključak tipa ISO 5145 (2004): n˚29 namenjen za NO/N2 smešu (100 ppm

- Pre svake upotrebe regulator pritiska treba pročistiti smešom azota i azot (II)-oksida tri puta - Pokvareni ventil ne treba popravljati.

- Regulator pritiska ne treba zatezati kleštima, zbog rizika od oštećenja zaptivača.

- Gas koji je izašao iz boce treba usmeriti prema otvorenom prostoru (izbegavati prostor u kojem se mogu nakupljati). Preporučljivo je osigurati mogućnost ventilacije u svakom trenutku, što je prikladno za izbacivanje gasa u slučaju neočekivane nesreće ili curenja gasa.

- U prostoru gde se čuvaju ili koriste boce za gas nijedozvoljeno pušenje i korišćenje otvorenog plamena.

-Azot (II)-oksid je gas bez boje i mirisa pa se preporučuje korišćenje detektorskog sistema u svim prostorijama u kojima će se primenjivati ili biti zbrinut.

- Gornje granice izloženosti osoblja (videti odeljak4.2. Doziranje).

Uputstva za uklanjanje boce za gas

Kad se boca za gas isprazni, ne treba je odbaciti. Dobavljačće prikupiti prazne boce za gas.

15od 16

Lek Neophyr je smeša gasova za inhalacionu upotrebu.

Neophyr je medicinski gas, komprimovani, koji se sastoji od smeše gasova koja sadrži 225 ppm, 450 ppm ili 1000 ppm mol/mol azot (II)-oksida.

Lek Neophyr sadrži azot (II)-oksid, gas koji se koristi u lečenju:

• novorođenih beba sa insuficijencijom pluća (slabost pluća) povezanom sa visokim krvnim pritiskom u plućima, poznatim kao hipoksična respiratorna insuficijencija. Nakon udisanja, ova smeša gasova može poboljšati protok krvi kroz pluća, što može povećati količinu kiseonika koja stiže u krv novorođenčeta;
• novorođenih beba, odojčadi, dece, uzrasta od 0 do 17 godina i odraslih osoba sa visokim krvnim pritiskom u plućima koji je povezan sa operacijom srca. Ova mešavina gasova može poboljšati rad srca i protok krvi kroz pluća, što može povećati količinu kiseonika koja stiže u krv.

Lek Neophyr smeju primenjivati samo zdravstveni radnici i namenjen je samo za primenu u bolnici.

• ako ste Vi (kao pacijent) ili Vaše dete (kao pacijent) alergični (preosjetljivi) na azot (II)-oksid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako Vam je rečeno da Vi (kao pacijent) ili Vaše dete (kao pacijent) imate poremećenu srčanu cirkulaciju;
• ako Vi (kao pacijent) ili Vaše dete (kao pacijent) imate urođeni ili stečeni nedostatak methemoglobin reduktaze (MetHb reduktaza) ili glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primate lek Neophyr.

Inhalirani azot (II)-oksid nije uvek efikasan i zato se za Vas ili Vaše dete mogu razmotriti i druge terapije.

Inhalirani azot (II)-oksid može uticati na kapacitet krvi za transport kiseonika (stvaranje takozvanog methemoglobina). To će biti praćeno analizom uzoraka krvi i, ako je potrebno, doza inhaliranog azot (II)- oksida se mora smanjiti.

Azot (II)-oksid može reagovati sa kiseonikom dajući azot-dioksid koji može izazvati iritaciju disajnih puteva. Vaš lekar ili lekar Vašeg deteta će pratiti vrednosti azot-dioksida i, ako dođe do povećanih vrednosti, lečenje lekom Neophyr će biti podešeno na odgovarajući način, smanjena po potrebi.

Inhalirani azot (II)-oksid može imati blago dejstvo na trombocite (komponente koje potpomažu zgrušavanje krvi) Vaše krvi ili krvi Vašeg deteta i treba pratiti svaki znak krvarenja ili pojavu modrica. Ako primetite znake i simptome povezane sa krvarenjem, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

Deca

Nisu zabeležena dejstva inhaliranog azot (II)-oksida kod novorođenih beba sa malformacijom gde dijafragma nije potpuno razvijena, takozvana „kongenitalna hernija dijafragme“.

Kod novorođenih beba sa posebnim malformacijama srca, koje lekari nazivaju „kongenitalni defekti srca”, inhalirani azot (II)-oksid može uzrokovati pogoršanje cirkulacije.

Lek Neophyr se ne sme primenjivati kod nedonoščadi sa manje od 34 nedelje gestacijske starosti.

Drugi lekovi i lek Neophyr

Lekar će odlučiti kada da leči Vas ili Vaše dete lekom Neophyr i drugim lekovima, i pažljivo će nadzirati lečenje.

Obavestite Vašeg lekara ako Vi (kao pacijent) ili Vaše dete (kao pacijent) uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Neki lekovi mogu uticati na sposobnost prenošenja kiseonika putem krvi. U njih spada prilokain (lokalni anestetik koji se koristi za ublažavanje bolova pri manjim bolnim zahvatima, npr. pri šivenju rana i manjim hirurškim ili dijagnostičkim zahvatima) ili gliceriltrinitrat (koristi se u lečenju bolova u grudnom košu). Vaš lekar će pažljivo proveravati da li Vaša krv prenosi dovoljno kiseonika tokom uzimanja ovih lekova.

Može se pojaviti i dodatni rizik da se sa drugim supstancama koje su donatori azot (II)-oksida, kao što su natrijum nitroprusid i nitroglicerin, razvije methemoglobinemija (prisustvo methemoglobina u krvi (oblik hemoglobina koji ne može da veže kiseonik)) koja je praćena promenama boje kože (pomodrelost), ubrzanim disanjem, anksioznošću, gubitkom svesti i srčanim zastojem.

Istovremena upotreba azot (II)-oksida i vazodilatatora (lekovi koji se koriste za širenje krvnih sudova), kao što je sildenafil mogu imati aditivno dejstvo na Vaš krvotok, pritisak u plućima ili rad srca.

Sinergetična dejstva su moguća bez povećanja neželjenih dejstava kad se daje sa supstancama koji izazivaju sužavanje krvnih sudova (almitrin, fenilefrin), prostaciklinom i inhibitorima fosfodiesteraze.

Trudnoća i dojenje

Lek Neophyr se ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je to stvarno neophodno, kao što su postupci za održavanje života.

Izlaganje azot (II)-oksidu tokom dojenja treba izbegavati.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Vaš lekar će odlučiti o tačnoj dozi leka Neophyr.

Vaš lekar će Vama ili Vašem detetu primenjivati lek Neophyr u pluća pomoću sistema koji je oblikovan za dostavu ovog gasa. Sistem za dostavu će obezbediti da se odgovarajuća količina azot (II)-oksida dostavi tako što će razrediti lek Neophyr mešavinom kiseonik/vazduh neposredno pre nego što vam se primeni.

Radi Vaše bezbednosti, odnosno bezbednosti Vašeg deteta, dostavni sistemi namenjeni za primenu leka Neophyr snabdeveni su uređajima koji stalno mere količinu azot (II)-oksida, kiseonika i azot-dioksida (hemikalija koja se stvara kad se azot (II)-oksid pomeša sa kiseonikom) koji se dostavljaju u pluća.

Vaš lekar će odlučiti koliko dugo ćete Vi ili Vaše dete biti lečeni lekom Neophyr.

Lek Neophyr se primenjuje u dozi od 10 do 20 ppm (što označava broj delova na million delova gasa) gasa koji Vi ili Vaše dete udiše. Maksimalna doza za decu je 20 ppm, a za odrasle 40 ppm. Primenjuje se najmanje efikasna doza. Lečenje obično traje oko 4 dana kod novorođenčadi sa plućnom insuficijencijom zbog visokog krvnog pritiska u plućima. Kod dece i odraslih osoba sa visokim krvnim pritiskom u plućima, povezanim sa operacijom srca, lek Neophyr se obično daje 24-48 sati. Međutim, lečenje može trajati i duže.

Ako Vi ili Vaše dete primili više leka Neophyr nego što treba

Prekomerna inhalacija azot (II)-oksida može uticati na kapacitet krvi za transport kiseonika. To će biti praćeno analizom uzoraka krvi i, ako je potrebno, doza leka Neophyr će biti smanjena i razmotriće se primena vitamina C, metilenskog plavog, ili eventalno transfuzija krvi kako bi se poboljšao kapacitet krvi za transport kiseonika.

Ako naglo prestanete da primate lek Neophyr

Lečenje lekom Neophyr se ne sme prekidati naglo. Poznato je da može doći do pada krvnog pritiska ili ponovnog povećanja pritiska u plućima kao posledica naglog prestanka terapije lekom Neophyr bez prethodnog postepenog smanjivanja doze.

Na kraju lečenja, lekar će polako smanjiti količinu leka Neophyr koja se primenjuje Vama ili Vašem detetu, jer će na taj način cirkulacija u plućima moći da se prilagodi mešavini kiseonik/vazduh bez leka Neophyr. Prekid Vaše terapije ili terapije Vašeg deteta lekom Neophyr može potrajati dan ili dva.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Lekar će Vas ili Vaše dete pažljivo pregledati kako bi se utvrdila eventualna neželjena dejstva.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broj trombocita (ćelija uključenih u proces zgrušavanja krvi), smanjene vrednosti kalijuma u serumu (hipokalemija), nizak krvni pritisak, pluća bez vazduha ili plućni kolaps; povećane vrednosti bilirubina (žučnog pigmenta) u krvi.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• ponovljene visoke vrednosti pritiska u plućima (povišene vrednosti pritiska u plućnoj arteriji), smanjene vrednosti kiseonika u krvi (desaturacija/hipoksemija) usled brzog prekida terapije lekom, povećane vrednosti methemoglobina, čime se smanjuje sposobnost prenošenja kiseonika;
• glavobolja uzrokovana zbog slučajnog izlaganja azot (II)-oksidu u vazduhu (npr.curenje iz opreme ili boce).

Odmah obavestite bolničko osoblje, ako osetite glavobolju dok ste u neposrednoj blizini Vašeg deteta koje prima terapiju lekom Neophyr.

Ukoliko bilo koje neželjeno dejstvo postane ozbiljna ili ukoliko primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, čak i nakon što ste Vi ili Vaše dete napustili bolnicu, potrebno je da o tome obavestite lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek Van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Neophyr posle isteka roka upotrebe naznačenog na boci nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi od -10°C do +50°C.

Rukovanje i terapiju lekom Neophyr treba da sprovodi samo bolničko osoblje.

• Boce sa lekom Neophyra se moraju čuvati na sigurnom mestu kako bi bile zaštićene od pada i mogućeg oštećenja.
• Lek Neophyr može biti primenjen samo od strane osoblja koje je odgovarajuće obučeno za rukovanje opremom i primenu ovog leka.

Svi propisi koji se odnose na rukovanje posudama pod pritiskom moraju biti ispoštovani.

Odlaganje nadzire stručno osoblje u bolnici. Boce za gas treba čuvati u dobro provetrenom ili natkrivenom otvorenom prostoru zaštićenom od padavina i direktne sunčeve svetlosti.

Boce za gas treba zaštititi od udaraca, padova, oksidacionih i zapaljivih materijala, vlage, izvora toplote i paljenja.

Čuvanje u skladištu lekova

Boce za gas treba čuvati u dobro provetrenom, čistom i zaključanom prostoru namenjenom samo za čuvanje medicinskog gasa. U okviru tog prostora potrebno je odvojiti poseban prostor za čuvanje boca sa azot (II)- oksidom.

Čuvanje na odeljenjima zdravstvenih ustanova

Bocu za gas treba postaviti na posebno određeno mesto sa odgovarajućom opremom koja osigurava njegovo korišćenje i čuvanje u uspravnom položaju.

Prevoz boca za gas

Boce za gas treba prevoziti koristeći odgovarajuću opremu koje će ih zaštititi od udaraca i padova.

Tokom prevoza pacijenata koji primenjuju terapiju lekom Neophyr između bolnica ili unutar odeljenja jedne bolnice, boce za gas treba da budu pričvršćene tako da budu u vertikalnom položaju kako bi se izbegla opasnost od pada ili neprimerenog izlaska gasa. Posebnu pažnju obratiti pričvršćivanju regulatora pritiska kako bi se izbegla opasnost od slučajne greške.

Ne odbacujte ispražnjene boce za gas. Dobavljač će prikupiti prazne boce za gas.

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je azot (II)-oksid.

Neophyr, 225 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani

Jedna boca za gas sadrži:

azot (II)-oksid 225 ppm mol/mol

0,225 mL azot (II)-oksida (NO) se nalazi u 999,775 mL azota (N2).

Neophyr, 450 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani

Jedna boca za gas sadrži:

azot (II)-oksid 450 ppm mol/mol

0,450 mL azot (II)-oksida (NO) se nalazi u 999,55 mL azota (N2).

Neophyr, 1000 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani

Jedna boca za gas sadrži:

azot (II)-oksid 1000 ppm mol/mol

1 mL azot (II)-oksida (NO) se nalazi u 999 mL azota (N2).

Boca za gas zapremine 2 L napunjena pod apsolutnim pritiskom od 150 bara, sadrži 300 L gasa pod pritiskom od 1 bara na temperaturi 15°C.

Boca za gas zapremine 10 L napunjena pod apsolutnim pritiskom od 150 bara, sadrži 1500 L gasa pod pritiskom od 1 bara na temperaturi 15°C.

• Pomoćna supstanca je azot.

Kako izgleda lek Neophyr i sadržaj pakovanja

Medicinski gas, komprimovani. Gas bez boje i bez mirisa.

Boca za gas kapaciteta 2 L

Boca za gas od 2 L napunjena pod apsolutnim pritiskom od 150 bara sadrži 0,35 kg gasa

Boca za gas kapaciteta 10 L

Boca za gas od 10 L napunjena pod apsolutnim pritiskom od 150 bara sadrži 1,77 kg gasa.

Telo boce od legure aluminijuma je bele boje, a vrh boce je tirkizne boje.

Opremljeni su ventilom od nerđajućeg čelika za rezidualni pritisak sa posebnim izlaznim priključkom tipa ISO 5145 (2004).

Veličine pakovanja:

Neophyr, 1000 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani:

boca za gas zapremine 2 L

Neophyr, 225 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani: Neophyr, 450 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani: Neophyr, 1000 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani: boca za gas zapremine 10 L

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

SOL SRBIJA DOO NOVA PAZOVA

Industrijska zona bb Nova Pazova

Proizvođač:

SOL S.P.A.

Via Liberta 247

Monza (MB) Italija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Jun, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 10 L, (225 ppm mol/mol): 515-01-04218-18-001 od 21.06.2021.

Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 10 L, (450 ppm mol/mol): 515-01-04219-18-001 od 21.06.2021.

Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 2 L, (1000 ppm mol/mol): 515-01-04220-18-001 od 21.06.2021.

Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 10 L, (1000 ppm mol/mol): 515-01-04221-18-001 od 21.06.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Neophyr, zajedno sa ventilacijskom podrškom i drugim odgovarajućim aktivnim supstancama je indikovan:

• za terapiju novorođenčadi gestacione dobi ≥ 34 nedelja sa hipoksičnom respiratornom insuficijencijom povezanom sa kliničkim ili ekokardiografskim dokazom plućne hipertenzije, radi poboljšanja oksigenacije i smanjenja potrebe ekstrakorporalne oksigenacije membrane;
• kao deo terapije plućne hipertenzije nastale tokom i nakon operacije kod odraslih i novorođenčadi, odojčadi i male dece, dece i adolescenata uzrasta od 0 do17 godina, povezane sa operacijama srca, da bi se selektivno smanjio pritisak u plućnoj arteriji i poboljšala funkcija desne komore i oksigenacija.

Doziranje i način primene

Perzistentna plućna hipertenzija kod novorođenčadi (engl. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN)

Propisivanje azot (II)-oksida treba da nadzire lekar sa iskustvom u neonatalnoj intenzivnoj nezi. Propisivanje treba ograničiti na ona neonatolna odeljenja koja su dobila odgovarajuću obuku za upotrebu sistema za terapiju azot (II)-oksidom. Neophyr treba primenjivati samo onako kako je propisao neonatolog.

Neophyr treba koristiti kod ventilirane novorođenčadi za koje se očekuje da će im trebati podrška ventilacije

>24 sata. Neophyr treba primenjivati samo nakon postizanja optimalne respiratorne potpore. To uključuje optimizaciju vrednosti respiratornog volumena/pritiska i otvaranje kolabiranih regija pluća (primenom surfaktanta, ventilacijom visoke frekvencije i primenom pozitivnog pritiska na kraju izdisaja).

Plućna hipertenzija povezana sa operacijom srca

Propisivanje azot (II)-oksida treba da nadzire lekar sa iskustvom u kardiotorakalnoj anesteziji i intenzivnoj nezi. Propisivanje treba ograničiti na ona kardiohirurška odeljenja koja su dobila odgovarajuću obuku za upotrebu sistema za terapiju azot (II)-oksidom. Neophyr se treba primenjivati samo onako kako je propisano na receptu anesteziologa ili lekara u intenzivnoj nezi.

Doziranje

Doziranje treba odrediti prema zdravstvenom stanju pacijenta.

Zbog mogućeg rizika stvaranja NO2, potrebno je kontinuirano praćenje NO2.

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčadi (PPHN)

Novorođenčad gestacijske dobi ≥ 34 nedelje: maksimalna preporučena doza leka Neophyr je 20 ppm (parts per million = delova na milion) i ovu dozu ne treba prekoračiti. Što je pre moguće, odnosno u prvih 4-24 sata terapije, dozu treba postepeno smanjivati do 5 ppm i manje, prilagođavajući je individualnoj potrebi pacijenata, sve dok su klinički parametri (oksigenacija, plućni arterijski pritisak) unutar željenih granica.

Terapija inhalacijom azot (II)-oksida treba da se održava na 5 ppm dok ne dođe do poboljšanja oksigenacije novorođenčeta, tako da frakcija udahnutog kiseonika bude manja od 60% (engl. fraction of inspired oxygen = frakcija udahnutog kiseonika, FiO2) FiO2< 0,60.

Terapija se može nastaviti do 96 sati ili dok se ne ukloni osnovna desaturacija kiseonikom i novorođenče je spremno za postepeno odvikavanje od Neophyr terapije. Trajanje terapije treba ograničiti na što kraći vremenski period. Trajanje terapije može da varira, ali je obično kraće od četiri dana. U slučajevima kad izostane odgovor na terapiju inhalacijom azot (II)-oksida, videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka.

Odvikavanje

Odvikavanje od leka Neophyr treba započeti nakon značajnog smanjenja podrške respiratorom ili nakon 96 sati terapije. Nakon donošenja odluke o prekidu inhalacione terapije Neophyr, dozu treba smanjiti na 1 ppm u toku 30 minuta do 1 sat. Ako nema promene u oksigenaciji tokom primene leka Neophyr pri 1 ppm, FiO2 treba povećati za 10%, prekinuti primenu leka Neophyr i pažljivo pratiti novorođenčad na znake hipoksemije. Ako oksigenacija padne > 20%, treba nastaviti sa terapijom leka Neophyr u dozi od 5 ppm, te ponovo razmotriti prekid terapije nakon 12 do 24 sata. Odojčad koja se ne mogu odviknuti od terapije lekom Neophyr nakon 4 dana terapije, treba pažljivo pregledati kako bi se isključilo prisustvo drugih oboljenja.

Plućna hipertenzija povezana sa operacijom srca

Neophyr treba koristiti tek nakon optimizacije konzervativne podrške. Neophyr treba primenjivati uz pažljivo praćenje hemodinamike i oksigenacije.

Novorođenčad, odojčad i mala deca, deca i adolescenti, uzrasta od 0 do 17 godine

Početna doza za inhalaciju azot (II)-oksida je 10 ppm inhaliranog gasa. Doza se može povećati do 20 ppm ukoliko manja doza nije dala zadovoljavajuća klinička dejstva. Treba primeniti najmanju efektivnu dozu koju treba postepeno smanjiti na 5 ppm, pod uslovom da su pritisak u plućnoj arteriji i sistemska arterijska oksigenacija ostali odgovarajući pri toj manjoj dozi.

Klinički podaci u prilog predložene doze u uzrastu od 12 do 17 godina su ograničeni.

Odrasli

Početna doza za inhalaciju leka Neophyr je 20 ppm. Ona se može povećati do 40 ppm ukoliko manjom dozom nisu postignuta zadovoljavajuća klinička dejstva. Treba primeniti najmanju efektivnu dozu koju treba smanjiti na 5 ppm ukoliko plućni arterijski pritisak i sistemska arterijska oksigenacija ostanu odgovarajuće pri ovoj manjoj dozi.

Dejstva inhaliranog azot (II)-oksida (iNO) su brza, i u roku od 5-20 minuta zapaža se smanjenje pritiska u plućnoj arteriji i poboljšana oksigenacija. U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora, doza se može titrirati nakon najmanje 10 minuta.

Ako 30 minuta nakon probne terapije ne dođe do povoljnih fizioloških dejstava, treba razmotriti prekid terapije.

Terapija radi smanjenja plućnog pritiska se može započeti u bilo kom trenutku perioperativnog perioda. U kliničkim studijama, terapija je često započeto pre odvajanja od kardiopulmonalnog bajpasa. Inhalacija azot (II)-oksida je primenjivana u periodu do 7 dana u perioperativnim okolnostima, ali terapija uobičajeno traje 24 - 48 sati.

Odvikavanje

Odvikavanje od leka Neophyr treba započeti čim se stabilizuje hemodinamika u kombinaciji sa odvikavanjem od ventilacijske i inotropne podrške. Prekid inhalacione terapije azot (II)-oksidom treba izvesti postepeno. Dozu treba postepeno smanjiti na 1 ppm tokom 30 minuta uz pažljivo posmatranje sistemskog i centralnog pritiska, i zatim je zaustaviti. Odvikavanje treba pokušati najmanje na svakih 12 sati kad je pacijent stabilan na maloj dozi leka Neophyr.

Prebrzo odvikavanje od inhalacione terapije azot (II)-oksida nosi sa sobom rizik od povratnog povećanja pritiska u plućnoj arteriji uz posledičnu hemodinamsku nestabilnost.

Dodatne informacije za posebne populacije:

Nema značajnih podataka koji bi ukazivali na potrebu promene preporučene doze kod posebne populacije kao i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega/jetre ili kod starijih pacijenata. Ipak, kod takvih pacijenata, preporučuje se oprez pri primeni.

Bezbednost i efikasnost inhalacije azot (II)-oksidom kod prevremeno rođene dece sa manje od 34 nedelje gestacije nisu još utvrđeni; bez prilagođavanja u doziranju i preporuci da se lek koristi.

Način primene

Za inhalacionu upotrebu.

Različiti načini primene leka Neophyr mogu uticati na toksikološki profil leka. Treba se pridržavati uputstava o primeni leka.

Azot (II)-oksid se najčešće primenjuje pomoću mehaničke ventilacije posle razređivanja kiseonik/vazduh mešavinom, koristeći odobren (CE-označen) sistem za dostavljanje azot (II)-oksida. Direktna endotrahealna primena bez razređivanja je kontraindikovana jer nosi rizik od lokalne lezije mukozne membrane koja dolaze u dodir sa gasom.

NO se mora ispravno mešati sa drugim gasovima u ventilacijskom krugu. Preporučljivo je smanjiti na minimum vreme kontakta između azot (II)-oksida i kiseonika u inspiratornom delu u cilju smanjenja rizika od nastanka toksičnih derivata oksigenacije u inhaliranom gasu. Zato se preporučuje razređivanje azot (II)- oksida koji se unosi u inspiratorni deo ventilacionog kruga nakon ovlaživanja.

Sistem dostave mora osigurati konstantnu koncentraciju udahnutog leka Neophyr bez obzira na respirator i njegov način rada.

Kako bi se izbegle greške u doziranju, koncentracija udahnutog leka se mora stalno pratiti u inspiratornom kraku sistema blizu pacijenta i na završetku endotrahealne cevi. Koncentracije azot-dioksida (NO2) i FiO2 se takođe moraju meriti na istom mestu pomoću kalibrisane i odobrene (CE-označene) opreme za praćenje.

Koncentracija NO2 u udahnutoj smeši mora biti što manja. Ako koncentracija NO2 prekorači 1 ppm, doza Neophyra i/ili FiO2 mora se smanjiti, isključujući moguće greške u sistemu za dopremanje gasa.

bezbednosti pacijenta, treba namestiti odgovarajuće alarme za Neophyr (±2 ppm od propisane doze), NO2 (maksimalno 1 ppm) i FiO2 (±0,05).

Ukoliko dođe do neočekivane promene u koncentraciji Neophyr-a, mora se proveriti da li sistem za dopremu gasa funkcioniše ispravno, a analizator se mora ponovno kalibrisati.

Pritisak u boci mora biti pod konstantnim nadzorom kako bi se boca zamenila bez prekidanja ili promene terapije. Na raspolaganju moraju biti dostupne rezervne boce za gas, kako bi se prazna boca blagovremeno zamenila. U slučaju prekida rada sistema ili prekida snabdevanja električnom energijom, treba imati akumulator kao rezervni izvor energije, kao i rezervni sistem dostavljanja azot (II)-oksida. Energetski izvor za kontrolni uređaj treba da je nezavisan od funkcije aparata za dostavljanje gasa.

Terapija lekom Neophyr mora biti dostupna za mehaničku i ručnu ventilaciju tokom prevoza i oživljavanja pacijenata. Lekar mora da ima pristup prostoru pored glave pacijenta radi postavljanja rezervnog sistema za dopremu azot (II)-oksida.

Praćenje stvaranja azot-dioksida (NO2)

Azot-dioksid (NO2) se brzo stvara u smešama gasova koji sadrže azot (II)-oksid i O2.

Azot (II)-oksid (NO) u reakciji sa kiseonikom daje azot-dioksid (NO2) u različitim količinama zavisno od koncentracija NO i O2. NO2 je toksičan gas koji može izazvati reakciju zapaljenja u respiratornom traktu; zbog toga treba pratiti njegovo stvaranje.

Neposredno pre početka terapije svakog pacijenta, treba primeniti pravilan postupak da se sistem očisti od NO2.

Koncentraciju NO2 mora biti što niža i uvek < 0,5 ppm. Ako je NO2 > 0,5 ppm, mora se proveriti da li sistem za dostavljanje funkcioniše pravilno, analizator NO2 treba ponovo kalibrisati i, ako je moguće, smanjiti vrednosti Neophyra i/ili FiO2.

Ako dođe do neočekivane promene u koncentraciji leka Neophyr, treba proveriti da li sistem dostave funkcioniše pravilno i analizator treba ponovo kalibrisati.

Praćenje stvaranja methemoglobina (MetHb)

Nakon udisanja, krajnja jedinjenja azot (II)-oksida koja dospevaju u sistemsku cirkulaciju čine methemoglobin i nitrat. U osnovi, nitrat se izlučuje putem urinarnog sistema, a methemoglobin se redukuje pomoću methemoglobin reduktaze.

Poznato je da, u poređenju sa odraslima, novorođenčad i odojčad imaju smanjenu aktivnost MetHb reduktaze. Zato se mora pratiti koncentracija methemoglobina u krvi. Koncentraciju methemoglobina treba izmeriti u roku od jednog sata posle početka terapije lekom Neophyr upotrebom aparata za analize koji pouzdano razlikuje fetalni hemoglobin i methemoglobin. Ako je vrednost MetHb > 2,5%, dozu Neophyr treba smanjiti i razmotriti primenu reduktivnih sredstava, kao što je metilensko plavo. Iako nije uobičajeno

da se koncentracija methemoglobina značajno poveća ako je prva koncentracija niska, preporučuju se ponovljena merenja methemoglobina na svakih 12-24 sata.

Kod odraslih osoba podvrgnutih operaciji srca, koncentraciju methemoglobina treba meriti u roku od jednog sata od početka terapije lekom Neophyr. Ako se frakcija methemoglobina poveća na stepen koji bi potencijalno mogao da ugrozi odgovarajući dovod kiseonika, dozu lekom Neophyr treba smanjiti i razmotriti primenu reduktivnih sredstava, kao što je metilensko plavo.

Ograničenja u vezi izloženosti za zdravstvene radnike

U većini evropskih zemalja, gornja granica izlaganja (srednja vrednost izlaganja) azot (II)-oksidu za osoblje, koju definiše Zakon o radu, je 25 ppm tokom 8 sati (30 mg/m3), a odgovarajuća granica za NO2 je 2-3 ppm (4-6 mg/m3). Ukoliko se ove granice ekstrapolišu u odeljenju intenzivne nege gde se inhalacija NO može primenjivati tokom 24 sata, bilo bi poželjno da zapreminske koncentracije u atmosferi NO2 budu manja od 1,5 ppm.

Obavezno je kontinuirano praćenje zapreminske koncentracije u atmosferi NO2.

Obuka o primeni leka

Obuka bolničkog osoblja treba da uključuje sledeće ključne elemente.

Ispravno postavljanje i priključivanje

• Priključci na boci za gas i na respiratoru-krug između pacijenta i respiratora Rukovanje
• Spisak provera pre upotrebe (niz koraka koje je potrebno sprovesti neposredno pre početka terapije svakog

pacijenta u svrhu osiguravanja da sistem funkcioniše pravilno i da je očišćen od NO2).

• Podešavanje aparata za pravilnu koncentraciju azot (II)-oksida koji će se primenjivati.
• Podešavanje NO, NO2 i O2 monitora za gornje i donje granice alarma.
• Upotreba manuelnog rezervnog sistema dostave.
• Postupci za pravilnu zamenu boce sa gasom i čišćenja sistema.
• Alarmi za otkrivanje kvarova.
• Kalibracija uređaja za praćenje NO, NO2 i O2.
• Postupci za mesečnu proveru učinka sistema.

Lista pomoćnih supstanci

Azot.

Inkompatibilnost

Ovaj lek ne sme biti mešan sa drugim lekovima/opremom/uređajima osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Sledeći materijali ne bi se trebali koristiti ili biti prisutni u bilo kojoj opremi/uređaju(ima) koja se koristi za primenu azot (II)-oksida: butilna guma, poliamid i poliuretan.

Rok upotrebe

Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 2 L, (1000 ppm mol/mol):

1 godina

Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 10 L, (225 ppm mol/mol): Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 10 L, (450 ppm mol/mol): Neophyr, medicinski gas, komprimovani, 1 x 10 L, (1000 ppm mol/mol): 3 godine

Posebne mere opreza pri čuvanju

Svi propisi koji se odnose na rukovanje posudama pod pritiskom moraju biti ispoštovani.

Boce za gas treba čuvati u dobro provetrenom, čistim zatvorenom ili natkrivenom otvorenom prostoru zaštićenom od padavina i direktne sunčeve svetlosti.

Boce za gas čuvati na temperaturi od -10°C do +50°C.

Boce za gas treba zaštititi od udarca, padova, oksidacionih i zapaljivih materijala, vlage, izvora toplote i paljenja.

Čuvanje u skladištu lekova

Boce za gas treba čuvati u provetrenom, čistom i zaključanom prostoru namenjenom samo za čuvanje medicinskih gasova. U okviru tog prostora potrebno je odvojiti poseban prostor za čuvanje boca sa azot (II)- oksidom.

Čuvanje u odeljenjima zdravstvenih ustanova

Bocu za gas treba postaviti na posebno određeno mesto sa odgovarajućom opremom koja osigurava njegovo čuvanje u uspravnom položaju.

Prevoz boca za gas

Boce za gas treba prevoziti koristeći odgovarajuću opremu koje će ih zaštititi od udaraca i padova.

Tokom prevoza pacijenata koji primenjuju terapiju lekom Neophyr, između bolnica ili unutar odeljenja jedne bolnice, boce za gas treba da budu pričvršćene tako da budu u vertikalnom položaju kako bi se izbegla opasnost od pada ili neprimerenog izlaska gasa. Posebnu pažnju obratiti na pričvršćivanje regulatora pritiska kako bi se izbegla opasnost od slučajne greške.

Ne smete koristiti lek Neophyr posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici ove boce. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili impantaciju leka

Boca za gas kapaciteta 2 L

Boca za gas od 2 L napunjena pod apsolutnim pritiskom od 150 bara sadrži 0,35 kg gasa

Boca za gas kapaciteta 10 L

Boca za gas od 10 L napunjena pod apsolutnim pritiskom od 150 bara sadrži 1,77 kg gasa.

Telo boce od legure aluminijuma je bele boje, a vrh boce je tirkizne boje.

Opremljeni su ventilom od nerđajućeg čelika za rezidualni pritisak sa posebnim izlaznim priključkom tipa ISO 5145 (2004).

Veličine pakovanja:Neophyr, 1000 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani:

boca za gas zapremine 2 L

Neophyr, 225 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani: Neophyr, 450 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani: Neophyr, 1000 ppm mol/mol, medicinski gas, komprimovani: boca za gas zapremine 10 L

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Dodatna uputstva za upotrebu gasa Neophyr.

Sva oprema, uključujući konektore, cevčice i strujna kola, koji se koriste za isporuku azo (II)-oksida moraju biti od materijala koji su kompatibilni sa gasom. Imajući u vidu koroziju, dostava gasa se može podeliti u dve zone: 1) od ventila boce za gas do ovlaživača (suvi gas) i 2) od ovlaživača do izlaza (vlažni gas koji može da sadrži NO2). Ispitivanja pokazuju da su smeše suvog azot (II)-oksida kompatibilne sa većinom materijala. Međutim, prisustvo azot-dioksida i vlage stvaraju agresivnu atmosferu. Od metala za izradu metalnih konstrukcija, jedino se preporučuje nerđajući čelik. Ispitani polimeri koji se mogu koristiti u sistemima za primenu azot (II)-oksida uključuju polietilen (PE) i polipropilen (PP). Butil gumu, poliamid i poliuretan ne treba koristiti. Politrifluorohloroetilen, heksafluoropropen-viniliden kopolimer i politetrafluoroetilen su se u velikoj meri koristili uz čist azot (II)-oksid i druge korozivne gasove. Smatrali su se veoma inertnim tako da testiranje nije bilo potrebno.

Kako bi se izbegle sve nezgode, striktno treba pratiti sledeća uputstva:

• Pre upotrebe proveriti da li je oprema u dobrom stanju.
• Boce za gas treba da budu smeštene i pričvršćene u vertikalnom položaju tako da se izbegne opasnost od pada
• Ukolko je pritisak u boci manji od 10 bara, boca se ne sme upotrebiti
• Ventil se nikada ne sme naglo otvarati
• Ne sme se koristiti boca za gas čiji ventil nije zaštićen zaštitnom kapom.

-Koristiti poseban izlazni priključak tipa ISO 5145 (2004): n˚29 namenjen za NO/N2 smešu (100 ppm

• Pre svake upotrebe regulator pritiska treba pročistiti smešom azota i azot (II)-oksida tri puta
• Pokvareni ventil ne treba popravljati.
• Regulator pritiska ne treba zatezati kleštima, zbog rizika od oštećenja zaptivača.
• Gas koji je izašao iz boce treba usmeriti prema otvorenom prostoru (izbegavati prostor u kojem se mogu nakupljati). Preporučljivo je osigurati mogućnost ventilacije u svakom trenutku, što je prikladno za izbacivanje gasa u slučaju neočekivane nesreće ili curenja gasa.
• U prostoru gde se čuvaju ili koriste boce za gas nije dozvoljeno pušenje i korišćenje otvorenog plamena.

-Azot (II)-oksid je gas bez boje i mirisa pa se preporučuje korišćenje detektorskog sistema u svim prostorijama u kojima će se primenjivati ili biti zbrinut.

• Gornje granice izloženosti osoblja (videti odeljak Doziranje i način primene).

Uputstva za uklanjanje boce za gas

Kad se boca za gas isprazni, ne treba je odbaciti. Dostavljač će prikupiti prazne boce za gas.