Nebilet® Plus 5/12.5 5mg+12.5mg film tableta

Lek Nebilet Plus 5/12,5 indikovan je u terapiji esencijalne hipertenzije kod pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan uz 5 mg nebivolola i 12,5 mg hidrohlortiazida koji se istovremeno primenjuju.

Doziranje

Odrasli

Lek Nebilet Plus 5/12,5 je indikovan kod pacijenata kod kojih se pokazalo da se krvni pritisak može adekvatno kontrolisati sa 5 mg nebivolola i 12,5 mg hidrohlortiazida kada se istovremeno primenjuju. Doza je jedna film-tableta ( 5 mg/12,5 mg) dnevno, poželjno u isto vreme svakog dana.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Nebilet Plus 5/12,5 ne primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili sa oštećenom funkcijom jetre podaci su ograničeni. Iz tog razloga je primena leka Nebilet Plus 5/12,5 kontraindikovana kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Uzimajući u obzir ograničena iskustva kod pacijenata starijih od 75 godina, neophodan je oprez i stanje ovih pacijenata se mora pažljivo pratiti.

1 od 15

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene leka Nebilet Plus 5/12,5 kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nisu dostupni podaci. Zbog toga se primena ovog leka ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Način primene Oralna upotreba.

Lek se može uzimati uz obrok.

- Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. - Preosetljivost na druge supstance derivate sulfonamida (budući da je hidrohlortiazid derivat

sulfonamida)

- Insuficijencija jetre ili oštećenje funkcije jetre

- Anurija, teška bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina < 30 mL/min)

- Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode srčane dekompenzacije koje zahtevaju i.v. inotropnu terapiju

- Sindrom bolesnog sinusa, uključujući sinoatrijalni blok - AV blok, II i III stepena (bez pejsmejkera)

- Bradikardija (srčana frekvenca < 60 otkucaja/min pre početka terapije) - Hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg)

- Teški poremećaji periferne cirkulacije

- Bronhospazam i bronhijalna astma u anamnezi - Nelečeni feohromocitom

- Metabolička acidoza

- Refraktarna hipokalemija, hiperkalcemija, hiponatremija i simptomatska hiperurikemija

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne aktivne supstance, kao što je navedeno u nastavku, se odnose i na fiksnu kombinaciju leka Nebilet Plus 5/12,5 (videti odeljak 4.8).

Nebivolol

Sledeća upozorenja i mere opreza se odnose na beta blokatore uopšte:

- Anestezija

Nastavak lečenja beta blokatorima smanjuje rizik od aritmija tokom uvođenja u anesteziju i intubacije. Ako je potrebno prekinuti sa davanjem beta blokatora tokom preoperativne pripreme pacijenta, to bi trebalo učiniti najmanje 24 sata pre operacije.

Potreban je oprez kod primene određenih anestetika koji uzrokuju depresiju miokarda. Pacijenti se mogu zaštiti od vagalnih reakcija intravenskim davanjem atropina.

- Kardiovaskularni sistem

Po pravilu, beta blokatore ne treba primenjivati kod pacijenata sa nelečenom kongestivnom srčanom insuficijencijom (KSI), osim ako njihovo stanje nije stabilno.

Kod pacijenata sa ishemijskim oboljenjem srca, terapiju beta blokatorima treba postepeno smanjivati tokom 1-2 nedelje. Ako je potrebno, terapiju drugim lekom bi trebalo započeti u isto vreme da bi se sprečilo pogoršanje angine pektoris.

Beta blokatori mogu indukovati bradikardiju: ako je srčana frekvenca manja od 50-55 otkucaja/min u miru i/ili pacijenti imaju simptome koji ukazuju na bradikardiju, dozu leka bi trebalo smanjiti.

2 od 15

Beta blokatore treba koristiti sa oprezom kod:

- pacijenata sa poremećajem periferne cirkulacije (Raynaud-ova bolest ili sindrom, intermitentne klaudikacije) s obzirom na to da može doći do pogoršanja ovih oboljenja;

- pacijenata sa AV blokom I stepena s obzirom na to da beta-blokatori negativno utiču na vreme sprovođenja

- pacijenata sa Prinzmetalovom anginom, zbog nesmetane vazokonstrikcije koronarnih arterija posredovane alfa receptorima: beta blokatori mogu povećati učestalost i dužinu anginoznih napada.

Kombinacija nebivolola sa blokatorima kalcijumovih kanala tipa verapamila i diltiazema, sa antiaritmicima I klase, kao i sa antihipertenzivima sa centralnim dejstvom se, po pravilu, ne preporučuje (za detaljnije objašnjenje videti odeljak 4.5).

-Metabolizam i endokrini sistem

Nebivolol ne utiče na koncentracije glukoze kod dijabetičara. Ipak je potreban oprez kod ove grupe pacijenata, s obzirom na to da nebivolol može maskirati određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).

Beta blokatori mogu maskirati simptome tahikardije kod hipertireoidizma. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.

-Respiratorni sistem

Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, potreban je oprez kod primene beta blokatora s obzirom na to da se može pogoršati bronhospazam.

-Ostala upozorenja

Pacijenti sa psorijazom u anamnezi mogu da uzimaju beta blokatore samo posle pažljive procene. Beta blokatori mogu povećati osetljivost na alergene i težinu anafilaktičke reakcije.

Hidrohlortiazid

- Oštećenje funkcije bubrega: potpuna korist od tiazidnih diuretika se može postići samo ako je funkcija bubrega nenarušena. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, tiazidi mogu povećati azotemiju. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može se razviti kumulativni efekat ove supstance. Ukoliko postane evidentno progresivno oštećenje funkcije bubrega, što se vidi po povećanju neproteinskog azota, neophodno je pažljivo ponovo proceniti neophodnost terapije, sa mogućnošću prekidanja terapije diureticima.

- Metabolički i endokrini efekat: terapija tiazidima može da naruši toleranciju glukoze. Može biti neophodno podešavanje doze insulina ili oralnih antidijabetika (videti odeljak 4.5). Tokom terapije tiazidima se može ispoljiti latentni diabetes melitus.

Povećanje vrednosti holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima. Terapija tiazidima može dovesti do hiperurikemije i/ili gihta kod nekih pacijenata.

- Elektrolitni disbalans: kod svih pacijenata koji primaju diuretike bi trebalo povremeno određivati koncentraciju elektrolita u serumu.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati disbalans tečnosti ili elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohlorična alkaloza). Znaci koji upozoravaju na disbalans tečnosti i elektrolita su suva usta, žeđ, slabost, letargija, vrtoglavica, uznemirenost, bolovi i grčevi u mišićima, mišićni zamor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina i povraćanje.

Rizik od hipokalemije je najveći kod: pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata koji imaju obilnu diurezu, kod pacijenata koji oralno unose neadekvatne količine elektrolita i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kortikosteroide ili ACTH (videti odeljak 4.5). Pacijenti sa sindromom produženog QT intervala, bilo kongenitalnim ili jatrogenim, su posebno u visokom riziku od hipokalemije. Hipokalemija povećava kardiotoksičnost glikozida digitalisa i rizik od srčanih aritmija. Kod pacijenata koji su pod rizikom od

3 od 15

hipokalemije, je potrebno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma u plazmi, počevši nedelju dana od započinjanja terapije.

Kod edematoznih pacijenata, tokom toplog vremena, može nastati diluciona hiponatremija. Deficit hlorida je generalno blag i obično ne zahteva terapiju.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i mogu uzrokovati prolazni i blag porast serumskog kalcijuma, a pri odsustvu poznatih poremećaja metabolizma kalcijuma. Registrovana hiperkalcemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Pre sprovođenja testova za ispitivanje funkcije paratiroidne žlezde trebalo bi prekinuti terapiju tiazidima.

Pokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije.

- Lupus eirtematosus: prijavljeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa, nakon upotrebe tiazida.

- Antidoping testovi: hidrohlortiazid, koji se nalazi u ovom leku, može izazvati pozitivne rezultate na antidoping testovima.

- Ostalo: reakcije preosetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez alergije ili bronhijalne astme u anamnezi.

U retkim slučajevima su prijavljene reakcije fotosenzitivnosti prilikom upotrebe tiazidnih diuretika (videti odeljak 4.8). Ukoliko reakcija fotosenzitivnosti nastane tokom terapije, preporučuje se prekid terapije. Ukoliko se nastavak terapije smatra neophodnim, preporučuje se zaštita izloženih delova kože od sunca ili veštačkih izvora UVA zraka.

- Proteinski vezan jod: tiazidi mogu da smanje vezivanje joda za serumske proteine bez znakova poremećaja tiroidne funkcije.

-Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (videti odeljak 4.8).

-Efuzija horioideje, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla:

Lekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu da izazovu idiosinkratsku reakciju koja dovodi do efuzije horioideje sa defektom vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla.

Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bola u očima, i obično se javlja unutar nekoliko sati do nedelja nakon početka primene leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno lečenje podrazumeva prekid primene leka što je moguće pre. Potrebno je razmotriti blagovremeno medicinsko ili hirurško lečenje, ukoliko intraokularni pritisak ne može da se kontroliše. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključuju postojanje alergije na sulfonamide ili penicillin u anamnezi.

4 od 15

- Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabeleženi su veoma retki slučajevi teške akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Početni simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primenu leka Nebilet Plus 5 mg/12,5 mg i primeniti odgovarajuće lečenje. Hidrohlortiazid se ne sme primenjivati kod pacijenata koji su prethodno imali ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Kombinacija nebivolol/hidrohlortiazid

Dodatno uz upozorenja koja se odnose na monokomponente, sledeća upozorenja važe za Nebilet Plus 5/12,5:

Ovaj lek sadrži laktozu.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Farmakodinamske interakcije:

Nebivolol

Sledeće interakcije se generalno odnose na beta-adrenergičke antagoniste.

Kombinacije koje se ne preporučuju:

Antiaritmici I klase (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): efekat na produženje vremena AV sprovođenja i povećanje negativnog inotropnog dejstva (videti odeljak 4.4).

Blokatori kalcijumovih kanala tipa verapamila i/ili diltiazema: negativan uticaj na kontraktilnost i AV sprovođenje. Intravenska primena varapamila kod pacijenata koji su na terapiji beta blokatorima može dovesti do teške hipotenzije i AV bloka (videti odeljak 4.4).

Antihipertenzivi sa centralnim dejstvom (klonidin, gvanfacin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): Istovremena upotreba antihipertenziva sa centralnim dejstvom može pogoršati srčanu insuficijenciju tako što smanjuje centralni simpatički tonus (smanjenje srčane frekvence i minutnog volumena, vazodilatacija) (videti odeljak 4.4.). Nagli prekid terapije antihipertenzivima sa centralnim delovanjem, posebno pre prekida terapije beta blokatorima, može povećati rizik od pojave povratne (engl. rebound) hipertenzije.

Kombinacije kod kojih je neophodan oprez pri primeni:

Antiaritmici III klase (amjodaron): može doći do produžavanja vremena AV sprovođenja.

Anestetici – isparljivi halogenidi: istovremena upotreba beta blokatora i anestetika može oslabiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (videti odeljak 4.4). Opšte pravilo je da treba izbegavati naglu obustavu terapije beta blokatorima. Anesteziolog mora biti obavešten kada je pacijent na terapiji Nebilet Plus 5/12,5.

Insulin i oralni antidijabetici: iako nebivolol ne utiče na koncentraciju glukoze, može maskirati određene simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardiju).

Baklofen (mišićni relaksans), amifostin (antineoplastični agens): budući da istovremena primena sa antihipertenzivima može povećati pad krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih lekova treba prilagoditi.

5 od 15

Kombinacije koje je potrebno prethodno razmotriti:

Glikozidi digitalisa: istovremena primena može dovesti do produžavanja vremena AV sprovođenja. Kliničke studije nisu pokazale bilo koji klinički dokaz interakcije sa nebivololom. Nebivolol ne utiče na kinetiku digoksina.

Blokatori kalcijumski kanala tipa dihidropiridina (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): Istovremena upotreba može povećati rizik od hipotenzije. Ne može se isključiti povećan rizik od daljeg pogoršanja funkcije ventrikularne pumpe kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Antipsihotici, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati i fenotiazini): istovremena upotreba može povećati hipotenzivni efekat beta blokatora (aditivni efekat).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): ne utiču na hipotenzivni efekat nebivolola.

Simpatikomimetici: istovremena upotreba može sprečiti efekte beta blokatora. Beta blokatori mogu

dovesti do nesmetane alfa adrenergičke aktivnosti simpatikomimetika sa dvojakim alfa- i beta adrenergičkim efektom (rizik od hipertenzije, teške bradikardije i srčanog bloka).

Hidrohlortiazid

Moguće interakcije vezane za hidrohlortiazid:

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litijum: tiazidi smanjuju renalni klirens litijuma i dovode do povećanog rizika od toksičnosti litijuma. Zato se upotreba leka Nebilet Plus 5/12,5 sa litijumom se ne preporučuje. Ukoliko se takva kombinacija pokaže kao neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.

Lekovi koji deluju na koncentraciju kalijuma: efekat gubitka kalijuma, posredovan hidrohlortiazidom (videti odeljak 4.4) može biti potenciran istovremenom primenom drugih lekova koji dovode do gubitka kalijuma i hipokalemije (npr. ostali diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksalon, penicilin G natrijum ili derivati salicilne kiseline). Istovremena upotreba ovih lekova se ne preporučuje.

Kombinacije kod kojih je neophodan oprez pri primeni:

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): NSAIL (na primer acetilsalicilna kiselina (> 3 g/dnevno), inhibitori COX-2 enzima i neselektivni NSAIL) mogu smanjiti antihipertenzivni efekat tiazidnih diuretika.

Soli kalcijuma: tiazidni diuretici mogu povećati koncentraciju kalcijuma u serumu zbog smanjene ekskrecije. Ukoliko se moraju propisati suplementi kalcijuma, koncentracija kalcijuma u serumu se mora pratiti i na osnovu toga podešavati doziranje kalcijuma.

Glikozidi digitalisa : tiazidima izazvana hipokalemija ili hipomagnezemija, može da ubrza nastanak aritmija izazvanih digitalisom.

Lekovi na koje utiče poremećaj koncentracije kalijuma u serumu: preporučljivo je periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i EKG kada se Nebilet Plus 5/12,5 primenjuje sa lekovima na koje utiče poremećaj koncentracije kalijuma u serumu (na primer glikozidi digitalisa i antiaritmici) i sa lekovima koji dovode do torsades de points (ventrikularna tahikardia), uključujući neke antiaritmike, budući da je hipokalemija predisponirajući faktor za razvoj torsades de pointes:

- antiaritmici Ia klase (na primer hinidin, hidrohinidin, dizopiramid)

- antiaritmici III klase (na primer amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

- neki antipsihotici (na primer tioridazin, hlorpromazin, levomepromezin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulpirid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

6 od 15

- drugi lekovi (na primer bepridil, cisaprid, difenmanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadine, vinkamin i.v.).

Nedepolarizujući relaksanti skeletnih mišića (na primer tubokurarin): hidrohlortiazid može potencirati efekat nedepolarizujućih relaksanata skeletnih mišića.

Antidijabetici (oralni antidijabetici i insulin): terapija tiazidima može da utiče na toleranciju glukoze. Može biti potrebno podešavanje doze antidijabetika (videti odeljak 4.4).

Metformin: metformin treba koristi sa oprezom zbog rizika od laktatne acidoze koja može biti izazvana poremećajem funkcije bubrega koji je povezan sa upotrebom hidrohlortiazida.

Beta blokatori i diazoksid: tiazidi mogu povećati hiperglikemijski efekat beta blokatora, osim nebivolola i diazoksida.

Presorni amini (na primer noradrenalin): efekat presornih amina može biti smanjen.

Lekovi za terapiju gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol): može biti potrebno podešavanje doze urikozuričnih lekova budući da hidrohlortiazid može povećati koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazida može povećati učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Amantadin: tiazidi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Salicilati: hidrohlortiazid može da poveća toksični efekat visokih doza salicilata na centralni nervni sistem.

Ciklosporin: istovremena primena sa ciklosporinom može da poveća rizik od hiperurikemije i komplikacija gihta.

Jodna kontrastna sredstva: u slučaju dehidratacije izazvane diureticima, povećan je rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno ako se primaju visoke doze jodnih kontrasta. Pacijente treba rehidrirati pre njihove primene.

Moguće interakcije koje se odnose i na nebivolol i na hidrohlortiazid

Kombinacije koje je potrebno prethodno razmotriti:

Drugi antihipertenzivni lekovi: može doći do aditivnog hipotenzivnog efekta ili potenciranja dejstva tokom upotrebe sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Antipsihotici, triciklični antidepresivi, barbiturati, narkotični lekovi i alkohol: paralelna upotreba leka Nebilet Plus 5/12,5 sa ovim lekovima može da pojača hipotenzivni efekat i/ili da dovede do posturalne hipotenzije.

Farmakokinetičke interakcije:

Nebivolol

S obzirom na to da u metabolizmu nebivolola učestvuje izoenzim CYP2D6, istovremena primena sa lekovima koji inhibiraju ovaj enzim, posebno sa paroksetinom, fluoksetinom, tioridazinom i hinidinom, može dovesti do povećanja koncentracije nebivolola u plazmi što je povezano sa povećanim rizikom od izražene bradikardije i neželjenih dejstava.

Istovremena primena nebivolola sa cimetidinom povećava koncentraciju nebivolola u plazmi, bez promena u kliničkim efektima. Istovremena primena sa ranitidinom nije uticala na farmakokinetiku nebivolola. Antacid

7 od 15

je moguće primiti istovremeno sa nebivololom, uz uslov da se nebivolol uzima uz obrok, a antacid između obroka.

Pri istovremenoj primeni nebivolola sa nikardipinom dolazi do blagog povećanja koncentracija oba leka u plazmi, bez uticaja na klinički efekat. Istovremena primena sa alkoholom, furosemidom ili hidrohlortiazidom ne utiče na farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina.

Hidrohlortizid

Anjonske jonoizmenjivačke smole (na primer holestiramin i holestipol smole) mogu smanjiti resorpciju hidrohlortiazida.

Citotoksični agensi: pri istovremenoj upotrebi hidrohlortiazida i citotoksičnih agenasa (na primer ciklofosfamid, fluouracil, metotreksat) može se očekivati povećana toksičnost koštane srži (uglavnom granulocitopenija).

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi leka Nebilet Plus 5/12,5 kod trudnica. Studije na životinjama, sprovođene odvojeno za obe aktivne supstance, ne daju dovoljno podataka za procenu uticaja kombinacije nebivolola i hidrohlortiazida na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Nebivolol

Nema dovoljno podataka o upotrebi nebivolola tokom humane trudnoće da bi se odredila njegova moguća štetnost. Mada, nebivolol može imati štetne efekte na trudnoću i/ili plod/novorođenče, što je u skladu sa njegovim farmakološkim dejstvom. Uopšteno, beta blokatori smanjuju placentarnu perfuziju, što može dovesti do zastoja u rastu, intrauterine smrti ploda, abortusa ili prevremenog porođaja. Neželjena dejstva (na primer hipoglikemija i bradikardija) se mogu javiti kod ploda i novorođenčeta. Ukoliko je neophodna terapija beta-blokatorima, izbor su beta1-selektivni blokatori. Nebivolol se ne sme primenjivati tokom trudnoće, ukoliko nije neophodno. Ukoliko se terapija nebivololom smatra neophodnom, uteroplacentalni protok krvi i fetalni rast se moraju pratiti. Stanje novorođenčeta se mora pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije se generalno očekuju tokom prva tri dana.

Hidrohlortiazid

Iskustva sa primenom hidrohlortiazida tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra, su ograničena. Nije bilo dovoljno studija na životinjama.

Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu mehanizma dejstva, upotreba hidrohlortiazida tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može ugroziti fetoplacentarnu perfuziju i može izazvati fetalnu i neonatalnu žuticu, elektrolitni disbalans i trombocitopeniju.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti za terapiju otoka ili hipertenzije u trudnoći ili preeklampsije, jer može da redukuje volumen plazme kao i uteroplacentarni protok krvi, bez povoljnog efekta na tok bolesti. Hidrohlortiazid ne treba koristiti za terapiju esencijalne hipertenzije kod trudnica osim u retkim situacijama kada se druge terapije ne mogu koristiti.

Dojenje

Nije poznato da li se nebivolol izlučuje u humano mleko. Studije na životinjama su pokazale da se nebivolol ekskretuje u mleko. Iako u promenjivom stepenu, većina beta-blokatora, posebno sa lipofilnom komponentom kao što je nebivolol i njegovi aktivni metaboliti, se izlučuju u mleku. Hidrohlortiazid se izlučuje u humano majčino mleko u malim količinama. Tiazidi primenjeni u visokim dozama, izazivajući intenzivnu diurezu, mogu da spreče produkciju mleka. Ne preporučuje se upotreba leka Nebilet Plus 5/12,5 tokom dojenja. Ako se Nebilet Plus 5/12,5 koristi tokom dojenja, treba koristiti što je moguće nižu dozu.

8 od 15

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica i zamor kada se uzima antihipertenzivna terapija.

Neželjena dejstva su izložena posebno za svaku aktivnu supstancu:

Nebivolol

Neželjena dejstva, prijavljena nakon primene nebivolola, su najčešće blagog do umerenog intenziteta, a klasifikovana su prema sistemima organa i poređana prema učestalosti

9 od 15

Sledeća neželjena dejstva su takođe prijavljena kod primene nekih beta blokatora: halucinacije, psihoza, konfuzija, hladni/cijanotični ekstremiteti, Raynaud-ov fenomen, suve oči, okulo-mukokutana toksičnost tipa praktolola.

Hidrohlortiazid

Neželjena dejstva koja su prijavljena samo za hidrohlortiazid uključuju sledeće:

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom)

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Poremećaji krvi i limfnog sistema: leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija, hemolitička anemija, insuficijencija koštane srži.

Poremećaji imunskog sistema: anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane: anoreksija, dehidratacija, giht, dijabetes melitus, metabolička alkaloza, hiperurikemija, poremećaj balansa elektrolita (uključujući: hiponatremiju, hipokalemiju, hipomagnezemiju, hipohlorememiju, hiperkalcemiju), hiperglikemija, hiperamilazemija.

Psihijatrijski poremećaji: apatija, stanje konfuzije, depresija, nervoza, uznemirenost, poremećaj spavanja.

Poremećaji nervnog sistema: konvulzije, smanjeni nivoi svesti, koma, glavobolja, vrtoglavica, parestezije, pareza.

Poremećaji oka:

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): efuzija horioideje, akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog ugla.

Ksantopsija, zamagljen vid, miopija (pogoršanje), smanjena lakrimacija.

Poremećaji uha i labirinta: vertigo

Kardiološki poremećaji: srčane aritmije, palpitacije

Vaskularni poremećaji: ortostatska hipotenzija, tromboza, embolija, šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: respiratorni distres, pneumonitis, bolesti plućnog intersticijuma, edem pluća

Učestalost „veoma retko“: Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji: suva usta, mučnina, povraćanje, nelagodnost u stomaku, dijareja, konstipacija, abdominalni bolovi, paralitički ileus, nadimanje, sialoadenitis, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremaćaji: holestatska žutica, holecistitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: pruritis, crvenilo, urtikarija, reakcije osetljivosti na svetlost, osip, kožni eritemski lupus, nekrotizirajući vaskulitis, toksična epidermalna nekroliza.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: grčevi mišića, mialgija.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: poremećaj funkcije bubrega, akutna bubrežna insuficijencija, intersticijalni nefritis, glukozurija.

10 od 15

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: astenija, pireksija, umor, žeđ

Ispitivanja: promene elektrokardiograma, povećane vrednosti holesterola u krvi, povećane vrednosti triglicerida.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nema dostupnih podataka o predoziranju nebivololom. Simptomi predoziranja beta blokatorima su: bradikardija, hipotenzija, bronhospazam i akutna srčana insuficijencija.

Predoziranje hidrohlortiazidom se povezuje sa gubitkom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacijom uzrokovanom preteranom diurezom. Najčešći znaci i simptomi predoziranja sa hidrohlortiazidom su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do spazma mišića i/ili potenciranih srčanih aritmija, što se povezuje sa istovremenom upotrebom glikozida digitalisa ili nekih antiaritmika.

Lečenje

U slučaju predoziranja ili preosetljivosti, pacijente treba držati pod stalnim nadzorom i lečiti u jedinici intezivne nege. Potrebno je pratiti koncentraciju glukoze u krvi. Često treba proveravati elektrolite u serumu i kreatinin. Resorpciju bilo kakvih ostataka leka u digestivnom traktu moguće je sprečiti gastričnom lavažom i primenom aktivnog uglja i laksativa. Može biti neophodna i veštačka ventilacija. Bradikardiju i izraženu vagalnu reakciju treba lečiti davanjem atropina ili metilatropina. Hipotenziju i šok treba lečiti davanjem plazme ili plazma ekspandera i, ako je potrebno, kateholaminima. Treba korigovati elektrolitni disbalans.

Efekat beta blokatora se može smanjiti davanjem spore intravenske infuzije izoprenalin-hidrohlorida, u početnoj dozi od oko 5 mikrograma/minuti ili dobutamin, u početnoj dozi od 2,5 mikrograma/minuti , sve dok se ne postigne očekivani efekat. U slučajevima gde izostaje odgovor na ovu terapiju izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom. Ako ni ovo ne da željene rezultate, treba uzeti u obzir i.v. primenu glukagona 50-100 mikrograma/kg .

Ako je potrebno, ponoviti injekciju posle sat vremena i, po potrebi, nastaviti sa davanjem intravenske infuzije glukagona 70 mikrograma/kg/h. Kod ekstremnih slučajeva bradikardije koja je rezistentna na terapiju, može se ugraditi pejsmejker.

11 od 15

Farmakoterapijska grupa: Blokatori beta adrenergičkih receptora; selektivni beta adrenergički blokatori i tiazidi

ATC šifra: C07BB12

Lek Nebilet Plus 5/12,5 je kombinacija nebivolola, selektivnog blokatora beta receptora i hidrohlortiazida, tiazidnog diuretika. Kombinacija ovih aktivnih komponenti ima aditivan antihipertenzivni efekat, smanjujući krvni pritisak u višem stepenu nego pojedinačno primenjene komponente.

Nebivolol je racemat dva enantiomera, SRRR-nebivolol (ili d-nebivolol) i RSSS-nebivolol (ili l-nebivolol). On kombinuje dve farmakološke aktivnosti:

- kompetitivan je i selektivan antagonista beta receptora, što se pripisuje SRRR-enantiomeru (d enantiomer)

- ima blaga vazodilatatorna svojstva preko interakcije sa L-arginin/ azotmonoksidnim putem

Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola smanjuju srčanu frekvencu, krvni pritisak u miru i naporu, i kod normotenzivnih osoba i kod hipertenzivnih pacijenata. Antihipertenzivni efekat se održava tokom hronične terapije.

U terapijskim dozama, nebivolol ne deluje kao antagonista alfa-adrenergički receptora.

Tokom akutne i hronične primene nebivolola kod hipertenzivnih pacijenata sistemski vaskularni otpor je smanjen. Pored smanjenja srčane frekvence, smanjenje minutnog volumena u miru i u naporu je ograničeno zbog povećanja udarnog volumena. Klinički značaj ovih hemodinamskih razlika u poređenju sa drugim antagonistima beta-1 receptora još nije u potpunosti ustanovljen.

Kod hipertenzivnih pacijenata, nebivolol povećava NO-posredovani vaskularni odgovor na acetilholin (ACh), koji je smanjen kod pacijenata sa disfunkcijom endotela.

In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazli da nebivolol nema značajniju intrizičku simpatikomimetičku aktivnost.

In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da u farmakološkim dozama nebivolol nema ulogu stabilizatora ćelijske membrane.

Kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol nije imao značajan efekat na maksimalnu sposobnost ili izdržljivost pri telesnoj aktivnosti.

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Tiazidi utiču na mehanizam reapsorpcije elektrolita u tubulima bubrega, direktno povećavajući izlučivanje natrijuma i hlorida u približno istoj meri. Diuretička aktivnost hidrohlortiazida redukuje volumen plazme, povećavajući aktivnost renina u plazmi i povećavajući sekreciju aldosterona, sa posledičnim gubitkom kalijuma i bikarbonata putem urina, i smanjenjem koncentracije kalijuma u serumu. Nakon primene hidrohlortiazida, do diureze dolazi nakon 2 sata, maksimum dejstva nastaje nakon 4 sata od primene, dok dejstvo traje 6 – 12 sati.

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172 462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6)

12 od 15

sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena nebivolola i hidrohlortiazida nema uticaja na bioraspoloživost pojedinačnih aktivnih supstanci. Kombinacija u tableti je bioekvivalentna istovremenoj primeni pojedinačnih aktivnih supstanci.

Nebivolol Resorpcija

Oba enantiomera nebivolola se brzo resorbuju nakon oralne primene. Hrana ne utiče na resorpciju nebivolola; nebivolol se može uzeti sa obrokom ili nezavisno od njega.

Uobičajena peroralna bioraspoloživost nebivolola kod osoba sa ubrzanim metabolizmom iznosi 12%, a skoro je potpuna kod osoba sa usporenim metabolizmom. U stanju ravnoteže i pri istim dozama, pik koncentracija u plazmi neizmenjenog nebivolola je oko 23 puta viša kod sporih metabolizera nego kod brzih metabolizera. Kada se uzmu u obzir neizmenjeni lek i aktivni metaboliti, razlika u pik koncentracijama je 1,3 do 1,4 puta veća. Zbog razlika u brzinama metabolizma, dozu nebivolola treba uvek prilagođavati individualno pacijentu: zato, slabiji metabolizeri zahtevaju niže doze.

Koncentracije u plazmi su dozno proporcionalne između 1 i 30 mg. Na farmakokinetiku nebivolola ne utiče starost pacijenta.

Distribucija

Oba enantiomera nebivolola se u plazmi uglavnom vezuju za albumine. Stepen vezivanja za proteine plazme iznosi 98,1% za SRRR-nebivolol i 97,9% za RSSS-nebivolol.

Biotransformacija

Nebivolol se ekstenzivno metaboliše, delimično u aktivne hidroksi-metabolite. Metabolizam se odvija alicikličnom i aromatičnom hidroksilacijom, N-dealkilacijom i glukuronidacijom; dodatno se formiraju glukuronidi hidroksi-metabolita. Metabolizam nebivolola procesom aromatične hidroksilacije je posledica CYP2D6 zavisnog genetskog oksidativnog polimorfizma.

Eliminacija

Kod brzih metabolizera, poluvreme eliminacije enantiomera nebivolola prosečno iznosi 10 sati. Kod sporih metabolizera to vreme je 3-5 puta duže. Kod brzih metabolizera nivo RSSS-enantiomera u plazmi je neznatno viši od nivoa SRRR-enantiomera. Kod sporih metabolizera, ova razlika je veća. Kod brzih metabolizera poluvreme eliminacije hidroksi-metabolita oba enantiomera prosečno iznosi 24 sata, a dvostruko je duže kod sporih metabolizera.

Stanje ravnoteže se kod većine osoba (brzi metabolizeri) postiže u toku 24 sata za nebivolol i u toku nekoliko dana za hidroksi-metabolite.

Nedelju dana nakon primene, 38% uzete doze se izlučuje urinom, a 48% fecesom. Urinarna ekskrecija neizmenjenog nebivolola iznosi manje od 0,5% od primenjene doze.

Hidrohlortiazid Resorpcija

Nakon oralne primene hidrohlortiazid se dobro apsorbuje (65 do 75%). Plazma koncentracije su linearno zavisne od primenjene doze. Resorcija hidrohlortiazida je zavisna od vremena prolaza kroz creva, pri čemu se povećava kada je vreme prolaska usporeno, na primer kada se primenjuje sa hranom. Kada se prate koncentracije u plazmi tokom 24 sata, posmatrano poluvreme eliminacije u plazmi se kreće od 5,6 do 14,8 sati a maksimalne koncentracije u plazmi se dostižu nakon 1 do 5 sati od primene leka.

Distribucija

Hidrohlortiazid se 68% vezuje za proteine plazme i njegov prividni volumen distribucije je 0,83 – 1,14 L/kg. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentalnu, ali ne prolazi kroz krvno moždanu barijeru.

13 od 15

Biotransformacija

Metabolizam hidrohlortiazida je mali. Skoro sav hidrohlortiazid se izlučuje urinom nepromenjen.

Eliminacija

Hidrohlortizid se eliminiše primarno putem bubrega. Više od 95% hidrohlortiazida se pojavljuje u urinu nepromenjen u roku od 3 – 6 sati nakon primene oralne doze. Kod pacijenata sa oboljenjima bubrega, plazma koncentracije hidrohlortiazida su povećane, a poluvreme eliminacije je produženo.

Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude od kombinacije nebivolola i hidrohlortiazida. Ovo je bazirano na konvencionalnim studijama bezbednosti primene leka, toksičnosti ponovoljene doze, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala pojedinačnih komponenti.

Jezgro tablete: Polisorbat 80 (E433) Hipromeloza (E464) Laktoza, monohidrat Skrob, kukuruzni

Kroskarmeloza-natrijum (E468) Celuloza, mikrokristalna (E460(i))

Silicijum-dioksid, koloidni bezvodni (E551) Magnezijum-stearat (E470b)

Film

Hipromeloza (E464)

Celuloza, mikrokristalna (E460(i)) Makrogol 40 stearat tip I (E431) Titan-dioksid (E171)

Karmini (karminska kiselina, aluminijum lake) (E120)

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PP/COC/PP-aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

14 od 15

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Nebilet Plus 5/12,5 sadrži nebivolol i hidrohlortiazid kao aktivne supstance.

- Nebivolol je lek koji deluje na kardiovaskularni sistem, pripada grupi selektivnih beta blokatora (sa selektivnim dejstvom na kardiovaskularni sistem). Sprečava porast brzine otkucaja srca, kontroliše snagu kojom srce pumpa krv. Takođe, utiče na širenje krvnih sudova (vazodilatacija), što dovodi do pada krvnog pritiska.

- Hidrohlortiazid je diuretik, koji deluje tako što povećava količinu urina koji se izlučuje.

Lek Nebilet Plus 5/12,5 je kombinacija nebivolola i hidrohlortiazida u jednoj tableti i koristi se za terapiju povišenog krvnog pritiska (hipertenzija). Koristi se umesto dva odvojena leka kod onih pacijenata koji ih već uzimaju istovremeno.

Lek Nebilet Plus 5/12,5 ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na nebivolol ili hidrohlortiazid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na druge derivate sulfonamida (kao što je hidrohlortiazid, koji je derivat sulfonamida)

- ako imate neki od sledećih poremećaja ili više njih:

- veoma usporene otkucaje srca (manje od 60 otkucaja u minuti)

- druge ozbiljne poremećaje srčanog ritma (na primer sindrom bolesnog sinusa, sino-atrijalni blok, AV blok drugog i trećeg stepena).

- srčanu slabost, koja se tek pojavila ili koja je od nedavno pogoršana, ili ste na intravenskoj terapiji cirkulatornog šoka koji je nastao zbog naglog popuštanja srca

- nizak krvni pritisak

- ozbiljan problem sa cirkulacijom u nogama i rukama

- ukoliko imate nelečeni feohromocitom, tumor koji se nalazi iznad bubrega (u nadbubrežnim žlezdama)

- teška oštećenja bubrega, potpun izostanak izlučivanja urina (anurija)

- metabolički poremećaj (metabolička acidoza), na primer, dijabetesna ketoacodoza. - astmu ili zviždanje u grudima (novonastalu ili prisutnu u istoriji bolesti)

- poremećaj funkcije jetre

- visoke vrednosti kalcijuma u krvi, a niske vrednosti kalijuma i natrijuma u krvi, koje dugo traju i koje ne reaguju na terapiju

- visoke vrednosti mokraćne kiseline sa simptomima gihta

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Nebilet Plus 5/12,5. Obavestite Vašeg lekara ako imate ili Vam se razviju neka od sledećih stanja:

- bol u grudima usled spontano nastalog grča krvnih sudova srca tzv. Prinzmetal-ova angina

- srčani blok prvog stepena (vrsta lakšeg poremećaja sprovođenja impulsa kroz srce koji remeti srčani ritam)

- neuobičajeno spor puls

- nelečena hronična srčana slabost

- eritemski lupus (poremećaj imunskog sistema odnosno odbrambenog sistema tela)

- psorijaza (bolest kože koju karakterišu ružičasti pečati na koži koji se ljuspaju) ili ako ste nekada imali psorijazu

- previše aktivna štitna žlezda: ovaj lek može da maskira znake ubrzanog srčanog rada koji nastaju u ovom stanju

- loša cirkulacija u nogama i rukama, na primer Rejnoova bolest ili sindrom, bolovi koji liče na grčeve prilikom hoda

- alergija: ovaj lek može pojačati reakciju na polen ili na druge supstance na koje ste alergični

2 od 9

- hronični problemi sa disanjem

- šećerna bolest: ovaj lek može da prikrije upozoravajuće znake niske koncentracije šećera u krvi (na primer palpitacije (osećaj lupanja srca), ubrzano kucanje srca); lekar Vam može reći da kontrolišete vrednosti šećera u krvi češće, dok uzimate lek Nebilet Plus 5/12,5, s obzirom na to da će možda biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika

- problemi sa bubrezima: lekar će proveriti funkciju Vaših bubrega kako bi bio siguran da se ne pogoršava. Ukoliko imate ozbiljne probleme sa bubrezima nemojte uzimati lek Nebilet Plus 5/12,5 (videti odeljak:,, Lek Nebilet Plus 5/12,5 ne smete uzimati“)

- ukoliko imate niske vrednosti kalijuma i pogotovo ukoliko patite od produženog QT intervala (poremećaj EKG-a) ili ukoliko uzimate lekove na bazi digitalisa (pomažu srcu da pumpa); moguće je da imate niske vrednosti kalijuma ukoliko patite od ciroze jetre, ili ukoliko ste imali značajan gubitak tečnosti zbog terapije diureticima (lekovi za povećano izlučivanje tečnosti), ili ukoliko ne unosite dovoljno kalijuma putem hrane i pića

- ukoliko treba da se podvrgnete operaciji, obavestite anesteziologa unapred da koristite lek Nebilet Plus 5/12,5

- ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja. Lečenje hidrohlortiazidom, naročito dugotrajna primena visokih doza, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Nebilet Plus 5/12,5.

- ako primetite slabljenje vida ili osetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u sloju oka u kojem su smešteni krvni sudovi (efuzija horioideje) ili povećanja pritiska u oku, a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon uzimanja leka Nebileta Plus 5/12,5. Ukoliko se ne leče, mogu dovesti do trajnog gubitka vida. Ukoliko ste ranije imali alergiju na sulfonamide ili penicilin možete imati veći rizik za razvoj navedenog.

- ako ste u prošlosti imali problema sa disanjem ili plućima (uključujući zapaljenje ili pojavu tečnosti u plućima) nakon primene hidrohlortiazida. Ukoliko se kod Vas javi bilo izražen nedostatak vazduha ili otežano disanje nakon uzimanja leka Nebilet Plus 5/12,5, odmah potražite medicinsku pomoć.

- Nebilet Plus 5/12,5 može da poveća vrednosti masnoća i mokraćne kiseline u krvi, što može da utiče na koncentraciju elektrolita u Vašoj krvi. Vaš lekar će ih proveravati s vremena na vreme putem testova krvi.

- Hidrohlortiazid u leku Nebilet Plus 5/12,5 može uticati da Vaša kože postane preosetljiva na sunčevu svetlost i veštačku UV svetlost. Prestanite da uzimate lek Nebilet Plus 5/12,5 i obavestite Vašeg lekara ukoliko Vam se javi osip, svrab ili razvijete preosetljivost kože tokom terapije (videti odeljak 4).

- Antidoping test: lek Nebilet Plus 5/12,5 može da dovede do pozitivnih rezultata na antidoping testu.

Deca i adolescenti

Budući da nema dovoljno podataka o upotrebi ovog leka kod dece i adolescenata, ne preporučuje se primena leka Nebilet Plus 5/12,5 kod ove grupe pacijenata.

Drugi lekovi i lek Nebilet Plus 5/12,5

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uvek obavestite Vašeg lekara ukoliko koristite neki od sledećih lekova pored leka Nebilet Plus 5/12,5:

- Lekovi koji, kao i Nebilet Plus 5/12,5, mogu uticati na krvni pritisak i/ili na rad srca:

- Lekovi za kontrolu krvnog pritiska ili lekovi za srčane probleme (kao što su amjodaron, amlodipin, cibenzolin, klonidin, digoksin, diltiazem, dizopiramid, dofetilid, felodipin, flekainid, gvanfacin, hidrohinidin, ibutilid, lacidipin, lidokain, meksiletin, metildopa, moksonidin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nitrendipin, propafenon, hinidin, rilmenidin, sotalol, verapamil)

- Sedativi i lekovi za terapiju psihoza (mentalne bolesti), na primer: amisulpirid, barbiturati (takođe se koriste za terapiju epilepsije), hlorpromazin, ciamemazin, droperidol, haloperidol,

3 od 9

levomepromazin, narkotici, fenotiazin (takođe se koristi za terapiju povraćanja i mučnine), pimozid, sulpirid, sultoprid, tioridazin, tiaprid i trifluoperazin

- Lekovi za lečenje depresije, na primer: amitriptilin, fluoksetin, paroksetin - Lekovi koji se koriste kao anestetici tokom operacije

- Lekovi za astmu, zapušen nos ili za neke poremećaje oka kao što je glaukom (povećan očni pritisak) ili za dilataciju (širenje) zenica

- Baklofen (mišićni relaksans)

- Amifostin (zaštitni lek koji se koristi u toku hemioterapije ili terapije malignih oboljenja zračenjem)

- Lekovi čiji se efekat ili toksičnost mogu povećati dejstvom leka Nebilet Plus 5/12,5: - Litijum (koji se koristi kao stabilizator raspoloženja)

- Cisaprid (koji se koristi za digestivne probleme) - Bepridil (koristi se za terapiju angine pektoris)

- Difemanil (koristi se kod izrazitog znojenja)

- Lekovi koji se koriste za lečenje infekcija: eritromicin dat putem infuzije ili injekcije, pentamidin i sparfloksacin, amfotericin i penicilin G natrijum, halofantrin (koristi se protiv malarije)

- Vinkamin (koristi se za terapiju problema moždane cirkulacije) - Mizolastin i terfenadin (koriste se kod alergija)

- Diuretici i laksativi

- Lekovi za terapiju akutnog zapaljenja: steroidi (na primer kortizon i prednizon), ACTH (adrenokortikotropni hormon) i lekovi koji su derivati salicilne kiseline (na primer acetilsalicilna kiselina/ aspirin i ostali salicilati)

- Karbenoksolon (koristi se za gorušicu i čir na želudcu)

- Soli kalcijuma, koje se koriste kao suplementi za održavanje zdravlja kostiju - Lekovi koji se koriste za opuštanje mišića (na primer tubokurarin)

- Diazoksid, koji se koristi za terapiju niskog nivoa šećera u krvi i povišenog krvnog pritiska - Amantadin, lek za terapiju virusnih infekcija

- Ciklosporin, koji se koristi za supresiju imunskog odgovora tela

- Jodna kontrastna sredstva, koriste se kao kontrasti prilikom rendgenskih snimanja - Lekovi protiv karcinoma (na primer ciklofosfamid, fluorouracil, metotreksat)

- Lekovi čiji efekat može biti umanjen dejstvom leka Nebilet Plus 5/12,5:

- Lekovi za snižavanje nivoa šećera u krvi (insulin i oralni antidijabetici, metofmin) - Lekovi za terapiju gihta (alopurinol, probenecid, sulfinpirazon)

- Lekovi kao noradrenalin, koji se koriste za terapiju niskog krvnog pritiska ili usporenog rada srca

- Lekovi za lečenje bola i zapaljenja (nesteroidni antiinflamatorni lekovi), jer mogu smanjiti efekat sniženja krvnog pritiska leka Nebilet Plus 5/12,5

- Lekovi za sniženje povećane kiselosti u želucu ili lečenje čira na želucu (antacidi): potrebno je da uzmete lek Nebilet Plus 5/12,5 tokom obroka, a antacide između obroka

Uzimanje leka Nebilet Plus 5/12,5 sa hranom, pićima i alkoholom

Vodite posebno računa ako uzimate alkohol dok koristite lek Nebilet Plus 5/12,5, jer može doći do gubitka svesti ili vrtoglavice. Ukoliko osetite ove simptome, nemojte piti alkohol, uključujući vino, pivo ili druga alkoholna pića.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

4 od 9

Morate obavestiti Vašeg lekara ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni. S obzirom na to da se upotreba leka NebiletPlus 5/12,5 ne preporučuje tokom trudnoće uobičajeno je da Vas lekar posavetuje da uzmete neki drugi lek umesto leka NebiletPlus 5/12,5. Ovo je zbog toga što aktivna supstanca leka, hidrohlortiazid, prolazi kroz placentu. Upotreba leka NebiletPlus 5/12,5 tokom trudnoće može naškoditi fetusu (plodu) i novorođenčetu.

Obavestite Vašeg lekara ako dojite ili želite da počnete da dojite. Ne preporučuje se primena leka Nebilet Plus 5/12,5 tokom dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek može uzrokovati vrtoglavicu ili zamor. Ako imate neke od ovih simptoma, nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama.

Lek Nebilet Plus 5/12,5 sadrži laktozu i natrijum.

Ovaj lek sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno kao što Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uzmite 1 tabletu dnevno sa malo vode, najbolje uvek u isto vreme.

Lek Nebilet Plus 5/12,5 možete uzimati pre, tokom ili nakon obroka, ili ga možete uzeti nezavisno od obroka.

Upotreba kod dece i adolescenata

Nemojte davati Nebilet Plus 5/12,5 deci i adolescentima.

Podeona linija služi samo da Vam olakša lomljenje tablete, ukoliko imate poteškoća sa gutanjem cele tablete.

Ako ste uzeli više leka Nebilet Plus 5/12,5 nego što treba

Ako ste slučajno uzeli veću dozu leka nego što bi trebalo, odmah obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Najčešći simptomi predoziranja su: veoma spori otkucaji srca (bradikardija), nizak krvni pritisak sa mogućim gubitkom svesti (hipotenzija), otežano disanje kao kod astme (bronhopazam), akutna srčana slabost, često mokrenje sa posledičnom dehidratacijom, mučnina i pospanost, grčevi u mišićima, poremećaji srčanog ritma (pogotovo ako uzimate preparate digitalisa ili lekove za poremećaj srčanog ritma).

Ako ste zaboravili da uzmete lek Nebilet Plus 5/12,5

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Nebilet Plus 5/12,5 u određeno vreme, a to primetite malo kasnije, uzmite tada Vašu uobičajenu dnevnu dozu. Ukoliko je prošlo dosta vremena (na primer nekoliko sati), tako da je veoma blizu trenutak kada treba uzeti sledeću dozu, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sledeću redovnu dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Trebalo bi izbegavati preskakanje doze.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Nebilet Plus 5/12,5

Uvek konsultujte Vašeg lekara pre nego što prekinete sa uzimanjem leka Nebilet Plus 5/12,5 Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

5 od 9

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena za nebivolol:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - glavobolja

- vrtoglavica - zamor

- neuobičajeni osećaji pečenja, peckanja, golicanja ili trnjenja - proliv

- otežano pražnjenje creva (konstipacija) - mučnina

- otežano disanje

- oticanje ruku ili stopala

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - usporen rad srca ili druge srčane tegobe

- nizak krvni pritisak

- bolovi u nogama slični grčevima, prilikom hoda - poremećaj vida

- impotencija

- osećaj depresije

- problemi sa varenjem , gasovi u stomaku ili crevima, povraćanje - osip na koži, svrab

- nedostatak vazduha kao kod astme, zbog iznenadnih grčeva mišića oko disajnih puteva (bronhospazam) - noćne more

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): - gubitak svesti

- pogoršanje psorijaze (oboljenje kože koje karakterišu suva, ljuspasta ružičasta polja).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Sledeća neželjena dejstva su prijavljena samo u pojedinačnim slučajevima:

- alergijske reakcije koje zahvataju celo telo, sa generalizovanim erupcijama na koži (reakcije preosetljivosti) - naglo oticanje, posebno oko usana, očiju, ili jezika sa mogućim iznenadnim problemima sa disanjem (angioedem)

- vrsta kožnog osipa sa svetlo crvenim uzdignućima koja svrbe, alergijske ili nealergijske prirode (urtikarija)

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi pojedinih lekova iz grupe beta blokatora: - stanje kada vidite ili čujete stvari koje ne postoje (halucinacije)

- gubitak kontakta sa realnošću (psihoza)

- problemi sa cirkulacijom krvi u prstima, rukama i nogama, koji mogu da dovedu do bledila, plave obojenosti ili trnjenja prstiju na rukama i nogama (Raynaud-ov sindrom)

- suvoća oka, ožiljci ili zadebljavanje očnih kapaka ili beonjače

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena za hidrohlortiazid:

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): Rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože)

Alergijske reakcije

- alergijska reakcija koja zahvata sve organske sisteme (anafilaktička reakcija)

Srce i cirkulacija

- poremećaji srčanog ritma, palpitacije(osećaj lupanja srca) - promene u elektrokardiogramu (EKG)

6 od 9

- nagli pad krvnog pritiska prilikom zauzimanja uspravnog položaja (ortostatska hipotenzija), formiranje krvnih ugrušaka u venama (tromboza) i embolija, cirkulatorni kolaps (šok)

Krv

- promene broja krvnih ćelija kao što su: smanjenje broja belih krvnih zrnaca, krvnih pločica i crvenih krvnih zrnaca; smanjeno stvaranje novih krvnih ćelija u koštanoj srži

- smanjeni nivoi telesnih tečnosti (dehidratacija) i elektrolita, posebno smanjenje koncentracije kalijuma, natrijuma, magnezijuma i hlora a povećanje koncentracije kalcijuma

- povećana koncentracija mokraćne kiseline, giht, povećana koncentracija glukoze u krvi, dijabetes, metabolička alkaloza (poremećaj metabolizma), povećane vrednosti holesterola i/ili triglicerida u krvi

Želudac i creva

- gubitak apetita, suva usta, mučnina, povraćanje, nelagodnost u stomaku, adbominalni bol, proliv, otežano pražnjenje creva (konstipacija), odsustvo pokreta u crevima (paralitički ileus), nadutost

- zapaljenje pljuvačnih žlezda, zapaljenje pankreasa, povećanje vrednosti amilaze u krvi (pankreasni enzim) - žuta prebojenost kože (žutica), zapaljenje žučne kese

Disajni organi

- respiratorni distres (naglo popuštanje respiratornog sistema), zapaljenje pluća (pneumonitis), formiranje fibroznog tkiva u plućima (bolest parenhima pluća), zadržavanje tečnosti u plućima (plućni edem)

- učestalost „veoma retko“: akutni respiratorni distres (znaci uključuju izražen nedostatak vazduha, groznicu, malaksalost i konfuziju)

Nervni sistem - vertigo

- konvulzije (grčevi), umanjeno stanje svesti, koma, glavobolja, mučnina

- stanje bezvoljnosti, konfuzija, depresija, nervoza, uznemirenost, poremećaj spavanja - neobični osećaji pečenja, peckanja, golicanja ili trnjenja na koži

- slabost mišića (pareza)

Koža i kosa

- svrab, ljubičaste tačke/ pločice na koži (purpura), koprivnjača (urtikarija), povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost, osip, crvenilo lica i/ili crvenilo koje može da uzrokuje ožiljke (kutani lupus eritematozus), zapaljenje krvnih sudova sa posledičnim odumiranjem tkiva (vaskularna nekroza), ljuštenje kože, crvenilo, opuštanje i stvaranje plikova na koži (toksična epidermalna nekroliza).

Oči i uši

- žuto prebojene slike u vidnom polju, zamagljen vid, pogoršanje miopije (kratkovidosti), smanjenje stvaranja suza

- oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u sloju oka u kom su smešteni krvni sudovi (efuzija horioideje) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla)

Zglobovi i mišići

- grčevi mišića, bolovi u mišićima

Urinarni trakt

- poremećaj funkcije bubrega, akutna slabost bubrega (smanjeno lučenje urina i nagomilavanje tečnosti i neželjenih materija u telu), zapaljenje vezivnog tkiva u okviru bubrega (intersticijalni nefritis), šećer u urinu

Seksualna funkcija

- poremećaji erekcije

Generalni poremećaji/ostalo

- generalna slabost, umor, groznica, žeđ

7 od 9

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ne smete koristiti lek Nebilet Plus 5/12,5 posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na blisteru nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su nebivolol i hidrohlortiazid.

Jedna tableta sadrži 5 mg nebivolola (u obliku nebivolol-hidrohlorida), i to 2,5 mg d-nebivolola i 2,5 mg l-nebivolola, i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Pomoćne supstance su: Jezgro tablete:

Polisorbat 80 (E433); hipromeloza (E464); laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; kroskarmeloza-natrijum (E468); celuloza, mikrokristalna (E460(i)); silicijum-dioksid, koloidni bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E470b).

Film:

Hipromeloza (E464); celuloza, mikrokristalna (E460(i)); makrogol 40 stearat tip I (E431); titan-dioksid (E171) karmini (karminska kiselina, aluminijum lake) (E120).

Kako izgleda lek Nebilet Plus 5/12,5 i sadržaj pakovanja

Lek Nebilet Plus 5/12,5 su okrugle, blago bikonveksne film tablete, svetlo ružičaste boje, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „5“ iznad utisnute oznake „12.5“, a sa druge strane podeonu liniju.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje leka je PP/COC/PP-aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

8 od 9

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

BERLIN-CHEMIE A.MENARINI DISTRIBUTION D.O.O., Đorđa Stanojevića 14, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

1. BERLIN-CHEMIE AG,

Glienicker Weg 125, Berlin, Nemačka

2. MENARINI-VON HEYDEN GMBH, Leipziger Strasse 7-13, Drezden, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Broj dozvole: 515-01-04918-22-001 od 28.11.2023.

9 od 9