Mounjaro 10mg rastvor za injekciju u bočici

Dijabetes melitus tipa 2

Lek Mounjaro je indikovan za lečenje odraslih osoba sa nedovoljno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti

kao monoterapija kad se primena metformina ne smatra prikladnom zbog nepodnošljivosti ili kontraindikacija

kao dodatna terapija uz druge lekove za lečenje dijabetesa.

Za rezultate studija koji se odnose na kombinovanu terapiju, efekte na kontrolu glikemije i na ispitivane populacije videti odeljke4.4, 4.5i5.1.

Kontrola telesne mase

Lek Mounjaro je indikovan kao dodatak dijeti sa smanjenim unosom kalorija i povećanoj fizičkoj aktivnosti za kontrolu telesne mase, uključujući smanjenje i održavanje telesne mase kod odraslih osoba sa početnim indeksom telesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) od

≥ 30 kg/m2 (gojaznost) ili

RS-H-000083 000476404 2023 6

≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2 (prekomerna telesna masa) u prisustvu najmanje jednog komorbiditeta koji je povezan sa telesnom masom (npr. hipertenzija, dislipidemija, opstruktivna apneja u spavanju, kardiovaskularna bolest, predijabetes ili dijabetes melitus tipa 2).

Za rezultate ispitivanja koji se odnose na opstruktivnu apneju u spavanju (engl. obstructive sleep apnoea, OSA), videti odeljak 5.1.

Doziranje

Početna doza tirzepatida je 2,5 mg jednom nedeljno. Nakon 4 nedelje dozu treba povećati na 5 mg jednom nedeljno. Doza se po potrebi može povećavati u koracima od 2,5 mg nakon najmanje 4 nedelje primene trenutne doze.

Preporučene doze održavanja su 5mg, 10 mgi 15 mg.

Maksimalna doza je 15 mg jednom nedeljno.

Kada se tirzepatid dodaje postojećoj terapiji metforminom i/ili inhibitorom natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2), može se nastaviti sa primenom dotadašnje doze metformina i/ili inhibitora SGLT2.

Kada se tirzepatid dodaje postojećoj terapiji sulfonilureom i/ili insulinom, može se razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili insulina radi smanjenja rizika od hipoglikemije. Za prilagođavanje doze sulfoniluree i insulina potrebno je da pacijent sam prati koncentraciju glukoze u krvi. Za smanjenje doze insulina preporučuje se pristup korak po korak(videti odeljke4.4 i4.8).

Propuštene doze

Ako se propusti doza, treba je primeniti što je pre moguće i u roku od 4 dana nakon propuštene doze. Ako je prošlo više od 4 dana, propuštenu dozu treba preskočiti, a sledeću dozu primeniti na dan kada se redovno primenjuje. U oba slučaja pacijenti nakon toga mogu nastaviti sa redovnim rasporedom doziranja jednom nedeljno.

Promena rasporeda primene

Ako je potrebno, dan u nedelji kada se lek primenjuje se može promeniti pod uslovom da vremenski period između dve doze bude najmanje 3 dana.

Posebne populacije

Starije osobe, pol, rasna pripadnost, etničko poreklo ili telesna masa

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti, pola, rasne pripadnosti, etničkog porekla ili telesne mase (videti odeljke5.1 i5.2). Dostupni su samo veoma ograničeni podaci za pacijente starosti od ≥ 85 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega uključujući i završni stadijum bolesti bubrega. Iskustvo sa primenom tirzepatida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije

RS-H-000083 000476404 2023 7

bubrega i završnim stadijumom bolesti bubrega je ograničeno. Potreban je oprez kad se ti pacijenti leče tirzepatidom (videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Iskustvo sa primenom tirzepatida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Potreban je oprez kad se ti pacijenti leče tirzepatidom (videti odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost tirzepatida kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Mounjaro se primenjuje supkutanom injekcijom u abdomen, butinu ili nadlakticu.

Doza se može primeniti u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Mesto primene injekcije treba menjati pri primeni svake doze. Ako pacijent prima i insulin, lek Mounjaro treba primeniti u različito mesto primene.

Pacijentima treba savetovati da pre primene leka pažljivo pročitaju uputstvo za upotrebu koje je priloženo uz uputstvo za lek.

Bočica

Pacijenti i njihovi negovatelji treba da budu obučeni za tehniku davanja supkutane injekcije pre primene leka Mounjaro.

Za dodatne informacije pre primene videti odeljak6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Akutni pankreatitis

Tirzepatid nije ispitivan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi i kod tih pacijenata treba da se primenjuje sa oprezom.

Kod pacijenata koji su lečeni tirzepatidom prijavljen je akutni pankreatitis.

Pacijente treba upozoriti na simptome akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, primenu tirzepatida treba prekinuti. Ako se dijagnoza pankreatitisa potvrdi, terapija tirzepatidom se ne sme ponovno započeti. Ako nisu prisutni drugi znakovi i simptomi akutnog pankreatitisa, povećane vrednosti pankreasnih enzima same po sebi nisu pokazatelji da će doći do akutnog pankreatitisa (videti odeljak4.8).

RS-H-000083 000476404 2023 8

Hipoglikemija

Pacijenti koji tirzepatid primaju u kombinaciji sa insulinskim sekretagogom (na primer, sulfonilureom) ili insulinom mogu imati povećan rizik od hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije može se smanjiti smanjenjem doze insulinskog sekretagoga ili insulina (videti odeljke4.2 i4.8).

Dejstva na gastrointestinalni trakt

Primena tirzepatida je povezana sa gastrointestinalnim neželjenim reakcijama koje uključuju mučninu, povraćanje i dijareju (videti odeljak4.8). Te neželjene reakcije mogu dovesti do dehidratacije, koja može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega, uključujući akutnu insuficijenciju bubrega. Pacijente koji se leče tirzepatidom treba upozoriti na mogući rizik od dehidratacije usled gastrointestinalnih neželjenih reakcija, i savetovati ih da preduzmu odgovarajuće mere opreza kako bi izbegli depleciju tečnosti i poremećaje elektrolita. Ovo posebno treba uzeti u obzir kod starijih osoba koje mogu biti podložnije takvim komplikacijama.

Teška gastrointestinalna bolest

Tirzepatid nije ispitivan kod pacijenata sa teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući tešku gastroparezu i kod tih pacijenata ga treba primenjivati sa oprezom.

Dijabetesna retinopatija

Tirzepatid nije ispitivan kod pacijenata sa neproliferativnom dijabetesnom retinopatijom kod koje je potrebna akutna terapija, proliferativnom dijabetesnom retinopatijom ili dijabetesnim makularnim edemom, i kod tih pacijenata ga treba primenjivati sa oprezom uz odgovarajuće praćenje.

Aspiracija povezana sa opštom anestezijom ili dubokom sedacijom

Kod pacijenata koji su primali agoniste GLP-1 receptora i koji su podvrgnuti opštoj anesteziji ili dubokoj sedaciji prijavljeni su slučajevi plućne aspiracije. Zbog toga, pre sprovođenja postupaka pod opštom anestezijom ili dubokom sedacijom treba razmotriti povećan rizik od rezidualnog želudačnog sadržaja zbog odloženog pražnjenja želuca (videti odeljak 4.8).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je "bez natrijuma".

Benzilalkohol

Ovaj lek sadrži 5,4 mg benzilalkohola u jednoj dozi od 0,6 ml leka Mounjaro KwikPen.

Tirzepatid odlaže pražnjenje želuca i zbog toga može uticati na brzinu resorpcije oralnih lekova koji se istovremeno primenjuju. Ovo dejstvo, koje za posledicu ima smanjenje Cmax i kašnjenjeutmax je posebno izraženo u periodu kada se započinje terapija tirzepatidom.

Prema rezultatima ispitivanja sa paracetamolom, koji je korišćen kao model leka za procenu uticaja tirzepatida na pražnjenje želuca, ne očekuje se da će prilagođavanje doze biti potrebno kod većine lekova koji se istovremeno oralno primenjuju. Međutim, preporučuje se da se prate pacijenti koji se leče oralno

RS-H-000083 000476404 2023 9

primenjenim lekovima sa uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin, digoksin), posebno kada se započinje terapija tirzepatidom i nakon povećanja doze. Potrebno je razmotriti i rizik od odloženog dejstva kod lekova koji se primenjuju oralno i kod kojih je važan brz početak delovanja.

Paracetamol

Nakon jedne doze tirzepatida od 5 mg najveća koncentracija paracetamola u plazmi (Cmax) smanjila se za 50%, dok je medijana vremena do postizanja najveće koncentracije (tmax) kasnila 1 sat. Dejstvo tirzepatida na resorpciju oralno primenjenog paracetamola zavisi od doze i vremena. Pri malim dozama (0,5 mg i 1,5 mg) došlo je samo do manje promene u izloženosti paracetamolu. Nakon četiri uzastopne nedeljne doze tirzepatida (5/5/8/10 mg) nije uočen uticaj na vrednosti Cmax i tmax paracetamola. Nije bilo uticaja na ukupnu izloženost (PIK). Nije potrebno prilagođavanje doze paracetamola kada se primenjuje istovremeno sa tirzepatidom.

Oralni kontraceptivi

Primena kombinovanog oralnog kontraceptiva (0,035 mg etinilestradiola plus 0,25mg norgestimata, proleka norelgestromina) uz jednu dozu tirzepatida (5 mg) dovela je do smanjenja vrednosti Cmax i površine ispod krive (PIK) oralnog kontraceptiva. Vrednost Cmax etinilestradiola smanjena je za 59%, a PIK za 20% sa kašnjenjem u tmax od 4 sata. Vrednost Cmax norelgestromina smanjena je za 55%, a PIK za 23% sa kašnjenjem u tmax od 4,5 sati. Vrednost Cmax norgestimata smanjena je za 66%, a PIK za 20% sa kašnjenjem u tmax od 2,5 sati. Ovo smanjenje izloženosti nakon jedne doze tirzepatida ne smatra se klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavanje doze oralnih kontraceptiva.

Žene u reproduktivnom periodu

Preporučuje se da žene u reproduktivnom periodu koriste kontracepciju tokom terapije tirzepatidom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni tirzepatida kod trudnica ograničeni. Ispitivanja kod životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3). Ne preporučuje se primena tirzepatida tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Ako pacijentkinja želi da zatrudni ili zatrudni, potrebno je prekinuti primenu tirzepatida. Zbog dugog poluvremena eliminacije (videti odeljak5.2) primenu tirzepatida treba prekinuti najmanje 1 mesec pre planirane trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se tirzepatid izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/ odojče.

Uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu, mora se doneti odluka o tome da li prekinuti dojenje ili prekinuti/odložiti terapiju tirzepatidom.

Plodnost

Nije poznat uticaj tirzepatida na plodnost kod ljudi.

RS-H-000083 000476404 2023 10

Ispitivanja tirzepatida kod životinja nisu ukazala na direktne štetne efekte u odnosu na plodnost (videti odeljak 5.3).

Tirzepatid nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Kada se tirzepatid primenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, pacijentima treba savetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli hipoglikemiju tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.4).

Sažetak bezbednosnog profila

U 12 završenih ispitivanja faze3, 8158pacijenata je bilo izloženo tirzepatidu samom ili u kombinaciji sa drugim lekovima za smanjenje koncentracije glukoze. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile gastrointestinalni poremećaji koje su bile uglavnom blage ili umerene po težini. Incidenca mučnine, dijareje i povraćanja bila je veća tokom perioda povećavanja doze, a sa vremenom se smanjivala (videti odeljke4.2 i4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja navedene su u nastavku prema klasi sistema organa i u opadajućem redosledu prema učestalosti: veoma često(≥ 1/10); često(≥ 1/100 do < 1/10);

vremeno(≥ 1/1000 do < 1/100); retko(≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko(< 1/10000). U okviru svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem redosledu prema učestalosti.

Tabela1. Neželjene reakcije

Klasa sistema organa

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema Vaskularni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Hipoglikemija1* kada se koristi sa sulfonilureom ili insulinom

Mučnina, Dijareja, Povraćanje3,

Bol u abdomenu3, Konstipacija3

Često

Reakcije preosetljivosti

Hipoglikemija1* kada se koristi sa metforminom i inhibitorom SGLT2, Smanjen apetit1 Vrtoglavica2

Hipotenzija2

Dispepsija, Distenzija abdomena, Eruktacija, Flatulencija, Gastroezofagealna refluksna bolest

Povremeno

Hipoglikemija1* kada se koristi sa metforminom, Smanjena telesna masa1 Disgeuzija, Disestezija

Holelitijaza, Holecistitis, Akutni pankreatitis, Odloženo pražnjenje želuca

Retko

Anafilaktična reakcija#, Angioedem#

RS-H-000083 000476404 2023 11

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Ispitivanja

Opadanje kose2

Umor†,

Reakcije na mestu primene injekcije Ubrzan srčani ritam, Povećana vrednost lipaze,

Povećana vrednost

Bol na mestu primene injekcije

amilaze,

Povećana vrednost kalcitonina u krvi4

#Iz postmarketinških prijava *Hipoglikemija je definisana u nastavku.

† Umor obuhvata pojmove umor, astenija, malaksalost i letargija.

1 Neželjena reakcija koja se odnosi samo na pacijente sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM).

2 Neželjena reakcija koja se uglavnom odnosi na pacijente sa prekomernom telesnom masom ili

gojaznošću, sa ili bez T2DM.

3 Učestalost je bila veoma česta u ispitivanjima primene za kontrolu telesne mase i opstruktivne apneje

u spavanju (OSA), a česta kod ispitivanja T2DM.

4 Učestalost je bila česta u ispitivanjima primene za kontrolu telesne mase, a povremena u

ispitivanjima T2DM i OSA.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije preosetljivosti

U objedinjenim placebom kontrolisanim ispitivanjima tirzepatida kod dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM) prijavljene su reakcije preosetljivosti, koje su ponekad bile teške (npr. urtikarija i ekcem); reakcije preosetljivosti prijavljene su kod 3,2% pacijenata lečenih tirzepatidom u poređenju sa 1,7% pacijenata koji su primali placebo. Slučajevi anafilaktičke reakcije i angioedema su bili retko prijavljivani tokom upotrebe tirzepatida nakon stavljanja u promet.

Reakcije preosetljivosti pri primeni tirzepatida prijavljene su u objedinjenim podacima iz 3 placebom kontrolisana ispitivanja primene za kontrolu telesne mase i u dva objedinjena, placebom kontrolisana ispitivanja opstruktivne apneje u spavanju (OSA), koje su ponekad bile teške (npr. osip i dermatitis); reakcije preosetljivosti prijavljene su kod 3,0 - 5,0% pacijenata lečenih tirzepatidom u poređenju sa 2,1 -3,8% pacijenata koji su primali placebo.

Hipoglikemija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2

Ispitivanja kod dijabetes melitusa tipa 2

Klinički značajna hipoglikemija (koncentracija glukoze u krvi < 3,0 mmol/l [< 54 mg/dl]) ili teška hipoglikemija (kada je potrebna pomoć druge osobe) javila se kod 10% do14% pacijenata (0,14 do0,16 događaja/pacijent-godina) kada je tirzepatid bio dodat sulfonilurei i kod 14% do 19% pacijenata (0,43 do0,64 događaja/pacijent-godina) kada je tirzepatid bio dodat bazalnom insulinu.

Stopa klinički značajne hipoglikemije bila je do 0,04 događaja/pacijent-godina kada je tirzepatid korišćen kao monoterapija ili kada je dodat drugim oralnim antidijabeticima (videti tabelu 1 i odeljke4.2, 4.4i 5.1).

RS-H-000083 000476404 2023 12

U kliničkim ispitivanjima faze3, 10 pacijenata (0,2%) je prijavilo 12 epizoda teške hipoglikemije. Od tih 10 pacijenata, 5 pacijenata (0,1%) koji su kao osnovnu terapiju primali insulin glargin ili sulfonilureu prijavilo je po 1 epizodu.

Ispitivanja primene za kontrolu telesne mase

U placebom kontrolisanom ispitivanju faze3 za kontrolu telesne mase sprovedenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM), hipoglikemija (koncentracija glukoze u krvi < 3,0 mmol/l [< 54 mg/dl]) je prijavljena kod 4,2% pacijenata lečenih tirzepatidom u odnosu na 1,3% pacijenata koji su primali placebo. U tom ispitivanju incidenca hipoglikemije kod pacijenata koji su primenjivali tirzepatid u kombinaciji sa inslinskim sekretagogom (npr. sulfonilureom) je bila veća (10,3%) nego kod pacijenata lečenih tirzepatidom koji nisu uzimali sulfonilureu (2,1%). Nije prijavljena nijedna epizoda teške hipoglikemije.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze3 kod T2DM, gastrointestinalni poremećaji su se povećavali zavisno od doze kod primene tirzepatida u dozi od 5 mg (37,1%), 10 mg (39,6%) i 15 mg (43,6%) u poređenju sa placebom (20,4%). Mučnina se javila kod 12,2%, 15,4% i 18,3% pacijenata lečenih tirzepatidom u dozi od 5 mg, 10 mg i 15 mg, prema 4,3% pacijenata koji su primali placebo, a dijareja kod 11,8%, 13,3% i 16,2% pacijenata lečenih tirzepatidom u dozi od 5 mg, 10 mg i 15 mg, prema 8,9% pacijenata koji su primali placebo. Gastrointestinalne neželjene reakcije većinom su bile blage (74%) ili umerene (23,3%) po težini. Incidenca mučnine, povraćanja i dijareje bila je veća tokom perioda povećavanja doze i vremenom se smanjivala.

Zbog gastrointestinalnog događaja lečenje je trajno prekinulo više pacijenata u grupama koje su primale tirzepatid u dozi od 5 mg (3,0%), 10 mg (5,4%) i 15 mg (6,6%) nego u grupi koja je primala placebo (0,4%).

U placebom kontrolisanom ispitivanju faze3 za kontrolu telesne mase sprovedenom kod pacijenata bez dijabetes melitusa tipa 2, gastrointestinalni poremećaji su bili veći pri primeni tirzepatida u dozi od 5 mg (55,6%), 10 mg (60,8%) i 15 mg (59,2%) u poređenju sa placebom (30,3%). Mučnina se javila kod 24,6%, 33,3% i 31,0% pacijenata koji su primali tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg i 15 mg u odnosu na 9,5% pacijenata koji su primali placebo, a dijareja kod 18,7%, 21,2% i 23,0% pacijenata koji su primali tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg i 15 mg, redom, u odnosu na 7,3% pacijenata koji su primali placebo. Gastrointestinalne neželjene reakcije većinom su bile blage(60,8%) ili umerene(34,6%) po težini. Incidenca mučnine, povraćanja i dijareje bila je veća tokom perioda povećavanja doze i vremenom se smanjivala.

Zbog gastrointestinalnog događaja ispitivanu terapiju je trajno prekinulo više pacijenata u grupama koje su primale tirzepatid u dozi od 5 mg (1,9%), 10 mg (4,4%) i 15 mg (4,1%) nego u grupi koja je primala placebo (0,5%).

Događaji povezani sa žučnom kesom

U objedinjenim podacima iz 3 placebom kontrolisana ispitivanja faze3 za kontrolu telesne mase ukupna incidenca holecistitisa i akutnog holecistitisa bila je 0,6% kod pacijenata koji su primali tirzepatid i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

U objedinjenim podacima iz 3 placebom kontrolisana ispitivanja faze3 za kontrolu telesne mase i iz 2 objedinjena placebom kontrolisana ispitivanja opstruktivne apneje u spavanju (OSA) faze 3, akutna bolest

RS-H-000083 000476404 2023 13

žučne kese prijavljena je kod do 2,0% pacijenata lečenih tirzepatidom i kod do 1,6% pacijenata koji su primali placebo.

U ispitivanjima za kontrolu telesne mase faze 3, akutni događaji poremećaja žučne kese bili su pozitivno povezani sa smanjenjem telesne mase.

Imunogenost

Nije bilo dokaza o promeni farmakokinetičkog profila niti o uticaju na efikasnost tirzepatida koji su povezani sa razvojem antitela na lek (engl. anti-drug antibodies, ADA) ili neutrališućih antitela.

U kliničkim ispitivanjima faze3 kod T2DM ocenjivano je prisustvo antitela na lek kod 5025 pacijenata lečenih tirzepatidom. Od tih pacijenata kod 51,1% razvila su se antitela na lek tokom lečenja. Kod 38,3% ocenjenih pacijenata, antitela na lek nastala tokom lečenja bila su perzistentna (odnosno, antitela na lek nastala tokom lečenja prisutna u periodu od 16 nedelja ili više). 1,9% pacijenata imalo je neutrališuća antitela protiv delovanja tirzepatida na glukozno-zavisni insulinotropni polipeptidni receptor (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), a 2,1% pacijenata je imalo antitela protiv delovanja tirzepatida na receptor glukagonu sličnog peptida-1 (engl. Glucagon-like peptide-1, GLP-1), dok je 0,9% pacijenata imalo neutrališuća antitela protiv nativnog GIP, a 0,4% pacijenata je imalo neutrališuća antitela protiv nativnog GLP-1.

Pojava antitela na lek ocenjivana je kod 3710 pacijenta koji su lečeni tirzepatidom u 4 klinička ispitivanja faze3 za kontrolu telesne mase i u 2 ispitivanja opstruktivne apneje u spavanju (OSA) faze 3. Od tih pacijenata, kod 60,6 - 65,1% su se tokom lečenja razvila antitela na lek. Kod 46,5 - 51,3% ocenjenih pacijenata antitela na lek nastala tokom lečenja su bila perzistentna. Do 2,3% i 2,3% pacijenata imalo je neutrališuća antitela protiv delovanja tirzepatida na receptore GIP i GLP-1, redom, a do 0,7% i 0,1% pacijenata imalo je neutrališuća antitela protiv nativnog GIP i nativnog GLP-1, redom.

Srčana frekvenca

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze3 kod T2DM, terapija tirzepatidom dovela je do najveće srednje vrednosti povećanja srčane frekvence od 3 do 5 otkucaja u minuti (engl. beat per minute, bpm). Kod pacijenata koji su primali placebo najveća srednja vrednost povećanja srčane frekvence bila je 1 otkucaju minuti.

Procenat pacijenata koji su imali promenu početne srčane frekvence od > 20 bpm kod 2 ili više uzastopnih vizita bio je 2,1%, 3,8% i 2,9% pri primeni tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg i15 mg, redom, u poređenju sa 2,1% pri primeni placeba.

Mala povećanja srednje vrednosti PR intervala primećena su pri primeni tirzepatida u poređenju sa placebom (srednja vrednost povećanja od 1,4 do 3,2 milisekundi i srednja vrednost smanjenja od 1,4 milisekundi, redom). Između tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg, 15 mg i placeba nije primećena razlika u slučajevima aritmije i poremećaja srčanog sprovođenja koji su nastali tokom terapije (3,8%, 2,1%, 3,7% i 3%, redom).

U 3 placebom kontrolisana ispitivanja faze3 za kontrolu telesne mase terapija tirzepatidom dovela je do srednje vrednosti povećanja srčane frekvence za 3 otkucaja u minuti. Kod pacijenata koji su primali placebo nije bilo povećanja srednje vrednosti srčane frekvence.

U placebom kontrolisanom ispitivanju za kontrolu telesne mase kod pacijenata bez T2DM, procenat pacijenata sa promenom početne srčane frekvence za > 20 otkucaja u minuti kod 2 ili više uzastopnih

RS-H-000083 000476404 2023 14

vizita bio je 2,4%, 4,9% i 6,3% pri primeni tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg i 5 mg, redom, u poređenju sa 1,2% pri primeni placeba. Pri primeni tirzepatida i placeba primećena su mala povećanja srednje vrednosti PR intervala (srednja vrednost povećanja od 0,3 do 1,4 ms i od 0,5 ms, redom). Između tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg, 15 mg i placeba nije primećena razlika u slučajevima aritmije i poremećaja srčanog sprovođenja koji su nastali tokom terapije (3,7%, 3,3%, 3,3% i 3,6%, redom).

Reakcije na mestu primene injekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze3 kod T2DM reakcije na mestu primene injekcije su bile povećane pri primeni tirzepatida (3,2%) u poređenju sa placebom (0,4%).

U 3 placebom kontrolisana ispitivanja faze3 za kontrolu telesne mase i u 2 placebom kontrolisana ispitivanja opstruktivne apneje u spavanju (OSA) faze 3, reakcije na mestu primene injekcije su bile povećane pri primeni tirzepatida (8,0 –8,6%) u poređenju sa placebom(1,8 – 2,6%).

Sveukupno, u ispitivanjima faze3 najčešći znaci i simptomi reakcija na mestu primene injekcije bili su eritem i pruritus. Najveća težina reakcija na mestu primene injekcije kod pacijenata je bila blaga (91%) ili umerena (9%). Nijedna reakcija na mestu primene injekcije nije bila ozbiljna.

Enzimi pankreasa

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze3 kod T2DM, terapija tirzepatidom dovela je do srednjeg povećanja početne vrednosti pankreasne amilaze za 33% do 38%, a lipaze za 31% do 42%. Kod pacijenata koji su primali placebo, došlo je do povećanja početne vrednosti amilaze za 4%, dok nisu primećene promene vrednosti lipaze.

U 3 placebom kontrolisana ispitivanja faze3 za kontrolu telesne mase i u 2 placebom kontrolisana ispitivanja OSA faze 3, terapija tirzepatidom dovela je do srednjeg povećanja početne vrednosti pankreasne amilaze za 23 – 24,6%, a lipaze za 34 - 39%. Kod pacijenata koji su primali placebo došlo je do povećanja početne vrednosti amilaze za 0,7 - 1,8%, a lipaze za 3,5 -5,7%.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije putem nacionalnog sistema prijavljivanja neželjenih reakcija, dostupno na internet stranici Agencije za lekove i medicinska sredstva Srbije https://www.alims.gov.rs.

U slučaju predoziranja potrebno je uvesti odgovarajuću potpornu terapiju u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kod pacijenta. Kod pacijenata može doći do gastrointestinalnih neželjenih reakcija, uključujući mučninu. Nema specifičnog antidota za predoziranje tirzepatidom. Uzimajući u obzir poluvreme eliminacije tirzepatida (približno 5 dana), možda će biti potreban produžen period nadgledanja pacijenta i lečenje tih simptoma.

RS-H-000083 000476404 2023 15

Farmakoterapijska grupa: Lekovi za lečenje dijabetesa, lekovi za smanjenje koncentracije glukoze u krvi, isključujući insuline, ATC kod: A10BX16

Mehanizam dejstva

Tirzepatid je dugodelujući agonist receptora za GIP i GLP-1 sa visokom selektivnošću za humane GIP i GLP-1receptore. Tirzepatid ima visok afinitet za vezivanje i sa GIP i za GLP-1 receptorima. Aktivnost tirzepatida na GIP receptoru slična je aktivnosti nativnog hormona GIP. Aktivnost tirzepatida na GLP-1 receptoru manja je u odnosu na nativni hormon GLP-1. Oba receptora su prisutna u endokrinim alfa i beta ćelijama pankreasa, srcu, krvotoku, imunskim ćelijama (leukociti), crevima i bubrezima. Receptori GIP prisutni su i u adipocitima.

Pored toga, i receptori za GIP i receptori za GLP-1 eksprimiraju se u delovima mozga važnim za regulaciju apetita. Ispitivanja na životinjama pokazuju da se tirzepatid distribuira u neurone u moždanim regijama koje su uključene u regulaciju apetita i unosa hrane, i aktivira ih. Ispitivanja na životinjama pokazuju da tirzepatid putem GIP receptora može modulirati iskorišćavanje masti. U in vitro kulturi humanih adipocita tirzepatid deluje na GIP receptore kako bi regulisao preuzimanje glukoze i modulirao preuzimanje lipida i lipolizu.

Kontrola glikemije

Tirzepatid poboljšava kontrolu glikemije tako što kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 putem nekoliko mehanizama smanjuje koncentracije glukoze natašte i postprandijalno.

Regulisanje apetita i energetski metabolizam

Tirzepatid smanjuje telesnu masu i masu masnog tkiva u telu. Smanjenje telesne mase uglavnom je posledica smanjene mase masnog tkiva. Mehanizmi povezani sa smanjenjem telesne mase i mase masnog tkiva u telu uključuju smanjenje unosa hrane regulisanjem apetita. Kliničke studije su pokazale da tirzepatid smanjuje kalorijski unos i apetit povećavanjem osećaja sitosti i punoće želuca i smanjivanjem osećaja gladi. Tirzepatid takođe smanjuje intenzitet želje za hranom i sklonost ka hrani sa visokim udelom šećera i masti. Tirzepatid modulira iskorišćavanje masti.

Farmakodinamska dejstva

Lučenje insulina

Tirzepatid povećava osetljivost β-ćelija pankreasa na glukozu. Poboljšava prvu i drugu fazu lučenja insulina na način zavisan od glukoze.

U ispitivanju zasnovanom na hiperglikemijskoj sponi (engl. clamp) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, upoređen je uticaj tirzepatida na lučenje insulina sa placebom i sa selektivnim agonistom receptora GLP-1 semaglutidom u dozi od 1 mg. Tirzepatid je u dozi od 15 mg poboljšao prvu fazu lučenja insulina za 466%, a drugu za 302% u odnosu na početne vrednosti. Kod primene placeba nije bilo promena stopa prve i druge faze lučenja insulina.

RS-H-000083 000476404 2023 16

Osetljivost na insulin

Tirzepatid poboljšava osetljivost na insulin.

Tirzepatid je u dozi od 15 mg poboljšao osetljivost celog tela na insulin za 63%, što je mereno M-vrednošću, koja predstavlja merilo za unos glukoze u tkiva, primenom hiperinsulinemijske euglikemijske spone (engl. clamp). Kod primene placeba M-vrednost je bila nepromenjena.

Tirzepatid smanjuje telesnu masu kod pacijenata sa gojaznošću i prekomernom telesnom masom i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (nezavisno od telesne mase), što može doprineti poboljšanju osetljivosti na insulin.

Koncentracija glukagona

Tirzepatid je smanjio koncentracije glukagona natašte i postprandijalno na način zavisan od glukoze. Tirzepatid je u dozi od 15 mg smanjio koncentraciju glukagona natašte za 28%, a vrednost PIK glukagona nakon mešanog obroka za 43% u poređenju sa placebom koji nije doveo do promena.

Pražnjenje želuca

Tirzepatid odlaže pražnjenje želuca što može usporiti resorpciju glukoze nakon obroka i dovesti do povoljnog dejstva na postprandijalnu glikemiju. Odlaganje pražnjenja želuca izazvano tirzepatidom se smanjuje tokom vremena.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijabetes melitus tipa 2

Bezbednost i efikasnost tirzepatida ocenjivani su u pet globalnih, randomizovanih, kontrolisanih ispitivanja faze3 (SURPASS 1- 5) u kojima je primarni cilj bio da se oceni kontrola glikemije. U ispitivanja je bilo uključeno 6263 lečenih pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2 (4199 pacijenata je lečeno tirzepatidom). Sekundarni ciljevi za ocenu uključivali su telesnu masu, procenat pacijenata koji su postigli ciljno smanjenje telesne mase, koncentraciju glukoze u serumu natašte (engl. fasting serum glucose, FSG) i udeo pacijenata koji su postigli ciljnu vrednost HbA1c. U svih pet ispitivanja faze3 ocenjivan je tirzepatid u dozama od 5 mg, 10 mg i 15 mg. Svi pacijenti lečeni tirzepatidom započeli su lečenje dozom od 2,5 mg tokom 4 nedelje. Zatim se doza tirzepatida povećavala za 2,5 mg svake 4 nedelje do postizanja njihove dodeljene doze.

U svim ispitivanjima terapija tirzepatidom je pokazala održiva, statistički značajna i klinički važna smanjenja vrednosti HbA1c u odnosu na početne vrednosti, kao primarnog cilja u poređenju bilo sa placebom ili sa aktivnim kontrolnim lekom (semaglutid, insulin degludek i insulin glargin) koja su trajala do 1 godine. U jednom ispitivanju ti efekti su se održali do 2 godine. Potvrđena su i statistički značajna i klinički važna smanjenja telesne mase u odnosu na početne vrednosti. Rezultati iz ispitivanja faze3 prikazani su u nastavku na osnovu podataka prikupljenih tokom lečenja bez dodatne terapije za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue therapy) u modifikovanoj populaciji predviđenoj za lečenje (engl. modified intent-to-treat, mITT), koja je obuhvatala sve randomizovane pacijente koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi ispitivane terapije, izuzimajući pacijente koji su prekinuli ispitivanu terapiju zbog neplaniranog uključenja.

SURPASS-1- Monoterapija

RS-H-000083 000476404 2023 17

U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 40 nedelja, 478 pacijenata kojima glikemija nije bila adekvatno kontrolisana dijetom i fizičkom aktivnošću, bilo je randomizovano da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili placebo. Srednja vrednost starosti pacijenta je bila 54 godine, a 52% su bili muškarci. Na početku ispitivanja pacijenti su imali dijabetes u srednjem trajanju od 5 godina, dok je srednja vrednost BMI bila 32 kg/m2.

Tabela2. SURPASS-1: Rezultati u40. nedelji

mITT populacija (n) HbA1c (%)

HbA1c (mmol/mol)

Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mmol/l)

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mg/dl)

Telesna masa (kg)

Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na placebo [95%CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na placebo [95%CI]

< 7%

≤ 6,5%

< 5,7%

Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na placebo [95%CI] Početna vrednost (srednja vrednost) Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na placebo [95%CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na

Tirzepatid 5 mg 121 7,97

-1,87##

-1,91**

[-2,18; -1,63] 63,6

-20,4##

-20,8**

[-23,9; -17,8] 86,8**

81,8††

33,9** 8,5

-2,4##

-3,13**

[-3,71; -2,56] 153,7

-43,6##

-56,5**

[-66,8; -46,1] 87,0

-7,0##

-6,3**

Tirzepatid 10 mg 121 7,88

-1,89##

-1,93**

[-2,21; -1,65] 62,6

-20,7##

-21,1**

[-24,1; -18,0] 91,5**

81,4††

30,5** 8,5

-2,6##

-3,26**

[-3,84; -2,69] 152,6

-45,9##

-58,8**

[-69,2; -48,4] 85,7

-7,8##

-7,1**

Tirzepatid 15 mg 120 7,88

-2,07##

-2,11**

[-2,39; -1,83] 62,6

-22,7##

-23,1**

[-26,2; -20,0] 87,9**

86,2††

51,7** 8,6

-2,7##

-3,45**

[-4,04; -2,86] 154,6

-49,3##

-62,1**

[-72,7; -51,5] 85,9

-9,5##

-8,8**

Placebo

113 8,08

+0,04

-

64,8

+0,4

-

19,6

9,8

0,9 8,6

+0,7#

-

155,2

+12,9#

-

84,4

-0,7

-

placebo [95%CI] [-7,8; -4,7] [-8,6; -5,5] [-10,3; -7,2]

Pacijenti (%) koji ≥ 5% 66,9†† 78,0†† 76,7†† 14,3 su postigli ≥ 10% 30,6†† 39,8†† 47,4†† 0,9 smanjenje telesne ≥ 15% 13,2† 17,0† 26,7† 0,0 mase

* p< 0,05; **p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p< 0,05; †† p<0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p< 0,05; ## p<0,001 u odnosu na početnu vrednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

RS-H-000083 000476404 2023 18

Slika 1. Srednje vrednosti HbA1c (%) i srednje vrednosti telesne mase (kg) od početka ispitivanja do 40. nedelje

SURPASS-2 - Kombinovana terapija sa metforminom

U otvorenom, aktivno kontrolisanom ispitivanju (dvostruko slepom u pogledu dodeljene doze tirzepatida) u trajanju od 40 nedelja, 1879 pacijenata bilo je randomizovano da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedeljno, sve u kombinaciji sa metforminom. Srednja vrednost starosti pacijenata bila je 57 godina, a 47% su bili muškarci. Srednja vrednost trajanja dijabetesa kod pacijenata je bila 9 godina, dok je srednja vrednost BMI bila 34 kg/m2.

RS-H-000083 000476404 2023 19

Tabela3. SURPASS-2: Rezultati u40. nedelji

mITT populacija (n) HbA1c (%)

HbA1c (mmol/mol)

Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mmol/l)

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mg/dl)

Telesna masa (kg)

Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na semaglutid [95% CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na semaglutid [95% CI] < 7%

≤ 6,5%

< 5,7%

Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na semaglutid [95% CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na semaglutid [95% CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na

Tirzepatid 5 mg 470 8,33

-2,09##

-0,23**

[-0,36; -0,10] 67,5

-22,8##

-2,5**

[-3,9; -1,1] 85,5* 74,0†

29,3†† 9,67

-3,11##

-0,41†

[-0,65; -0,16] 174,2

-56,0##

-7,3†

[-11,7; -3,0] 92,6

-7,8##

-1,7**

Tirzepatid 10 mg 469 8,31

-2,37##

-0,51**

[-0,64; -0,38] 67,3

-25,9##

-5,6**

[-7,0; -4,1] 88,9** 82,1††

44,7** 9,69

-3,42##

-0,72††

[-0,97; -0,48] 174,6

-61,6##

-13,0††

[-17,4; -8,6] 94,9

-10,3##

-4,1**

Tirzepatid 15 mg 469 8,25

-2,46##

-0,60**

[-0,73; -0,47] 66,7

-26,9##

-6,6**

[-8,0; -5,1] 92,2** 87,1††

50,9** 9,56

-3,52##

-0,82††

[-1,06; -0,57] 172,3

-63,4##

-14,7††

[-19,1; -10,3] 93,9

-12,4##

-6,2**

Semaglutid 1 mg 468 8,24

-1,86##

-

66,6

-20,3##

N/P

81,1 66,2

19,7 9,49

-2,70##

-

170,9

-48,6##

-

93,8

-6,2##

-

semaglutid [95% CI] [-2,6; -0,7] [-5,0; -3,2] [-7,1; -5,3]

Pacijenti (%) ≥ 5% 68,6† 82,4†† 86,2†† 58,4 koji su postigli ≥ 10% 35,8†† 52,9†† 64,9†† 25,3 smanjenje ≥ 15% 15,2† 27,7†† 39,9†† 8,7 telesne mase

* p< 0,05; **p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p< 0,05; †† p<0,001 u odnosu na semaglutid u dozi od 1 mg, nije prilagođeno za multiplicitet. # p <0,05; ## p< 0,001 u odnosu na početnu vrednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

RS-H-000083 000476404 2023 20

Vreme (nedelje)

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15mg Semaglutid 1 mg

Vreme (nedelje)

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Semaglutid 1 mg

Slika 2. Srednje vrednosti HbA1c (%) i srednje vrednosti telesne mase (kg) od početka ispitivanja do 40. nedelje

SURPASS-3 - Kombinovana terapija sa metforminom i sa inhibitorom SGLT2 ili bez njega

U otvorenom, aktivno kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 52 nedelje, 1444 pacijenta bila su randomizovana da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili insulin degludek, sve u kombinaciji sa metforminom i sa inhibitorom SGLT2 ili bez njega. Na početku ispitivanja 32% pacijenata koristilo je inhibitor SGLT2. Na početku ispitivanja srednja vrednost trajanja dijabetesa kod pacijenata je bila 8 godina, srednja vrednost BMI je bila 34 kg/m2, srednja vrednost starosti je bila 57 godina i 56% su bili muškarci.

Pacijenti koji su primali insulin degludek počeli su terapiju dozom od 10 jedinica/dan koja je prilagođavana korišćenjem algoritma za postizanje ciljne koncentracije glukoze u krvi natašte < 5 mmol/l. Srednja vrednost doze insulina degludek u 52. nedelji bila je 49 jedinica/dan.

RS-H-000083 000476404 2023 21

Tabela4. SURPASS-3: Rezultati u52. nedelji

Tirzepatid 5mg

mITT populacija (n) 358

Tirzepatid 10 mg

360

Tirzepatid 15 mg

358

Titrirani insulin degludek 359

HbA1c (%)

HbA1c (mmol/mol)

Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mmol/l)

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mg/dl)

Telesna masa (kg)

Početna vrednost (srednja) Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na insulin degludek [95%CI] Početna vrednost (srednja) Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na insulin degludek [95%CI] < 7%

≤ 6,5%

< 5,7%

Početna vrednost (srednja) Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na insulin degludek [95%CI] Početna vrednost (srednja) Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na insulin degludek [95%CI] Početna vrednost (srednja) Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na

8,17 -1,93##

-0,59**

[-0,73; -0,45] 65,8 -21,1##

-6,4**

[-7,9; -4,9] 82,4**

71,4††

25,8††

9,54 -2,68##

0,41† [0,14; 0,69]

171,8 -48,2##

7,5† [2,4; 12,5]

94,5 -7,5##

-9,8**

8,19 -2,20##

-0,86**

[-1,00; 0,72] 66,0 -24,0##

-9,4**

[-10,9; -7,9] 89,7**

80,3††

38,6††

9,48 -3,04##

0,05

[-0,24; 0,33] 170,7 -54,8##

0,8

[-4,3; 5,9] 94,3 -10,7##

-13,0**

8,21 -2,37##

-1,04**

[-1,17; -0,90] 66,3 -26,0##

-11,3**

[-12,8; -9,8] 92,6**

85,3††

48,4††

9,35 -3,29##

-0,20

[-0,48; 0,08] 168,4 -59,2##

-3,6

[-8,7; 1,5] 94,9 -12,9##

-15,2**

8,13 -1,34##

-

65,4 -14,6##

-

61,3

44,4

5,4

9,24 -3,09##

-

166,4 -55,7##

-

94,2 +2,3##

-

insulin degludek [95%CI] [-10,8; -8,8] [-14,0; -11,9] [-16,2; -14,2]

Pacijenti (%) ≥ 5% 66,0†† 83,7†† 87,8†† 6,3 koji su postigli ≥ 10% 37,4†† 55,7†† 69,4†† 2,9 smanjenje ≥ 15% 12,5†† 28,3†† 42,5†† 0,0 telesne mase

* p< 0,05; **p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p< 0,05; †† p<0,001 u odnosu na insulin degludek, nije prilagođeno za multiplicitet. # p< 0,05; ## p<0,001 u odnosu na početnu vrednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

RS-H-000083 000476404 2023 22

Vreme (nedelje) Vreme (nedelje)

MOUNJARO 5mg MOUNJARO 10mg MOUNJARO15mg Insulin degludek MOUNJARO 5mg MOUNJARO 10mg MOUNJARO15 mg Insulin degludek

Slika 3. Srednje vrednosti HbA1c (%) i srednje vrednosti telesne mase (kg) od početka ispitivanja do 52. nedelje

Kontinuirano praćenje koncentracije glukoze (CGM)

Podgrupa pacijenata (N =243) učestvovala je u oceni 24-časovnih profila glukoze utvrđenih kontinuiranim praćenjem koncentracija glukoze na slepi način. U 52. nedelji pacijenti lečeni tirzepatidom (objedinjeni podaci za doze od 10 mg i 15 mg) proveli su značajno više vremena sa koncentracijama glukoze u euglikemijskom opsegu, definisanom kao vrednosti od 71 do 140 mg/dl (3,9 do 7,8 mmol/l) u poređenju sa pacijentima lečenim insulinom degludekom, sa 73% i 48% perioda od 24 časa u euglikemijskom opsegu, redom.

SURPASS-4- Kombinovana terapija sa 1-3 oralna antidijabetika: sa metforminom, sulfonilureama ili inhibitorom SGLT2

U otvorenom, aktivno kontrolisanom ispitivanju u trajanju do 104 nedelje (primarni parametar praćenja ocenjen u 52. nedelji), 2002 pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim rizikom su randomizovana da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili insulin glargin jednom dnevno uz osnovno lečenje metforminom (95%) i/ili sulfonilureama (54%) i/ili inhibitorom SGLT2 (25%). Na početku ispitivanja srednja vrednost trajanja dijabetesa kod pacijenata je bila 12 godina, srednja vrednost BMI je bila 33 kg/m2, srednja vrednost starosti je bila 64 godine i 63% su bili muškarci. Pacijenti koji su primali insulin glargin počeli su lečenje dozom od 10 jedinica/dan koja je prilagođavana korišćenjem algoritma za postizanje ciljne koncentracije glukoze u krvi natašte od < 5,6mmol/l. Srednja vrednost doze insulina glargina u 52.nedelji bila je 44 jedinice/dan.

RS-H-000083 000476404 2023 23

Tabela5. SURPASS-4: Rezultati u 52. nedelji

mITT populacija (n) 52 nedelje

HbA1c (%)

Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na

Tirzepatid 5 mg

328

8,52

-2,24##

-0,80**

Tirzepatid 10 mg

326

8,60

-2,43##

-0,99**

Tirzepatid 15 mg

337

8,52

-2,58##

-1,14**

Titrirani insulin glargin 998

8,51

-1,44##

-

HbA1c (mmol/mol)

Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mmol/l)

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mg/dl)

Telesna masa (kg)

insulin glargin [95% CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na insulin glargin [95% CI] < 7%

≤ 6,5%

< 5,7%

Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na insulin glargin [95% CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na insulin glargin [95% CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na

[-0,92; -0,68] 69,6

-24,5##

-8,8**

[-10,1; -7,4] 81,0** 66,0††

23,0†† 9,57

-2,80##

0,04

[-0,22; 0,30] 172,3

-50,4##

1,0

[-3,7; 5,7] 90,3

-7,1##

-9,0**

[-1,11; -0,87] 70,5

-26,6##

-10,9**

[-12,3; -9,6] 88,2** 76,0††

32,7†† 9,75

-3,06##

-0,21

[-0,48; 0,05] 175,7

-54,9##

-3,6

[-8,2; 1,1] 90,7

-9,5##

-11,4**

[-1,26; -1,02] 69,6

-28,2##

-12,5**

[-13,8; -11,2] 90,7** 81,1††

43,1†† 9,67

-3,29##

-0,44††

[-0,71; -0,18] 174,2

-59,3##

-8,0††

[-12,6; -3,4] 90,0

-11,7##

-13,5**

69,5

-15,7##

-

50,7 31,7

3,4 9,37

-2,84##

-

168,7

-51,4##

-

90,3

+1,9##

-

insulin glargin [95% CI] [-9,8; -8,3] [-12,1; -10,6] [-14,3; -12,8]

Pacijenti (%) ≥ 5% 62,9†† 77,6†† 85,3†† 8,0 koji su postigli ≥ 10% 35,9†† 53,0†† 65,6†† 1,5 smanjenje ≥ 15% 13,8†† 24,0†† 36,5†† 0,5 telesne mase

* p< 0,05; **p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p< 0,05; †† p<0,001 u odnosu na insulin glargin, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p< 0,05; ## p<0,001 u odnosu na početnu vrednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

RS-H-000083 000476404 2023 24

Vreme (nedelje)

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulin glargin

Vreme (nedelje)

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15mg Insulin glargin

Slika 4. Srednje vrednosti HbA1c (%) i srednje vrednosti telesne mase (kg) od početka ispitivanja do 52. nedelje

SURPASS-5- Kombinovana terapija sa titriranim bazalnim insulinom, sa metforminom ili bez njega

U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 40 nedelja, 475 pacijenata kojima glikemija nije bila adekvatno kontrolisana insulinom glarginom sa metforminom ili bez njega, bilo je randomizovano da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili placebo. Doze insulina glargina su prilagođavane korišćenjem algoritma za postizanje ciljne koncentracije glukoze u krvi natašte od < 5,6 mmol/l. Na početku ispitivanja srednja vrednost trajanja dijabetesa kod pacijenata je bila 13 godina, srednja vrednost BMI je bila 33 kg/m2, srednja vrednost starosti je bila 61 godina i 56% su bili muškarci. Ukupna procenjena medijana doze insulina glargina na početku ispitivanja bila je 34 jedinice/dan. Medijana doze insulina glargina u 40. nedelji je bila 38, 36, 29 i 59 jedinica/dan pri primeni tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg, 15 mg i placeba, redom.

RS-H-000083 000476404 2023 25

Tabela6. SURPASS-5: Rezultati u 40. nedelji

mITT populacija (n) HbA1c (%)

HbA1c (mmol/mol)

Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mmol/l)

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mg/dl)

Telesna masa (kg)

Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na placebo [95%CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na placebo [95%CI]

< 7%

≤ 6,5% < 5,7%

Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na placebo [95%CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na placebo [95%CI] Početna vrednost (srednja)

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na

Tirzepatid 5 mg 116 8,29

-2,23##

-1,30**

[-1,52; -1,07] 67,1

-24,4##

-14,2**

[-16,6; -11,7] 93,0**

80,0†† 26,1†† 9,00

-3,41##

-1,25**

[-1,64; -0,86] 162,2

-61,4##

-22,5**

[-29,5; -15,4] 95,5

-6,2##

-7,8**

Tirzepatid 10 mg 118 8,34

-2,59##

-1,66**

[-1,88; -1,43] 67,7

-28,3##

-18,1**

[-20,6; -15,7] 97,4**

94,7†† 47,8†† 9,04

-3,77##

-1,61**

[-2,00; -1,22] 162,9

-67,9##

-29,0**

[-36,0; -22,0] 95,4

-8,2##

-9,9**

Tirzepatid 15 mg 118 8,22

-2,59##

-1,65**

[-1,88; -1,43] 66,4

-28,3##

-18,1**

[-20,5; -15,6] 94,0**

92,3†† 62,4†† 8,91

-3,76##

-1,60**

[-1,99; -1,20] 160,4

-67,7##

-28,8**

[-35,9; -21,6] 96,2

-10,9##

-12,6**

Placebo

119 8,39

-0,93##

-

68,2

-10,2##

-

33,9

17,0 2,5 9,13

-2,16##

-

164,4

-38,9##

-

94,1

+1,7#

-

placebo [95%CI] [-9,4; -6,3] [-11,5; -8,3] [-14,2; -11,0]

Pacijenti (%) ≥ 5% 53,9†† 64,6†† 84,6†† 5,9 koji su postigli ≥ 10% 22,6†† 46,9†† 51,3†† 0,9 smanjenje ≥ 15% 7,0† 26,6† 31,6†† 0,0 telesne mase

* p< 0,05; **p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p< 0,05; †† p<0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p< 0,05; ## p<0,001 u odnosu na početnu vrednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

RS-H-000083 000476404 2023 26

Vreme (nedelje)

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15mg Placebo

Vreme (nedelje)

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15mg Placebo

Slika 5. Srednje vrednosti HbA1c (%) i srednje vrednosti telesne mase (kg) od početka ispitivanja do 40. nedelje

Kontrola telesne mase

Efikasnost i bezbednost tirzepatida za kontrolu telesne mase u kombinaciji sa smanjenim unosom kalorija i povećanom fizičkom aktivnošću kod pacijenata sa gojaznošću (BMI ≥ 30 kg/m2) ili prekomernom telesnom masom (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim sa telesnom masom (kao što su lečena ili nelečena dislipidemija, hipertenzija, opstruktivna apneja u spavanju ili kardiovaskularna bolest) i sa predijabetesom ili normalnom glikemijom, ali koji nisu imali dijabetes melitus tipa 2, ocenjene su u tri randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze3 (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3 i SURMOUNT-4). U ta ispitivanja bilo je uključeno ukupno 3900 odraslih pacijenata (2518 bilo je randomizovano da primaju tirzepatid).

Terapija tirzepatidom pokazala je klinički značajno i održivo smanjenje telesne mase u poređenju sa placebom. Osim toga, veći procenat pacijenata je postigao smanjenje telesne mase ≥ 5%, ≥ 10%, ≥15% i ≥ 20% pri primeni tirzepatida nego sa placebom.

Efikasnost i bezbednost tirzepatida za kontrolu telesne mase kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 ocenjeni su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze 3 (SURMONT-2) i u podpopulaciji pacijenata sa BMI ≥ 27 kg/m2 u 5 randomizovanih ispitivanja faze3 (SURPASS-1 do -5). U ta ispitivanja je bilo uključeno ukupno 6330 pacijenata sa BMI ≥ 27 kg/m2 (4249 pacijenata je bilo randomizovano da primaju tirzepatid). U ispitivanju SURMOUNT-2 terapija tirzepatidom pokazala je klinički važno i održivo smanjenje telesne mase u odnosu na placebo. Osim toga, veći procenat pacijenata postigao je smanjenje telesne mase za ≥ 5%, ≥ 10%, ≥15% i ≥ 20% uz tirzepatid nego uz placebo. Analize podgrupa pacijenata sa gojaznošću ili prekomernom telesnom masom iz ispitivanja SURPASS (86% celokupne populacije iz ispitivanja SURPASS 1-5) pokazale su održivo smanjenje telesne mase i veći procenat pacijenata koji su postigli ciljno smanjenje telesne mase u odnosu na aktivan komparator/placebo.

U svim ispitivanjima SURMOUNT korišćena je ista shema povećanja doze tirzepatida kao i u programu SURPASS (počinje se sa 2,5 mg tokom 4 nedelje, nakon čega sledi povećanje u koracima od 2,5 mg svake 4 nedelje do postizanja dodeljene doze).

RS-H-000083 000476404 2023 27

SURMOUNT-1

U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 72 nedelje kod 2539 odraslih pacijenata sa gojaznošću (BMI ≥ 30 kg/m2) ili sa prekomernom telesnom masom (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim sa telesnom masom, bilo je randomizovano da primaju tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno, ili placebo. Svi pacijenti su dobili savete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i povećanoj fizičkoj aktivnosti tokom celog ispitivanja. Na početku ispitivanja, srednja vrednost starosti pacijenata bila je 45 godina i 67,5% su bile žene, a 40,6% pacijenata imalo je predijabetes. Srednja vrednost BMI na početku je bila 38 kg/m2.

Tabela7. SURMOUNT-1: Rezultati u 72. nedelji

mITT populacija (n)

Telesna masa

Početna vrednost (kg)

Promena (%) od početne vrednosti

Razlika (%) u odnosu na placebo

[95% CI]

Promena (kg) od početne vrednosti

Razlika (kg) u odnosu na placebo

[95% CI]

Tirzepatid 5 mg 630

102,9 -16,0††

-13,5**

[-14,6; -12,5] -16,1††

-13,8##

[-15,0; -12,6]

Tirzepatid 10 mg 636

105,9 -21,4††

-18,9**

[-20,0; -17,8] -22,2††

-19,8##

[-21,0; -18,6]

Tirzepatid 15 mg 630

105,5 -22,5††

-20,1**

[-21,2; -19,0] -23,6††

-21,2##

[-22,4; -20,0]

Placebo

643

104,8

-2,4

-

-2,4††

-

Pacijenti (%) koji su postigli smanjenje telesne mase

≥ 5%

≥ 10%

≥ 15%

≥ 20%

Obim struka (cm)

Početna vrednost

Promena od početne vrednosti

Razlika u odnosu na placebo

89,4** 73,4## 50,2## 31,6##

113,2 -14,6†† -11,2##

96,2** 85,9** 73,6** 55,5**

114,9 -19,4†† -16,0**

96,3** 27,9 90,1** 13,5 78,2** 6,0 62,9** 1,3

114,4 114,0 -19,9†† -3,4†† -16,5** -

[95% CI] [-12,3; -10,0] [-17,2; -14,9] [-17,7; -15,4] ††p< 0,001 u odnosu na početnu vrednost.

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet. ##p< 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

RS-H-000083 000476404 2023 28

Slika6. Srednja vrednost promene telesne mase (%) od početka ispitivanja do 72. nedelje

U ispitivanju SURMOUNT-1, prema objedinjenim podacima za doze od 5 mg, 10 mg i 15 mg tirzepatid je u poređenju sa placebom doveo do značajnog poboljšanja sistolnog krvnog pritiska (-8,1 mmHg prema -1,3 mmHg), vrednosti triglicerida (-27,6% prema -6,3%), ne-HDLholesterola (-11,3% prema -1,8%), HDL-holesterola (7,9% prema 0,3%) i insulina natašte (-46,9% prema -9,7%).

Među pacijentima u ispitivanju SURMOUNT-1 koji su na početku ispitivanja imali predijabetes (N=1032), 95,3% pacijenata lečenih tirzepatidom ponovo je postiglo normalnu glikemiju u 72. nedelji, u poređenju sa 61,9%pacijenata koji su primali placebo.

SURMOUNT-2

U 72-nedeljnom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju, 938 odraslih pacijenata sa gojaznošću (BMI ≥ 30 kg/m2) ili prekomernom telesnom masom (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i dijabetes melitusom tipa, 2 bilo je randomizovano da primaju tirzepatid u dozi od 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili placebo. Pacijenti uključeni u studiju imali su vrednost HbA1c od 7 - 10%, a lečeni su ili samo dijetom i vežbanjem ili primenom jednog ili više oralnih antihiperglikemiskih lekova. Svi pacijenti su dobili savete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i fizičkoj aktivnosti tokom celog ispitivanja. Srednja vrednost starosti pacijenata iznosila je 54 godine, a 51% su bile žene. Srednja vrednost BMI na početku ispitivanja bila je 36,1 kg/m2.

RS-H-000083 000476404 2023 29

Tabela8. SURMOUNT-2: Rezultati u 72. Nedelji

mITT populacija (n) Telesna masa

Početna vrednost (kg)

Promena (%) od početne vrednosti

Razlika (%) u odnosu na placebo [95% CI]

Promena (kg) od početne vrednosti

Razlika (kg) u odnosu na placebo [95% CI]

Tirzepatid 10 mg

312

101,1 -13,4††

-10,1**

[-11,5; -8,8] -13,5††

-10,3##

[-11,7; -8,8]

Tirzepatid 15 mg

311

99,5 -15,7††

-12,4**

[-13,7; -11,0] -15,6††

-12,4##

[-13,8; -11,0]

Placebo

315

101,7 -3,3††

-

-3,2

-

Pacijenti (%) koji su postigli smanjenje telesne mase

≥ 5% ≥ 10% ≥ 15% ≥ 20%

Obim struka (cm) Početna vrednost

Promena od početne vrednosti Razlika u odnosu na placebo [95% CI]

HbA1c (mmol/mol) Početna vrednost

Promena od početne vrednosti Razlika u odnosu na placebo [95% CI]

HbA1c (%) Početna vrednost

Promena od početne vrednosti Razlika u odnosu na placebo [95% CI]

Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c < 7 %

≤ 6,5% < 5,7%

81,6** 63,4** 41,4** 23,0**

114,3 -11,2†† -7,8**

[-9,2; -6,4]

64,1 -23,4†† -21,6**

[-23,5; -19,6]

8,0 -2,1†† -2,0**

[-2,2; -1,8]

90,0** 84,1** 50,2**

86,4** 30,5 69,6** 8,7 51,8** 2,6 34,0** 1,0

114,6 116,1 -13,8†† -3,4†† -10,4** -

[-11,8; -8,9]

64,7 63,4 -24,3†† -1,8† -22,5** -

[-24,4; -20,6]

8,1 8,0 -2,2†† -0,2† -2,1** -

[-2,2; -1,9]

90,7** 29,3 86,7** 15,5 55,3** 2,8

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mmol/l)

Početna vrednost

Promena od početne vrednosti Razlika u odnosu na placebo [95% CI]

8,8 -2,7†† -2,6**

[-2,9; -2,3]

9,0 8,7 -2,9†† -0,1 -2,7** -

[-3,1; -2,4]

Koncentracija glukoze u serumu natašte (mg/dl)

Početna vrednost

Promena od početne vrednosti

157,8 -49,2††

161,5 156,7 -51,7†† -2,4

RS-H-000083 000476404 2023 30

Razlika u odnosu na placebo [95% CI]

†p <0,05 u odnosu na početnu vrednost. ††p< 0,001 u odnosu na početnu vrednost.

-46,8**

[-52,7; -40,9]

-49,3** -[-55,2; -43,3]

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet. #p <0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

Slika7. Srednja vrednost promene telesne mase (%) od početka ispitivanja do 72. nedelje

Prema objedinjenim podacima za doze od 10 mg i 15 mg, tirzepatid je u odnosu na placebo u ispitivanju SURMOUNT-2 doveo do značajnog poboljšanja sistolnog krvnog pritiska (-7,2 mmHg prema -1,0 mmHg) i vrednosti triglicerida (-28,6% prema -5,8%), ne-HDL-holesterola (-6,6% prema 2,3%) i HDL-holesterola (8,2% prema 1,1%).

SURMOUNT-3

U 84-nedeljnom ispitivanju, 806 odraslih pacijenata sa gojaznošću (BMI ≥ 30 kg/m2) ili prekomernom telesnom masom (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim sa telesnom masom, uključeno je u 12-nedeljni interventni uvodni period intenzivne promene načina života koje su obuhvatale niskokaloričnu dijetu (1200 – 1500 kcal na dan), pojačanu fizičku aktivnost i često bihevioralno savetovanje. Na kraju 12-nedeljnog uvodnog perioda 579 pacijenata koji su postigli smanjenje telesne mase za ≥ 5,0% randomizovani su da primaju tirzepatid u najvećoj podnošljivoj dozi od 10 mg ili 15 mg jednom nedeljno ili placebo tokom 72 nedelje (dvostruko slepa faza). Pacijenti su bili na niskokaloričnoj dijeti i pojačanoj fizičkoj aktivnosti tokom trajanja dvostruko slepe faze ispitivanja. U trenutku randomizacije srednja vrednost starosti pacijenata bila je 46 godina, a 63% su bile žene. Srednja vrednost BMI na randomizaciji je bila 35,9 kg/m2.

RS-H-000083 000476404 2023 31

Tabela9. SURMOUNT-3: Rezultati u 72. nedelji

mITT populacija (n) Telesna masa

Početna vrednost1 (kg)

Promena (%) od početne vrednosti1

Razlika (%) u odnosu na placebo [95% CI]

Promena (kg) od početne vrednosti1

Razlika (kg) u odnosu na placebo [95% CI]

Pacijenti (%) koji su postigli smanjenje telesne mase

≥ 5% ≥ 10% ≥ 15% ≥ 20%

Pacijenti (%) koji su održali ≥ 80% smanjenja telesne mase ostvarenog tokom 12-nedeljnog uvodnog perioda

Obim struka (cm)

Početna vrednost1

Promena od početne vrednosti1 Razlika u odnosu na placebo

Tirzepatid (najveća podnošljiva doza) 287

102,3 -21,1††

-24,5**

[-26,1; -22,8] -21,5††

-25,0##

[-26,9; -23,2]

94,4** 88,0** 73,9** 54,9** 98,6**

109,2 -16,8†† -17,9**

Placebo

292

101,3 3,3††

-

3,5††

-

10,7 4,8 2,1 1,0 37,8

109,6 1,1

-

[95% CI] [-19,5; -16,3] 1 Randomizacija (0. nedelja)

††p< 0,001 u odnosu na početnu vrednost1.

**p< 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet. ##p< 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

RS-H-000083 000476404 2023 32

Slika8. Srednja vrednost promene telesne mase (%) od 12. nedelje do 72. nedelje

SURMOUNT-4

U 88-nedeljnom ispitivanju, 783 odrasla pacijenta sa gojaznošću (BMI ≥ 30 kg/m2) ili prekomernom telesnom masom (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim sa telesnom masom, uključena su u 36-nedeljni uvodni period otvorene terapije tirzepatidom. Na početku uvodnog perioda srednja vrednost telesne mase uključenih pacijenata je bila 107,0 kg, a srednja vrednost BMI 38,3 kg/m2. Na kraju uvodnog perioda 670 pacijenata koji su postigli najveću podnošljivu dozu tirzepatida od 10 mg ili 15 mg randomizovano je za nastavak terapije tirzepatidom jednom nedeljno ili za prebacivanje na primanje placeba tokom 52 nedelje (dvostruko slepa faza). Pacijenti su dobili savete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i povećanoj fizičkoj aktivnosti tokom trajanja ispitivanja. Prilikom randomizacije (u 36. nedelji) srednja vrednost starosti pacijenata je bila 49 godina, a 71% su bile žene. Srednja vrednost telesne mase pacijenata pri randomizaciji je bila je 85,2 kg, a srednja vrednost BMI 30,5 kg/m2.

Pacijenti koji su nastavili terapiju tirzepatidom tokom dodatne 52 nedelje (do ukupno 88 nedelja) održali su i dodatno povećali smanjenje telesne mase nakon inicijalnog smanjenja telesne mase ostvarenog tokom 36-nedeljnog uvodnog perioda. Smanjenje telesne mase bilo je superiorno i klinički značajno u poređenju sa grupom koja je primala placebo, a u kojoj je primećen znatan povratak telesne mase izgubljene tokom uvodnog perioda (videti tabelu 10 i sliku 9). Ipak, primećena srednja vrednost telesne mase kod pacijenata koji su primali placebo bila je manja u 88. nedelji nego na početku uvodnog perioda (videti sliku 9).

RS-H-000083 000476404 2023 33

Tabela10. SURMOUNT-4: Rezultati u 88. nedelji

mITT populacija (n); samo pacijenti u 36. nedelji Telesna masa

Telesna masa (kg) u 0. nedelji (početna vrednost) Telesna masa (kg) u 36. nedelji (randomizacija) Promena (%) od 36. nedelje u 88. nedelji

Razlika (%) u odnosu na placebou 88. nedelji [95 % CI]

Promena (kg) od 36. nedelje u 88. nedelji

Razlika (kg) u odnosu na placebou 88. nedelji [95 % CI]

Tirzepatid (najveća podnošljiva doza) 335

106,7 84,5 -6,7††

-21,4**

[-22,9; -20,0] -5,7††

-17,6##

[-18,8; -16,4]

Placebo

335

107,8 85,9 14,8††

-

11,9††

-

Pacijenti (%) koji su postigli smanjenje telesne mase od 0. nedelje do 88. nedelje

≥ 5 % ≥ 10 % ≥ 15 % ≥ 20 %

Pacijenti (%) koji su u 88. nedelji održali ≥ 80% smanjenja telesne mase ostvarenog tokom

Tirzepatid se sastoji od 39 aminokiselina i dela C20 dikarboksilne masne kiseline koji omogućava vezivanje za albumin i produžava poluvreme eliminacije.

Resorpcija

Maksimalna koncentracija tirzepatida se postiže 8 do 72 sata nakon primene doze. Izloženost u stanju ravnoteže postiže se nakon 4 nedelje primene leka jednom nedeljno. Izloženost tirzepatidu povećava se proporcionalno dozi.

RS-H-000083 000476404 2023 39

Slična izloženost postignuta je kod supkutane primene tirzepatida u abdomen, butinu ili nadlakticu.

Apsolutna bioraspoloživost supkutano primenjenog tirzepatida je 80%.

Distribucija

Srednja vrednost prividnog volumena distribucije tirzepatida u stanju ravnoteže nakon supkutane primene kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 je približno 10,3 l, a kod pacijenata sa gojaznošću 9,7 l.

Tirzepatid se u velikoj meri vezuje za albumin u plazmi (99%).

Biotransformacija

Tirzepatid se metaboliše proteolitičkim cepanjem peptidne strukture, beta-oksidacijom dela C20 dikarboksilne masne kiseline i hidrolizom amida.

Eliminacija

Populaciona srednja vrednost prividnog klirensa tirzepatida je približno 0,06 l/h sa poluvremenom eliminacije od približno 5 dana, što omogućava primenu jednom nedeljno.

Tirzepatid se eliminiše metabolizmom. Metaboliti tirzepatida prvenstveno se izlučuju putem mokraće i fecesa. Tirzepatid u nepromenjenom obliku nije uočen u urinu niti u fecesu.

Posebne populacije

Starost, pol, rasna pripadnost, etničko poreklo, telesna masa

Starost, pol, rasna pripadnost, etničko poreklo i telesna masa nemaju klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku tirzepatida. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izloženost tirzepatidu se povećava sa smanjenjem telesne mase; međutim, uticaj telesne mase na farmakokinetiku tirzepatida nije klinički relevantan.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče na farmakokinetiku tirzepatida. Farmakokinetika tirzepatida nakon jedne doze od 5 mg procenjena je kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega (blago, umereno, teško, završni stadijum bolesti bubrega) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega pri čemu nisu uočene klinički značajne razlike. To isto je utvrđeno i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i istovremenim oštećenjem funkcije bubrega na osnovu podataka iz kliničkih studija.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku tirzepatida. Farmakokinetika tirzepatida nakon jedne doze od 5 mg procenjena je kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre pri čemu nisu uočene klinički značajne razlike.

Pedijatrijska populacija

RS-H-000083 000476404 2023 40

Tirzepatid nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Sprovedena je dvogodišnja studija kancerogenosti tirzepatida kod mužjaka i ženki pacova u dozama od 0,15, 0,50i 1,5 mg/kg (0,12, 0,36 i 1,02puta većim od najveće preporučene doze za ljude na osnovu PIK), koje su primenjivane supkutanom injekcijom dva puta nedeljno. Tirzepatid je prouzrokovao povećanje broja C-ćelija tumora štitaste žlezde (adenoma i karcinoma) pri svim dozama u poređenju sa kontrolnim životinjama. Značaj ovih nalaza za ljude nije poznat.

U 6-mesečnoj studiji kancerogenosti na rasH2 transgenim miševima, tirzepatid u dozi od 1, 3 i 10mg/kg primenjen supkutanom injekcijom dva puta nedeljno nije doveo do povećanja incidence hiperplazije ili neoplazije C-ćelija štitaste žlezde ni pri jednoj dozi.

Ispitivanja tirzepatida na životinjama nisu ukazala na direktne štetne efekte na plodnost.

U studijama reprodukcije na životinjama, tirzepatid je uzrokovao smanjen rast ploda i deformacije ploda pri izloženostima manjim od onih koje se postižu primenom najveće preporučene doze za ljude na osnovu PIK. Kod pacova je uočena povećana incidenca spoljašnjih, visceralnih i koštanih malformacija i varijacija u visceralnom i koštanom razvoju. Kod pacova i kunića uočen je smanjen rast ploda. Svi efekti na razvoj javili su se pri dozama koje su bile toksične za majku.

Bočica, jednodozna

Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat (E339) Natrijum-hlorid

Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Napunjen injekcioni pen (KwikPen), višedozni

Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat (E339) Benzilalkohol (E1519)

Glicerol Fenol

Natrijum-hlorid

Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

RS-H-000083 000476404 2023 41

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima.

Bočica, jednodozna

Pre upotrebe 2 godine

Lek Mounjaro se može čuvati van frižidera do ukupno 21 dan na temperaturi do 30 ºC, a zatim se bočica mora baciti.

Napunjen injekcioni pen (KwikPen), višedozni

Pre upotrebe 2 godine

Nakon prve upotrebe

30 dana. Čuvati van frižidera na sobnoj temperaturi do 30 ºC. Napunjen injekcioni pen KwikPen se mora baciti 30 dana nakon prve upotrebe.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC - 8ºC). Ne zamrzavati.

Bočica, jednodozna

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti

Napunjen injekcioni pen (KwikPen), višedozni

Za uslove čuvanja nakon prve upotrebe leka videti odeljak 6.3.

Bočica, jednodozna

Bočica od providnog stakla sa čepom i zaštitnim zatvaračem. Jedna bočica sadrži 0,5 ml rastvora.

Veličina pakovanja od 1 bočice, odnosno 4 bočice. Napunjen injekcioni pen (KwikPen), višedozni

Uložak od providnog stakla smešten u višedozni napunjen injekcioni pen.

Jedan napunjen injekcioni pen KwikPen sadrži 2,4 ml rastvora za injekciju (4 doze od 0,6 ml). Svaki pen sadrži dodatnu zapreminu za ispitivanje protoka pena. Međutim, ako pokušate da primenite preostalu količinu leka, nećete primeniti punu dozu iako je preostalo još leka u penu. Igle nisu uključene u pakovanje.

Veličina pakovanja od 1, odnosno 3 napunjena injekciona pena KwikPen.

RS-H-000083 000476404 2023 42

Uputstvo za upotrebu

Lek Mounjaro treba vizuelno pregledati pre upotrebe i baciti u slučaju prisustva čestica ili promene boje. Lek Mounjaro koji je bio zamrznut se ne sme koristiti.

Bočica, jednodozna

Bočica je namenjena samo za jednokratnu upotrebu.

Uputstvo o tome kako injicirati lek Mounjaro iz bočice koje se nalazi u Uputstvu za lek treba pažljivo slediti.

Napunjen injekcioni pen (KwikPen), višedozni

Napunjen injekcioni pen KwikPen je namenjen za primenu više doza. Jedan napunjen injekcioni pen KwikPen sadrži 4 doze. Pen treba baciti nakon primene 4 nedeljne doze.

Uputstvo za upotrebu pena KwikPen koje se nalazi u uputstvu za lek, mora se pažljivo slediti.

Uklanjanje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.