Milenol® 25mg tableta

Lek Milenol pripada grupi neselektivnih blokatora β- i α1- adrenergičkih receptora. Lek je namenjen za upotrebu kod odraslih.

Milenol, 12,5 mg, tablete / Milenol, 25 mg, tablete:

• Esencijalna hipertenzija
• Hronična, stabilna angina pektoris
• Hronična srčana insuficijencija:

Ukoliko nisu prisutne kontraindikacije, lek Milenol je indikovan u kombinaciji sa standardnom terapijom (kao što su ACE inhibitori i diuretici sa ili bez digoksina) kod svih pacijenata sa stabilnom,

simptomatskom, hroničnom srčanom insuficijencijom svih stepeni ozbiljnosti, bez obzira na ishemijsko ili neishemijsko poreklo.

Napomena (kada se lek primenjuje kod hronične srčane insuficijencije):

Terapiju lekom Milenol treba započeti kada je stanje pacijenta stabilizovano konvencionalnom terapijom za srčanu insuficijenciju, tj. kada su doze postojeće standardne terapije stabilne najmanje četiri nedelje pre započinjanja terapije lekom Milenol.

Doziranje

Esencijalna hipertenzija

Terapiju treba započeti sa 12,5 mg karvedilola, jedanput dnevno tokom prva dva dana terapije. Nakon toga, terapiju treba nastaviti sa 25 mg karvedilola jedanput dnevno. Obično je doza od 25 mg karvedilola jedanput dnevno dovoljna.

Ukoliko efekat nije dovoljan, doza se može postepeno povećati u intervalima ne kraćim od 2 nedelje, maksimalna preporučena dnevna doza je 50 mg karvedilola jedanput dnevno ili 25 mg karvedilola dva puta dnevno.

Dnevna doza od 50 mg karvedilola se ne sme prekoračiti.

Hronična stabilna angina pektoris

Terapiju treba započeti sa 12,5 mg karvedilola dva puta dnevno tokom prva dva dana terapije. Nakon toga, terapiju treba nastaviti sa 25 mg karvedilola dva puta dnevno. Obično je doza od 25 mg karvedilola dva puta dnevno dovoljna.

Ukoliko efekat nije dovoljan, doza se može povećati u intervalima ne manjim od 2 nedelje, maksimalna preporučena dnevna doza je 100 mg karvedilola podeljeno u pojedinačne doze.

Hronična srčana insuficijencija

Preporučena inicijalna doza je 3,125 mg karvedilola dva puta dnevno, tokom dve nedelje. Ako se ova doza podnosi, može se postepeno povećavati, u intervalima ne manjim od 2 nedelje, do doze od 6,25 mg karvedilola dva puta dnevno, potom do 12,5 mg karvedilola dva puta dnevno, i na kraju 25 mg karvedilola dva puta dnevno. Dozu treba povećati do najviše doze koju pacijent podnosi. Najmanja efektivna doza je 6,25 mg karvedilola dva puta dnevno. Kao pravilo, maksimalna doza je 25 mg karvedilola dva puta dnevno kod pacijenata sa teškom hroničnom insuficijencijom i kod pacijenata sa blagom do umerenom hroničnom srčanom insuficijencijom i telesnom masom ispod 85 kg. Doza se može povećati uz oprez i pažljivim praćenjem do najviše 50 mg karvedilola dva puta dnevno, ali samo kod pacijenata sa blagom do umerenom hroničnom srčanom insuficijencijom i sa telesnom masom iznad 85 kg.

Doza karvediola može da se poveća samo kada je klinički status pacijenta zadovoljavajući i stabilan, tj. kada ne postoje simptomi koji ukazuju na pogoršanje srčane insuficijencije ili klinički značajna neželjena dejstva, naročito oni koji su posledica vazodilatacije (npr. pad krvnog pritiska, vrtoglavica). Stoga, pre svakog povećanja doze leka mora se posebno proveriti postojanje napred navedenih simptoma kod pacijenata. Osim toga, neophodne su redovne i česte kontrole (npr. kontrola renalne funkcije, telesne mase, krvnog pritiska, pulsa i srčanog ritma), naročito tokom perioda određivanja doze (povećanje doze do doze održavanja). Pogoršanje simptoma srčane insuficijencije ili pojava neželjenih dejstava usled vazodilatacije izazvane karvediolom su uobičajeni simptomi prolaznog karaktera i treba ih tretirati privremenim smanjenjem doze ili, ukoliko je neophodno, prestankom primene karvediola. Međutim, ukoliko su ovi simptomi primarno posledica zadržavanja tečnosti, potrebno je prvo povećati dozu diuretika.

Doza održavanja mora da se odredi za svakog pacijenta pojedinačno uz pažljiv medicinski nadzor. U slučaju dugotrajne terapije treba koristiti najveću dozu koja se dobro podnosi.

Lek Milenol nije namenjen za primenu u dozi manjoj od 6,25 mg. Ukoliko je neophodna doza manja od 6,25 mg koristiti drugi registrovani lek koji sadrži karvedilol odgovarajuće jačine

Ukoliko je terapija karvediolom prekinuta na više od 1 nedelje, terapija se mora ponovo započeti primenom manje doze (dva puta dnevno) i postupak postepenog povećanja doze, prethodno opisan, se ponavlja. Ukoliko je terapija karvediolom prekinuta na više od 2 nedelje, terapija se mora započeti primenom doze od 3,125 mg karvedilola, dva puta dnevno, tokom dve nedelje, nakon čega se postupak postepenog povećanja doze, opisan iznad, ponavlja.

Doziranje kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i oštećenjem funkcije bubrega

Potrebna doza mora da se odredi za svakog pacijenta pojedinačno. Dostupni farmakokinetički parametri i objavljene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega različitog stepena (uključujući i tešku renalnu insuficijenciju) pokazali su da nije potrebno prilagođavanje preporučene doze karvedilola kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (takođe videti odeljak 5.2, farmakokinetika kod različitih populacija pacijenata).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Karvedilol je kontraindikovan za primenu kod pacijenata sa klinički manifestovanim oštećenjem funkcije jetre (takođe videti odeljke 4.3 i 5.2, farmakokinetika kod različitih populacija pacijenata).

Doziranje kod starijih pacijenata

• Esencijalna hipertenzija

Dnevna doza od 12,5 mg karvedilola je takođe preporučena kod starijih pacijenata na početku terapije. Pri dugotrajnoj primeni ove doze moguće je postići zadovoljavajuće smanjenje krvnog pritiska kod nekih pacijenata. Ukoliko efekat nije dovoljan, doza se može povećati u intervalima ne manjim od 14 dana do najviše dnevne doze (25 mg za svaku pojedinačnu dozu i maksimalna ukupna dnevna doza 50 mg karvedilola).

• Hronična stabilna angina pektoris

Kod starijih pacijenata, dnevna doza ne sme da pređe 25 mg karvedilola dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost leka karvediola kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku 5.2 (Farmakokinetika kod različitih populacija pacijenata) međutim ne može se dati preporuka o doziranju, te se ne preporučuje primena leka Milenol kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Način primene

Tablete treba progutati cele, sa dovoljnom količinom tečnosti.

Preporučeno je da se lek Milenol uzima uz obrok kako bi se karvedilol apsorbovao sporije (i na taj način moguće je da će se smanjiti ortostatski efekat). Po pravilu, terapija lekom Milenol je dugotrajna i ukoliko je moguće, terapiju ne treba naglo prekidati, već postepeno smanjivati dozu tokom 1 do 2 nedelje.

Lek Milenol nije namenjen za primenu u dozi manjoj od 6,25 mg.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu i na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Kardiogeni šok
• Nestabilna/dekompezovana srčana insuficijencija
• Akutni plućni embolizam
• Princmetalova angina
• Teška hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 85 mmHg)
• Teška bradikardija (< 50 otkucaja po minuti)
• Atrioventrikularni (AV) blok, II i III stepena (osim ako postoji ugrađeni pejsmejker)
• Sindrom obolelog sinusa, uključujući sinoatrijalni (SA) blok
• Plućno srce (lat. cor pulmonale)
• Bronhijalna astma ili druge boleti pluća sa komponentom bronhospazma (npr. hronična opstruktivna bolest pluća)
• Nelečeni feohromocitom
• Klinički značajno oboljenje jetre
• Metabolička acidoza
• Istovremena primena sa MAOI (izuzetak: MAO-B inhibitori)
• Istovremena primena sa intravenski primenjenim verapamilom, diltiazemom ili drugim antiaritmicima
• Tokom dojenja

Hipertenzija

Lek Milenol se za terapiju esencijalne hipertenzije može primenjivati sam ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima, naročito zajedno sa tiazidnim diureticima. U slučaju postojeće ili prethodne terapije diureticima, preporučuje se da se oni, ukoliko je moguće, privremeno obustave pre početka terapije lekom Milenol kako bi se izbegao potencijalni prekomerni pad krvnog pritiska.

Obzirom na ograničeno kliničko iskustvo, karvediol ne treba primenjivati u slučajevima nestabilne ili sekundarne hipertenzije, potpunog bloka zajedničkog snopa, sklonosti ka razvoju ortostatske hipotenzije, akutne inflamatorne bolesti srca, lezija na srčanim zaliscima ili izliva koji utiču na hemodinamiku, poremećaj periferne arterijske cirkulacije u završnom stadijumu kao i istovremenu terapiju sa antagonistima α1-adrenergičkih receptora i agonistima α2-adrenergičkih receptora.

Ukoliko se karvediol i klonidin koriste istovremeno u opravdanim izuzetnim slučajevima, klonidin se može postepeno prekinuti jedino nekoliko dana nakon završetka terapije karvediolom.

Hronična (kongestivna) srčana insuficijencija

U principu, lek Milenol uvek treba koristiti kao dodatak standardnoj terapiji srčane insuficijencije, koja obuhvata diuretike, digoksin, ACE inhibitore i/ili druge vazodilatatore. Terapiju lekom Milenol treba započeti samo kada je stanje pacijenta stabilizovano konvencijalnom terapijom za srčanu insuficijenciju, tj. kada su doze postojeće standardne terapije stabilne najmanje četiri nedelje pre započinjanja terapije lekom Milenol.

Veći pad krvnog pritiska nakon primene prve doze karvediola ili nakon povećanja doze je moguć, naročito kod pacijenata sa ozbiljnom srčanom insuficijencijom (NYHA1 klasifikacija ≥ III), deficitom elektrolita i vode (npr. pri primeni velikih doza diuretika), ali i kod starijih pacijenata ( ≥ 70 godina) ili kod pacijenata sa niskim krvnim pritiskom (npr. sistolni pritisak < 100 mmHg). Iz ovih razloga, ove pacijente je potrebno držati pod medicinskim nadzorom oko 2 sata nakon primene prve doze karvediola, kao i nakon povećanja doze, sa ciljem da se izbegne pojava nekontrolisane hipotonične reakcije.

1 New York Heart Association

Kod pacijenata sa (kongestivnom) srčanom insuficijencijom tokom perioda titracije doze leka Milenol, može doći do pogoršanja srčane insuficijencije ili retencije tečnosti. Ako se takvi simptomi pojave, dozu diuretika treba povećati, a dozu leka Milenol ne treba povećavati sve dok se ponovo ne uspostavi klinička stabilnost. Povremeno može biti neophodno da se doza leka Milenol smanji, ili, u retkim slučajevima, privremeno obustavi. Ovakvi slučajevi ne isključuju mogućnost ponovnog uspostavljanja odgovarajuće doze karvedilola. Usled negativnog efekta na provodljivost AV čvora, lek Milenol se kod pacijenata sa AV blokom I stepena, mora koristiti sa oprezom.

Poseban oprez je potreban tokom istovremene primene karvedilola i kardiotoničnih glikozida, obzirom da obe supstance izazivaju usporenu provodljivost AV čvora (videti odeljak 4.5.).

Bubrežna funkcija u kongestivnoj srčanoj insuficijenciji

Pojava reverzibilnog pogoršanja bubrežne funkcije zabeležena je tokom terapije karvediolom kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom (sistolni krvni pritisak < 100 mmHg), koji dodatno imaju ishemijska oboljenja srca ili generalizovanu vaskulopatiju i/ili oštećenje bubrežne funkcije. Često praćenje bubrežne funkcije je neophodno tokom započinjanja terapije karvediolom kod pacijenata sa ovim faktorima rizika. U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije, potrebno je smanjiti dozu karvediola ili obustaviti terapiju, ukoliko je potrebno.

Disfunkcija leve komore nakon akutnog infarkta miokarda

Pacijenti treba da budu klinički stabilni pre započinjanja terapije lekom Milenol. Osim toga, pacijent mora da prima ACE inhibitore tokom najmanje prethodnih 48 sati i doza ACE inhibitora mora da bude stabilna najmanje prethodna 24 sata.

Obzirom na ograničeno kliničko iskustvo sa primenom karvediola kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris, u prisustvu ovih simptoma neophodan je oprez.

Hronična opstruktivna plućna bolest

Moguća je pojava dispneje sa tendencijom ka bronhospazmu koji predstavlja rezultat potencijalno povećanog otpora disajnih puteva. Pacijenti sa bolestima pluća sa simptomima bronhospazma ne bi trebalo da koriste lek Milenol (videti odeljak 4.3).

Dijabetes

Treba biti pažljiv pri primeni leka Milenol kod pacijenata sa dijabetesom jer koncentracija glukoze u krvi može biti pogoršana ili rani znaci i simptomi akutne hipoglikemije mogu biti maskirani ili manje izraženi. Prema tome, potrebno je redovno praćenje koncentracije glukoze u krvi kod dijabetičara kada se lek Milenol uvodi u terapiju ili kada se povećava doza. Ukoliko je potrebno, treba podesiti hipoglikemijsku terapiju.

Pažljiva medicinska kontrola koncentracije glukoze u krvi takođe je potrebna tokom strogog gladovanja (videti odeljak 4.5).

Blokatori β-adrenergičkih receptora mogu povećati insulinsku rezistenciju i maskirati simptome hipoglikemije. Međutim, brojne studije su pokazale da blokatori β-adrenergičkih receptora sa vazodilatatornim efektom, kao što je karvedilol, imaju povoljan efekat na glukozu i lipidni profil.

Periferna vaskularna bolest i Raynaud-ov fenomen

Lek Milenol treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa perifernom vaskularnom bolešću (npr. Raynaud-ov fenomen), jer blokatori β-adrenergičkih receptora mogu da izazovu ili pogoršaju simptome poremećaja arterijske cirkulacije.

Hipertireoidizam

Lek Milenol može da maskira simptome hipertireoidizma. Anestezija i velike operacije

Obzirom na aditivni negativni inotropni efekat karvedilola i nekih anestetika, potreban je oprez kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji.

Bradikardija

Lek Milenol može da izazove bradikardiju. Ako se pacijentu smanji puls na ispod 55 otkucaja u minuti, po pravilu, dozu leka Milenol treba smanjiti.

Preosetljivost

Neophodan je oprez kod primene leka Milenol kod pacijenata sa istorijom teških reakcija preosetljivosti, kao i kod pacijenata koji su na terapiji desenzitizacije, jer blokatori β-receptora mogu da pojačaju kako osetljivost na alergene, tako i ozbiljnost reakcija preosetljivosti.

Ozbiljne kožne neželjene reakcije

Tokom terapije karvediolom prijavljeni su veoma retki slučajevi ozbiljnih kožnih neželjenih reakcija, kao što su toksična epidermalna nekroliza (engl. toxic epidermal necrolysis – TEN) i Stivens-Džonson sindrom (engl. Stevens-Johnson syndrom, SJS) (videti odeljak 4.8). Karvediol treba trajno obustaviti kod pacijenata koji imaju ozbiljne kožne neželjene reakcije koje bi mogle biti pripisane primeni karvediola.

Psorijaza

Pacijentima sa psorijazom u anamnezi povezanoj sa primenom terapije blokatora β-adrenergičkih receptora, lek Milenol treba davati samo nakon procene odnosa koristi i rizika.

Istovremena primena sa lekovima koji blokiraju kalcijumove receptore

Neophodno je pažljivo praćenje EKG-a i krvnog pritiska pri istovremenoj primeni lekova blokatora kalcijumovih kanala kao što su verapamil i diltiazem.

Feohromocitom

Primena blokatora β-adrenergičkih receptora kod pacijenata sa feohromocitomom dozvoljena je samo nakon zadovoljavajuće blokade α-adrenergičkih receptora. Iako karvediol ima i farmakološku aktivnost blokade α- i β-adrenergičkih receptora, nema iskustava sa upotrebom karvedilola za ova stanja. Prema tome, treba biti oprezan kada se lek Milenol propisuje pacijentima za koje se sumnja da imaju feohromocitom.

Princmetalova angina

Lekovi sa neselektivnom aktivnošću blokade β-adrenergičkih receptora mogu da provociraju bol u grudima kod pacijenata koji imaju Princmetalovu anginu. Nema kliničkih iskustava sa karvediolom kod ovih pacijenata, iako aktivnost blokade α-adrenergičkih receptora karvediola može da spreči ove simptome. karvediola je kontraindikovan kod pacijenata sa dijagnozom Princmetalove angine (videti odeljak 4.3). Međutim, treba biti oprezan kada se karvediola daje pacijentima za koje se sumnja da imaju Princmetalovu anginu.

Kontaktna sočiva

Pacijente koji nose kontaktna sočiva treba upozoriti da postoji mogućnost smanjenog lučenja suza.

Sindrom obustave

Terapija lekom Milenol ne sme biti naglo prekinuta, naročito kod pacijenata sa ishemijskom bolesti srca. Preporučuje se smanjenje doze tokom perioda od 2 nedelje.

Upotreba kao doping sredstava

Upotreba leka Milenol može dovesti do pozitivnih rezultata na doping testovima. Upotreba leka Milenol kao doping sredstva može predstavljati opasnost po zdravlje.

Pedijatrijska populacija

Nije preporučena primena leka Milenol kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina zbog nedovoljno podataka o bezbednosti.

Stariji pacijenti

Stariji bolesnici mogu reagovati sa većom osetljivošću na karvedilol i treba ih pažljivo pratiti.

Kao i druge blokatore β-adrenergičkih receptora, a naročito kod koronarnih pacijenata, karvedilol treba obustaviti postepenim smanjenjem doze.

Farmakokinetičke interakcije:

Dejstvo karvedilola na farmakokinetiku drugih lekova

Karvedilol je supstrat i takođe inhibitor P-glikoproteina. Stoga bioraspoloživost lekova koji se transportuju preko P-glikoproteina može biti povećana ako se primenjuju istovremeno sa karvedilolom.

Pored toga bioraspoloživost karvedilola može biti izmenjena induktorima ili inhibitorima P-glikoproteina.

Digoksin: U pojedinim studijama kod zdravih osoba i pacijenata sa srčanom insuficijencijom pokazana je povećana koncentracija digoksina u serumu do 20%. Značajno veći efekat je primećen kod muških pacijenata u odnosu na ženske pacijente. Iz tog razloga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina prilikom uvođenja, prilagođavanja doze ili prekida lečenja karvedilolom (videti odeljak 4.4.). Karvedilol nema dejstvo na digoksin primenjen intravenski.

Ciklosporin: Dve studije kod pacijenata sa transplantiranim bubrezima i srcem, koji su dobijali ciklosporin oralno, pokazale su povećanje koncentracije ciklosporina u serumu nakon početka terapije karvedilolom. Izgleda da karvedilol povećava izloženost oralno primenjenom ciklosporinu za oko 10–20%. Da bi se koncentracije ciklosporina zadržale u terapijskom rasponu, kod ovih pacijenata doze ciklosporina je potrebno smanjiti za oko 10-20%. Nije poznat mehanizam interakcije, ali inhibicija P-glikoproteina u crevima može imati udela. Preporučuje se, usled velikih interindvidualnih razlika u nivoima ciklosporina, da se pažljivo prate koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u terapiju i da se doza ciklosporina prilagodi na odgovarajući način. Ako se ciklosporin primenjuje intravenski, ne očekuju se interakcije sa karvedilolom.

Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku karvedilola

Inhibitori kao i induktori CYP2D6 i CYP2C9 enzima mogu stereoselektivno da menjaju sistemski i/ili presistemski metabolizam karvedilola uzrokujući povećanje ili smanjenje koncentracije (R)- ili (S)- karvedilola u plazmi (videti odeljak 5.2). Neki primeri koji su primećeni kod pacijenata ili kod zdravih osoba su nabrojani u nastavku, ali lista nije potpuna.

Cimetidin: Cimetidin, hidralazin i alkohol mogu da povećaju sistemsku raspoloživost karvediola inhibirajući enzime odgovorne za njegov hepatični metabolizam. Tokom istovremene primene ovih lekova savetuje se pažljivo praćenje pacijenata.

Rifampicin: U studiji na 12 zdravih ispitanika, izloženost karvedilolu je smanjena za oko 60% tokom istovremene primene sa rifampicinom i primećeno je smanjeno dejstvo karvedilola na sistolni krvni pritisak. Mehanizam interakcije nije poznat, ali postoji mogućnost uticaja rifampicina na indukciju crevnog P- glikoproteina. Tokom istovremene primene karvedilola i rifampicina savetuje se pažljivo praćenje blokade β- adrenergičkih receptora.

Amjodaron: In vitro studija sa humanim mikrozomima jetre pokazala je da amjodaron i dezetilamjodaron inhibiraju oksidaciju (R)- i (S)-karvedilola. Najniža koncentracija (R)- i (S)-karvedilola je značajno smanjena do 2,2 puta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji istovremeno primaju karvedilol i amjodaron u poređenju sa pacijentima koji su na monoterapiji karvedilolom. Dejstvo na (S)-karvedilol pripisano je dezetilamjodaronu, metabolitu amjodarona, koji predstavlja snažan inhibitor CYP2C9 enzima. Savetuje se praćenje blokade β-adrenergičkih receptora kod pacijenata lečenih kombinacijom karvedilola i amjodarona.

Fluoksetin i paroksetin: U randomizovanoj studiji ukrštenog dizajna kod 10 pacijenata sa srčanom insuficijencijom, primena karvedilola i fluoksetina, jakog inhibitora CYP2D6 enzima, rezultirala je stereoselektivnom inhibicijom metabolizma karvedilola sa povećanjem srednje vrednosti PIK-a od 77% (R)- enantiomera i statistički neznačajnim povećanjem srednje vrednosti PIK-a od 35% (S)-enantiomera u poređenju sa placebo grupom. Ali nije bilo razlike u neželjenim događajima, promeni srčane frekvence ili krvnog pritiska između ovih grupa. Dejstvo pojedinačne doze paroksetina, snažnog inhibitora CYP2D6 enzima, na farmakokinetiku karvedilola ispitivano je nakon pojedinačne oralne primene kod 12 zdravih ispitanika. Uprkos značajnom povećanju izloženosti (R)- i (S)-karvedilolu nisu primećeni klinički efekti kod zdravih ispitanika.

Farmakodinamske interakcije

Insulin ili oralni hipoglikemici: Efekat insulina i oralnih hipoglikemika može biti potenciran blokatorima β- adrenergičkih receptora. Znaci hipoglikemije mogu biti maskirani ili smanjeni (posebno tahikardija). Stoga se preporučuje redovno praćenje nivoa glukoze u krvi kod pacijenata koji primaju insulin ili uzimaju oralne hipoglikemike (videti odeljak 4.4.).

Lekovi koji smanjuju koncentraciju kateholamina: Kod pacijenata koji, uz lekove koji imaju svojstva blokatora β-adrenergičkih receptora, uzimaju i druge lekove koji razgrađuju kateholamine (npr. rezerpin i inhibitori monoamino oksidaze (MAOI)) treba pažljivo pratiti znake hipotenzije i/ili teške bradikardije.

Digoksin: Istovremena primena blokatora β-adrenergičkih receptora i digoksina može dovesti do dodatnog usporavanja AV provodljivosti.

Blokatori kalcijumovih kanala kao što su verapamil, diltiazem, amjodaron i drugi antiaritmici: Tokom istovremene primene karvedilola i oralno primenjenih antagonista kalcijuma kao što su verapamil, diltiazem ili drugi antiaritmici kao što je amjodaron, rizik od poremećaja provodljivosti AV čvora može biti povećan. Zabeleženi su izolovani slučajevi poremećaja provodljivosti (retko sa hemodinamskim poremećajem) kada su istovremeno primenjivani karvedilol i diltiazem. Kada lek Milenol mora biti primenjen sa drugim antagonistima kalcijuma kao što su verapamil ili diltiazem, amjodaron ili drugim antiaritmicima, preporučuje se praćenje krvnog pritiska, pulsa i srčanog ritma (EKG), kao i prilikom primene drugih blokatora β- adrenergičkih receptora (videti odeljak 4.4).

Klonidin: Istovremena primena klonidina, rezerpina, gvanetidina, metildope i guanfacina sa blokatorima β- adrenergičkih receptora može potencirati sniženje krvnog pritiska i usporavanje otkucaja srca. Kada treba prekinuti istovremenu terapiju blokatorima β-adrenergičkih receptora i klonidinom, prvo treba obustaviti blokatore β-adrenergičkih receptora. Terapiju klonidinom treba obustaviti nekoliko dana posle toga, postepenim smanjenjem doze.

Antihipertenzivi: Kao što je to slučaj i sa drugim lekovima koji imaju aktivnost blokade β-adrenergičkih receptora, i karvedilol može da potencira antihipertenzivno dejstvo drugih lekova koji se daju istovremeno (npr. antagonisti α1-adrenergičkih receptora) ili koji imaju hipotenziju kao deo profila neželjenih dejstava (kao što su barbiturati, fenotiazin, triciklični antidepresivi, kao i vazodilatatori i alkohol).

Anestetici: Tokom opšte anestezije, preporučeno je pažljivo praćenje vitalnih parametara zato što karvedilol i neki anestetici i narkotici mogu imati aditivni negativni inotrponi efekat i hipotenzivno dejstvo (videti odeljak 4.4).

NSAIL: Istovremena upotreba nesteroidnih antiinflamatornih lekova i blokatora β-adrenergičkih receptora može dovesti do povećanja krvnog pritiska i pogoršanja kontrole krvnog pritiska.

β-agonistički bronhodilatatori: Kardio-neselektivni blokatori β-adrenergičkih receptora inhibiraju bronhodilatatorni efekat β-agonističkih bronhodilatatora. Preporučuje se pažljivo praćenje ovih pacijenata.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni karvedilola kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lekovi koji blokiraju β-receptore smanjuju perfuziju placente. Ovo može dovesti do intrauterine smrti fetusa, pobačaja ili prevremenog rađanja. Dodatno, neželjene reakcije (naročito hipoglikemija i bradikardija) mogu da se jave kod fetusa, ali i kod novorođenčeta. Tokom post-porođajnog perioda, povećan je rizik od srčanih i pulmonalnih komplikacija kod novorođenčeta.

Zbog toga lek Milenol treba koristiti u trudnoći samo ako korist od primene kod majke opravdava potencijalni rizik za nerođeno dete ili novorođenče.

Terapiju blokatorima β-adrenergičkih receptora treba obustaviti 72 – 48 h pre očekivanog vremena porođaja. Ukoliko to nije moguće, novorođenče se mora pratiti tokom prvih 48 - 72 h života.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se karvedilol i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko pacova i tamo nagomilavaju. Izlučivanje karvedilola u humano mleko nije proučavano. Lek Milenol je kontraindikovan tokom dojenja. Stoga je potrebno prekinuti dojenje u slučaju terapije lekom Milenol.

Plodnost

U studijama na životinjama, nakon lečenja karvedilolom uočena je smanjena plodnost kod ženki (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja dejstva na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanja mašinama.

Pojava pojedinačnih reakcija (kao što su vrtoglavica i umor) mogu da utiču na sposobnost upravljanja vozilima, rukovanje mašinama i izvršavanje poslova. Ovo se naročito odnosi na početak, kada se doza leka povećava, nakon promene terapije, kao i u kombinaciji sa alkoholom.

Sažetak bezbednosnog profila

Učestalost pojave neželjenih dejstava nije dozno zavisna, osim u slučaju pojave vrtoglavice, poremećaja vida, bradikardije i pogoršanja srčane insuficijencije.

Spisak neželjenih dejstava:

Rizik od većine neželjenih reakcija povezanih sa karvedilolom je uporediv u svim indikacijama. Izuzeci su opisani u odeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku.

Procena učestalosti neželjenih reakcija bazirana je na sledećim učestalostima:

• Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)
• Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)
• Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)
• Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 1 sumira neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa upotrebom karvedilola u studijama relevantnim za registraciju za sledeće indikacije: hronična srčana insuficijencija, disfunkcija leve komore nakon akutnog infarkta miokarda, hipertenzija i dugotrajno lečenje hronične angine pektoris.

Tabela 1 Neželjene reakcije iz kliničkih studija

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Vrtoglavica, sinkopa, glavobolja i astenija su obično blage i veća je verovatnoća da će se javiti na početku lečenja.

Kod pacijenata sa (kongestivnom) srčanom insuficijencijom može se javiti pogoršanje srčane insuficijencije ili zadržavanje tečnosti tokom povećanja doze karvedilola (videti odeljak 4.4.).

Srčana insuficijencija je veoma često prijavljivana kao neželjeno dejstvo i kod pacijenata koji su primali placebo (14,5%) i kod pacijenata koji su primali karvedilol (15,4%), kod pacijenata sa poremećenom funkcijom leve komore nakon akutnog infarkta miokarda.

Reverzibilni poremećaj bubrežne funkcije je primećen tokom terapije karvedilolom kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom, ishemijskom bolešću srca i difuznom vaskularnom bolešću i/ili bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak 4.4.).

Kao klasa, blokatori β-adrenergičkih receptora mogu da uzrokuju manifestaciju latentnog dijabetesa, pogoršanje manifestnog dijabetesa i mogu da utiču na mehanizme regulacije nivoa glukoze u krvi.

Karvedilol može da uzrokuje urinarnu inkontinenciju kod žena, koja prestaje nakon obustavljanja leka. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi i znaci

Prekomerna doza može dovesti do pojave teške hipotenzije, bradikardije, srčane insuficijencije kao i kardiogenog šoka i prestanka rada srca. Dodatno, mogu se javiti dispneja, bronhospazam, povraćanje, poremećaj svesti i takođe generalizovani napadi.

Terapija

Osim osnovnih mera terapije predoziranja, potrebno je sprovesti praćenje i korekciju vitalnih parametara, ukoliko je neophodno u uslovima intenzivne nege, i u određenim okolnostima može biti potrebna mehanička ventilacija.

Resorpcija karvedilola iz gastrointestinalnog trakta se može smanjiti gastričnom lavažom i primenom aktivnog uglja i laksativa.

Pacijenta treba postaviti u ležeći položaj. Dostupni su sledeći antidoti:

• Za terapiju bradikardije:

Atropin 0,5 – 2 mg, intravenski, sa pejsmejkerom ukoliko je bradikardija refraktarna na terapiju.

• Za terapiju hipotenzije ili šoka:

Nadoknada plazme i ukoliko je potrebno, simpatomimetici.

Efekat blokade β-adrenergičkih receptora karvediola može biti dozno zavisan i ukoliko je potrebno antagonizovan sporom, intravenskom primenom simpatomimetika čija doza je određena u odnosu na telesnu masu pacijenta, npr. isoprenalin, dobutamin, orciprenalin ili adrenalin. Ukoliko je potreban pozitivan inotropni efekat, treba razmotriti primenu inhibitora fosfodiesteraze, np. milrinon. Ukoliko je potrebno, može se primeniti glukagon (od 1 mg do 10 mg, intravenski), praćen kontinuiranom infuzijom od 2 mg/h do 5mg/h ukoliko je potrebno.

Kada je predominantan simptom intoksikacije periferna vazodilatacija, neophodna je primena norfenerina ili noradrenalina uz kontinuirano praćenje cirkulacije.

U slučaju pojave bronhospazma može se primeniti spora injekcija ili infuzija β-simpatomimetika (u aerosolu, takođe i intravenski primenjeni ukoliko efekat nije odgovarajući) ili intravenski aminofilin.

Ukoliko se jave napadi, preporučuje se spora infuzija diazepama ili klonazepama.

Važna napomena:

U slučajevima težeg predoziranja sa simptomima šoka, suportivna terapija koja je ovde opisana treba da se nastavi u dovoljno dugom vremenskom periodu, jer se mogu očekivati produženo poluvreme eliminacije i redistribucija karvedilola iz dubljih odeljaka. Dužina trajanja suportivne terapije zavisi od ozbiljnosti predoziranja. Terapiju treba nastavi dok se stanje pacijenta ne stabilizuje.

Karvedilol se ne eliminiše tokom dijalize, zato što se aktivna supstanca ne dijalizira, verovatno zbog velikog procenta vezivanja za plazma proteine.

Farmakoterapijska grupa: Blokatori α- i β- adrenergičkih receptora

ATC šifra: C07AG02

Mehanizam delovanja

Karvedilol je neselektivni blokator β-adrenergičkih receptora sa vazodilatatornim svojstvima, smanjujući periferni vaskularni otpor. Vazodilatacija je prevashodno posredovana preko selektivne blokade α1- adrenergičkih receptora.

Karvedilol nema intrinzičnu simpatomimetičku aktivnost i ima svojstva stabilizatora membrane.

Karvedilol ima svojstva antioksidansa i može da inhibira efekte slobodnih kiseoničnih radikala. Antioksidativne osobine karvedilola i njegovih metabolita pokazane su u in vivo i in vitro eksperimentalnim animalnim modelima i in vitro u različitim tipovima humanih ćelija kao i u kliničkim ispitivanjima.

Karvedilol pokazuje neselektivnu blokadu β1- i β2-adrenergičkih receptora koja se pripisuje (S)-(-)- enantiomeru.

Karvedilol suprimira renin-angiotezin-aldosteron sistem blokadom β-adrenergičkih receptora. Ovo smanjuje oslobađanje renina.

Karvedilol ne utiče na odnos HDL/LDL.

Klinička efikasnost

Klinička ispitivanja su pokazala sledeće rezultate za karvedilol:

Visok krvni pritisak:

Karvedilol smanjuje krvni pritisak kod pacijenata sa hipertenzijom zahvaljujući kombinaciji blokade β- adrenergičkih receptora i vazodilatacije posredovane α1-adrenergičkim receptorima. Pad krvnog pritiska nije udružen sa povećanjem ukupnog perifernog vaskularnog otpora i održava se periferni tok krvi. Puls je blago smanjen. Renalni protok krvi i funkcija uobičajeno ostaju nepromenjeni. Karvedilol održava udarni volumen i smanjuje ukupni periferni otpor.

Kod hipertenzivnih pacijenata, karvedilol povećava koncentracije noradrenalina u plazmi.

Koronarna bolest srca

Kod pacijenata sa koronarnom bolesti srca, karvedilol takođe ima antiishemijsku i antianginoznu aktivnost tokom dugotrajne primene. Studije akutnih hemodinamskih efekata pokazale su smanjenje ventrikularnog preload-a (pulmonarni pritisak arterija i pulmonarni pritisak kapilara) i afterload-a (periferni otpor).

Hronična srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa ishemijskom ili neishemijskom hroničnom srčanom insuficijencijom, karvedilol značajno smanjuje smrtnost i stopu hospitalizacije i poboljšava simptome i funkciju leve komore. Efekat karvedilola je dozno zavisan.

U velikoj, internacionalnoj, duplo slepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj studiji u kojoj je krajnji ishod praćenja bila smrtnost (COPERNICUS), uključeno je 2289 pacijenata sa teškom, stabilnom, hroničnom srčanom insuficijencijom, ishemijskog ili neishemijskog porekla, koji su već primali optimalnu standardnu terapiju (npr. diuretike, ACE inhibitore i ukoliko je potrebno digoksin i/ili vazodilatatore) bili su randomizovani na karvedilol (1156 pacijenata) ili placebo (1133 pacijenta). Pacijenti su imali sistolnu disfunkciju leve komore sa srednjom vrednošću ejekcione frakcije (EF) <20%. Ukupna smrtnost nakon 1 godine bila je 12,8% u grupi koja je primala karvedilol, što je bilo 35% manje od stope od 19,7% u grupi koja je primala placebo (p=0,00013). Prednost u preživljavanju kod pacijenata lečenih karvedilolom bila je konstantna među svim ispitivanim subpopulacijama, npr. kod visokorizičnih pacijenata (EF <20%, česta ponovna hospitalizacija). Iznenadna srčana smrt desila se za 41% manje kod pacijenata u grupi koja je primala karvedilol nego u grupi koja je primala placebo (5,3% u odnosu na 8,9%).

Kombinovani sekundarni ciljevi Smrtnost ili hospitalizacija usled srčane insuficijencije (smanjen za 31%), Smrtnost ili hospitalizacija zbog kardiovaskularnog uzroka (smanjena za 27%) i Smrtnost ili hospitalizacija zbog bilo kog razloga (smanjena za 24%) bili su značajno manji u grupi koja je primala karvedilol nego u grupi koja je primala placebo ( svi p≤0,00004).

Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija tokom studije bila je manja u grupi koja je primala karvedilol nego u grupi koja je primala placebo (39,0% u odnosu na 45,4%). Incidenca pogoršanja srčane insuficijencije tokom faze titracije takođe nije bila učestalija u grupi koja je primala karvedilol u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

Resorpcija

Nakon oralne primene kapsule od 25 mg kod zdravih ispitanika, karvedilol se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom u plazmi (Cmax) 21 mg/L koja se postiže približno nakon 1,5 sati (tmax). Nakon oralne primene, karvedilol podleže intenzivnom metabolizmu prvog prolaza što rezultuje apsolutnom biološkom raspoloživošću od oko 25% kod zdravih muških ispitanika. Karvedilol je racemat kod koga se (S)-(-)- enantiomer brže metaboliše od (R)-(+)- enantiomera, pokazujući apsolutnu oralnu biološku raspoloživost od 15% u poređenju sa 31% za (R)-(+)- enantiomer. Maksimalna koncentracija u plazmi (R)- karvedilola je približno dva puta veća nego (S)-karvedilola.

In vitro studije pokazale su da je karvedilol supstrat intestinalnog transportera P-glikoproteina. Uloga P- glikorpoteina u distribuciji karvedilola takođe je potvrđena in vivo kod zdravih ispitanika.

Distribucija

Karvedilol je veoma lipofilan i približno se 95% vezuje za proteine plazme. Volumen distribucije se kreće između 1,5 L/kg i 2 L/kg. Volumen distribucije je povećan kod pacijenata sa cirozom jetre.

Biotransformacija

Kod ljudi, karvedilol se gotovo potpuno metaboliše u jetri putem oksidacije i konjugacije do velikog broja metabolita koji se uglavnom izlučuju u žuč. Enterohepatična cirkulacija je dokazana kod životinja.

Demetilacijom i hidroksilacijom fenolnog prstena nastaju 3 aktivna metabolita koji blokiraju β-adrenergičke receptora. Pretkliničke studije su pokazale da aktivnost 4’-hidroksifeniol metabolita je otprilike 13 puta jača od aktivnosti karvedilola. U poređenju sa karvedilolom, 3 aktivna metabolita imaju samo slabu vazodilatatornu aktivnost. Kod ljudi, koncentracije 3 aktivna metabolita su otprilike 10 puta manje nego koncentracije karvedilola. Dva hidrokarbazol metabolita karvedilola su veoma potentni antioksidansi, njihova aktivnost je 30 do 80 puta potentnija od aktivnosti karvedilola.

Vazodilatatorna komponenta aktivnosti može biti potentnija kod sporih metabolizera.

Farmakokinetičke studije kod ljudi pokazale su da je oksidativni metabolizam karvedilola stereoselektivan. Rezultati in vitro studije ukazuju na to da različiti citohrom P450 izoenzimi, uključujući CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, kao i CYP1A2, mogu biti uključeni u procese oksidacije i hidroksilacije.

Studije na zdravim ispitanicima i pacijentima pokazale su da se (R)-enantiomer pretežno metaboliše pomoću CYP2D6 i da se (S)-enantiomer uglavnom metaboliše putem CYP2D6 i CYP2C9.

Genetski polimorfizam

Rezultati farmakokinetičkih studija kod ljudi pokazali su da CYP2D6 igra važnu ulogu u metabolizmu (R)- i (S)- karvedilola. Kao posledica toga, plazma koncentracije (R)- i (S)- karvedilola su povišene kod sporih metabolizera. Nije dosledno pokazan klinički značaj pomenutih rezultata.

Eliminacija

Nakon oralne primene pojedinačne doze od 50 mg karvedilola, oko 60% se sekretuje u žuč i izlučuje putem fecesa u obliku metabolita u roku od 11 dana. Nakon oralne primene pojedinačne doze, samo oko 16% se izlučuje u urin u obliku karvedilola ili njegovih metabolita. Renalna ekskrecija neizmenjenog leka je manja od 2%. Nakon intravenske infuzije 12,5 mg karvedilola, plazma klirens kod ispitanika iznosio je oko 600 mL/min, a poluvreme eliminacije oko 2,5 sata. Poluvreme eliminacije prilikom primene kapsula od 50 mg kod istih osoba bilo je 6,5 sati što odgovara poluvremenu resorpcije iz kapsule. Nakon oralne primene, ukupni klirens (S)-karvedilola je približno dva puta veći od klirensa (R)-karvedilola.

Linearnost/nelinearnost

Postoji linearna korelacija između doze i maksimalne plazma koncentracije Cmax. Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetička studija kod pacijenata sa cirozom jetre pokazala je da sistemska raspoloživost (PIK) karvedilola 6,8 puta veća kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa zdravom jetrom. Karvedilol je stoga kontraindikovan kod pacijenata sa klinički manifestovanim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa hipertenzijom i oštećenjem funkcije bubrega, vrednosti PIK-a, poluvremena eliminacije i maksimalne koncentracije u plazmi nisu značajno promenjene. Renalna eliminacija nepromenjene aktivne supstance je smanjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega; međutim, promene u farmakokinetskim parametrima su male.

Autoregulacija renalne perfuzije i glomerularne filtracije ostaje nepromenjena tokom dugotrajne primene karvedilola. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Karvedilol se ne eliminiše dijalizom, jer ne može proći kroz dijaliznu membranu, verovatno zbog visokog procenta vezivanja za proteine plazme.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

U studiji u kojoj je uključeno 24 pacijenta poreklom iz Japana sa srčanom insuficijencijom, klirens (R)- i (S)- karvedilola je bio značajno manji od prvobitno pretpostavljenog na osnovu podataka od zdravih ispitanika. Ovi rezultati dozvoljavaju pretpostavku da je farmakokinetika (R) - i (S) - karvedilola značajno izmenjena srčanom insuficijencijom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje kod dece i adolescenata pokazalo je da je klirens zasnovan na telesnoj masi, značajno veći u poređenju sa odraslima.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika karvedilola kod pacijenata sa hipertenzijom nije značajno pod uticajem godina. U jednoj studiji sa starijim pacijentima sa hipertenzijom, profil neželjenih reakcija se nije razlikovao od onog kod mlađih pacijenata. U drugoj studiji, u kojoj su bili uključeni stariji pacijenti sa koronarnom srčanom bolešću, nije bilo razlike u prijavljenim neželjenim dejstvima u poređenju sa onim prijavljenim kod mlađih pacijenata. Stoga, nije potrebno prilagođavanje inicijalne doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Standardni testovi nisu pokazali nikakav dokaz da karvedilol ima mutageni ili tumorogeni potencijal.

Primena toksičnih doza karvedilola (≥ 200 mg/kg, ≥ 100 k MRHD (engl. maximum recommended human dose)) kod odraslih ženskih pacova dovela je do smanjenja plodnosti (smanjenje frekvencije kopulacije, smanjenog broja žutih tela i intrauterinih implantacija).

Karvedilol nije pokazao teratogene efekte u studijama embriotoksičnosti kod pacova i kunića. Međutim, embriotoksični i fetotoksični efekti i poremećaji plodnosti nastali su kod kunića u dozi ispod onih koji su uzrokovali toksičnost po majku.

• Silikatna celuloza, mikrokristalna
• Skrob, preželatinizovani
• Natrijum skrob-glikolat (tip A)
• Natrijum lauril-sulfat
• Magnezijum-stearat

Nema podataka o inkompatibilnosti.

3 (tri) godine. Lek ne treba koristiti posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju.

Čuvati na temperaturi do 30˚C u originalnom pakovanju, u cilju zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister (neprovidni, beli) koji sadrži 10 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenju količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Milenol dovodi do neselektivne blokade beta1- i beta 2- adrenergičkih receptora, kao i do selektivne blokade alfa1- adrenergičkih receptora u kardiovaskularnom sistemu i koristi se u lečenju bolesti srca i krvnih sudova.

Lek Milenol se koristi za lečenje:

• Esencijalne hipertenzije koja nije posledica neke druge bolesti
• Hronične stabilne angine pektoris
• Stabilne, simptomatske, hronične srčane slabosti (srčane insuficijencije) bilo kog stepena i bilo da je ishemijskog ili neishemijskog porekla - u kombinaciji sa standardnom terapijom (kao što su ACE inhibitori i diuretici, sa ili bez digoksina) ukoliko nema kontraindikacija.

Informacije za pacijente sa srčanom slabošću:

Lek Milenol namenjen je pacijentima koji imaju smanjenu ejekcionu frakciju leve komore i čije stanje je bilo stabilno 4 nedelje pre početka lečenja lekom Milenol (bez promene u težini simptoma prema NYHA klasifikaciji ili promene u osnovnoj terapiji i da nije bilo hospitalizacije zbog srčane slabosti).

• ako ste alergični (preosetljivi) na karvedilol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (koje su navedene u odeljku 6).
• tokom kardiogenog šoka.
• u slučaju pogoršanja srčane slabosti (nestabilna/dekompezovana srčana slabost)
• u slučaju akutne plućne embolije
• u slučaju Princmetalove angine
• ako imate izuzetno nizak krvni pritisak (sistolni krvni pritisak manji od 85 mmHg)
• ukoliko su Vam otkucaji srca veoma spori (manje od 50 otkucaja u minuti)
• u slučajevima nekih srčanih poremećaja ili poremećaja provodljivosti u srcu: atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stepena (ako se ne koristi trajni srčani pejsmejker).
• u slučaju pojave sinusnog sindroma, uključujući sinoatrijalni blok (SA)
• u slučaju slabosti srčanog mišića usled plućnih oboljenja (lat. cor pulmonale)
• ukoliko imate astmu ili drugu plućnu bolest sa sklonošću ka sužavanja disajnih puteva (npr. hronična opstruktivna bolest pluća)
• u slučaju nelečenog tumora nadbubrežne žlezde (feohromocitoma)
• u slučaju teškog oštećenja funkcije jetre
• u slučaju kiselosti krvi (metaboličke acidoze)
• u kombinaciji sa MAO inhibitorima (izuzetak: MAO-B inhibitori)
• u kombinaciji sa intravenski primenjenim verapamilom, diltiazemom ili drugim lekova sa koji regulišu nepravilan rad srca (antiaritmici)
• tokom dojenja

Nemojte uzimati lek Milenol, ukoliko se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, pre primene leka Milenol se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Upozorenja i mere opreza

Povećan krvni pritisak (hipertenzija)

Lek Milenol se može koristiti sam za lečenje esencijalne hipertenzije ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje povišenog krvnog pritiska, posebno tiazidnim diureticima (lekovi koji povećavaju izlučivanje mokraće). Ako se obavi profilaktički tretman sa diureticima, preporučuje se, ukoliko je moguće, da se

diuretici obustave u kratkom roku pre početka lečenja sa lekom Milenol, kako bi se izbegao eventualni prekomerni pad krvnog pritiska.

S obzirom da ne postoji dovoljno kliničkog iskustva, lek Milenol ne sme da se koristi za lečenje nestabilne hipertenzije ili sekundarne hipertenzije (koja je posledica nekog drugog poremećaja), u slučaju poremećaja provodljivosti u srcu (potpuni blok grana), kod sklonosti pada krvnog pritiska pri promeni položaja (ortostatska hipotenzija), akutnih inflamatornih srčanih oboljenja, mana srčanih zalistaka ili srčanog izlaznog dela, kod perifernih arterijskih poremećaja cirkulacije završnih stadijuma i uz istovremeno lečenje sa određenim lekovima za lečenje povišenog krvnog pritisak (antagonistima alfa1-adrenergičkih receptora ili agonistima alfa2-adrenergičkih receptora).

Ako se, u opravdanim izuzetnim slučajevima, istovremeno koriste lek Milenol i klonidin, klonidin se može prekinuti samo postepeno, nakon što je prošlo nekoliko dana od završetka lečenja lekom Milenol.

Hronična srčana slabost

U principu, lek Milenol treba uvek da se koristi pored standardne terapije za lečenje srčane slabosti - koja se sastoji od diuretika, digoksina, ACE inhibitora i/ili drugih lekova koji utiču na širenje krvnih sudova (vazodilatatora). Lečenje lekom Milenol se može započeti samo ako je stanje pacijenta stabilizovano primenom konvencionalne osnovne terapije za lečenje srčane slabost,; tj. doza postojeće standardne terapije ne sme biti promenjena najmanje četiri nedelje pre početka lečenja lekom Milenol.

Naglo smanjenje krvnog pritiska može da se desi nakon primene prve doze leka Milenol, kao i sa povećanjem doze, naročito kod pacijenata sa teškom srčanom slabošću (NIHA ≥ III), nedostatkom soli i/ili tečnosti (npr. lečenje visokim dozama diuretika), ali takođe i kod starijih pacijenata (≥ 70 godina) ili pacijenata sa niskim početnim krvnim pritiskom (npr. sistolnim pritiskom manjim od 100 mmHg). Kao rezultat toga, ove pacijente treba medicinski pratiti oko dva sata nakon primene prve doze leka Milenol i kada se doza povećava kako bi se izbegao nekontrolisan pad krvnog pritiska. Potrebni su česti i redovni medicinski pregledi (npr. provera funkcije bubrega, telesne mase, krvnog pritiska, merenje otkucaja srca i srčanog ritma) naročito prilikom prilagođavanja leka (povećanje doze do doze održavanja, videti takođe odeljak 3).

Pacijenti sa srčanom slabošću mogu doživeti pogoršanje srčane slabosti ili zadržavanje tečnosti u telu tokom povećanja doze leka Milenol.. U ovom slučaju, dozu diuretika treba povećati dok se ne postigne klinička stabilnost. Međutim, u početku, dozu leka Milenol se ne bi trebalo dalje povećavati. Povremeno može biti potrebno i smanjiti dozu leka Milenol ili, u retkim slučajevima, privremeno prekinuti lečenje lekom Milenol. Ovakvi događaji ne isključuju mogućnost naknadnog uspešnog doziranja lekom Milenol.

Zbog negativnog uticaja na širenje akcionog potencijala u srcu od pretkomore do komore (AV provodljivost), lek Milenol treba koristiti oprezno kod pacijenata sa AV blokom prvog stepena.

Kako obe supstance odlažu širenje akcionog potencijala u srcu od pretkomore do komore (AV provodljivost), potrebno je o tome voditi računa kada se karvedilol i digoksin uzimaju istovremeno.

Funkcija bubrega u slučaju srčane slabosti

Kod pacijenata sa hroničnom srčanom slabošću i istovremenim niskim krvnim pritiskom (sistolni pritisak manji od 100 mmHg), koji dodatno boluju od poremećaja cirkulacije srčanog mišića (ishemijskog srčanog oboljenja) ili od generalizovanih oboljenja krvnih sudova i/ili smanjene funkcije bubrega, u toku lečenja sa lekom Milenol bilo je primećeno prolazno pogoršanje funkcije bubrega. Prema tome kod pacijenata sa ovim faktorima rizika, funkcija bubrega se mora često kontrolisati prilikom prilagođavanja doze leka Milenol. Ako se funkcija bubrega pogoršava, doziranje leka Milenol treba smanjiti ili prekinuti.

Poremećaj funkcije leve komore nakon akutnog srčanog udara

Pre početka lečenja sa lekom Milenol, kliničko stanje pacijent mora biti stabilno. Osim toga, pacijent bi trebalo da prima ACE inhibitor tokom najmanje poslednjih 48 sati, a doza ovog ACE inhibitora trebalo bi da ostane nepromenjena najmanje u poslednjih 24 sata.

Lek Milenol treba da se koristi oprezno kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris, jer je iskustvo sa lekom Milenol ograničeno u ovoj patologiji.

Hronična opstruktivna bolest pluća

Pacijenti koji su skloni suženju disajnih puteva (bronhospazam) mogu doživeti nedostatak daha. Zbog toga ne treba uzimati lek Milenol ako imate plućnu bolest sa sklonošću ka bronhospazmu (videti iznad pod „Lek Milenol ne smete uzimati“).

Šećerna bolest

Lek Milenol treba da se koristi oprezno kod dijabetičara, jer se rezultati kontrole šećera u krvi mogu pogoršati. Znakovi ranog upozorenja ili simptomi akutne hipoglikemije (nizak nivo šećera u krvi) se mogu maskirati ili odložiti. Zbog toga se koncentracija šećera u krvi kod ovih pacijenata mora redovno proveravati na početku lečenja ili kada se menja doza leka Milenol Vaš lekar će možda morati da prilagodi Vašu terapiju za sniženje nivoa šećera u krvi.

Tokom stroge dijete potrebno je pažljivo medicinsko praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Bolest krvnih sudova u rukama i nogama (periferna vaskularna oboljenja)

Lek Milenol treba da se koristi oprezno kod pacijenata sa perifernim vaskularnim oboljenjima, kao što su suženje krvnih sudova (vazospazam) prstiju na rukama ili nogama (Rejnoova bolest), jer lekovi kao što je Milenol mogu uzrokovati ili pogoršati simptome poremećaja arterijske cirkulacije.

Pojačana funkcija štitaste žlezde (hipertireoidizam)

Lek Milenol može maskirati simptome pojačane funkcije štitaste žlezde.

Anestezija i velike operacije

Ako morate da idete na operaciju, preporučuje se oprez, jer se efekti leka Milenol i nekih anestetika na smanjenje snage srca da pumpa krv mogu uzajamno pojačati.

Usporen rad srca (bradikardija)

Lek Milenol može usporiti normalan rad srca. Ukoliko puls padne ispod 55 otkucaja u minuti, dozu leka Milenol treba smanjiti.

Preosetljivost (hipersenzitivnost)

Lekovi kao što je lek Milenol mogu da povećaju osetljivost na alergene, kao i ozbiljnost reakcije preosetljivosti. Poseban oprez je potreban kod pacijenata kod kojih su očekivane teške reakcije preosetljivosti i kod pacijenata na terapiji hiposenzitizacije.

Kod pacijenata koji su nekada imali psorijazu koja je bila povezana sa primenom beta-adrenergičkih blokatora, lek Milenol treba uzeti tek nakon pažljive procene koristi i rizika.

Ozbiljne kožne reakcije

U veoma retkim slučajevima, tokom primene leka Milenol prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, kao što su toksična epidermalna nekroliza (TEN), ozbiljni neželjeni efekti kod kojih se ozbiljni zapaljenski proces

razvije u supkutanom tkivu i Stivens-Johnson -ov sindrom (SJS), oboljenje kože izazvano infekcijom ili alergijom na lek. Lek Milenol treba trajno obustaviti kod pacijenata sa ozbiljnim kožnim reakcijama koje se mogu povezati sa karvedilolom.

Istovremena primena blokatora kalcijumovih kanala (lekova za lečenje hipertenzije ili srčanih aritmija)

Potrebno je pažljivo praćenje EKG-a i krvnog pritiska kada se lek Milenol uzima istovremeno sa lekovima koji sadrže verapamil ili diltiazem kao aktivnu supstancu ili njihove derivate ili lekove za lečenje nepravilnog rada srca (antiaritmici).

Tumori nadbubrežne žlezde (feohromocitom)

Pacijenti sa tumorom nadbubrežne žlezde (feohromocitomom) mogu da budu lečeni sa lekovima koji blokiraju beta-adrenergičke receptore, kao što je lek Milenol, samo nakon odgovarajuće blokade alfa- adrenergičkih receptora u srcu i krvnim sudovima. Budući da nema dostupnog adekvatnog kliničkog iskustva sa lekom Milenol, treba ga primenjivati samo uz oprez ako se sumnja na feohromocitom.

Princmetalova angina

Kod pacijenata za koje se sumnja da imaju Princmetalovu anginu, lek Milenol treba primenjivati sa oprezom, s obzirom na to da nema kliničkog iskustva u primeni aktivne supstance karvedilola kod pacijenata sa Princmetalovom anginom. Aktivna supstanca kao što je karvedilol može izazvati bol u grudima kod pacijenata sa Princmetalovom anginom.

Kontaktna sočiva

Pacijente koji nose kontaktna sočiva treba upozoriti na smanjeno vlaženje oka.

Simptomi obustave

Lečenje lekom Milenol ne treba obustaviti naglo. Ovo je naročito važno kod pacijenata sa bolestima srca zbog smanjenog protoka krvi u srčanim krvnim sudovima (koronarnim arterijama).

Dozu leka treba smanjivati postepeno, tokom perioda od dve nedelje.

Deca i adolescenti

Nema dovoljno dostupnih podataka o efikasnosti i bezbednosti primene karvedilola kod dece i adolescenata starosti do 18 godina. Lek Milenol stoga treba izbegavati kod ove grupe pacijenata.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti mogu biti osetljiviji na karvedilol i treba ih pažljivo pratiti.

Efekti zloupotrebe u svrhu dopinga

Upotreba leka Milenol može dovesti do pozitivnog doping testa. Upotreba leka Milenol kao doping sredstva može dovesti do pogoršanja zdravlja.

Drugi lekovi i lek Milenol

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Digoksin

Kada se istovremeno koriste karvediol i digoksin, izmereno je 20% povećanje nivoa digoksina u serumu. Mnogo veći efekat je primećen kod muških nego kod ženskih pacijenata. Digoksin i karvedilol takođe usporavaju srčanu provodljivost (provodljivost AV čvora). Zbog toga je neophodno učestalije praćenje serumskih vrednosti digoksina na početku, tokom promene doze, i na kraju istovremenog tretmana sa ovim lekovima koji deluju na srce i lekom Milenol. Karvedilol ne utiče na digoksin primenjen intravenski.

Antihipertenzivni lekovi

Kao i drugi aktivni sastojci sa efektom blokiranja beta-adrenergičkih receptora, karvedilol može povećati efekat drugih antihipertenzivnih lekova (npr. blokatora alfa1-adrenergičkih receptora) ili onih koji mogu izazvati pad krvnog pritiska kao neželjenu reakciju, kao što su određeni sedativi (barbiturati, fenotiazini) i lekova za lečenje depresivnih poremećaja (triciklični antidepresivi), kao i vazodilatatora.

Klonidin

Istovremena upotreba blokatora beta-adrenergičkih receptora, kao što su Milenol i reserpin, gvanetidin, metildopa, klonidin ili guanfacin, mogu imati dodatni efekat na sniženje krvnog pritiska i usporavanje otkucaja srca. Ako se mora zaustaviti istovremena upotreba blokatora beta-adrenergičkih receptora i klonidina, prvo treba prekinuti blokator beta-adrenergičkih receptora. Terapija klonidinom može biti prekinuta nekoliko dana kasnije, postepenim smanjivanjem doze.

Lekovi koji smanjuju koncentraciju kateholamina

Kod pacijenata koji uzimaju lek Milenol istovremeno sa lekovima koji smanjuju koncentraciju kateholamina, kao što su rezerpin ili MAO inhibitori, treba pažljivo pratiti znakove pada krvnog pritiska i/ili ozbiljnog usporavanja otkucaja srca (teška bradikardija).

Ciklosporin

Kod pacijenata kod kojih je urađena transplantacija bubrega i srca i koji su uzimali ciklosporin oralno, uočeno je malo povećanje koncentracije ciklosporina u plazmi nakon započetog tretmana sa karvedilolom. Zbog toga se prilagođavanje potrebnih doza značajno razlikuje od pacijenta do pacijenta. Iz tog razloga, koncentraciju ciklosporina kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti, a dozu ciklosporina treba individualno prilagoditi.

Blokatori kalcijumovih kanala kao što su verapamil ili diltiazem, amjodaron ili drugi antiaritmici

Rizik od poremećaja provodljivosti AV čvora može se povećati uz istovremenu upotrebu leka Milenol i oralnih blokatora kalcijumovih kanala, kao što su verapamil ili diltiazem, ili drugih lekova za srčanu aritmiju (antiaritmika), npr. amjodarona. Zato je u ovim situacijama neophodno pažljivo praćenje krvnog pritiska, brzine otkucaja srca i srčanog ritma (EKG) (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“ i „Istovremena primena blokatora kalcijumovih kanala“).

Anestetici

Kada se istovremeno koriste lek Milenol i neki anestetici (anestetici i narkotici), efekti na funkciju srca (negativna inotropija) i antihipertenzivni efekti oba leka se mogu međusobno pojačati. Zato pre anestezije obavestite lekara da uzimate lek Milenol.

Lekovi protiv zapaljenja i/ili lekovi protiv bolova

Određeni lekovi protiv zapaljenja i/ili lekovi protiv bolova (tzv. nesteroidni antiinflamatorni lekovi) mogu dovesti do povećanja krvnog pritiska i slabije kontrole krvnog pritiska.

Lekovi koji smanjuju nivo šećera u krvi (hipoglikemici)

Efekat insulina ili oralnih hipoglikemika se može pojačati primenom blokatora beta-adrenergičkih receptora. Znakovi niskog nivoa šećera u krvi (hipoglikemija) mogu biti maskirani ili smanjeni (naročito ubrzanje srčanog ritma). Redovne kontrole šećera u krvi su od suštinskog značaja za dijabetičare koji koriste insulin ili lekove za smanjenje nivoa šećera u krvi.

Cimetidin

Cimetidin, hidralazin i alkohol mogu povećati sistemsku dostupnost leka Milenol, jer smanjuju degradaciju aktivnog sastojka u jetri putem inhibicije enzima. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje ovih pacijenata uz istovremenu primenu sa lekom Milenol.

Rifampicin

Rifampicin smanjuje resorpciju (preuzimanje) leka Milenol iz creva; smanjen je uticaj na sistolni krvni pritisak. Kada se karvedilol i rifampicin koriste istovremeno, preporučuje se pažljivo praćenje blokada beta- adrenergičkih receptora.

Amjodaron

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, amjodaron menja koncentraciju karvedilola u plazmi, što predstavlja potencijalni rizik povećane blokade beta-adrenergičkih receptora.

Fluoksetin i paroksetin

Fluoksetin i paroksetin mogu povećati sistemsku dostupnost karvedilola, jer smanjuju degradaciju aktivnog sastojka u jetri putem inhibicije enzima. Međutim, nije utvrđena razlika u neželjenim efektima, krvnom pritisku ili pulsu srca.

Lekovi za bronhodilataciju (širenje bronhija)

Efekat leka Milenol narušava dejstvo određenih lekova koji se koriste za širenje bronhija (tzv. beta- agonistički bronhodilatatori). Zbog toga, Vaš lekar bi trebalo pažljivo da prati Vaše stanje dok koristite ove lekove.

Uzimanje leka Milenol sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Milenol može pojačati antihipertenzivni efekat alkohola. Zbog toga ne treba da pijete alkohol dok uzimate lek Milenol.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

S obzirom na to da ne postoji dovoljno podataka, lek Milenol se može uzimati tokom trudnoće samo ako nadležni lekar to smatra apsolutno neophodnim.

Lečenje sa blokatorima beta-adrenergičkih receptora treba završiti 72–48 sata pre očekivanog datuma porođaja. Ako ovo nije moguće, novorođenče se mora pratiti prvih 48–72 sati života.

Nije poznato da li Milenol prolazi u majčino mleko. Zbog toga majke ne smeju da doje dok uzimaju lek Milenol.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kada uzimate lek Milenol može da Vam se javi vrtoglavica ili umor. Ovo je verovatnije kada započinjete terapiju ili ako Vam se terapija menja ili povećava doza, kao i kada pijete alkohol. Ako Vam se ovo dogodi, nemojte voziti, niti koristiti alate i mašine. Razgovarajte sa svojim lekarom ako primetite ma kakve druge probleme koji mogu da utiču na upravljanje vozilima, kao i upotrebu alata i mašina dok uzimate lek Milenol.

Uvek uzimajte lek Milenol tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar i ne prekidajte sa uzimanjem leka bez naloga Vašeg lekara. Ukoliko mislite da Milenol ima preslab ili prejak uticaj na Vaš organizam, odmah konsultujte Vašeg lekara ili farmaceuta.

Tablete treba uzeti sa dosta tečnosti.

Lečenje kongestivne srčane slabosti:

• uzimajte lek u isto vreme sa obrokom
• uobičajena početna doza karvedilola je 3,125 mg dva puta dnevno, tokom dve nedelje
• Vaš lekar će zatim postepeno povećati dozu tokom nekoliko nedelja do 25 mg dva puta dnevno
• ukoliko imate telesnu masu iznad 85 kg i ukoliko ste paciejnt sa blagom do umerenom hroničnom srčanom insuficijencijom, doza se može povećati do 50 mg dva puta dnevno
• ukoliko je od prekida terapije lekom Milenol prošlo više od jedne nedelje, obratite se Vašem lekaru.

Biće potrebno da Vam propiše početnu dozu leka (videti poglavlje „Ako naglo prestanete da uzimate lek Milenol”)

Lečenje visokog krvnog pritiska:

• uobičajena početna doza je 12,5 mg jednom dnevno, tokom dva dana
• nakon dva dana, uobičajena doza iznosi 25 mg jednom dnevno
• ukoliko Vaš krvni pritisak nije regulisan, Vaš lekar će postepeno povećati dozu leka tokom nekoliko nedelja do 50 mg dnevno
• ukoliko ste stariji, za kontrolu krvnog pritiska Vam nije potrebna doza veća od 12,5 mg dnevno

Lečenje angine pektoris:

Odrasli

• uobičajena početna doza iznosi 12,5 mg dva puta na dan tokom dva dana
• nakon dva dana, uobičajena doza iznosi 25 mg dva puta na dan
• ukoliko simptomi angine nisu pod kontrolom, Vaš lekar će postepeno povećati dozu leka tokom nekoliko nedelja do 50 mg dva puta dnevno

Pacijenti starijeg životnog doba

• Vaš lekar će odrediti početnu dozu kao i dozu leka kojom se postiže najbolji terapijski odgovor tokom dugoročnog perioda
• Uobičajena maksimalna doza iznosi 50 mg svakog dana, u podeljenim dozama

Deca i adolescenti

• lek Milenol se ne primenjuje kod dece mlađe od 18 godina

Lek Milenol nije namenjen za primenu u dozi manjoj od 6,25 mg. Ukoliko je neophodna doza manja od 6,25 mg koristiti drugi registrovani lek koji sadrži karvedilol odgovarajuće jačine.

Ako ste uzeli više leka Milenol nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što bi trebalo, mogu da se razviju sledeća dejstva: značajan pad krvnog pritiska, usporeni puls, slabost srčanog mišića, kardiogeni šok i srčani udar. Dodatno, može doći do plućnih simptoma, šištanja u plućima (bronhospazam), povraćanja, oslabljene svesti i generalizovanih napada.

Ako mislite da ste se predozirali lekom Milenol, obavestite svog lekara. U zavisnosti od težine trovanja, lekar će odlučiti o daljim merama koje je potrebno sprovesti.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Milenol

Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Milenol

Doziranje lekom Milenol ne sme da se menja bez uputstva lekara. Ni lečenje ne bi trebalo prekidati bez lekarskog uputstva. Lečenje lekom Milenol ne sme da se prekine iznenada, već se lek postepeno ukida.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o primene ovog leka, obratite Vašem se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko primetite neke od sledećih simptoma, odmah se obratite Vašem lekaru:

Ozbiljne alergijske reakcije: koje uključuju naglo oticanje grla, lica, usana i jezika. Ovi simptomi mogu dovesti do otežanog disanja i gutanja.

Bol u grudima udružen sa nedostatkom daha, znojenjem, mučninom i lošim opštem stanjem.

Ređe mokrenje sa otocima podkolenica, ukazuju na oboljenje bubrega.

Nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemija) može dovesti do epi-napada ili nesvestice.

Kožne reakcije – veoma retko se mogu javiti teške kožne reakcije (eritema multiforme, Stivens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza). Može se javiti crvenilo, često udruženo sa plikovima na koži ili sluzokožama usta, genitalne regije ili trepavica. Na početku se javljaju ovalne fleke, često sa centralno postavljenim plikovima koje mogu progredirati do rasprostranjenih ljuspi po koži, opasnih po život.

Ovim teškim kožnim reakcijama često prethodi glavobolja, groznica i bolovi (simptomi slični gripu).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrtoglavica
• glavobolja
• osećaj slabosti i umor
• srčana slabost (bol u grudima, malaksalost, nedostatak daha i otok ruku i nogu)
• nizak krvni pritisak (vrtoglavica ili preosetljivost na svetlost)

Vrtoglavica, glavobolja i osećaj slabosti i umora su uglavnom blagi i uglavnom se javljaju na početku terapije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije disajnih puteva (bronhitis), pluća (pneumonija), nosa i grla (gornjih respiratornih puteva). Simptomi podrazumevaju kašalj, šištanje u grudima, kratak dah, stezanje u grudima i suvoću i bol u grlu
• infekcije mokraćnih puteva koje mogu otežati izlučivanje mokraće
• mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija). Simptomi su osećaj umora, bleda i suva koža, lupanje srca i nedostatak daha
• povećanje telesne mase
• povećanje nivoa holesterola (na osnovu testova krvi)
• poremećaj regulacije šećera u krvi kod dijabetičara
• depresija
• problemi sa vidom, osećaj suvoće u očima zbog smanjenog lučenja suza
• usporen srčani ritam
• vrtoglavica i preosetljivost na svetlost nakon ustajanja
• zadržavanje tečnosti. U ove znake spadaju: oticanje tela u celini, otoci na delovima tela kao što su šake, stopala, skočni zglobovi nogu, kao i povećanje ukupne količine krvi u organizmu
• problemi sa cirkulacijom u ekstremitetima (hladne šake i stopala, bledilo, trnjenje i bol u prstima i bolovi u nogama koji se pogoršavaju pri hodanju)
• nagli pad krvnog pritiska, tokom promene položaja tela iz ležeće u uspravni praćen vrtolavicom i pojavom crni tačaka u vidnom polju (ortostatska ipotenzija)
• grč u nogama za vreme odanja uz odsustvo tegoba u toku mirovanja(intermitentna klaudikacija)
• grčenje krvnig sudova na prstima ruku i stopala (Rejonova bolest)
• problemi sa disanjem
• osećaj mučnine i mučnina
• proliv
• bol u trbuhu i otežano varenje
• bolovi u rukama i stopalima
• problemi sa bubrezima uključujući i poremećaj mokrenja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj sna
• noćne more
• zbunjenost
• halucinacije(kada vidite, čujete ili osećate stvari, koje nisu prisutne)
• napadi angine pektoris (osećaj stezanja u grudima)
• poremećaj srčanog ritma (AV blok)
• osećaj trnjenja ili mravinjanja po šakama i stopalima
• poremećaji kože uključujući kožnu ospu koja može prekriti veliki deo tela, grudvastu ospu, svrab i suvoća kože
• polna nemoć (erektilna disfunkcija)
• konstipacija (otežano pražnjenje creva)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nizak nivo krvnih pločica (trombocita) u krvi. U znake spadaju laka pojava krvnih podliva i krvarenje iz nosa
• curenje nosa, šištanje i simptomi slični gripu
• suvoća usta

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nizak nivo svih vrsta belih krvnih zrnaca. U znake spadaju infekcije usta, desni, grla i pluća
• alergijske (hipersenzitivne) reakcije. Znaci su otežano disanje ili gutanje uzrokovano naglim oticanjem grla ili lica, otok ruku, stopala i članaka
• problemi sa jetrom koji se detektuju testovima krvi
• psihički poremećaji
• sršana slabost (insuficijencija)
• urinarna inkontinencija (neke žene mogu imati problema sa pražnjenjem mokraćne bešike, pri čemu ovi simptomi prestaju s prekidom terapije)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupni podataka):

• alopecija (gubitak kose)
• mogu se javiti teške kožne reakcije (eritema multiforme, Stivens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza). Može se javiti crvenilo, često udruženo sa plikovima na koži ili sluzokožama usta, genitalne regije ili trepavica. Na početku se javljaju ovalne fleke, često sa centralno postavljenim plikovima koje mogu progredirati do rasprostranjenih ljuspi po koži, opasnih po život. Ovim teškim kožnim reakcijama često prethodi glavobolja, groznica i bolovi (simptomi slični gripu)

Opis specifičnih neželjenih dejstava

• Ošamućenost, kratkotrajan gubitak svesti (sinkopa), glavobolja i gubitak snage su često umereni i uglavnom se javljaju na početku lečenja.
• Pacijenti sa oslabljenom funkcijom srca mogu da iskuse pogoršanja srčane funkcije i neadekvatnu eliminaciju tečnosti tokom perioda povećanja doze leka Milenol.
• Kod pacijenata sa hroničnom srčanom slabošću i niskim krvnim pritiskom, ishemijskom bolešću srca i generalizovanim poremećajem krvnih sudova i/ili smanjenom funkcijom bubrega, uočeno je pogoršanje funkcije bubrega koje je reverzibilno.
• Lek Milenol može da izazove nevoljno mokrenje (urinarnu inkontinenciju) kod žena, koje prestaje nakon prestanka primene leka.

Lek Milenol takođe može izazvati znake šećerne bolesti (dijabetesa) kod pacijenata koje imaju veoma blagu formu dijabetesa, tzv. „latentni dijabetes“.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati na temperaturi do 30˚ C, u originalnom pakovanju u cilju zaštite od svetlosti. Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Milenol posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju ''Važi do:''.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su:

Milenol, 12,5 mg, tablete:

1 tableta sadrži: 12,5 mg karvedilola.

Milenol, 25 mg, tablete::

1 tableta sadrži: 25 mg karvedilola.

Ostali sastojci su:

Milenol, 12,5 mg, tablete: Silikatna celuloza mikrokristalna; Skrob, preželatinizovani; Natrijum skrob- glikolat (tip A); Natrijum lauril-sulfat; Magnezijum-stearat.

Milenol, 25 mg, tablete: Silikonizovana mikrokristalna celuloza; Skrob, preželatinizovani; Natrijum-skrob glikolat (tip A); Natrijum-lauril sulfat; Magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Milenol i sadržaj pakovanja

Milenol, 12,5 mg, tablete:

Okrugle, bikonveksne tablete, bele do skoro bele boje sa podeonom linijom sa jedne strane.

Milenol, 25 m, tablete:

Okrugle, bikonveksne tablete, bele do skoro bele boje sa podeonom linijom sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister (neprovidni, beli) koji sadrži 10 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Milenol, tablete, 30 x (12,5mg): 515-01-02662-19-001 od 23.04.2020.

Milenol, tablete, 30 x (25mg): 515-01-02663-19-001 od 23.04.2020.