Metalyse® 5000jedinica (25mg) prašak za rastvor za injekciju

Lek Metalyse je indikovan kod odraslih za trombolitičku terapiju u slučaju akutnog ishemijskog moždanog udara (AIMU) unutar 4,5 satiod poslednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro i nakon što se isključi postojanje intrakranijalnogkrvarenja.

Doziranje

Lek Metalyse moraju da propisuju lekari koji imaju iskustva u u neurovaskularnoj terapiji i primeni trombolitičkihlekova sa uslovima za praćenje njihove primene, videti odeljak 4.4.

Terapija lekom Metalyse mora se započeti što je ranije moguće nakonpojave simptoma i ne kasnije od 4,5 satiod poslednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro, a nakon što se isključi postojanje intrakranijalnog krvarenja odgovarajućim „imaging” tehnikama (tehnikama vizuelizacije), videti odeljak 4.4. Efekat terapije zavisi od vremena, tako da raniji početak terapije povećava verovatnoću povoljnog ishoda.

Potrebno je pažljivo izabrati odgovarajući oblik tenekteplaze u skladu sa indikacijom. Obliktenekteplaze od 25 mg namenjen je samo za primenu kod akutnog ishemijskog moždanog udara.

Lek Metalyse za indikaciju akutnog ishemijskog moždanog udara treba primeniti na osnovu telesne mase, sa maksimalnom dozvoljenom pojedinačnomdozom od 5000 jedinica (25 mg tenekteplaze).

Kod pacijenata telesne mase 50 kg ili manje potrebno je pažljivo proceniti koristi i rizike od terapije tenekteplazom, budući da su podaci ograničeni.

Zapremina koja je potrebna da bi se dala odgovarajućaukupna doza može se izračunati prema sledećoj šemi:

Kategorija kojojpacijent pripada prema svojoj telesnoj masi (kg)

<60 60 do <70 70 do <80 80 do <90

90

tenekteplaza (j.)

3000 3500 4000 4500 5000

tenekteplaza (mg)

15,0 17,5 20,0 22,5 25,0

Odgovarajuća zapremina rekonstituisanog rastvora (mL)

3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

Za detaljne informacije videti odeljak6.6: Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Stariji pacijenti (> 80 godina)

Lek Metalyse treba oprezno primenjivati kodstarijih pacijenata (> 80 godina), zbog većeg rizika od krvarenja (videti informacije o krvarenju u odeljku 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Metalyse kod dece mlađe od18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Dodatna terapija

Bezbednost i efikasnost ovog režima uz istovremenu primenu heparina ili inhibitora agregacije trombocita, kao što je acetilsalicilna kiselina, tokom prva 24 sata nakon terapije lekom Metalyse nisu dovoljno ispitane. Zatoje potrebno izbegavati intravensku primenu heparina ili primenu inhibitora agregacije trombocita, kao što je acetilsalicilna kiselina, u prva 24 sata nakon terapije lekom Metalyse zbog povećanog rizika od krvarenja.

Ako je primena heparina potrebna zbog drugih indikacija, doza ne sme preći10000 internacionalnih jedinica na dan primenjenih subkutano.

Način primene

Rekonstituisani rastvor primenjuje se intravenski, pa se mora primeniti odmah nakon pripreme. Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan do blago žutirastvor.

Potrebnu dozu treba primeniti u vidu pojedinačnog intravenskog bolusa u trajanju od približno5 do 10 sekundi.

Bočice tenekteplaze od 40 mg i 50 mg nisu namenjene za primenu kod akutnog ishemijskog moždanog udara. Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na gentamicin (ostatak u tragovima iz procesa proizvodnje).

Osim toga, lek Metalyse je kontraindikovan u sledećim situacijama, jer se terapija tromboliticima povezuje sa povećanim rizikom od krvarenja:

- značajan poremećaj koagulacije koji je prisutan ili je bio prisutan u prethodnih 6 meseci,

- pacijenti koji primaju efikasnu terapiju oralnim antikoagulansima (npr. INR >1,3) (videti odeljak 4.4, podnaslov,,Krvarenje”),

- intrakranijalno krvarenje, u anamnezi ili suspektno,

- simptomi kojisugerišu subarahnoidalnokrvarenje, čakikada jeCT snimaknormalan,

- težak moždaniudar prema kliničkojproceni(npr. NIHSS >25) i/ili odgovarajućim„imaging” tehnikama (tehnikama vizuelizacije),

- akutniishemijski moždaniudar bez onesposobljavajućegneurološkogdeficita ilisimptomikojise brzopovlačeprepočetka primene injekcije,

- oštećenjecentralnog nervnogsistema u anamnezi(tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijska ili spinalna hirurška intervencija),

- poznata hemoragijska dijateza,

- teška nekontrolisana arterijska hipertenzija,

- veći operativni zahvat, biopsija parenhimalnog organa ili značajna trauma u prethodna 2 meseca, - nedavna povreda glave ili kostiju lobanje,

- produžena kardiopulmonalna reanimacija (> 2minuta) u u prethodne 2 nedelje, - akutni perikarditis i/ili subakutni bakterijski endokarditis,

- akutni pankreatitis,

- teška disfunkcija jetre uključujući insuficijenciju jetre, cirozu, portnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis,

- aktivni peptički ulkus,

- arterijska aneurizma i poznata arterijska/venska malformacija, - neoplazma sa povećanim rizikom od krvarenja,

- simptomi ishemijskog udara koji su započeli više od 4,5 satipre primene injekcije ili simptomi za koje nije poznato kada su počeli da se javljaju, a moguće je da su se dogodili pre više od 4,5 sati,

- epileptički napad tokommoždanog udara,

- primena heparina tokom prethodnih 48 sati, a tromboplastinsko vreme je iznad gornje granice referentnih laboratorijskih vrednosti,

- pacijenti sa anemnezom moždanog udara koji u isto vreme imaju i dijabetes, - moždani udar u prethodna 3 meseca,

- broj trombocita manji od 100000/mm3,

- sistolni krvni pritisak> 185mmHg ili dijastolni krvnipritisak> 110mmHg ili je potrebno agresivno zbrinjavanje (intravenska farmakoterapija) da bi se krvni pritisaksmanjio na te granice,

- vrednosti glukozeu krvi < 50 mg/dL ili> 400 mg/dL (< 2,8mM ili> 22,2mM).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Trombolitička terapija zahteva odgovarajuće praćenje. Lek Metalyse smeju da primenjuju i prate terapiju samo lekari obučeni i iskusni u neurovaskularnom zbrinjavanju i primenitrombolitičketerapijeu jedinicama koje omogućavaju praćenje primene. Za potvrdu indikacije za terapiju može se razmotriti primena odgovarajućih dijagnostičkih metoda na daljinu, videti odeljke4.1 i 4.2.

Krvarenje

Najčešća komplikacija tokom terapije tenekteplazom je krvarenje. Istovremena primena drugih aktivnih supstanci koje utiču na koagulaciju ili funkciju trombocita (npr. heparin) može da doprinese krvarenju, videti odeljke 4.2 i 4.3. S obzirom na to da tokom terapije tenekteplazom dolazi do liziranja fibrina može doći do pojave krvarenja sa mesta nedavne punkcije.

Prema tome, kada se primenjuje trombolitička terapija mora se strogo voditi računa o svim mogućim mestima krvarenja (uključujući mesta uvođenja katetera, mesta arterijske ili venske punkcije, rezove i mesta

punkcije iglom). Tokom terapije tenekteplazom treba izbegavati korišćenje krutihkatetera, kao i intramuskularnih injekcija i sve postupke na pacijentima koji nisu neophodni.

Ukoliko dođe do pojave ozbiljnog krvarenja, posebno cerebralne hemoragije, odmah treba obustaviti istovremenu primenu heparina. Treba razmotriti primenu protamina ukoliko je heparin primenjenu roku od 4 sata pre početka krvarenja. Kod manjeg broja pacijenata koji ne reaguju na primenu ovih konzervativnih mera lečenja, treba razmisliti o mogućoj primeni lekova putem transfuzije. Potrebno je razmotriti primenu transfuzije krioprecipitata, sveže zamrznute plazme i trombocita, uz kliničku i laboratorijsku procenu nakon svake primene. Kod infuzije krioprecipitata poželjna je vrednost fibrinogena od1g/L. Antifibrinolitici su na raspolaganju kao poslednja mogućnost u lečenju.

U sledećim stanjima, rizik primene tenekteplaze može biti povećan i trebalo bi ga proceniti u odnosu na očekivane koristi:

- nedavna intramuskularna injekcija ilinedavna mala trauma, ubodiu većekrvnesudoveili masaža srca usklopu reanimacije,

- stanja sa povećanim rizikom od krvarenja koja nisu navedena u odeljku 4.3, - mala telesna masa (<60 kg),

- pacijenti koji uzimaju oralne antikoagulanse: primena leka Metalyse se može razmotriti kada odgovarajući test(-ovi) pokaže(/-u) da nema klinički relevantne aktivnosti na sistemkoagulacije (npr. INR ≤1,3 za antagoniste vitamina K ili kada su drugi relevantni testovi za druge oralne antikoagulanse u odgovarajućim gornjimgraničnimvrednostima), videti odeljak 4.3.

Glavna neželjena reakcija tokom terapije akutnog ishemijskog moždanog udara je intracerebralna hemoragija (u do 19 % pacijenata, bez porasta ukupnog morbiditeta ili mortaliteta).

Rizik od intrakranijalne hemoragije kod pacijenata sa akutnim ishemijskim moždanim udarom može biti povećan uz primenu leka Metalyse.

To se posebno odnosi na sledeće slučajeve:

- sve situacije u kojima postoji velikirizik od krvarenja, uključujući one navedene u odeljku 4.3,

- kad je prošlo previše vremena od poslednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro pa do početka

terapije. Zato se primena leka Metalyse ne sme odložiti,

- pacijentikoji su prethodno bili na terapijiacetilsalicilnom kiselinom (ASK) mogu imati veći rizik od

intracerebralne hemoragije, posebnoako je terapija lekom Metalyse odložena,

- u poređenju sa mlađim pacijentima, stariji pacijenti(stariji od 80 godina) mogu imati nešto slabiji ishod

nezavisno odterapije i mogu imati veći rizik od intracerebralne hemoragije pri trombolizi. Generalno, odnos koristi i rizika trombolize kod pacijenata starije dobi ostaje pozitivan. Odluku o trombolizi kod pacijenata sa AIMU-om treba doneti na osnovu procene koristi i rizika, individualno, za svakog pojedinačnog pacijenta.

Zbog nepovoljnog odnosa koristi i rizika terapija se ne sme započinjati ukolikoje prošlo više od 4,5 satiod poslednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro, a što se uglavnom zasniva na sledećem:

- pozitivni uticajiterapijesmanjuju se s tokom vremena,

- mortalitet se povećava, posebno kod pacijenata koji su prethodno bili na terapijiacetilsalicilnom kiselinom,

- povećan je rizik od simptomatskog krvarenja.

Praćenje krvnog pritiska

Praćenje krvnog pritiska neophodno je do 24 sata od primene tenekteplaze. Ako je sistolni krvni pritisak

> 180 mmHg ili dijastolni krvni pritisak> 105 mmHg preporučuje se intravenska primena antihipertenziva.

Posebne grupe pacijenata sa smanjenim odnosomkoristi i rizika

Odnos koristi i rizika smatra se manje povoljnim, ali ipak pozitivnim, kod pacijenata koji su prethodno imali moždani udar ili kodonih sa poznatim nekontrolisanim dijabetesom.

Kod pacijenata sa moždanim udarom verovatnoća povoljnog ishoda opada tokomvremena od pojave simptoma do trombolitičketerapije, sa povećanjemživotnog doba, sa povećanjemtežine moždanog udara i povećanjem vrednosti glukoze u krvi na prijemu, dok verovatnoća teške onesposobljenosti i smrti ili simptomatskog intrakranijalnog krvarenja raste nezavisnood terapije.

Cerebralni edem

Reperfuzija područja ishemije može dovesti do nastanka cerebralnog edema u zoni infarkta.

Preosetljivost/ponovljena primena

Imunološkiposredovane reakcije preosetljivosti u vezi sa primenom leka Metalyse mogu biti prouzrokovane aktivnom supstancom tenekteplazom, gentamicinom (ostatkomiz procesa proizvodnje) ili bilo kojom pomoćnom supstancom, videti odeljke 4.3 i 6.1.

Nakon terapije nije primećeno produženo stvaranje antitela na molekule tenekteplaze. Međutim, ne postoji sistematsko iskustvo sa ponovljenom primenom tenekteplaze.

Postoji i rizik od reakcija preosetljivosti posredovanih neimunološkim mehanizmima.

Najčešća reakcija preosetljivosti prijavljena kod primene leka Metalyse je angioedem. Rizik od angioedema može biti povećan kod indikacije akutnog ishemijskog moždanog udara i/ili kod istovremene terapije ACE inhibitorima. Pacijente na terapiji lekom Metalyse potrebno je pratiti tokom primene i do 24 sata nakon primene zbog mogućeg razvoja angioedema.

Ako dođe do teške reakcije preosetljivosti (npr. angioedema) mora se hitno započeti odgovarajuća terapija, koje može uključivati i intubaciju.

Pedijatrijska populacija

Podaci o bezbednosti i efikasnosti leka Metalyse kod dece mlađe od 18 godina nisu dostupni. Zatose primena leka Metalyse ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina.

Nisu sprovedene formalnestudije interakcije leka Metalysesa ostalim lekovima koji se najčešće primenjuju kod pacijenata sa akutnim ishemijskim moždanim udarom.

Lekovi koji utiču na koagulaciju/funkciju trombocita

Lekovi koji utiču na koagulaciju ili oni koji menjaju funkciju trombocita mogu da povećaju rizik od krvarenja pre, tokom, ili nakon terapije tenekteplazom, pa ih treba izbegavati tokom prva 24 sata nakon primene tenekteplaze za terapiju akutnog ishemijskog moždanog udara, videti odeljak 4.3.

ACE inhibitori

Istovremena terapija ACE inhibitorima može da poveća rizik of pojave reakcije preosetljivosti, videti odeljak 4.4.

Objavljeni rezultati akademskih randomizovanihispitivanja u kojeje bilo uključeno više od 2000 pacijenata na terapijitenekteplazom nisu pokazali nikakve klinički značajne interakcije sa drugim lekovima koji se obično primenjuju kod pacijenata sa AIMU-om.

Trudnoća

Podaci o primeni leka Metalyse kod trudnica su ograničeni.

Pretklinički podaci dobijeni ispitivanjima tenekteplaze pokazali su krvarenje sa sekundarnim mortalitetom ženki zbog poznatog farmakološkog dejstva ove aktivne supstance, a u nekoliko slučajeva došlo je do pobačaja i resorpcije fetusa (ovo dejstvo je zabeleženo samo sa primenomponovljenih doza). Tenekteplaza se ne smatra teratogenom (videti odeljak 5.3).

Korist od terapije se mora proceniti u odnosu na potencijalni rizik tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se tenekteplaza izlučuje u majčino mleko.

Potreban je oprez kada se lek Metalyse primenjuje kod dojilja, pa je neophodno doneti odluku o tome treba li prekinuti dojenje tokom prva 24 sata nakon primene leka Metalyse.

Plodnost

Nepostoje dostupni podaci kliničkih i pretkliničkih ispitivanja dejstva tenekteplaze (Metalyse) na plodnost.

Nijerelevantno.

Sažetakbezbednosnogprofila

Hemoragija je najčešće neželjeno dejstvo u vezisa primenom tenekteplaze. Prema vrsti krvarenje može biti površinsko, na mestu primene injekcije li unutrašnje, na bilo kom mestu ili telesnoj duplji. Kod pacijenata sa epizodama krvarenja zabeleženi su smrt i trajni invaliditet.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prikazane u nastavku su klasifikovaneprema kategorijama učestalostii klasi sistema organa. Kategorije učestalostisu definisane prema sledećoj konvenciji:

veoma često (≥1/10), često (1/100 do<1/10), povremeno (1/1000 do<1/100), retko(1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Osim razvoja neželjene reakcijearitmija nakon reperfuzije kod primene u indikaciji akutnog infarkta miokarda i učestalosti neželjene reakcijeintrakranijalnog krvarenja kod primene u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara, nema medicinskog razloga za pretpostavku da jebezbednosniprofil leka Metalyse u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara različit od profila u indikaciji akutnog infarkta miokarda.

Tabela 1 prikazujeučestalost neželjenih reakcija.

Klasa sistema organa Poremećaji imunskog sistema

Retko

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često

Poremećaji oka

Povremeno Kardiološki poremećaji

Retko Vaskularni poremećaji

Veoma često

Retko

Neželjena reakcija

Anafilaktoidna reakcija (uključujući osip, urtikariju, bronhospazam, edemlarinksa)

Intrakranijalna krvarenja (kao što je cerebralna hemoragija, cerebralni hematom, hemoragijski moždani udar, hemoragijska transformacija moždanog udara, intrakranijalni hematom, subarahnoidalna hemoragija) uključujući i prateće simptome kao što su pospanost, afazija, hemipareza, konvulzije

Hemoragija oka

Perikardijalna hemoragija

Hemoragija

Embolija (trombotična embolizacija)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često

Retko Gastrointestinalni poremećaji

Često

Povremeno

Nepoznato

Epistaksa

Plućna hemoragija

Gastrointestinalna hemoragija (kao što je gastrična hemoragija, krvarenje iz čira na želucu, krvarenje iz rektuma, hematemeza, melena, krvarenje u ustima)

Retroperitonealna hemoragija (kao što je retroperitonealni hematom)

Mučnina, povraćanje

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često Ekhimoza Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Često Urogenitalna hemoragija (kao što je hematurija, hemoragija urinarnog trakta)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često Ispitivanja

Retko

Nepoznato

Krvarenje na mestu primene injekcije, krvarenje na mestu punkcije

Snižen krvni pritisak Povišena telesna temperatura

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Nepoznato

Hirurške i medicinske procedure

Nepoznato

Masna embolija, koja može da dovede do odgovarajućih posledica na zahvaćenim organima

Transfuzija

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

U slučaju predoziranja može postojati povećani rizik od krvarenja.

Terapija

U slučaju teškog produženog krvarenja, može se razmotriti primena supstitucioneterapije(plazma, trombociti), videti odeljak 4.4.

Farmakoterapijskagrupa: Antitrombotička sredstva, enzimi

ATC kod: B01AD11

Mehanizam dejstva

Tenekteplaza je rekombinantni fibrin-specifični aktivator plazminogena koji se dobija iz fiziološkogt-PA modifikacijom proteinske strukture na tri mesta.

Tenekteplaza se vezujeza fibrinsku komponentu tromba (krvnog ugruška) i selektivno konvertuje plazminogen, koji je vezan u trombu, u plazmin, koji ima sposobnost razgradnjefibrinski matriks tromba. Tenekteplaza ima veću specifičnost za fibrin i veću rezistenciju na inaktivaciju svojim endogenim inhibitorom (PAI-1) u poređenju sa fiziološkimt-PA.

Farmakodinamsko dejstvo

Nakonprimene tenekteplaze uočeno je da dolazi do dozno zavisne potrošnje alfa2-antiplazmina (inhibitor plazmina u tečnoj fazi) sa posledičnim povećanjem sistemskog stvaranja plazmina. Ovo zapažanje je u skladu sa očekivanim dejstvomaktivacije plazminogena. U komparativnim studijama kod ispitanika kojima je primenjena maksimalna doza tenekteplaze (10000 j., što odgovara dozi od 50 mg) zabeleženo je manje od 15% smanjenja fibrinogena i manje od 25% smanjenja plazminogena, dok je alteplaza dovodila do približno 50% smanjenja vrednostifibrinogena i plazminogena. Posle 30 dana nije registrovano nikakvo klinički relevantno stvaranje antitela.

Klinička efikasnost i bezbednost

Ispitivanje AcT

Ispitivanje u kome se tenekteplaza upoređivala saalteplazom (engl. Alteplase Compared to Tenecteplase, AcT) bilo je dizajniranokao pragmatično, prospektivno, randomizovano, kontrolisano, otvoreno ispitivanje na osnovu registra u kojem je pomoću slepe ocene mera ishoda poređena intravenska primena tenekteplaze sa intravenskom primenom alteplaze, kako bi se dokazalo da tenekteplaza nije inferiorna u odnosu na alteplazu kod pacijenata sa akutnim ishemijskim moždanim udarom, ako se primeni unutar 4,5satiod kad je osoba još bila dobro, kod osoba koje zadovoljavaju ostale kriterijumeza intravensku trombolizu, prema trenutno važećim smernicama. Primarni ishod ispitivanja je postignut, čime se dokazala neinferiornost tenekteplaze u dozi od 0,25 mg/kg (maks. 25 mg) u odnosu na alteplazu u dozi od 0,9 mg/kg (maks. 90 mg): 296 (36,9%) od 802 pacijenta u grupisa tenekteplazom i 266 (34,8%) od 765 pacijenata u grupisa alteplazom imalo je rezultat 0 –1 prema mRS-u (engl. modified Rankin Scale, Rankinova skala

onesposobljenosti nakon moždanog udara) nakon 90-120 dana (neprilagođena razlika rizika 2,1% [95% CI -2,6; 6,9]. Rezultati za modifikovanu populaciju predviđenu za terapiju prema modifikovanojpredviđenoj terapiji(engl. modified intention-to-treat, mITT) i modifikovanu populaciju na terapijiprema planu ispitavanja (engl. modified per-protocol, mPP) bili su slični.

Ključni ishodibezbednostibili su simptomatska intracerebralna hemoragija, angioedem usne dupljei jezika i ekstrakranijalno krvarenje zbog kojeg je bila potrebna transfuzija, sve unutar 24 sata od primene trombolitika, zatim90-dnevni mortalitet bez obzira na uzrok.

Nije bilo značajnih razlika u stopi simptomatske intracerebralne hemoragije unutar 24 sata. Stope intrakranijalne hemoragije otkrivene „imaging” tehnikom (tehnika vizuelizacije) (ocena zaslepljena za simptome i dodeljenu terapiju) nisu pokazale razlike između dve grupe, a stope parenhimalnih hematoma tipa 2 (tj. hematoma koji zahvataju ≥ 30% infarkta s vidljivim efektompovećanja intrakranijske mase (engl. mass effect)) otkrivenih tehnikom vizuelizacije bile su slične stopama simptomatske intracerebralne hemoragije zabeleženim u ispitivanju. Nije bilo značajnih razlika u stopama 90-dnevnog mortaliteta 90dana nakon terapije. Angioedem usne dupljei jezika, iperiferno krvarenje zbog koga je bila potrebna transfuzija bili su retki i slični u obe grupe(videti tabelu 2).

Tabela 2. Učestalost ključnih ishoda bezbednostiu grupi sa tenekteplazom i grupisa alteplazom

Grupa sa tenekteplazom

Grupa sa alteplazom

Razlika rizika (95 % CI)

Simptomatska intracerebralna hemoragija unutar 24sata Intrakranijalna hemoragija otkrivena „imaging” tehnikom (tehnika vizuelizacije)

Ekstrakranijalno krvarenje zbog kojeg je bila potrebna transfuzija

Smrt unutar 90dana od randomizacije (n= 1554)

Angioedem usne dupljei jezika

Parenhimalni hematom tipa 2 (hematom koji zahvata ≥ 30% infarkta sa vidljivim efektompovećanja intrakranijske mase)

27/800 (3,4 %)

154/800 (19,3 %)

6/800 (0,8 %)

122/796 (15,3 %)

9/800 (1,1 %)

21/800 (2,6 %)

24/763 (3,2 %)

157/763 (20,6 %)

6/763 (0,8 %)

117/758 (15,4 %)

9/763 (1,2 %)

18/763 (2,4 %)

0,2 (-1,5 do 2,0)

-1,3 (-5,3 do 2,6)

0,0 (-0,9 do 0,8)

-0,1 (-3,7 do 3,5)

-0,1 (-1,1 do 1,0)

0,3 (-1,3 do 1,8)

Ispitivanje EXTEND-IATNK

Ispitivanje EXTEND-IATNK dizajniranoje za procenu neinferiornosti tenekteplaze u odnosu na alteplazu u postizanju reperfuzije pri početnom angiogramu kada se primeni unutar 4,5satiod nastupa ishemijskog moždanog udara kod pacijenata kodkojih je planiran endovaskularni zahvat.

Pacijenti sa ishemijskim moždanim udarom, kod kojih je bila prisutna okluzija unutrašnjekarotidne, bazilarne ili srednje cerebralne arterije i koji su bili pogodni za izvođenje trombektomije, randomizovani su na one koji primaju tenekteplazu u dozi od 0,25 mg/kg ili alteplazu u dozi od 0,9 mg/kg unutar 4,5sati od nastupa simptoma. U svakoj terapijskoj grupibio je 101 pacijent. Primarna mera ishoda bila je reperfuzija više od 50 % zahvaćenog ishemijskogpodručja ili odsustvougruška koji bi se mogao ukloniti u vreme početne angiografske procene. Ispitivana je neinferiornost tenekteplaze, a zatim superiornost.

Primarni ishod postignut je kod 22 % pacijenta na terapijitenekteplazom i kod10 % pacijenata na terapiji

alteplazom (razlika incidence 12 %; 95 % CI 2; 21; odnos incidence 2,2; 95 % CI 1,1;4,4).

Sekundarne mere ishoda uključivale su rezultat mRS-a nakon 90 dana. Udeo rezultata mRS-a 0- 1 nakon 90 dana bio je 51 % u grupi sa tenekteplazom, a 43% u grupi sa alteplazom (prilagođeni odnos incidence 1,2; 95 % CI 0,9do1,6).

Simptomatska intrakranijalna hemoragija pojavila se kod1 % pacijenata u obe grupe. Bilo je 10 smrtnih slučajeva (10 %) u grupi sa tenekteplazom i 18 (18 %) u grupi sa alteplazom, što nije bilo značajno prema unapred definisanoj logističkoj regresijskoj analizi. Većina smrtnih slučajeva bila je povezana sa progresijom velikog moždanog udara (njih 9 u grupi sa tenekteplazom i 14 u grupi sa alteplazom). Profil bezbednosti tenekteplaze u dozi od 0,25 mg/kg bio je sličan profilu bezbednostialteplaze u dozi od 0,9 mg/kg.

U nekoliko neintervencijskih ispitivanja upoređena je primena tenekteplaze (0,25 mg/kg) sa primenom alteplaze (0,9 mg/kg) kod AIMU-a sa okluzijom velikih krvnih sudova ili bez nje, unutar 4,5satiod nastupa simptoma.

U tim opservacijskim ispitivanjima koja su uključivala ukupno > 2900 pacijenata sa AIMU-om (iz ispitivanja u kojima je više od 100 pacijenata na terapijitenekteplazom) prijavljene su prilagođene (ili uparene prema sklonosti, engl. propensity score matched) procene ikonzistentansličan profil bezbednosti i efikasnosti tenekteplaze u odnosu na alteplazu.

Resorpcija i distribucija

Tenekteplaza je jedan rekombinantni protein koji aktivira plazminogen i koji se primenjujeintravenskim putem. Nakonintravenskeprimenebolusa od 30 mg tenekteplaze kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, inicijalno procenjene koncentracije tenekteplaze u plazmi iznosile su 6,45 ± 3,60mikrograma/mL (srednja vrednost ± SD). Faza distribucije predstavlja 31% ± 22% do 69% ± 15% (srednja vrednost ± SD) ukupne vrednosti PIK-a nakon primene doza u rasponu od 5 do 50 mg.

Podaci o distribuciji u tkivima dobijeni su iz ispitivanja sa radioaktivno obeleženom tenekteplazom kod pacova. Glavni organ u koji se tenekteplaza distribuira bila je jetra. Nije poznato da li se i u kojoj meri tenekteplaza vezuje za proteine plazme kod ljudi. Srednje vreme zadržavanja (engl. mean residence time, MRT) u telu je približno1 sat, a srednja vrednost (± SD) volumena distribucije u stanju ravnoteže (Vss) kretala se od 6,3 ± 2 L do15 ± 7 L.

Biotransformacija

Tenekteplaza se uklanja iz cirkulacije tako što se vezuje za specifične receptore u jetri posle čega sledi katabolizam u male peptide. Međutim, vezivanje za receptore jetre je smanjeno u poređenju sa fiziološkim t-PA, što dovodi do produženog poluživota leka.

Eliminacija

Nakon primene samo jedne intravenske bolus injekcije tenekteplaze pacijentima sa akutnim infarktom miokarda, antigen tenekteplaze ispoljava bifaznu eliminaciju iz plazme. Nema dozne zavisnosti klirensa tenekteplaze kada se ovaj lek primenjujeu terapijskom rasponu doza.

Inicijalno, dominantnopoluvreme eliminacijeje 24 ± 5,5 (srednja vrednost +/- SD) min, što je pet puta duže odfiziološkogt-PA. Terminalnopoluvreme eliminacije iznosi 129 ± 87 min, a plazma klirens je 119 ± 49 mL/min.

Sa povećanjem telesne mase dolazi i do umerenog povećanja klirensa tenekteplaze, dok kod pacijenata starijeg životnog doba dolazi i do neznatnog smanjenja klirensa. Po pravilu, kod žena klirens je manji nego kod muškaraca, ali se ovo može opisati i time što je generalno u proseku telesna masa manja kodžena.

Linearnost/nelinearnost

Analiza linearnosti doze na osnovu PIK-a pokazala je da tenekteplaza ispoljava nelinearnu farmakokinetiku u ispitivanom rasponu doza tj. od 5 mg do 50 mg.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

S obzirom na to da se tenekteplaza eliminiše putemjetre, ne očekuje se da će poremećaj funkcija bubrega da utiče na farmakokinetiku ovog leka. Ovo podržavaju i podaci dobijeni na životinjama. Međutim, dejstvo poremećaja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku tenekteplaze kod ljudi nije posebno ispitivano. Zbog toga nema nikakvih smernica za prilagođavanje doze tenekteplaze kod pacijenata sa insuficijencijom jetre i teškominsuficijencijom bubrega.

Intravenska primena pojedinačnih doza primenjena na pacovima, kunićima i psima dovodila je do dozno-zavisnih i reverzibilnih promena u parametrima koagulacije sa lokalnom hemoragijom na mestu primene, što se smatralo posledicom farmakodinamskog dejstva tenekteplaze. Ispitivanja toksičnosti višestrukih doza primenjenih na pacovima i psima potvrdila su prethodnonavedena zapažanja, ali trajanje studije bilo je ograničeno na dve nedelje stvaranjem antitela na humani protein tenekteplaze, što je za rezultat imalo pojavu anafilakse.

Farmakološki podaci o bezbednosti kod makaki (engl. cynomolgus) majmuna pokazali su smanjenje krvnog pritiska praćeno promenama EKG-a, ali je do ovoga dolazilo pri izlaganjima leku koja su bila znatno veća od onih u kliničkim uslovima.

Kada se radi o indikaciji i primeni pojedinačnih doza kod ljudi, ispitivanjereproduktivne toksičnosti bilo je ograničeno na embriotoksičnu studiju kod kunića, kao osetljive vrste. Tenekteplaza je uzrokovala smrt celokupnih legla mladunaca na sredini embrionalnog perioda. Kada je tenekteplaza primenjivana tokom sredine ili pri kraju embrionalnog perioda, na životinjama majki su zabeležena vaginalna krvarenja dan nakon primeneprve doze.

Sekundarni mortalitet je uočen 1-2 dana kasnije. Podaci o fetalnom periodu nisu dostupni.

Za ovu klasu rekombinantnih proteina ne očekuje se pojava mutagenosti i karcinogenosti, zbog toga ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenosti nisu bila neophodna.

Nije zabeležena lokalna iritacija krvnih sudova nakon intravenske, intraarterijskeili paravenskeprimene finalne formulacije tenekteplaze.

Arginin;

Fosforna kiselina; koncentrovana; Polisorbat 20;

Ostaci u tragovima iz procesa proizvodnje: gentamicin.

Lek Metalyse je inkompatibilan sa infuzionim rastvorom glukoze.

Rok upotrebe neotvorenog leka:

3 godine

Rekonstituisani rastvor:

Dokazana hemijska i fizička stabilnost u primeni je24 sata na temperaturi od 2 °C do8 °C i 8 satina 30 °C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok trajanja i uslovi čuvanja rekonstituisanog rastvora predstavljaju odgovornost korisnika, a normalno ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do8 °C.

Čuvatina temperaturido30 °C. Kontejner čuvati u spoljašnjoj kutijiradi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanjeje providna staklena bočica od 10 mL, sa obloženim (B2-44) sivim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom s poklopcem, napunjena praškomza rastvor za injekciju. Jedna bočica sadrži 25 mg tenekteplaze.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa liofiliziranimpraškomi Uputstvo za lek.

LekMetalysetreba rekonstituisatidodavanjem5 mL sterilne vodeza injekcijeu bočicu sa praškomza rastvor za injekciju pomoću igle išprica (nijedostupno u pakovanju leka).

1. Uklonite poklopac sa aluminijumskim prstenom bočice.

2. Napunite špric sa 5 mL sterilne vode za injekcije i iglom probijte čep bočice u sredini.

3. Dodajte svu sterilnu vodu za injekcije u bočicu polako potiskujući klipa šprica prema dole da bi se izbeglo stvaranje pene.

4. Ostavite špric pričvršćen na bočici i rekonstituišiteblagim pokretima.

5. Rekonstituisani rastvor za injekciju je bezbojan do bledožut, bistar rastvor. Samo bistar rastvor bez čestica se sme primeniti.

6. Neposredno pre primene, okrenite bočicu naopako sa pričvršćenim špricem tako da špric bude ispod bočice.

7. Prenesite odgovarajuću zapreminu rekonstituisanog rastvora leka Metalyse u špric na osnovu telesne mase pacijenta.

Kategorija kojoj pacijent pripada prema svojoj telesnoj masi (kg)

<60 60 do<70 70 do <80 80 do <90

90

Volumen rekonstituisanog rastvora (mL)

3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

Tenekteplaza (j.)

3000 3500 4000 4500 5000

Tenekteplaza (mg)

15,0 17,5 20,0 22,5 25,0

8. Već postojećiintravenskiput možeseprimenjivatisamoza primenu leka Metalysea u rastvoru natrijum-hlorida od9 mg/mL (0,9 %). Rastvoru za injekciju nesmeju se dodavatinikakvi drugilekovi.

9. Lek Metalyse treba primenjivati pacijentima intravenskiu trajanju od5 do 10 sekundi. Ne sme se primenjivati u liniji koja sadrži glukozu, jer lek Metalyse nije kompatibilan sa rastvoromglukoze.

10. U cilju pravilne isporuke, linija se mora isprati nakon injekcije leka Metalyse.

11.Neupotrebljenrekonstituisanrastvor se mora odložiti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.