Melphalan Uni-Chem 50mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju

• Lek Melphalan Uni-Chem je u standardnoj intravenskoj dozi indikovan za terapiju multiplog mijeloma i uznapredovalog kancera jajnika.
• Lek Melphalan Uni-Chem u visokoj intravenskoj dozi, uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze ili bez nje, indikovan je za terapiju multiplog mijeloma i neuroblastoma kod dece.
• Lek Melphalan Uni-Chem primenjen putem regionalne arterijske perfuzije je indikovan za terapiju lokalizovanih malignih melanoma ekstremiteta i lokalizovanih sarkoma mekog tkiva ekstremiteta.

Melfalan se u navedenim indikacijama može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima.

Tromboembolijski događaji

Pacijenti na terapiji melfalanom u kombinaciji sa lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom, trebalo bi da primaju lekove za profilaksu tromboze najmanje tokom prvih 5 meseci lečenja, posebno ako postoje drugi trombogeni faktori rizika. Odluku o upotrebi lekova za profilaksu tromboze treba doneti nakon pažljive procene osnovnih faktora rizika (videti odeljke 4.4 i 4.8) za svakog pacijenta.

Ako se dogodi tromboembolijski događaj, terapiju treba prekinuti i započeti standardnu antikoagulacionu terapiju. Jednom kada se stanje pacijenta stabilizuje antikoagulacionom terapijom i kada budu izlečene bilo kakve komplikacije trombembolijskih događaja, terapija melfalanom u kombinaciji sa lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom može se nastaviti u prvobitnoj dozi tek nakon procene odnosa rizika i koristi. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulacionom terapijom tokom terapije melfalanom.

Doziranje

Parenteralna primena:

Melfalan treba da propisuju isključivo lekari specijalisti sa iskustvom u lečenju malignih oboljenja.

Pošto melfalan ima mijelosupresivno dejstvo, od ključne važnosti su česte analize krvi tokom terapije. Po potrebi obustaviti primenu leka ili prilagoditi dozu. Melfalan treba da se koristi isključivo uz pažljive hematološke kontrole. U slučaju značajnog pada broja leukocita ili trombocita, treba privremeno prekinuti sa lečenjem (videti odeljak 4.4).

Lek Melphalan Uni-Chem namenjen je isključivo za intravensku upotrebu i regionalnu arterijsku perfuziju. Melfalan ne treba da se daje u dozama većim od 140 mg/m2 ukoliko se ne vrši očuvanje matičnih ćelija hematopoeze.

Multipli mijelom: Lek Melphalan Uni-Chem se daje u intervalima, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. U mnogim terapijama je uključeno i davanje prednizona.

Kada se koristi kao monoterapija, standardna intravenska doza melfalana je 0,4 mg/kg telesne mase (16 mg/m2 površine tela) uz ponavljanje u odgovarajućim intervalima (npr. jednom u 4 nedelje), pod uslovom da je za vreme tog perioda došlo do obnove broja ćelija periferne krvi.

Kod terapija velikim dozama obično se koriste pojedinačne intravenske doze između 100 i 200 mg/m2 površine tela (približno 2,5 do 5,0 mg/kg telesne mase), međutim, neophodno je očuvanje matičnih ćelija hematopoeze kod doza iznad 140 mg/m2 površine tela. Takođe se preporučuje hidriranje i namerno izazivanje diureze.

Adenokarcinom jajnika: Kada se koristi intravenski kao monoterapija, često se daje doza od 1 mg/kg telesne mase (približno 40 mg/m2 površine tela) na svake 4 nedelje.

Kada se daje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, koriste se intravenske doze od 0,3 do 0,4 mg/kg telesne mase (12 do 16 mg/m2 površine tela) na 4 do 6 nedelja.

Uznapredovali neuroblastom: Doze od 100 do 240 mg/m2 površine tela (ponekad podeljene na tri jednaka dela i date tokom tri uzastopna dana) uz očuvanje matičnih ćelija hematopoeze koriste se ili kao monoterapija ili u kombinaciji sa radioterapijom i/ili drugim citotoksičnim lekovima.

Maligni melanom: Hipertermijska regionalna perfuzija melfalanom se koristi kao pomoćno sredstvo pri hirurškoj intervenciji kod ranog malignog melanoma i kao palijativni način lečenja uznapredovalog, ali lokalizovanog oboljenja. Potrebno je pregledati naučnu literaturu radi detalja o tehnici perfuzije i doziranju. Uobičajen raspon doze za perfuziju gornjih ekstremiteta je 0,6 - 1,0 mg/kg telesne mase, a za perfuziju donjih ekstremiteta 0,8 - 1,5 mg/kg telesne mase.

Sarkom mekog tkiva: Hipertermijska regionalna perfuzija melfalanom koristi se u terapiji svih stadijuma lokalizovanog sarkoma mekog tkiva, obično u kombinaciji sa hirurškom intervencijom. Uobičajeni raspon doze kod perfuzije gornjih ekstremiteta je 0,6 - 1,0 mg/kg telesne mase, a kod donjih ektremiteta 1 - 1,4 mg/kg telesne mase.

Pedijatrijska populacija

Kod dece se vrlo retko indikuje melfalan u uobičajenoj dozi i nije moguće navesti uputstva za doziranje.

Kod dece se za terapiju neuroblastoma koriste injekcije velikih doza melfalana u kombinaciji sa očuvanjem matičnih ćelija hematopoeze i tu se mogu pratiti iste smernice za doziranje na osnovu površine tela koje se primenjuju kod odraslih.

Stariji pacijenti

Iako se melfalan često primenjuje kod starijih pacijenata u uobičajenim dozama, nema konkretnijih informacija o davanju leka ovoj podgrupi pacijenata.

Ograničena su iskustva u davanju velikih doza melfalana pacijentima starije životne dobi. Zato je pre primene velikih doza injekcije melfalana kod starijih pacijenata potrebno pažljivo razmisliti kako bi se osiguralo dobro fukcionisanje leka i organa. Farmakokinetika intravenski primenjenog melfalana nije pokazala korelaciju između starosti i klirensa melfalana ili poluvremena eliminacije melfalana.

Zbog ograničenih podataka nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kod starijih pacijenata koji primaju melfalan intravenski. Preporučuje se da se nastavi sa praksom prilagođavanja doze na osnovu opšteg stanja starijih osoba i stepena mijelosupresije tokom terapije.

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens melfalana, iako varijabilan, može biti slabiji kod oštećenja bubrega.

Kada se injekcija melfalana koristi intravenski u uobičajenoj dozi (16-40 mg/m2 površine tela) preporučuje se da se početna doza smanji za 50%, a naredne doze se određuju u zavisnosti od stepena hematološke supresije.

Kod velikih intravenskih doza melfalana (100 do 240 mg/m2 površine tela), potreba za smanjivanjem doze zavisi od stepena oštećenja funkcije bubrega, od toga da li su matične ćelije hematopoeze obnovljene i od terapijskih potreba. Lek Melphalan Uni-Chem ne treba davati u dozama većim od 140 mg/m2 bez očuvanja matičnih ćelija hematopoeze.

Kao smernica kod lečenja velikim dozama melfalana bez očuvanja matičnih ćelija hematopoeze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (gde je klirens kreatinina 30 do 50 mL/min) uobičajeno je smanjenje doze za 50%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ne treba primenjivati velike doze melfalana (veće od 140 mg/m2) bez očuvanja matičnih ćelija hematopoeze.

Velike doze melfalana uz očuvanje matičnih ćelija hematopoeze uspešno se koriste čak i kod pacijenata na dijalizi sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom. Za detaljnije informacije potrebno je proveriti relevantnu literaturu.

Način primene

Injekcija/Infuzija

Kod intravenske primene preporučuje se sporo ubrizgavanje rastvora melfalana u brzu infuziju kroz sterilni ulaz za injekciju.

Ako direktno ubrizgavanje u tok infuzije nije primenjivo, rastvor melfalana se može primeniti razblažen u infuzionoj kesi.

Melfalan nije kompatibilan sa rastvorima za infuziju koji sadrže glukozu i preporučuje se isključivo upotreba 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida za injekcije. Za uputstva o razblaživanju pre primene videti odeljak 6.6.

Kada se dodatno razblaži u rastvoru infuzije, melfalanu opada stabilnost, a sa povećanjem temperature brzo se povećava brzina razgradnje. Kada se melfalan daje putem infuzije pri sobnoj temperaturi od približno 25°C, ukupno vreme od pripreme injekcije do završetka infuzije ne treba da bude duže od 1,5 sati.

Ukoliko se u rekonstituisanim ili razblaženim rastvorima pojavi vidljivo zamućenje ili kristalizacija, takav lek se mora odbaciti.

Treba postupati pažljivo da bi se izbegla eventualna ekstravazacija melfalana, a u slučaju lošeg pristupa perifernim venama, treba uzeti u obzir primenu centralne venske linije.

Ukoliko se daje velika doza injekcije melfalana sa ili bez autologne transplantacije koštane srži, preporučuje se davanje putem centralne venske linije.

Kod regionalne arterijske perfuzije treba proučiti literaturu za uputstvo o detaljnoj metodologiji.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Teška mijelosupresija (leukociti < 2000/mm3, trombociti < 50000/mm3).
• Melfalan ne sme da se koristi tokom trudnoće, naročito tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.6).
• Dojenje (videti odeljak 4.6)

Melfalan je citotoksični lek koji spada u opštu kategoriju alkilirajućih agenasa. Treba da ga propisuju isključivo lekari koji imaju iskustvo u lečenju malignih oboljenja alkilirajućim agensima. Kao i kod svake hemioterapije velikim dozama, potrebno je preduzeti mere predostrožnosti da bi se izbegao sindrom tumorske lize.

Imunizacija vakcinom sa živim virusom može potencijalno dovesti do infekcije kod pacijentata sa narušenim imunitetom. Zato se ne preporučuje imunizacija vakcinama sa živim virusom.

Rastvor leka Melphalan Uni-Chem, može da izazove lokalno oštećenje tkiva ukoliko dođe do ekstravazacije melfalana, pa ga zbog toga ne treba davati direktnim ubrizgavanjem u perifernu venu. Preporučuje se davanje injekcije melfalana, sporim ubrizgavanjem u brzu intravensku infuziju preko sterilnog ulaza za injekciju ili kroz centralnu vensku liniju.

S obzirom na rizike i neophodnost potrebne potporne nege, davanje injekcija koje sadrže velike doze melfalana treba da bude ograničeno na specijalizovane ustanove koje imaju odgovarajuću opremu i treba da ga sprovode samo medicinski radnici sa iskustvom.

Kod pacijenata koji dobijaju injekcije velikih doza melfalana treba uzeti u obzir profilaktičko davanje antiinfektivnih agenasa i po potrebi davanje derivata krvi.

Pre korišćenja injekcija velikih doza melfalana treba biti pažljiv kako bi se osiguralo adekvatno delovanje leka i funkcionisanje organa. Injekcije melfalana ne treba davati u dozama većim od 140 mg/m2 bez očuvanja matičnih ćelija hematopoeze.

Hematološki poremećaji

Pošto je melfalan snažan mijelosupresivni lek, od ključnog je značaja posvetiti posebnu pažnju praćenju krvne slike kako bi se izbegla eventualna ekscesivna mijelosupresija i rizik od ireverzibilne aplazije koštane srži. Krvna slika može nastaviti da se pogoršava nakon prestanka lečenja, tako da kod prvih znakova značajnog pada broja leukocita ili trombocita treba privremeno prekinuti sa lečenjem. Melfalan treba oprezno koristiti kod pacijenata koji su doskora lečeni radioterapijom ili hemioterapijom u pogledu povećane toksičnosti koštane srži.

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens melfalana može biti smanjen kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, koji mogu imati i uremijsku supresiju koštane srži. Zato može biti neophodno smanjivanje doze (videti odeljak 4.2). Videti odeljak 4.8, koji se odnosi na povećanje koncentracije uree u krvi.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može doći do privremenog porasta vrednosti glutamata u krvi tokom terapije melfalanom, što potencijalno može prouzrokovati depresiju koštane srži. Prema tome, kod tih pacijenata potrebno je pažljivo pratiti koncentraciju šećera u krvi.

Pedijatrijska populacija

Nema odgovarajućeg iskustva kada je reč o deci. Nije moguće dati preporuke o doziranju (videti odeljak 4.2).

Mutagenost

Kod pacijenata lečenih melfalanom primećene su hromozomske aberacije.

Karcinogenost

Akutna mijeloidna leukemija (AML) i mijelodisplastični sindrom (MDS)

Melfalan može da prouzrokuje leukemiju pogotovo kod pacijenata starije životne dobi nakon duge politerapije i radioterapije.

Pre početka terapije potrebno je odmeriti rizik za nastanak leukemije (AML i MDS) u odnosu na potencijalnu korist od terapije kada se razmatra upotreba melfalana u kombinaciji sa talidomidom ili lenalidomidom i prednizonom (videti odeljak 5.3), jer je poznato da ove kombinacije dovode do povišenog rizika od leukemije.

Prema tome, pre i tokom terapije lekari moraju pažljivo da pregledaju pacijente preduzimajući uobičajene procedure za rano otkrivanje raka i da započnu terapiju ukoliko je to potrebno.

Poređenjem pacijentkinja sa kancerom jajnika koje su primale alkilirajuće agense sa onima koje ih nisu primale otkriveno je da je upotreba alikilirajućih agenasa, uključujući melfalan, znatno povećala učestalost akutne leukemije.

Čvrsti tumori

Upotreba alkilirajućih sredstava uključena je u razvoj sekundarnih primarnih malignih tumora (SPM). Konkretno, melfalan u kombinaciji sa lenalidomidom i prednizonom i, u manjoj meri, talidomid i prednizon povezani su sa povećanim rizikom od solidnog SPM kod starijih pacijenata sa novootkrivenim multiplim mijelomom.

Karakteristike pacijenta (npr. uzrast, nacionalnost), primarne indikacije i modalitete lečenja (npr. terapija zračenjem, transplantacija), kao i faktore rizika iz okruženja (npr. upotreba duvana) treba proceniti pre primene melfalana.

Kontracepcija

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom, ne preporučuju se kombinovani oralni kontraceptivi. Ako pacijentkinja trenutno uzima kombinovani oralni kontraceptiv, ona bi trebalo da pređe na drugu pouzdanu kontraceptivnu metodu, kao što je monoterapija gestagenom, poput tableta koje sadrže desogestrel ili metod sa fizičkom barijerom. Rizik od venske trombembolije traje 4-6 nedelja nakon prekida upotrebe kombinovanog oralnog kontraceptiva.

Za muškarce lečene melfalanom 50 mg i.v. preporučuje se izbegavanje začeća tokom lečenja melfalanom i do 6 meseci nakon toga, kao i savetovanje o očuvanju sperme pre početka terapije zbog mogućnosti terapije izazvane nepovratnom neplodnošću.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži 5 vol. % etanola, odnosno do 424,3 mg po bočici rastvarača, što odgovara količini oko 10,8 mL piva ili 4,2 mL vina.

Ta količina može biti štetna po zdravlje pacijenata koji boluju od alkoholizma.

Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica, dojilja, dece i visoko rizičnih grupa pacijenata kao što su pacijenti sa oboljenjima jetre ili epilepsijom.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstvo drugih lekova.

Količina alkohola u ovom leku može oslabiti neophodne sposobnosti za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (videti odeljak 4.7).

Ovaj lek sadrži pomoćnu supstancu propilenglikol koji može izazvati alkoholu slične simptome. U slučaju preosetljivosti na ovu supstancu primena leka je kontraindikovana.

Ovaj lek sadrži 2,3 mmol (53,5 mg) natrijuma po bočici rastvarača, što odgovara 2,7% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odrasle, po preporuci WHO.

Kod pacijenata sa oslabljenim imunitetom ne preporučuje se vakcinacija vakcinama sa živim virusima (videti odeljak 4.4).

Nalidiksinska kiselina u kombinaciji sa velikimkim intravenskim dozama melfalana dovodila je do smrtnog ishoda kod dece usled hemoragijskog enterkolitisa.

Kod dece i adolescenata, lečenih terapijom busulfan-melfalan, zabeleženi su slučajevi da primena melfalana može uticati na razvoj toksičnosti u roku od 24 sata nakon poslednje primene busulfana oralnim putem.

Kod pacijenata kojima je rađena transplantacija koštane srži i koji su dobijali velike doze intravenskog melfalana, a zatim ciklosporin kako bi se sprečila reakcija odbacivanja grafta, primećeno je oštećenje funkcije bubrega.

Trudnoća

Kao i u svim slučajevima terapije citotoksičnim lekovima, potrebno je preduzeti adekvatne mere predostrožnosti u smislu kontracepcije kada bilo koji od partnera prima melfalan. Ukoliko do trudnoće dođe tokom lečenja, potrebno je iskoristiti mogućnost genetskog savetovanja.

Mefalan deluje mutageno na razvoj embriona. Melfalan ne treba da se koristi u toku trudnoće, naročito za vreme prvog trimestra trudnoće. U slučaju vitalnih indikacija za lečenje trudnih pacijentkinja potrebno je dati stručne savete o riziku od štetnosti po dete povezano sa lečenjem.

Dojenje

Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Melphalan Uni-Chem. Plodnost

Melfalan izaziva slabljenje funkcije jajnika kod žena u premenopauzi, što dovodi do amenoreje kod značajnog broja pacijentkinja.

Melfalan na životinje deluje mutageno, a primećene su promene na hromozomima kod pacijenata koji su lečeni ovim lekom. Prema tome, muškarcima koji primaju terapiju lekom Melphalan Uni-Chem savetuje se da ne začinju dete tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije, kao i da potraže savet o čuvanju sperme pre početka lečenja, zbog moguće trajne neplodnosti izazvane terapijom (videti odeljak 5.3).

Izvesne studije na životinjama pružaju dokaze o tome da melfalan može imati neželjeno dejstvo na spermatogenezu. Zato je moguće da melfalan može dovesti do privremenog ili trajnog steriliteta kod muških pacijenata.

Nije sprovedena nijedna studija o uticaju na mogućnost i sposobnost upravljanja mašinama. Međutim, mora se uzeti u obzir mogućnost da količina alkohola u ovim lekovima može da smanji sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ne postoji nova klinička dokumentacija o ovom proizvodu, koja bi mogla služiti kao pomoć pri utvrđivanju učestalosti neželjenih dejstava. Učestalost neželjenih dejstava može da varira u zavisnosti od indikacije i primljene doze, kao i ako se daje u kombinaciji sa drugim lekovima.

Dole navedene neželjene reakcije grupisane su prema klasi sistema organa i učestalosti ispoljavanja. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), ili nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Efekti koji se javljaju odmah po akutnom intravenskom predoziranju jesu mučnina i povraćanje. Takođe može uslediti oštećenje gastrointestinalne sluzokože, a nakon predoziranja prijavljena je i dijareja, u pojedinim slučajevima praćena krvarenjem. Glavno toksično dejstvo se ogleda u supresiji funkcije koštane srži, što dovodi do leukopenije, trombocitopenije i anemije.

Potrebno je uvesti opšte potporne mere uz odgovarajuću transfuziju krvi i trombocita ukoliko je neophodno, uzeti u obzir i hospitalizaciju, upotrebu antibiotika, primenu hematoloških faktora rasta.

Ne postoji specifičan antidot. Treba pažljivo pratiti krvnu sliku najmanje četiri nedelje nakon predoziranja sve dok se ne pojave dokazi o oporavku.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; azotni plikavci

ATC šifra: L01AA03

Melfalan je bifunkcionalan alkilirajući agens. Formiranje karbonijum jona iz svake od dve bis-2-hlor- etil grupe omogućava alkilaciju putem kovalentnog vezivanja za N(7) atom guanina iz DNK, unakrsno povezivanje dva lanca DNK i na taj način sprečavanje ćelijske replikacije.

Resorpcija

Resorpcija oralno unetog melfalana znatno varira u zavisnosti od trenutka prvog pojavljivanja leka u plazmi i najviše koncentracije u plazmi.

U studijama apsolutne bioraspoloživosti melfalana srednja apsolutna bioraspoloživost se kretala u rasponu od 56 do 85%.

Može se koristiti intravenska primena za izbegavanje varijabilnosti u resorpciji koje su povezane sa mijeloablativnim lečenjem.

Distribucija

Melfalan se umereno vezuje za proteine plazme, a zabeleženi procenat vezivanja se kreće u rasponu od 69% do 78%. Postoje dokazi o tome da se vezivanje za proteine odvija linearno kod koncentracija plazme koje se obično postižu prilikom terapije uobičajenim dozama, ali vezivanje može da zavisi od koncentracije pri onim koncentracijama koje su prisutne u terapiji velikim dozama. Glavni vezivni protein je serumski albumin, koji je odgovoran za približno 55 do 60% vezivanja, a 20% se vezuje za α1 – kiseli glikoprotein. Takođe su studije o vezivanju melfalana otkrile postojanje ireverzibilne komponente koja se pripisuje alkilirajućoj reakciji sa proteinima plazme.

Nakon dvominutne infuzije u dozama od 5 do 23 mg/m2 površine tela (približno 0,1 do 0,6 mg/kg telesne mase) kod 10 pacijenata sa kancerom jajnika ili multiplim mijelomom, srednji volumeni distribucije u ravnotežnom stanju i centralnom kompartmentu iznosili su 29,1 ± 13,6, odnosno 12,2 ± 6,5 litara.

Kod 28 pacijenata sa različitim malignim oboljenjima kojima su date doze između 70 i 200 mg/m2 površine tela u vidu infuzije koja je trajala od 2 do 20 minuta, srednje vrednosti distribucije u ravnotežnom stanju i centralnom kompartmentu iznosile su 40,2 ± 18,3, odnosno 18,2 ± 11,7 litara.

Nakon hipertermijske (39°C) perfuzije donjih ekstremiteta melfalanom u dozi od 1,75 mg/kg telesne mase kod 11 pacijenata sa drugom tumorskom bolešću (uznapredovali maligni melanom), srednji volumen distribucije u ravnotežnom stanju i centralnom kompartmentu iznosili su 2,87 ± 0,8, odnosno 1,01 ± 0,28 litara.

Melfalan pokazuje ograničenu penetraciju kroz krvno-moždanu barijeru. Nekoliko istraživača je uzelo uzorke likvora i u njima nije pronašlo merljivu količinu leka. Niske koncentracije (~10% koncentracije u plazmi) su identifikovane u pojedinačnoj studiji primene visokih doza kod dece.

Biotransformacija

In vivo i in vitro podaci ukazuju na to da je glavna determinanta poluvremena eliminacije leka kod ljudi spontana razgradnja, a ne metabolizam.

Eliminacija

Kod 13 pacijenata koji su uneli melfalan oralnim putem u dozi od 0,6 mg/kg telesne mase, srednje terminalno poluvreme eliminacije iz plazme bilo je 90 ± 57 minuta, a 11% leka je tokom 24 časa bilo prisutno u urinu.

Kod 8 pacijenata kojima je data jedna doza bolusa između 0,5 i 0,6 mg/kg telesne mase, prijavljeno je početno i terminalno poluvreme eliminacije jedinjenja od 7,7 ± 3,3 minuta, odnosno 108 ± 20,8 minuta. Nakon injekcije melfalana, u plazmi pacijenata detektovani su monohidroksimelfalan i dihidroksimelfalan, koji su dostigli najviše vrednosti nakon približno 60, odnosno 105 minuta. Slično poluvreme eliminacije od 126 ± 6 minuta uočeno je kada je melfalan dodat serumu pacijenta in vitro (37 °C), što ukazuje na to da spontana razgradnja, a ne metabolizam može da bude glavna determinanta poluvremena eliminacije leka kod ljudi.

Nakon dvominutne infuzije u dozama od 5 do 23 mg/m2 površine tela (približno 0,1 do 0,6 mg/kg telesne mase) kod 10 pacijenata sa kancerom jajnika ili multiplim mijelomom, zbirno početno i terminalno poluvreme eliminacije iznosilo je 8,1 ± 6,6, odnosno 76,9 ± 40,7 minuta. Zabeležena je srednja vrednost klirensa od 342,7 ± 96,8 mL/min.

Kod 15 dece i 11 odraslih kojima je data visoka doza melfalana intravenski (140 mg/m2 površine tela) sa namerno izazivanom diurezom, utvrđene su srednje vrednosti početnog i terminalnog poluvremena eliminacije od 6,5 ± 3,6, odnosno 41,4 ± 16,5 minuta. Kod 28 pacijenata sa različitim malignim oboljenjima kojima su date doze između 70 i 200 mg/m2 površine tela putem infuzije trajanja 2 do 20 minuta, utvrđene su srednje vrednosti početnog i terminalnog poluvremena eliminacije od 8,8 ± 6,6, odnosno 73,1 ± 45,9 minuta. Zabeležena je srednja vrednost klirensa od 564,6 ± 159,1 mL/min.

Nakon hipertermijske (39 °C) perfuzije donjih ekstremiteta u dozi od 1,75 mg/kg telesne mase, zabeležene su srednje vrednosti početnog i terminalnog poluvremena eliminacije od 3,6 ± 1,5,

odnosno 46,5 ± 17,2 minuta kod 11 pacijenata sa kasnim stadijumom malignog melanoma. Zabeležena je srednja vrednost klirensa od 55,0 ± 9,4 mL/min.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Nije utvrđena povezanost između starosti i klirensa melfalana ili terminalnog poluvremena eliminacije melfalana.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može biti smanjen klirens melfalana.

Reproduktivna toksičnost

Melfalan izaziva slabljenje funkcije jajnika kod žena u premenopauzi. Došlo je do amenoreje kod značajnog broja pacijentkinja. Na osnovu izvesnih eksperimenata na životinjama može se zaključiti da melfalan utiče na spermatogenezu. Zato je moguće da melfalan može dovesti do privremenog ili trajnog steriliteta kod muških pacijenata.

Nije proučavan teratogeni potencijal melfalana. Međutim, s obzirom na mutagena svojstva i strukturnu sličnost sa drugim alkilirajućim supstancama sa teratogenim potencijalom, ne može se isključiti rizik od malformacija kod dece pacijenata koji su lečeni melfalanom.

Mutagenost i karcinogenost

Melfalan deluje mutageno u eksperimentima na životinjama. Primećene su promene na hromozomima kod pacijenata koji su lečeni melfalanom.

U eksperimentima na životinjama pokazalo se da melfalan ima karcinogeni potencijal.

Studije plodnosti

Kod miševa, intraperitonealno primenjeni melfalan u dozi od 7,5 mg / kg pokazao je reproduktivne efekte koji se mogu pripisati citotoksičnim efektima u određenim fazama spermatogeneze kod muškaraca i indukovane dominantne letalne mutacije i nasledne translokacije u post-mejotičkim germinativnim ćelijama, posebno u srednjoj i kasnoj fazi spermatogeneze.

Sprovedena je studija za merenje efekata melfalana na reproduktivnu sposobnost ženskih miševa. Jedinke ženskog pola su dobile po jednu intraperitonealnu dozu od 7,5 mg / kg melfalana, a zatim su bile smeštene kod nelečenih mužjaka tokom većeg dela svog reproduktivnog života (najmanje 347 dana posle lečenja).

U prvom intervalu nakon tretmana primećeno je značajno smanjenje veličine legla, praćeno gotovo potpunim oporavkom. Nakon toga primećen je postepeno smanjenje veličine legla.

Istovremeno, primećeno je smanjenje broja produktivnih ženki, što je povezano sa smanjenjem broja malih folikula (videti odeljak 4.6).

Prašak

Povidon (K-vrednost: 10,2 – 13,8);

Hlorovodonična kiselina, razblažena (za podešavanje pH vrednosti)

Rastvarač

Natrijum-citrat, dihidrat Propilenglikol

Etanol 96% Voda za injekcije

Melfalan nije kompatibilan sa infuzionim rastvorima koji sadrže glukozu i preporučuje se da se koristi ISKLJUČIVO 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za injekciju.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: lek upotrebiti odmah nakon rekonstituisanja. Neiskorišćeni ostatak leka nakon rekonstitucije treba odbaciti nakon 30 minuta. Rekonstituisani rastvor se ne sme čuvati u frižideru, jer može doći do taloženja aktivne supstance. Melfalan ima ograničeni rok upotrebe i njegova razgradnja se značajno ubrzava sa porastom temperature.

Rekonstituisan i dodatno razblažen rastvor za infuziju: ukupno vreme od pripreme rastvora do završetka infuzije ne sme biti duže od 90 minuta.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja; čuvati lek u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije i razblaženja videti odeljak 6.3.

Prašak za rastvor za injekciju/infuziju:

Unutrašnje pakovanje je providna staklena bočica (tip I) zatvorena čepom od brombutil gume (obložen Omniflex 3G oblogom) i flip off zatvaračem koji se sastoji od aluminijumskog prstena i narandžaste, poliproilenske mat kapice. Jedna bočica sadrži 50 mg melfalana.

Rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju:

Unutrašnje pakovanje je providna staklena bočica (tip I) zatvorena čepom od brombutil gume i flip off zatvaračem koji se sastoji od aluminijumskog prstena i narandžaste, poliproilenske mat kapice. Jedna bočica sadrži 10 mL rastvarača.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži bočicu sa praškom i bočicu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.

Potrebno je poštovati procedure za pravilno rukovanje citotoksičnim lekovima i odlaganje tih lekova:

• Pružiti instrukcije zaposlenima za rekonstitusanje leka.
• Trudnice ne treba da rukuju lekom.
• Osoblje treba da nosi odgovarajuću zaštitnu odeću sa maskama za lice, zaštitim naočarima i rukavicama prilikom rekonstituisanja preparata.
• Svi predmeti koji se koriste pri primeni ili čišćenju, uključujući i rukavice, potrebno je odložiti u kontejnere za kontaminirani materijal radi sagorevanja na visokoj temperaturi. Otpad u tečnom obliku može se baciti uz velike kolličine vode.

Ukoliko melafan slučajno dođe u kontakt sa očima odmah isperite sredstvom za ispiranje očiju sa natrijum-hloridom ili velikom kolličinom vode i odmah se obratite lekaru. U slučaju kontakta sa kožom, odmah operite problematični predeo sapunom i velikom količinom vode i odmah se obratite lekaru. Prosuti rastvor je potebno odmah obrisati vlažnim ubrusom, koji se zatim mora bezbedno odložiti. Kontaminirana površina se mora oprati velikom količinom vode.

Priprema melfalan praška i rastvarača za rastvor za injekciju/infuziju:

Važno je da i priloženi prašak i rastvarač budu na sobnoj temperaturi (približno 25°C) pre početka rekonstituisanja.

Melfalan treba da se priprema na sobnoj temperaturi (približno 25°C) rekonstituisanjem praška sa priloženim rastvaračem-razblaživačem.

Treba dodati 10 mL rastvarača brzo i odjednom u bočicu sa praškom koristeći sterilnu iglu (iglu veličine 21G ili većeg prečnika treba koristiti za probijanje čepa bočice tokom rekonstitucije, za glatko i efikasno prodiranje, ne prebrzo ili pregrubo, bez uvijanja igle u pravcu normalno na čep) i špric, a odmah zatim energično promućkati (približno 5 minuta), sve dok se ne dobije bistar rastvor bez vidljivih čestica.

Treba imati na umu da se mućkanjem stvara značajna količina malih mehurića vazduha. Ovi mehurići mogu da ostanu prisutni u rastvoru pa je potrebno sačekati još 2 do 3 minuta pre nego što se rastvore, jer je dobijeni rastvor veoma viskozan. To može da oteža procenu bistrine rastvora.

Sa svakom bočicom se mora postupiti na ovaj način. Dobijeni rastvor ima koncentraciju 5 mg/mL anhidrovanog melfalana. Ukoliko se ne poštuje procedura pripreme može doći do nepotpunog rastvaranja melfalana.

Stabilnost melfalan rastvora je ograničena i treba ga pripremiti neposredno pre upotrebe. Sve količine rastvora koje se ne iskoriste nakon 30 minuta treba odložiti uz pridržavanje standardnih smernica za rukovanje citotoksičnim lekovima i odlaganje tih lekova.

Ukoliko se u razblaženim rastvorima za infuziju pojavi vidljivo zamućenje ili kristalizacija, takav lek se mora odložiti.

Eventualne neiskorišćene lekove ili otpadne materijale potrebno je odložiti u skladu sa lokalnim zahtevima za citotoksične lekove.

Lek Melphalan Uni-Chem sadrži aktivnu supstancu koja se zove melfalan. On pripada grupi lekova koji se nazivaju citotoksični lekovi (koji se takođe nazivaju i hemoterapija). Melfalan se koristi za lečenje kancera (raka). Deluje tako što smanjuje broj abnormalnih ćelija koje Vaš organizam proizvodi.

Lek Melphalan Uni-Chem se koristi za lečenje:

• multiplog mijeloma - tip kancera koji se razvija iz ćelija u koštanoj srži koje se nazivaju plazma ćelije. Plazma ćelije pomažu u borbi protiv infekcija i bolesti stvaranjem antitela.
• uznapredovalog kancera jajnika.
• neuroblastoma kod dece- kancer nervnog sistema.
• malignog melanoma - kancer kože.
• sarkoma mekog tkiva - kancer mišića, masti, vezivnog tkiva, krvnih sudova ili drugih tkiva u telu.

Obratite se svom lekaru ukoliko su Vam potrebna dodatna pojašnjenja u vezi navedenih bolesti.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na melfalan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko bolujete od ozbiljnog smanjenja stvaranja krvnih zrnaca u koštanoj srži (teška supresija koštane srži [leukociti < 2000/mm3, trombociti < 50000/mm3]).
• ukoliko ste trudni, posebno tokom prva tri meseca
• ukoliko dojite

U slučaju sumnje, konsultujte se sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite terapiju lekom Melphalan Uni-Chem.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, nemojte primenjivati ovaj lek. Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre primene ovog leka.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Melphalan Uni-Chem:

• ukoliko primate ili ste nedavno primali radioterapiju ili hemioterapiju
• ukoliko imate problema sa bubrezima
• ukoliko ćete primiti vakcinu ili ste nedavno primili vakcinu. To je zato što neke vakcine (kao što su vakcine protiv dečije paralize, malih boginja, zaušaka i rubeola) mogu dovesti do infekcije ukoliko ih primite dok ste pod terapijom lekom Melphalan Uni-Chem.

Melfalan će Vam propisati lekar specijalista koji ima iskustvo u lečenju oboljenja krvi ili kancera.

S obzirom na to da može doći do oštećenja lokalnog tkiva, ne treba ga ubrizgavati direktno u periferne vene.

Melfalan ima jak uticaj na smanjenje količine stvorenih krvnih zrnaca u koštanoj srži i zbog toga Vaš lekar treba pažljivo da prati parametre Vaše krvne slike i da, ukoliko je potrebno, prekine terapiju ukoliko je broj krvnih zrnaca prenizak. Stoga je obavezno da posećujete svog lekara u dogovorenim terminima.

Melfalan, kao i drugi citotoksični lekovi, može izazvati i leukemiju. Rizik od leukemije treba odmeriti u odnosu na moguće terapijske koristi lečenjem melfalanom.

Melfalan može da poveća rizik od razvoja drugih tipova malignih bolesti (tj. sekundarnih solidnih tumora) kod malog broja pacijenata, naročito kada se koristi u kombinaciji sa lenalidomidom, talidomidom i prednizonom. Vaš lekar treba pažljivo da proceni koristi i rizike primene melfalana kada Vam ga propisuje.

Melfalan ima mutageno dejstvo. Muškarcima koji se leče melfalanom se stoga ne savetuje začeće tokom lečenja melfalanom, kao ni 6 meseci nakon toga, a takođe se preporučuje da se pre početka lečenja obrate bankama sperme.

Drugi lekovi i lek Melphalan Uni-Chem

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno ukažite svom lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko uzimate/primate bilo šta od sledećeg:

• vakcine koje sadrže žive organizme (pogledati upozorenja i mere opreza), jer to može dovesti do potencijalno štetnih reakcija kao posledica vakcinacije.
• druge citotoksične medicinske proizvode (hemioterapija).
• nalidiksinska kiselina (antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija urinarnog trakta) zajedno sa visokim dozama melfalana može dovesti do zapaljenja unutrašnje površine creva i izazvati krverenje kod dece.
• ciklosporin (koristi se za sprečavanje odbacivanja organa ili tkiva nakon transplantacije ili za lečenje određenih bolesti kože kao što su psorijaza i ekcem ili za lečenje reumatoidnog artritisa) može dovesti do oštećenja funkcije bubrega.
• kod dece, busulfan (drugi hemioterapijski lek koji se koristi za lečenje određenih tipova malignih bolesti).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lečenje lekom Melphalan Uni-Chem nije preporučljivo tokom trudnoće, jer može dovesti do trajnih oštećenja ploda. Ovo se odnosi i na žene i na muškarce. Međutim, ukoliko je lečenje lekom Melphalan Uni- Chem neophodno, treba zatražiti savet lekara o tome kakv je rizik od neželjenih dejstava po dete.

Dojenje

Nemojte dojiti dok primate lek Melphalan Uni-Chem. Obratite se svom lekaru ili babici za savet pre nego što primite ovaj lek.

Plodnost

Lek Melphalan Uni-Chem može oštetiti spermatozoide ili jajne ćelije. Moraju se preduzeti pouzdane mere kontracepcije dok Vi ili Vaš partner primate ovu injekciju i najmanje 6 meseci nakon toga treba izbegavati trudnoću. Obratite se svom lekaru za savet.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedena istraživanja o uticaju leka Melphalan Uni-Chem na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama. Ovo morate proveriti sa svojim lekarom pre upravljanja vozilima, korišćenja alata ili rukovanja mašinama. Količina alkohola u ovom leku može umanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Melphalan Uni-Chem sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 2,3 mmol (53,5 mg) natrijuma (osnovni sastojak kuhinjske soli) po bočici rastvarača. To odgovara 2,7% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odrasle.

Lek Melphalan Uni-Chem sadrži etanol

Ovaj lek sadrži najviše 424,3 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici rastvarača, što je jednako količini etanola sadržanoj u oko 10,8 mL piva ili 4,2 mL vina po jednoj dozi. Za pacijente zavisne od alkohola, ova količina može biti štetna po zdravlje. Ovo treba uzeti u obzir kod trudnica ili dojilja, dece i visokorizičnih grupa kao što su pacijenti sa oboljenjima jetre ili epilepsijom.

Lek Melphalan Uni-Chem sadrži propilenglikol

Može da izazove simptome slične onima koje izaziva alkohol kao i da poveća verovatnoću pojave neželjenih dejstava.

Nije za primenu kod dece mlađe od 5 godina. Korisite ovaj lek samo ako Vam ga je propisao lekar. Vaš lekar može da zatraži dodatne analize u toku upotrebe ovog leka.

Lek Melphalan Uni-Chem će Vam propisati isključivo lekar specijalista koji ima iskustvo u lečenju oboljenja krvi ili kancera.

Lek Melphalan Uni-Chem se može primeniti:

• kao injekcija/infuzija u venu
• kao perfuzija u određeni deo tela kroz arteriju.

Lek Melphalan Uni-Chem se primenjuje nakon rekonsituisanja sa rastvaračem u zatvorenoj bočici. Dalje razblaživanje treba vršiti isključivo rastvorom za infuziju natrijum-hlorid 0,9%. Lek Melphalan Uni-Chem nije kompatibilan sa rastvorima za infuziju koji sadrže dekstrozu.

Mora se izbegavati curenje krvi iz krvnog suda (ekstravazacija), jer može doći do oštećenja okolnog tkiva. Stoga ga ne treba ubrizgavati direktno u periferne vene. Ukoliko je neophodno, lekar će Vam dati lek Melphalan Uni-Chem preko centralnog venskog katetera.

Vaš lekar će odlučiti koliko leka Melphalan Uni-Chem ćete primiti. Količina leka zavisi od:

• Vaše telesne mase ili površine tela (posebna mera kojom se uzimaju u obzir Vaša težina i konstitucija)
• drugih medicinskih proizvoda koje primate
• Vaše bolesti
• Vaših godina
• toga da li imate probleme sa bubrezima.

Kada primate melfalan, Vaš lekar će redovno vršiti analize krvne slike. Cilj toga je da se proveri broj krvnih zrnaca u krvi. Kao rezultat ovih analiza, lekar Vam ponekad može promeniti dozu.

Rizik za nastanak krvnih ugrušaka (tromboembolijski događaji)

Moguće je da dođe do povećanog rizika od pojave venske tromboembolije (formiranje krvnih ugrušaka koji se nazivaju trombovi u dubokim venama, uglavnom u nogama) i plućne embolije (blokada glavne arterije pluća ili njenih grana krvnim ugruškom koji se odvojio i krvotokom došao u pluća) kada se melfalan koristi u kombinaciji sa drugim lekovima koji mogu da utiču na funkcionisanje Vašeg imunskog sistema (kao što su lenalidomid/talidomid) i drugim lekovima koji mogu da povećaju koristi lečenja melfalanom (kao što su prednizon ili deksametazon).

Vaš lekar će odlučiti koje mere treba da sprovede nakon pažljive procene postojećih faktora rizika kod Vas (kao što su pušenje, povišeni krvni pritisak, visoke vrednosti masnoća u krvi, tromboza u istoriji bolesti).

Primena kod dece i adolescenata

Ne postoje odgovarajući podaci iz prakse za upotrebu ovog leka kod dece. Nije moguća procena doze.

Stariji pacijenti i pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lek Melphalan Uni-Chem se primenjuje u uobičajenoj dozi kod starijih pacijenata. Nema konkretnih iskustava sa ovom starosnom grupom.

Pre nego što počnete lečenje visokim intravenskim dozama, lekar će proveriti Vaše opšte stanje i funkcije organa.

Kod starijih pacijenata, koji su na terapiji velikim dozama ne sme da se primenjuje maksimalna doza melfalana od 200 mg/m², jer je kod ove doze primećen neprihvatljivo visok mortalitet.

Ako imate oštećenje funkcije bubrega, vrednost uree u krvi može privremeno porasti tokom lečenja melfalanom i dovesti do oštećenja koštane srži. Zbog toga će Vaš lekar pažljivo nadgledati vrednost uree u krvi.

Vaš lekar odlučuje o trajanju lečenja.

Ako ste primili više leka Melphalan Uni-Chem nego što bi trebalo:

Lekar će Vam dati lek Melphalan Uni-Chem tako da je mala verovatnoća da ćete primiti preveliku dozu. Ukoliko smatrate da Vam je dato previše leka ili ste propustili dozu, obavestite lekara ili medicinsku sestru. Porazgovarajte sa svojim lekarom ukoliko imate utisak da je dejstvo leka Melphalan Uni-Chem prejako ili preslabo.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog proizvoda, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ukoliko dođe do pojave nekog od sledećih neželjenih dejstava, odmah se obratite svom lekaru:

• alergijske reakcije koje mogu imati sledeće simptome:
• osip, plikove ili koprivnjaču po koži,
• oticanje lica, kapaka ili usana,
• iznenadno otežano disanje ili stezanje u grudima,
• gubitak svesti, kolaps (usled srčanog zastoja),
• znaci povišene telesne temperature ili infekcije (bol u grlu, usnoj duplji ili problemi sa urinarnim traktom),
• bilo kakvo neočekivano krvarenje ili pojava modrica, zamor, vrtoglavice ili kratak dah, jer to može da ukazuje na smanjen broj određenih krvnih ćelija,
• ukoliko se iznenada osećate loše (čak i ukoliko imate normalnu telesnu temperaturu),
• ukoliko dok primite melfalan direktno u ruku ili nogu osećate bolove, ukočenost ili slabost u mišićima i urin Vam je braon ili crvene boje, tamnije boje nego inače.

Razgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko se javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava koja mogu biti povezana sa primenom ovog leka.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja ćelija krvi u krvotoku (crvenih i belih krvnih zrnaca) i trombocita, što vodi do povećanog rizika od infekcije;
• osećaj mučnine ili mučnina, proliv (dijareja), zapaljenje oralne sluzokože pri velikim dozama;
• ulceracije u ustima (afte, oštećenje sluzokože) – pri velikim dozama melfalana;
• opadanje kose pri velikim dozama;
• gubitak mišićne mase, umnožavanje vezivnog tkiva u mišićima, bol u mišićima, povećanje vrednosti enzima kreatinin fosfokinaze u krvi;
• subjektivni i prolazni osećaj topline i/ili peckanja nakon primene velikih doza putem centralnog venskog katetera.

Potrebno je pažljivo pratiti parametre analiza krvi. Pri prvim znacima naglog pogoršanja krvne slike, mora se prekinuti terapija melfalanom. Međutim, krvna slika se može i dalje pogoršavati čak i nakon prekida terapije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• akutna leukemija (kancer krvi) može nastupiti uglavnom nakon dužeg vremena posle završetka terapije i posebno kod starijih pacijenata nakon dugotrajne primene kod kombinovane terapije i radioterapije.
• opadanje kose pri normalnim dozama;
• lokalizovano bolno nakupljanje tečnosti u mišićima koje dovodi do bola i osetljivosti, a ponekad do utrnulosti i slabosti u mišićima (kompartment sindrom);
• povećanje vrednosti uree u krvi u ranim fazama terapije melfalanom kod pacijenata koji imaju oboljenja bubrega;
• privremena i trajna neplodnost sa smanjenjem broja i pokretljivosti spermatozoida u semenoj tečnosti (azospermija);
• prestanak menstrualnog ciklusa (amenoreja).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene broja crvenih krvnih zrnaca usled povećane razgradnje crvenih krvnih zrnaca (hemolitička anemija) koja može dovesti do zamora, povišene telesne temperature, vrtoglavice i pojačanih infekcija;
• alergijske reakcije, kao što su upale tkiva, osipi na koži uključujući pečate i svrab kože kao i ozbiljne alergijske reakcije koje retko nastupaju tokom početnog i naknadnog lečenja sa znakovima oticanja usana, jezika i grla, bola u grudima i stezanja u grudima, koji mogu dovesti do poteškoća u gutanju i disanju. Prijavljeni su slučajevi infarkta povezanog sa ozbiljnim alergijskim reakcijama;
• infekcije pluća (zapaljenje pluća) i oštećenje pluća izazvano promenama u plućnom tkivu (plućna fibroza, uključujući i one sa smrtnim ishodom);
• zapaljenje oralne sluzokože pri normalnim dozama;
• poremećaj funkcije jetre, kao što su zapaljenje jetre i promene u vrednostima enzima i radu jetre (promena boje kože i očiju u žuto);
• okluzije vene jetre nakon terapije velikim dozama.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• odumiranje mišićnog tkiva (nekroza mišića), razgradnja mišića (rabdomioliza) što vodi do mišićne slabosti i utrnulosti;
• kancer koštane srži koji počinje brzo (akutna mijeloidna leukemija) i grupa kancera u kojima nesazrela krvna zrnca u koštanoj srži ne sazrevaju ili ne postaju zdrava krvna zrnca (mijelodisplastični sindromi);
• duboka venska tromboza (stvaranje krvnog ugruška (tromba) u dubokoj veni, pretežno u nogama i plućna embolija (blokada plućne arterije ili njenih ogranaka krvnim ugruškom koji se oslobađa i migrira u pluća).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Melphalan Uni-Chem posle isteka roka upotrebe naznačenog na bočici i na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja; čuvati lek u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.

Lek Melphalan Uni-Chem, rastvor za injekciju/infuziju će pripremiti zdravstveni radnik.

Lek treba iskoristiti odmah nakon pripreme. Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal se mora odložiti u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca je melfalan-hidrohlorid. Jedna bočica praška sadrži 50 mg melfalana u obliku melfalan- hidrohlorida.

Pomoćne supstance su:

Prašak za rastvor za injekciju/infuziju: povidon (K-vrednost: 10,2-13,8); hlorovodonična kiselina, razblažena (za podešavanje pH vrednosti).

Rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju: natrijum-citrat, dihidrat; propilenglikol; etanol 96%; voda za injekcije.

Melfalan, prašak za rastvor za injekciju/infuziju se pre pripreme rekonstituiše pomoću rastvarača i razblažuji prema uputstvu.

Kako izgleda lek Melphalan Uni-Chem i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju. Izgled praška: beo do bledožut liofilizirani prašak. Izgled rastvarača: bistar, bezbojan rastvor.

Prašak za rastvor za injekciju/infuziju:

Unutrašnje pakovanje je providna staklena bočica (tip I) zatvorena čepom od brombutil gume (obložen Omniflex 3G oblogom) i flip off zatvaračem koji se sastoji od aluminijumskog prstena i narandžaste, poliproilenske mat kapice. Jedna bočica sadrži 50 mg melfalana.

Rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju:

Unutrašnje pakovanje je providna staklena bočica (tip I) zatvorena čepom od brombutil gume i flip off zatvaračem koji se sastoji od aluminijumskog prstena i narandžaste, poliproilenske mat kapice. Jedna bočica sadrži 10 mL rastvarača.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži bočicu sa praškom i bočicu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.

Kada se bočica melfalan praška za rastvor za injekciju/infuziju, rekonstituiše sa 10 mL rastvarača, dobijeni rastvor sadrži 5 mg/mL melfalana, bezvodnog.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

UNI-CHEM DOO., Crnotravska 27, Beograd

Proizvođač:

EMCURE PHARMA UK LIMITED, Basepoint Business Centre, 110 Butterfield, Great Marlings, Luton,

Velika Britanija ili

MIAS PHARMA LIMITED, Suite 2, Stafford House, Strand Road, Portmarnock, Co. Dublin, Irska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03939-18-001 od 06.12.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

• Lek Melphalan Uni-Chem je u standardnoj intravenskoj dozi indikovan za terapiju multiplog mijeloma i uznapredovalog kancera jajnika.
• Lek Melphalan Uni-Chem u visokoj intravenskoj dozi, uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze ili bez nje, indikovan je za terapiju multiplog mijeloma i neuroblastoma kod dece.
• Lek Melphalan Uni-Chem primenjen putem regionalne arterijske perfuzije je indikovan za terapiju lokalizovanih malignih melanoma ekstremiteta i lokalizovanih sarkoma mekog tkiva ekstremiteta.

Melfalan se u navedenim indikacijama može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima.

Doziranje i način primene

Tromboembolijski događaji

Pacijenti na terapiji melfalanom u kombinaciji sa lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom, trebalo bi da primaju lekove za profilaksu tromboze najmanje tokom prvih 5 meseci lečenja, posebno ako postoje drugi trombogeni faktori rizika. Odluku o upotrebi lekova za

profilaksu tromboze treba doneti nakon pažljive procene osnovnih faktora rizika (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Neželjena dejstva” u Sažetku karakteristika leka) za svakog pacijenta.

Ako se dogodi tromboembolijski događaj, terapiju treba prekinuti i započeti standardnu antikoagulacionu terapiju. Jednom kada se stanje pacijenta stabilizuje antikoagulacionom terapijom i kada budu izlečene bilo kakve komplikacije trombembolijskih događaja, terapija melfalanom u kombinaciji sa lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom može se nastaviti u prvobitnoj dozi tek nakon procene odnosa rizika i koristi. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulacionom terapijom tokom terapije melfalanom.

Doziranje

Parenteralna primena:

Melfalan treba da propisuju isključivo lekari specijalisti sa iskustvom u lečenju malignih oboljenja.

Pošto melfalan ima mijelosupresivno dejstvo, od ključne važnosti su česte analize krvi tokom terapije. Po potrebi obustaviti primenu leka ili prilagoditi dozu. Melfalan treba da se koristi isključivo uz pažljive hematološke kontrole. U slučaju značajnog pada broja leukocita ili trombocita, treba privremeno prekinuti sa lečenjem (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Lek Melphalan Uni-Chem namenjen je isključivo za intravensku upotrebu i regionalnu arterijsku perfuziju. Melfalan ne treba da se daje u dozama većim od 140 mg/m2 ukoliko se ne vrši očuvanje matičnih ćelija hematopoeze.

Multipli mijelom: Lek Melphalan Uni-Chem se daje u intervalima, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. U mnogim terapijama je uključeno i davanje prednizona.

Kada se koristi kao monoterapija, standardna intravenska doza melfalana je 0,4 mg/kg telesne mase (16 mg/m2 površine tela) uz ponavljanje u odgovarajućim intervalima (npr. jednom u 4 nedelje), pod uslovom da je za vreme tog perioda došlo do obnove broja ćelija periferne krvi.

Kod terapija velikim dozama obično se koriste pojedinačne intravenske doze između 100 i 200 mg/m2 površine tela (približno 2,5 do 5,0 mg/kg telesne mase), međutim, neophodno je očuvanje matičnih ćelija hematopoeze kod doza iznad 140 mg/m2 površine tela. Takođe se preporučuje hidriranje i namerno izazivanje diureze.

Adenokarcinom jajnika: Kada se koristi intravenski kao monoterapija, često se daje doza od 1 mg/kg telesne mase (približno 40 mg/m2 površine tela) na svake 4 nedelje.

Kada se daje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, koriste se intravenske doze od 0,3 do 0,4 mg/kg telesne mase (12 do 16 mg/m2 površine tela) na 4 do 6 nedelja.

Uznapredovali neuroblastom: Doze od 100 do 240 mg/m2 površine tela (ponekad podeljene na tri jednaka dela i date tokom tri uzastopna dana) uz očuvanje matičnih ćelija hematopoeze koriste se ili kao monoterapija ili u kombinaciji sa radioterapijom i/ili drugim citotoksičnim lekovima.

Maligni melanom: Hipertermijska regionalna perfuzija melfalanom se koristi kao pomoćno sredstvo pri hirurškoj intervenciji kod ranog malignog melanoma i kao palijativni način lečenja uznapredovalog, ali lokalizovanog oboljenja. Potrebno je pregledati naučnu literaturu radi detalja o tehnici perfuzije i doziranju. Uobičajen raspon doze za perfuziju gornjih ekstremiteta je 0,6 - 1,0 mg/kg telesne mase, a za perfuziju donjih ekstremiteta 0,8 - 1,5 mg/kg telesne mase.

Sarkom mekog tkiva: Hipertermijska regionalna perfuzija melfalanom koristi se u terapiji svih stadijuma lokalizovanog sarkoma mekog tkiva, obično u kombinaciji sa hirurškom intervencijom. Uobičajeni raspon doze kod perfuzije gornjih ekstremiteta je 0,6 - 1,0 mg/kg telesne mase, a kod donjih ektremiteta 1 - 1,4 mg/kg telesne mase.

Pedijatrijska populacija

Kod dece se vrlo retko indikuje melfalan u uobičajenoj dozi i nije moguće navesti uputstva za doziranje.

Kod dece se za terapiju neuroblastoma koriste injekcije velikih doza melfalana u kombinaciji sa očuvanjem matičnih ćelija hematopoeze i tu se mogu pratiti iste smernice za doziranje na osnovu površine tela koje se primenjuju kod odraslih.

Stariji pacijenti

Iako se melfalan često primenjuje kod starijih pacijenata u uobičajenim dozama, nema konkretnijih informacija o davanju leka ovoj podgrupi pacijenata.

Ograničena su iskustva u davanju velikih doza melfalana pacijentima starije životne dobi. Zato je pre primene velikih doza injekcije melfalana kod starijih pacijenata potrebno pažljivo razmisliti kako bi se osiguralo dobro fukcionisanje leka i organa. Farmakokinetika intravenski primenjenog melfalana nije pokazala korelaciju između starosti i klirensa melfalana ili poluvremena eliminacije melfalana.

Zbog ograničenih podataka nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kod starijih pacijenata koji primaju melfalan intravenski. Preporučuje se da se nastavi sa praksom prilagođavanja doze na osnovu opšteg stanja starijih osoba i stepena mijelosupresije tokom terapije.

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens melfalana, iako varijabilan, može biti slabiji kod oštećenja bubrega.

Kada se injekcija melfalana koristi intravenski u uobičajenoj dozi (16-40 mg/m2 površine tela) preporučuje se da se početna doza smanji za 50%, a naredne doze se određuju u zavisnosti od stepena hematološke supresije.

Kod velikih intravenskih doza melfalana (100 do 240 mg/m2 površine tela), potreba za smanjivanjem doze zavisi od stepena oštećenja funkcije bubrega, od toga da li su matične ćelije hematopoeze obnovljene i od terapijskih potreba. Lek Melphalan Uni-Chem ne treba davati u dozama većim od 140 mg/m2 bez očuvanja matičnih ćelija hematopoeze.

Kao smernica kod lečenja velikim dozama melfalana bez očuvanja matičnih ćelija hematopoeze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (gde je klirens kreatinina 30 do 50 mL/min) uobičajeno je smanjenje doze za 50%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ne treba primenjivati velike doze melfalana (veće od 140 mg/m2) bez očuvanja matičnih ćelija hematopoeze.

Velike doze melfalana uz očuvanje matičnih ćelija hematopoeze uspešno se koriste čak i kod pacijenata na dijalizi sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom. Za detaljnije informacije potrebno je proveriti relevantnu literaturu.

Način primene

Injekcija/Infuzija

Kod intravenske primene preporučuje se sporo ubrizgavanje rastvora melfalana u brzu infuziju kroz sterilni ulaz za injekciju.

Ako direktno ubrizgavanje u tok infuzije nije primenjivo, rastvor melfalana se može primeniti razblažen u infuzionoj kesi.

Melfalan nije kompatibilan sa rastvorima za infuziju koji sadrže glukozu i preporučuje se isključivo upotreba 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida za injekcije. Za uputstva o razblaživanju pre primene videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”.

Kada se dodatno razblaži u rastvoru infuzije, melfalanu opada stabilnost, a sa povećanjem temperature brzo se povećava brzina razgradnje. Kada se melfalan daje putem infuzije pri sobnoj temperaturi od približno 25°C, ukupno vreme od pripreme injekcije do završetka infuzije ne treba da bude duže od 1,5 sati.

Ukoliko se u rekonstituisanim ili razblaženim rastvorima pojavi vidljivo zamućenje ili kristalizacija, takav lek se mora odbaciti.

Treba postupati pažljivo da bi se izbegla eventualna ekstravazacija melfalana, a u slučaju lošeg pristupa perifernim venama, treba uzeti u obzir primenu centralne venske linije.

Ukoliko se daje velika doza injekcije melfalana sa ili bez autologne transplantacije koštane srži, preporučuje se davanje putem centralne venske linije.

Kod regionalne arterijske perfuzije treba proučiti literaturu za uputstvo o detaljnoj metodologiji.

Lista pomoćnih supstanci

Prašak

Povidon (K-vrednost: 10,2 – 13,8);

Hlorovodonična kiselina, razblažena (za podešavanje pH vrednosti)

Rastvarač

Natrijum-citrat, dihidrat Propilenglikol

Etanol 96% Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Melfalan nije kompatibilan sa infuzionim rastvorima koji sadrže glukozu i preporučuje se da se koristi ISKLJUČIVO 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za injekciju.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: lek upotrebiti odmah nakon rekonstituisanja. Neiskorišćeni ostatak leka nakon rekonstitucije treba odbaciti nakon 30 minuta. Rekonstituisani rastvor se ne sme čuvati u frižideru, jer može doći do taloženja aktivne supstance. Melfalan ima ograničeni rok upotrebe i njegova razgradnja se značajno ubrzava sa porastom temperature.

Rekonstituisan i dodatno razblažen rastvor za infuziju: ukupno vreme od pripreme rastvora do završetka infuzije ne sme biti duže od 90 minuta.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja; čuvati lek u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije i razblaženja videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju/infuziju:

Unutrašnje pakovanje je providna staklena bočica (tip I) zatvorena čepom od brombutil gume (obložen Omniflex 3G oblogom) i flip off zatvaračem koji se sastoji od aluminijumskog prstena i narandžaste, poliproilenske mat kapice. Jedna bočica sadrži 50 mg melfalana.

Rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju:

Unutrašnje pakovanje je providna staklena bočica (tip I) zatvorena čepom od brombutil gume i flip off zatvaračem koji se sastoji od aluminijumskog prstena i narandžaste, poliproilenske mat kapice. Jedna bočica sadrži 10 mL rastvarača.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži bočicu sa praškom i bočicu sa rastvaračem i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Potrebno je poštovati procedure za pravilno rukovanje citotoksičnim lekovima i odlaganje tih lekova:

• Pružiti instrukcije zaposlenima za rekonstitusanje leka.
• Trudnice ne treba da rukuju lekom.
• Osoblje treba da nosi odgovarajuću zaštitnu odeću sa maskama za lice, zaštitim naočarima i rukavicama prilikom rekonstituisanja preparata.
• Svi predmeti koji se koriste pri primeni ili čišćenju, uključujući i rukavice, potrebno je odložiti u kontejnere za kontaminirani materijal radi sagorevanja na visokoj temperaturi. Otpad u tečnom obliku može se baciti uz velike kolličine vode.

Ukoliko melafan slučajno dođe u kontakt sa očima odmah isperite sredstvom za ispiranje očiju sa natrijum- hloridom ili velikom kolličinom vode i odmah se obratite lekaru. U slučaju kontakta sa kožom, odmah operite problematični predeo sapunom i velikom količinom vode i odmah se obratite lekaru. Prosuti rastvor je potebno odmah obrisati vlažnim ubrusom, koji se zatim mora bezbedno odložiti. Kontaminirana površina se mora oprati velikom količinom vode.

Priprema melfalan praška i rastvarača za rastvor za injekciju/infuziju:

Važno je da i priloženi prašak i rastvarač budu na sobnoj temperaturi (približno 25°C) pre početka rekonstituisanja.

Melfalan treba da se priprema na sobnoj temperaturi (približno 25°C) rekonstituisanjem praška sa priloženim rastvaračem-razblaživačem.

Treba dodati 10 mL rastvarača brzo i odjednom u bočicu sa praškom koristeći sterilnu iglu (iglu veličine 21G ili većeg prečnika treba koristiti za probijanje čepa bočice tokom rekonstitucije, za glatko i efikasno prodiranje, ne prebrzo ili pregrubo, bez uvijanja igle u pravcu normalno na čep) i špric, a odmah zatim energično promućkati (približno 5 minuta), sve dok se ne dobije bistar rastvor bez vidljivih čestica.

Treba imati na umu da se mućkanjem stvara značajna količina malih mehurića vazduha. Ovi mehurići mogu da ostanu prisutni u rastvoru pa je potrebno sačekati još 2 do 3 minuta pre nego što se rastvore, jer je dobijeni rastvor veoma viskozan. To može da oteža procenu bistrine rastvora.

Sa svakom bočicom se mora postupiti na ovaj način. Dobijeni rastvor ima koncentraciju 5 mg/mL anhidrovanog melfalana. Ukoliko se ne poštuje procedura pripreme može doći do nepotpunog rastvaranja melfalana.

Stabilnost melfalan rastvora je ograničena i treba ga pripremiti neposredno pre upotrebe. Sve količine rastvora koje se ne iskoriste nakon 30 minuta treba odložiti uz pridržavanje standardnih smernica za rukovanje citotoksičnim lekovima i odlaganje tih lekova.

Ukoliko se u razblaženim rastvorima za infuziju pojavi vidljivo zamućenje ili kristalizacija, takav lek se mora odložiti.

Eventualne neiskorišćene lekove ili otpadne materijale potrebno je odložiti u skladu sa lokalnim zahtevima za citotoksične lekove.