Melaxin 25mg film tableta

Lek Melaxin je indikovan u terapiji velike depresivne epizode kod odraslih osoba.

Doziranje

Preporučena doza je 25 mg jednom dnevno. Uzima se oralno pre spavanja. Ukoliko ne dođe do poboljšanja simptoma posle dve nedelje terapije, doza leka se može povećati na 50 mg jednom dnevno, tj. dve tablete od 25 mg, uzete zajedno pre spavanja.

Prilikom donošenja odluke o povećanju doze leka mora se uzeti u obzir povećan rizik od povećanja vrednosti transaminaza.

Svako povećanje doze na 50 mg trebalo bi izvršiti na osnovu individualne procene odnosa koristi/rizika po pacijenta uz strogo praćenje vrednosti funkcionalnih testova jetre.

Funkcionalne testove jetre treba sprovesti kod svih pacijenata pre početka terapije. Terapiju ne treba započinjati ukoliko vrednost transaminaza 3 puta prelazi gornju granicu referentnih vrednosti (videti odeljke 4.3 i 4.4). Tokom terapije, funkcionalne testove jetre treba sprovoditi periodično nakon 3.nedelje, 6.nedelje (kraj akutne faze), 12.nedelje i 24.nedelje (kraj faze održavanja), a zatim kada je to klinički indikovano (videti odeljak 4.4). Terapiju treba prekinuti ukoliko vrednost transaminaza 3 puta prelazi gornju granicu referentnih vrednosti (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pri povećanju doze leka treba ponovo sprovesti funkcionalne testove jetre sa istom učestalošću kao i pri započinjanju terapije.

Trajanje terapije

Pacijente koji boluju od depresije treba lečiti dovoljno dugo, najmanje 6 meseci, kako bi se osiguralo da su se simptomi bolesti povukli.

Prelazak sa SSRI/SNRI antidepresiva na agomelatin

Pacijenti mogu osetiti simptome obustave nakon prestanka uzimanja SSRI/SNRI antidepresiva.

Trebalo bi konsultovati odgovarajući Sažetak karakteristika leka SSRI/SNRI o načinu obustave leka, kako bi se ovi simptomi izbegli. Terapija agomelatinom može biti započeta odmah tokom postepenog smanjenja doze

SSRI/SNRI (videti odeljak 5.1)

Obustava terapije

Nije potrebno postepeno smanjivati dozu pri obustavljanju terapije agomelatinom. Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbednost agomelatina (25 do 50 mg/dan) ustanovljena je kod starijih pacijenata sa depresijom ispod 75 godina. Dejstvo nije zabeleženo kod pacijenata starijih od 75 godina. Zbog toga agomelatin ne bi trebalo da koriste pacijenti u toj starosnoj grupi (videti odeljke 4.4 i 5.1). Nije potrebno prilagođavati dozu leka samo na osnovu starosti pacijenta (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu uočene značajne izmene u farmakokinetičkim parametrima agomelatina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, dostupni su samo ograničeni klinički podaci o primeni agomelatina kod pacijenata sa velikim depresivnim epizodama i teškim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Zbog toga je potreban oprez pri propisivanju leka Melaxin ovoj grupi pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Agomelatin je kontraidikovan za primenu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene agomelatina u terapiji velike depresivne epizode kod dece uzrasta 2 godine i starijih nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 4.4).

Nema relevantnih podataka o upotrebi agomelatina kod dece, u periodu od rođenja do 2. godine života, u terapiji velike depresivne epizode.

Način primene

Za oralnu primenu.

Lek Melaxin se može uzimati sa ili bez hrane.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Oštećenje funkcije jetre (npr. ciroza ili aktivno oboljenje jetre) ili povećanje vrednosti transaminaza više od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentne vrednosti (videti odeljke 4.2 i 4.4).
• Istovremena primena jakih inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin) (videti odeljak 4.5).

Praćenje funkcije jetre

Slučajevi oštećenja jetre, uključujući hepatičku insuficijenciju (bilo je zabeleženo nekoliko slučajeva sa smrtnim ishodom ili transplantacijom jetre kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak oštećenja jetre), povećanje vrednosti enzima jetre za više od 10 puta u odnosu na referentne vrednosti, hepatitis i žutica su bili prijavljeni kod pacijenata lečenih agomelatinom, tokom postmarketinškog praćenja (videti odeljak 4.8). Većina ovih slučajeva se javila tokom prvih meseci terapije. Oštećenje jetre je uglavnom bilo

hepatocelularno sa vrednostima serumskih transaminaza koje su se obično vraćale na normalne vrednosti nakon prekida terapije agomelatinom.

Potreban je oprez pre započinjanja terapije i pažljiv medicinski nadzor tokom terapije kod svih pacijenata, posebno ukoliko su prisutni faktori rizika za nastanak oštećenja jetre ili ako se istovremeno primenjuju lekovi koji su povezani sa rizikom od nastanka oštećenja jetre.

Pre započinjanja terapije

Terapiju lekom Melaxin treba započeti nakon pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika po pacijenta sa faktorima rizika za oštećenje jetre, kao što su, npr:

• gojaznost/prekomerna telesna masa/masna jetra koja nije uzrokovana alkoholizmom, dijabetes
• poremećaj vezan za konzumiranje alkohola i/ili prekomerna konzumacija alkohola,

kao i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove povezane sa rizikom od nastanka oštećenja jetre.

Kod svih pacijenata pre početka terapije treba sprovesti osnovne funkcionalne testove jetre i terapiju ne treba započinjati kod pacijenata kod kojih su vrednost ALT i/ili AST 3 puta veće od gornje granice referentnih vrednosti (videti odeljak 4.3).

Potreban je oprez kada se agomelatin primenjuje kod pacijenata kod kojih su vrednosti transaminaza bile povećane pre započinjanja terapije (˃ od gornje granice referentnih vrednosti i ≤ 3 puta od gornje granice referentnih vrednosti).

Tokom terapije

Terapiju lekom Melaxin treba prekinuti odmah ukoliko:

• se kod pacijenta pojave simptomi ili znakovi potencijalnog oštećenja jetre (urin tamne boje, svetla stolica, žuta prebojenost kože/očiju, bol u predelu gornje gornje desne strane abdomena, pojava upornog i neobjašnjivog umora),
• se vrednosti serumskih transaminaza povećaju za više od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti.

Nakon prekida terapije lekom Melaxin, funkcionalne testove jetre treba redovno ponavljati sve dok se vrednosti transaminaza u serumu ne vrate u opseg referentnih vrednosti.

Primena u pedijatrijskoj populaciji

Primena leka Melaxin se ne preporučuje za terapiju depresije kod pacijenata mlađih od 18 godina, budući da bezbednost i efikasnost agomelatina nije utvrđena u ovoj starosnoj grupi. U kliničkim ispitivanjima, pri primeni drugih antidepresiva kod dece i adolescenata, primećen je veći broj slučajeva suicidalnog ponašanja (pokušaj samoubistva ili suicidalne misli), kao i neprijateljskog ponašanja (uglavnom agresije, suprostavljanja i besa), u odnosu na one pacijente koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.2).

Primena kod starijih pacijenata

Nema dokumentovanih podataka o uticaju leka na pacijente ≥ 75 godina, zbog čega se primena agomelatina ne preporučuje u ovoj starosnoj grupi (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Primena kod starijih pacijenata sa demencijom

Lek Melaxin ne treba primenjivati u terapiji velike depresivne epizode kod starijih pacijenata sa demencijom, budući da efikasnost i bezbednost agomelatina kod ovih pacijenata nisu dokazane.

Bipolarni poremećaj/ manija / hipomanija

Lek Melaxin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, manijom ili hipomanijom u anamnezi i potrebno je prekinuti terapiju ukoliko pacijent razvije simptome manije (videti odeljak 4.8).

Suicid / suicidne misli

Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidnih misli, samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik postoji dok ne dođe do značajne remisije bolesti. S obzirom da do poboljšanje ne mora da bude vidljivo tokom prvih nedelja terapije ili duže, potrebno je pacijente pažljivo pratiti dok do ovog poboljšanja dođe. Opšte kliničko iskustvo govori o tome da se rizik od suicida može povećati u ranijim fazama oporavka.

Za pacijente sa događajima povezanim sa suicidom u anamnezi ili pacijente sa značajnim stepenom suicidnih ideacija pre započinjanja terapije je poznato da su u većem riziku od pojave suicidnih misli i pokušaja suicida, i potrebno ih je pažljivo pratiti tokom terapije. Meta analizom placebo kontrolisanih, kliničkih ispitivanja u kojima je ispitivana primena antidepresiva kod odraslih pacijenata mlađih od 25 godina sa psihijatrijskim poremećajima, pokazano je povećanje rizika od pojave suicidnog ponašanja kod pacijenata koji su lečeni antidepresivima u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Pažljiv nadzor pacijenata, a posebno onih koji su izloženi velikom riziku, je potreban tokom terapije, a naročito tokom započinjanja terapije i tokom promene doze leka. Potrebno je upozoriti pacijente (kao i negovatelje pacijenata) da je neophodno da prate bilo koja klinička pogoršanja, suicidno ponašanje ili misli, kao i neuobičajene promene u ponašanju i da odmah potraže medicinski savet ukoliko ovakvi simptomi postoje.

Istovremena primena sa CYP1A2 inhibitorima (videti odeljke 4.3 i 4.5)

Potreban je oprez kada se lek Melaxin propisuje sa umerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. propranololom, enoksacinom), čija primena može rezultovati povećanoj izloženosti agomelatinu.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Lek Melaxin sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Potencijalne interakcije koje utiču na agomelatin

Agomelatin se najvećim delom metaboliše preko citohroma P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i CYP2C9/19 (10%). Lekovi koji stupaju u interakciju sa ovim izoenzimima mogu smanjiti ili povećati bioraspoloživost agomelatina.

Fluvoksamin, potentni inhibitor CYP1A2 i umereni inhibitor CYP2C9 značajno inhibira metabolizam agomelatina što rezultuje 60 puta (opseg od 12-412) povećanom izloženošću agomelatinu. Posledično, kontraindikovana je istovremena primena leka Melaxin sa potentnim inhibitorima CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin).

Istovremena primena agomelatina i estrogena (umereni inhibitori CYP1A2) dovodi do višestruko povećane izloženosti agomelatinu. Iako nije bilo značajnih bezbednosnih signala kod 800 pacijenata lečenih ovom kombinacijom lekova, potreban je oprez kada se agomelatin propisuje zajedno sa drugim umerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. propranolol, enoksacin), dok se ne stekne više kliničkog iskustva (videti odeljak 4.4).

Rifampicin, induktor sva tri izoenzima uključena u metabolizam agomelatina, može smanjiti bioraspoloživost agomelatina.

Pušenje indukuje CYP1A2 i smanjuje bioraspoloživost agomelatina, naročito kod teških pušača (≥ 15 cigareta dnevno) (videti odeljak 5.2).

Potencijal agomelatina da utiče na druge lekove

In vivo, agomelatin ne indukuje CYP450 izoenzime. Agomelatin ne inhibira ni izoenzim CYP1A2 in vivo, ni druge CYP450 izoenzime in vitro. Stoga, agomelatin neće izmeniti izloženost lekovima koji se metabolišu putem CYP450.

Ostali lekovi

Tokom faze I kliničkih ispitivanja nisu uočeni dokazi o farmakokinetičkim ili farmakodinamskim interakcijama sa drugim lekovima koji bi mogli da se propisuju sa lekom Melaxin u ciljnoj populaciji pacijenata: benzodiazepinima, litijumom, paroksetinom, flukonazolom i teofilinom.

Alkohol

Ne preporučuje se kombinovanje alkohola i leka Melaxin.

Elektrokonvulzivna terapija (ECT)

Ne postoje iskustva sa istovremenom primenom agomelatina i ECT. Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale prokonvulzivna svojstva (videti odeljak 5.3). Stoga, ne očekuju se kliničke posledice kod istovremene primene ECT i leka Melaxin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo na odraslima.

Trudnoća

Nema podataka ili su dostupni ograničeni podaci (manje od 300 trudnoća) o primeni agomelatina u periodu trudnoće. Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, sazrevanje ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Melaxin tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se agomelatin ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko žena koje doje. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama pokazuju da se agomelatin/metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Potrebno je doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju agomelatinom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

Plodnost

Ispitivanja reproduktivne sposobnosti na pacovima i kunićima nisu pokazala uticaj agomelatina na plodnost (videti odeljak 5.3).

Agomelatin može uticati na psihofizičke sposobnosti.

Uzimajući u obzir da su vrtoglavica i somnolencija česta neželjena dejstva, potrebno je upozoriti pacijente da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene neželjene reakcije su obično bile blagog do umerenog intenziteta i javljale su se tokom prve dve nedelje terapije.

Najčešće neželjene reakcije bile su glavobolja, mučnina i vrtoglavica.

Ove neželjena dejstva su uglavnom bila prolaznog karaktera i generalno nisu vodile prestanku terapije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela u nastavku daje prikaz neželjenih reakcija zabeleženih u placebo kontrolisanim i kliničkim ispitivanjima sa aktivnom kontrolom.

Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti javljanja:: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Učestalosti nisu korigovane prema primeni placeba.

*Učestalost je procenjena na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja neželjenih događaja iz spontanog prijavljivanja

(1) Izuzetno su zabeleženi malobrojni slučajevi sa smrtnim ishodom ili transplantacijom jetre kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak oštećenja jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Postoji ograničeno iskustvo sa predoziranjem agomelatinom. Iskustva sa predoziranjem agomelatina ukazuju da su prijavljivani epigastralgija, somnolencija, umor, agitacija, anksioznost, napetost, vrtoglavica, cijanoza ili opšta slabost.

Jedna osoba koja je uzela dozu od 2450 mg agomelatina, spontano se oporavila bez kardiovaskularnih i bioloških poremećaja.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za agomelatin. Terapija prilikom predoziranja se sastoji u lečenju kliničkih simptoma i rutinskom praćenju pacijenta. Preporučuje se medicinski nadzor u specijalizovanim ustanovama.

Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici, ostali antidepresivi

ATC šifra: N06AX22 Mehanizam dejstva

Agomelatin je melatonergički agonist (MT1 i MT2 receptora) i 5-HT2C antagonist. Studije vezivanja ukazuju da agomelatin nema dejstva na preuzimanje monoamina i nema afinitet za α, -β -adrenergičke, histaminergičke, holinergičke, dopaminergičke i benzodiazepinske receptore.

Agomelatin resinhronizuje cirkadijani ritam na životinjskim modelima sa poremećenim cirkadijanim ritmom. Agomelatin povećava oslobađanje noradrenalina i dopamina, posebno u frontalnom korteksu i nema uticaj na ekstracelularne vrednosti serotonina.

Farmakodinamsko dejstvo

Agomelatin je pokazao dejstvo slično antidepresivima na životinjskim modelima sa depresijom (test naučene bespomoćnosti, test očajanja (engl. despair test), hronični blagi stres), kao i na modelima sa desinhronizovanim cirkadijalnim ritmom i modelima povezanim sa stresom i anksioznošću.

Kod ljudi, agomelatin je pokazao svojstva pozitivnog menjanja faza; indukuje uznapredovalu fazu spavanja, snižava telesnu temperaturu i početak dejstva melatonina.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost agomelatina u terapiji velike depresivne epizode ispitivane su u kliničkom programu koji je uključivao 7900 pacijenata na terapiji agomelatinom.

Deset placebo kontrolisanih ispitivanja je sprovedeno kako bi se ispitala efikasnost kratkotrajne primene agomelatina u terapiji velike depresivne epizode kod odraslih, sa fiksnom dozom i/ili titracijom doze. Na kraju terapije (nakon 6 ili 8 nedelja), prikazana je značajna efikasnost agomelatina u dozi od 25-50 mg, u 6 od 10 kratkotrajnih, dvostruko-slepih, placebo-kontrolisanih ispitivanja. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio promena HAMD-17 skora u odnosu na početnu vrednost. Agomelatin nije pokazao različito dejstvo u odnosu na placebo u dva ispitivanja, gde je aktivna kontrola, paroksetin ili fluoksetin, pokazala osetljivost na test. Agomelatin nije direktno poređen sa paroksetinom i fluoksetinom pošto su ovi komparatori dodati da bi se osigurala osetljivost testa u izvedenim ispitivanjima. U druga dva ispitivanja, nije bilo moguće izvući bilo kakve zaključke zato što aktivne kontrole, paroksetin i fluoksetin, nisu uspele da pokažu razliku u odnosu na placebo. Međutim, u ovim ispitivanjima nije bilo dozvoljeno povećavanje početne doze agomelatina, paroksetina, ni fluoksetina, čak iako odgovor nije bio adekvatan.

Efikasnost leka je primećena i kod pacijenata sa težim oblikom depresije (početna vrednost HAM-D ≥ 25) u svim pozitivnim placebo kontrolisanim studijama.

Stop odgovora je statistički značajno veća pri primeni agomelatina u odnosu na placebo.

Superiornost (u 2 ispitivanja) ili ne-inferiornost (u 4 ispitivanja) je pokazana u 6 od 7 ispitivanja efikasnosti u heterogenoj populaciji odraslih pacijenata koji boluju od depresije, u odnosu na SSRI/SNRI (sertralin, escitalopram, fluoksetin, venlafaksin ili duloksetin). Antidepresivni efekat je procenjen HAMD-17 skorom, bilo kao primarni ili sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Održavanje antidepresivnog efekta je pokazano u ispitivanju prevencije relapsa. U otvorenoj studiji, pacijenti koji su odgovorili na 8/10 – nedeljnu akutnu terapiju agomelatinom, u dozi od 25-50 mg, jednom dnevno, randomizovani su ili u grupu koja je nastavila da prima agomelatin, u dozi od 25-50 mg, jednom dnevno, ili u grupu koja je primala placebo tokom narednih 6 meseci. U grupi koja je primala agomelatin, u dozi od 25-50 mg, jednom dnevno, pokazana je statistički značajna superiornost u odnosu na grupu koja je primala placebo (p=0,0001), kroz primarni parametar praćenja ishoda, prevenciju relapsa depresije, mereno vremenom do pojave relapsa. Incidenca pojave relapsa tokom 6-mesečnog dvostruko-slepog perioda praćenja pacijenata je bila 22% za grupu koja je primala agomelatin i i 47% za grupu koja je primala placebo.

Agomelatin nema uticaj na dnevnu budnost i memoriju pri primeni kod zdravih dobrovoljaca. Kod pacijenata koji boluju od depresije, terapija agomelatinom, u dozi od 25 mg, produžila je fazu sporotalasnog spavanja, bez modifikacije trajanja REM (engl. Rapid Eye Movement, REM) faze ili vremena do nastupa REM faze. Agomelatin, u dozi od 25 mg, takođe je indukovao skraćenje vremena do početka spavanja pri minimalnoj frekvenci otkucaja srca. Tokom prve nedelje terapije, početak spavanja i kvalitet spavanja su značajno poboljšani, bez pojave dnevne tromosti, kako su procenili pacijenti.

U specifičnom komparativnom ispitivanju seksualne disfunkcije kod pacijenata koji su u remisiji depresije, pokazan je numerički trend (nije statistički značajno) u smanjenju seksualne disfunkcije pri primeni agomelatina u poređenju sa venlafaksinom, prema rezultatima uzbuđenosti ili orgazma mereno Sex Effects skalom (engl. Sex Effects Scale, SEXFX). Zajednička analiza ispitivanja u kojima je korišćena Arizona Sexual Experience skala (engl. Arizona Sexual Experience Scale, ASEX), pokazala je da primena agomelatina nije bila povezana sa pojavom seksualne disfunkcije. Pri primeni agomelatina kod zdravih dobrovoljaca očuvana je seksualna funkcija u poređenju sa primenom paroksetina.

Primena agomelatina u kliničkim ispitivanjima, pokazala je neutralni efekat na srčanu frekvencu i vrednosti krvnog pritiska.

U ispitivanju koje je dizajnirano da proceni simptome prestanka primene leka na osnovu (emgl. Discontinuation Emergent Signs and Symptoms, DESS) kontrolne liste kod pacijenata koji su u remisiji depresije, agomelatin nije indukovao sindrom obustave nakon iznenadnog prekida terapije. Agomelatin nema potencijal za zloupotrebu, kako je izmereno u ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca, specifičnom vizuelnom analognom skalom ili kontrolnom listom (engl. Addiction Research Center Inventory, ARCI) 49. U placebo-kontrolisanom 8-nedeljnom ispitivanju u kojoj je 25-50 mg agomelatina dnevno primenjivano kod starijih pacijenata sa depresijom (≥ 65 godina, N=222, od kojih je 151 dobijalo agomelatin), prikazana je statistički značajna razlika od 2,67 poena u ukupnom HAM-D skoru, koji je bio primarni parametar praćenja ishoda. Analizom stope odgovora (procenat pacijenata) na terapiju, takođe je utvrđeno da agomelatin ima statistički značajnu prednost u odnosu na placebo. Nije primećeno poboljšanje kod veoma starih pacijenata (≥ 75 godina, N=69, od kojih je 48 dobijalo agomelatin). Podnošljivost agomelatina kod starijih pacijenata je bila uporediva sa podnošljivošću agomelatina kod mlađih odraslih osoba.

Specifično, kontrolisano, tronedeljno ispitivanje, sprovedeno je kod pacijenata koji boluju od velike depresivne epizode, čije se stanje nije dovoljno poboljšalo primenom paroksetina (SSRI) ili venlafaksina (SNRI). Kada je terapija promenjena sa ovih antidepresiva na agomelatin, došlo je do pojave simptoma obustave terapije SSRI/SNRI antidepresivima, bilo nakon naglog ili postepenog prekida prethodne terapije. Ovi simptomi obustave terapije mogu biti pomešani sa odsustvom ranih efekata terapije agomelatinom.

Procenat pacijenata sa najmanje jednim simptomom obustave, nedelju dana nakon prekida terapije SSRI/SNRI, bio je manji u grupi kod koje je terapija postepeno obustavljana tokom dužeg perioda (postepeno smanjenje prethodne terapije SSRI/SNRI tokom 2 nedelje) nego u grupi kod koje je terapija postepeno obustavljana tokom kraćeg perioda (postepeno smanjenje prethodne terapije SSRI/SNRI tokom 1 nedelje) i u grupi kod koje je terapija naglo promenjena (nagla obustava terapije): 56,1%, 62,6% i 79,8%, tim redom.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja agomelatina u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji velike depresivne epizode (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija i bioraspoloživost

Agomelatin se brzo i dobro (≥ 80%) resorbuje nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost je mala (<5% oralne terapijske doze) i interindividualna varijabilnost je značajna. Bioraspoloživost je veća kod žena u odnosu na muškarce. Bioraspoloživost se povećava primenom oralnih kontraceptiva, a smanjuje konzumiranjem duvana (pušenjem). Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže nakon 1 do 2 sata.

U terapijskom opsegu doza, sistemska izloženost agomelatinu se proporcionalno povećava sa dozom. Pri primeni većih doza, pojavljuju se efekti saturacije pri prvom prolazu.

Uzimanje hrane (standardni obrok ili obrok bogat mastima) ne utiče na bioraspoloživost leka, kao ni brzinu njegove resorpcije. Varijabilnost se povećava sa konzumiranjem hrane sa velikim sadržajem masti.

Distribucija

Volumen distribucije u stanju ravnoteže je oko 35 L, a vezivanje za proteine plazme je 95% bez obzira na koncentraciju i ne menja se u odnosu na godine starosti, niti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, međutim, slobodna frakcija leka se udvostručuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Biotransformacija

Nakon oralne primene leka, agomelatin se brzo metaboliše i to najviše putem hepatičkog izoenzima CYP1A2; dok su CYP2C9 i CYP2C19 izoenzimi takođe uključeni, ali sa malim udelom.

Glavni metaboliti, hidroksilovani i demetilovani agomelatin, nisu aktivni i brzo se konjuguju i eliminišu putem urina.

Eliminacija

Eliminacija je brza, srednje poluvreme eliminacije u plazmi je između 1 i 2 sata, a klirens je veliki (oko 1100 mL/min) i u suštini metabolički.

Izlučivanje se uglavnom odvija putem urina (80%) i u obliku metabolita, dok je zastupljenost nepromenjene aktivne supstance u urinu zanemarljiva.

Nakon ponovljene primene leka, kinetika nije izmenjena.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu uočene relevantne izmene u farmakokinetičkim parametrima kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8, pojedinačna doza od 25 mg), međutim, preporučuje se oprez pri primeni leka kod pacijenata sa teškim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega, s obzirom da postoje samo ograničeni klinički podaci o primeni leka u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

U specifičnom ispitivanju koje je uključivalo cirotične pacijente sa hroničnim blagim (Child-Pugh tip A) ili umerenim (Child-Pugh tip B) oštećenjem funkcije jetre, izloženost agomelatinu, u dozi od 25 mg, je bila značajno povećana (70 i 140 puta, tim redom), u poređenju sa odgovarajućim dobrovoljcima (godine starosti, telesna masa i pušačke navike) koji nemaju insuficijenciju jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Stariji pacijenti

U farmakokinetičkoj studiji na starijim pacijentima (≥ 65 godina), pokazano je da su pri dozi od 25 mg srednja vrednost PIK i srednja vrednost Cmax bile približno 4, odnosno 13 puta veće za pacijente ≥ 75 godina u poređenju sa pacijentima < 75 godina. Ukupan broj pacijenata koji su primali dozu od 50 mg je bio premali da bi se izveli zaključci. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Etničke grupe

Nema podataka o uticaju rase na farmakokinetiku agomelatina.

Nakon primene pojedinačne i ponovljenih velikih doza, primećeni su sedativni efekti kod miševa, pacova i majmuna.

Kod glodara, uočena je značajna indukcija CYP2B, kao i umerena indukcija CYP1A i CYP3A pri primeni doze od 125 mg/kg/dan, dok je kod majmuna uočena blaga indukcija za CYP2B i CYP3A pri primeni doze od 375 mg/kg/dan. Nije primećena pojava hepatotoksičnosti kod glodara i majmuna u studijama toksičnosti ponovljenih doza.

Agomelatin prolazi kroz placentu u fetuse skotnih pacova.

Reproduktivna ispitivanja sprovedena na pacovima i kunićima nisu pokazala uticaj agomelatina na plodnost, embriofetalni razvoj, kao i na prenatalni i postnatalni razvoj.

Na osnovu velikog broja in vitro i in vivo standardnih testova genotoksičnosti, zaključeno je da agomelatin ne poseduje mutageni ili klastogeni potencijal.

U ispitivanjima karcinogenosti, agomelatin je indukovao povećanje incidence pojave tumora jetre kod pacova i miševa, i to u dozama najmanje 110 puta većim od terapijskih doza. Tumori jetre su najverovatnije povezani sa indukcijom enzima specifičnog za glodare. Povećana frekvencija pojave fibroadenoma dojki koja je primećena kod pacova koji su bili izloženi velikim dozama (60 puta većim od terapijskih doza leka), je ipak, bila u granici kontrole.

Farmakološka ispitivanja bezbednosti primene leka nisu pokazala efekte agomelatina na hERG (engl. human Ether à-go-go Related Gene) ili na akcioni potencijal Purkinjeovih ćelija kod pasa. Agomelatin nije pokazao prokonvulzivna svojstva pri i.p. primeni doze od 128 mg/kg kod miševa i pacova.

Nisu primećena dejstva agomelatina na način ponašanja, vizuelne i reproduktivne funkcije mladih životinja. Primećeno je blago smanjenje telesne mase, što je u vezi sa farmakološkim svojstvima, a nije bilo dozno zavisno, kao i manja dejstva na muški reproduktivni sistem bez oštećenja reproduktivne sposobnosti.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Kalcijum-hidrogenfosfat dihidrat Natrijum-skrobglikolat (tip A) Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga Laktoza, monohidrat Hipromeloza

Gvožđe-oksid žuti (E172) Makrogol 4000 Titanijum-dioksid (E171)

Nije primenljivo.

18 meseci

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PE + kalcijum oksid desikant//AL//PE blister sa 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera (28 film tableta) i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Melaxin sadrži aktivnu supstancu agomelatin. Pripada grupi lekova koji se zovu antidepresivi. Lek Melaxin Vam je propisan za lečenje depresije.

Lek Melaxin se primenjuje kod odraslih.

Depresija je dugotrajni poremećaj raspoloženja, koji ometa svakodnevni život. Simptomi depresije su različiti od jedne do druge osobe, ali obično uključuju osećaj duboke tuge, osećaj bezvrednosti, gubitak interesovanja za omiljene aktivnosti, poremećaj sna, osećaj usporenosti, osećaj straha, promene u telesnoj masi.

Očekivana korist od uzimanja leka Melaxin je smanjenje i postepeno povlačenje simptoma koji su u vezi sa depresijom.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na agomelatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko Vaša jetra ne radi kako treba (oštećena funkcija jetre).
• ukoliko uzimate fluvoksamin (drugi lek koji se koristi u terapiji depresije) ili ciprofloksacin (antibiotik).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Melaxin. Lek Melaxin neće biti odgovarajući za Vas:

• ukoliko uzimate lekove za koje se zna da utiču na rad jetre. Pitajte Vašeg lekara koji lekovi imaju uticaj na jetru;
• ukoliko ste gojazni ili imate prekomernu telesnu masu, posavetujte se sa Vašim lekarom;
• ukoliko bolujete od šećerne bolesti, posavetujte se sa Vašim lekarom;
• ukoliko imate povećane vrednosti enzima jetre pre početka terapije, Vaš lekar će odlučiti da li je lek Melaxin odgovarajući za Vas;
• ukoliko imate bipolarni poremećaj, ukoliko ste već imali ili imate simptome manije (period prekomerne uzbuđenosti i emotivnosti), obratite se Vašem lekaru pre započinjanja terapije ovim lekom ili nastavka lečenja ovim lekom (videti odeljak 4 ''Moguća neželjena dejstva'');
• ukoliko ste oboleli od demencije (poremećaj sposobnosti pamćenja), Vaš lekar će sprovesti individualnu procenu da li je da li je bezbedno da koristite lek Melaxin.

Tokom terapije lekom Melaxin:

Šta je potrebno da uradite kako biste izbegli potencijalno ozbiljne probleme sa jetrom:

 Vaš lekar će sprovesti laboratorijske testove pre početka lečenja kako bi proverio da li Vaša jetra funkcioniše kako treba. Kod nekih pacijenata može doći do povećanja vrednosti jetrinih enzima u krvi tokom lečenja agomelatinom. Zbog toga testove za praćenje funkcije jetre treba sprovesti u sledećim vremenskim intervalima:

Na osnovu procene rezultata ovih testova, Vaš lekar će odlučiti da li treba da započnete ili nastavite terapiju lekom Melaxin (videti takođe odeljak 3 "Kako se uzima lek Melaxin").

Budite svesni znakova i simptoma koji ukazuju da Vaša jetra ne radi kako treba.

Ukoliko primetite bilo koji od sledećih znakova ili simptoma problema sa jetrom: neuobičajeno taman urin, stolica svetle boje, žuta prebojenost kože/očiju, bol sa gornje desne strane stomaka, neuobičajen umor (naročito povezan sa drugim, prethodno navedenim simptomima), odmah potražite savet lekara koji Vam može savetovati da prestanete da uzimate lek Melaxin.

Dejstvo leka Melaxin nije potvrđeno kod pacijenata starijih od 75 godina. Stoga, pacijenti od 75 godina i stariji ne treba da uzimaju lek Melaxin.

Misli o samoubistvu i pogoršanje depresije

Ukoliko ste depresivni, ponekad ćete imati misli o tome da povredite sebe ili misli o samoubistvu. Ovo se može pojačati na početku primene antidepresiva, s obzirom da ovim lekovima treba vremena da počnu da deluju, obično oko dve nedelje, a nekad i duže.

Veća je verovatnoća da će se kod Vas javiti ovakve misli:

• ukoliko ste ranije imali misli o samopovređivanju ili samoubistvu.
• ukoliko ste mlada odrasla osoba. Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali povećan rizik od samoubilačkog ponašanja kod mladih odraslih ispitanika (mlađih od 25 godina) sa psihijatrijskim poremećajima koji su lečeni antidepresivima.

Ukoliko se kod Vas jave misli o samopovređivanju ili samoubistvu bilo kada tokom lečenja, obratite se Vašem lekaru ili odmah idite u bolnicu.

Možda će Vam biti od pomoći da kažete svom rođaku ili bliskom prijatelju da ste depresivni i zamolite ih da pročitaju ovo Uputstvo. Možete ih zamoliti da Vam kažu, ukoliko misle da se Vaša depresija pogoršala, ili ako su zabrinuti zbog promena u Vašem ponašanju.

Deca i adolescenti

Lek Melaxin nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata (uzrasta ispod 18 godina).

Drugi lekovi i lek Melaxin

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Melaxin se ne sme uzimati istovremeno sa pojedinim lekovima (videti odeljak 2 ''Lek Melaxin ne smete uzimati'') kao što su: fluvoksamin (drugi lek koji se primenjuje u terapiji depresije) ili ciprofloksacin (antibiotik), jer mogu izmeniti očekivanu koncentraciju agomelatina u krvi.

Obavezno recite svom lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova: propranolol (beta-blokator, koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska), enoksacin (antibiotik) i ako pušite više od 15 cigareta dnevno.

Uzimanje leka Melaxin sa alkoholom

Ne savetuje se konzumiranje alkohola dokle god ste na terapiji lekom Melaxin.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Dojenje

Ukoliko dojite ili planirate da dojite, posavetujte se sa Vašim lekarom, obzirom da dojenje treba prekinuti dok ste na terapiji lekom Melaxin.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije lekom Melaxin, mogu se javiti vrtoglavica ili pospanost, što može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Uverite se da su Vaše reakcije normalne pre nego što započnete ove radnje.

Lek Melaxin sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Melaxin je jedna tableta (25 mg) pre spavanja. U nekim slučajevima, Vaš lekar će Vam propisati veću dozu leka (50 mg), npr. dve tablete istovremeno uzete pre spavanja.

Trajanje lečenja

Lek Melaxin počinje da deluje na simptome depresije kod većine pacijenata sa depresijom tokom dve nedelje od početka terapije. Vaš lekar će nastaviti sa primenom leka Melaxin, iako se osećate bolje, kako bi se sprečio ponovno vraćanje stanja depresije.

Depresija se mora lečiti dovoljno dugo, najmanje 6 meseci, da bi se simptomi sa sigurnošću povukli. Nemojte prekidati terapiju ovim lekom bez konsultacije sa Vašim lekarom, čak i ako se osećate bolje.

Način primene

Lek Melaxin je namenjen za oralnu primenu. Potrebno je da progutate celu tabletu sa dovoljno vode. Lek Melaxin se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Praćenje funkcije jetre (videti takođe odeljak 2):

Lekar će Vas uputiti da obavite laboratorijske testove kako bi utvrdio da Vaša jetra ispravno radi, pre početka terapije, a zatim periodično tokom lečenja, obično posle 3. nedelje, 6. nedelje, 12. nedelje i 24 nedelje.

Ukoliko Vaš lekar poveća dozu leka na 50 mg, laboratorijske testove će sprovesti najpre na početku terapije promenjenom dozom leka, a zatim periodično, obično posle treće 3. nedelje, šeste 6. nedelje, 12. nedelje i 24. nedelje.

Nadalje će Vaš lekar sprovoditi testove ukoliko bude smatrao da su neophodni. Ne smete uzimati lek Melaxin ukoliko Vam jetra ne radi kako treba.

Kako preći sa drugih antidepresiva (SSRI/SNRI) na lek Melaxin?

Ako Vaš lekar zameni Vaš prethodni antidepresiv selektivni inhibitor preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitor preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) lekom Melaxin, posavetovaće Vas kako bi trebalo da prestanete da uzimate Vaš prethodni lek kada počinjete da uzimate lek Melaxin.

Tokom nekoliko nedelja možete doživeti simptome povezane sa prestankom lečenja prethodnim lekom, čak i kada je doza Vašeg prethodnog leka postepeno smanjivana.

Simptomi obustave uključuju: vrtoglavicu, obamrlost, poremećaj spavanja, uznemirenost ili anksioznost (teskoba), glavobolju, mučninu, povraćanje i drhtavicu. Ova dejstva su najčešće blaga do umerena i spontano prestaju za nekoliko dana.

Ukoliko se lek Melaxin počne primenjivati tokom postepenog smanjenja doze prethodnog antidepresiva, moguće simptome obustave ne treba pomešati sa odsustvom ranog efekta terapije lekom Melaxina.

Posavetujte se sa svojim lekarom o najboljem načinu prestanka uzimanja prethodnog antidepresiva pre početka terapije lekom Melaxin.

Ako ste uzeli više leka Melaxin nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Melaxin nego što treba, ili ako je na primer dete slučajno uzelo lek, odmah se obratite Vašem lekaru.

Iskustva sa predoziranjem lekom Melaxin su ograničena, ali prijavljeni simptomi uključuju bol u gornjim delovima stomaka, pospanost, umor, razdražljivost, anksioznost (teskoba), napetost, vrtoglavicu, cijanozu (modra prebojenost kože i sluznica) i slabost.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Melaxin

Nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Nastavite sa uzimanjem sledeće doze leka u uobičajeno vreme. Na blisteru su označeni dani u nedelji za doziranje leka, što može da Vam pomogne da se prisetite kada ste uzeli poslednju tabletu leka Melaxin.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Melaxin

Pre prestanka uzimanja ovog leka treba da razgovarate sa Vašim lekarom.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko mislite da je dejstvo leka Melaxin suviše jako ili suviše slabo.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Većina neželjenih dejstava je blaga ili umerena. Obično nastaju tokom prve dve nedelje terapije i obično su prolazna.

Ova neželjena dejstva uključuju:

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja.
• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): vrtoglavica, pospanost (somnolencija), nesanica (insomnija), mučnina, proliv, otežano pražnjenje creva, bol u trbuhu, bol u leđima, umor, anksioznost (teskoba), neuobičajeni snovi, povećanje vrednosti enzima jetre u krvi, povraćanje, povećanje telesne mase.
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): migrena, osećaj trnaca i bockanja u prstima ruku i nogu (parestezija), zamagljen vid, sindrom nemirnih nogu (poremećaj koji se karakteriše nekontrolisanom potrebom za pomeranjem nogu), zujanje u ušima (tinitus), prekomerno znojenje (hiperhidroza), ekcem, svrab, koprivnjača, uznemirenost, razdražljivost, nemir, agresivno ponašanje, noćne more, manija/hipomanija (vidite odeljak 2 "Upozorenja i mere opreza"), misli o samoubistvu ili samoubilačko ponašanje, zbunjenost, smanjenje telesne mase, bol u mišićima.
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): ozbiljne promene na koži (eritematozni osip), edem (oticanje) lica, angioedem (oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koje može uzrokovati otežano disanje ili gutanje), hepatitis (zapaljenje jetre), žutica (žuta prebojenost kože ili beonjača), oslabljena funkcija jetre*, halucinacije (čulne obmane), nemogućnost zadržavanja u mestu (usled fizičkog i mentalnog nemira), nemogućnost potpunog pražnjenja bešike.

*Prijavljeno je nekoliko slučajeva koji su završili transplantacijom jetre ili smrtnim ishodom. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Melaxin posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do“ i blisteru nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je agomelatin. Jedna film tableta sadrži 25 mg agomelatina (u obliku kokristala agomelatin urea).

Pomoćne supstance su:

• Jezgro tablete: laktoza, monohidrat, kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat, natrijum-skrobglikolat (tipA), silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijum-stearat.
• Film obloga: laktoza, monohidrat, hipromeloza, gvožđe-oksid, žuti (E127), makrogol 4000, titanijum- dioksid (E171)

Kako izgleda lek Melaxin i sadržaj pakovanja

Melaxin 25 mg film tablete su tamno žute boje, ovalne, bikonveksne sa utisnutom oznakom „25“ na jednoj strani.

Dimenzije: približno 8,5 mm x 4,5 mm.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PE + kalcijum oksid desikant//Al/PE blister sa 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera (28 film tableta) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ADOC D.O.O. BEOGRAD, Beograd, Milorada Jovanovića 11

Proizvođač

• PLIVA HRVATSKA D.O.O., Prilaz baruna Filipovića 25, Zagreb, Hrvatska
• MERCKLE GMBH, Ludwig- Merckle-Strasse 3, Blaubeuren, Nemačka

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04675-20-002 od 17.03.2023.