Mekinist® 2mg film tableta

Melanom

Trametinib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom za lečenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Trametinib kao monoterapija nije pokazao kliničku aktivnost kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom (videti odeljak 5.1).

Adjuvantno lečenje melanoma

Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom je indikovan za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa melanomom stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom, nakon potpune resekcije.

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća sa BRAF V600 mutacijom.

Lečenje trametinibom treba da započne i prati samo kvalifikovani lekar koji ima iskustva u primeni antitumorskih lekova.

Pre uzimanja trametiniba pacijentima validnim testom mora da bude potvrđena tumorska BRAF V600 mutacija.

Doziranje

Preporučena doza trametiniba, bilo da se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom, iznosi 2 mg jednom dnevno. Preporučena doza dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom iznosi 150 mg dva puta dnevno.

Dužina trajanja lečenja

Preporučuje se da pacijenti nastave lečenje trametinibom sve dok od njega imaju koristi ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti (videti tabelu 2). Kod adjuvantnog lečenja melanoma, pacijente treba lečiti u periodu od 12 meseci, osim ako ne dođe do povratka bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Propuštene doze

Ako pacijent propusti da uzme dozu trametiniba, treba da je uzme samo ako do sledeće doze po rasporedu ima više od 12 sati.

Ako pacijent propusti da uzme dozu dabrafeniba, kada se trametinib primenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom, treba da uzme dozu dabrafeniba samo ako do sledeće doze po rasporedu ima više od 6 sati.

Prilagođavanje doze

Zbog neželjenih reakcija će možda biti potrebno smanjivanje doze, privremen prekid lečenja ili trajni prekid lečenja (videti tabele 1 i 2).

Prilagođavanje doza se ne preporučuje kod neželjenih reakcija u obliku planocelularnog karcinoma kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) ili novonastalog primarnog melanoma (videti Sažetak karakteristika leka za dabrafenib).

Tabela 1: Preporučeno smanjenje doze

Tabela 2: Šema prilagođavanja doze prema stepenu (gradusu) bilo koje neželjene reakcije (izuzev pireksije)

Ako se neželjene reakcije pacijenata uspešno drže pod kontrolom, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza trametiniba ne sme biti veća od 2 mg jednom dnevno.

Pireksija

Ako pacijent ima telesnu temperaturu ≥38°C, lečenje treba privremeno prekinuti (trametinibom kada se on uzima kao monoterapija, odnosno trametinibom i dabrafenibom kada se uzimaju u kombinaciji). U slučaju ponovnog javljanja, lečenje se takođe može privremeno prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primenu oralnih kortikosteroida u slučaju kada antipiretici nisu dovoljni. Pacijente treba pregledati na znake i simptome infekcije, a ako je potrebno lečiti ih u skladu sa lokalnom praksom (videti odeljak 4.4). Ponovnu primenu trametiniba, odnosno trametiniba i dabrafeniba, ako se uzimaju u kombinaciji, treba započeti ako je pacijent bez simptoma najmanje 24 sata ili (1) istom dozom ili (2) dozom smanjenom za jedan dozni nivo, ako se pireksija ponovo javlja i/ili je praćena drugim teškim simptomima uključujući dehidrataciju, hipotenziju ili insuficijenciju bubrega.

Ako se toksičnost povezana sa terapijom pojavi kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom, potrebno je istovremeno za oba leka smanjiti dozu, privremeno ili trajno prekinuti primenu. Izuzeci kada je potrebno prilagođavanje doze samo za jedan od dva leka, navedeni su u daljem tekstu za uveitis, maligne tumore sa RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu (primarno povezano sa dabrafenibom), smanjenje ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED), intersticijalnu bolest pluća (engl. interstitial lung diseas, ILD)/pneumonitis (primarno povezano sa trametinibom).

Izuzeci u prilagođavanju doza (kada se smanjuje doza samo jednog od dva leka) za odabrane neželjene reakcije

Uveitis

Nije potrebno prilagođavanje doze zbog uveitisa sve dok se efikasnom lokalnom terapijom može kontrolisati zapaljenje oka. Ukoliko uveitis ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prestati sa terapijom dabrafenibom dok se zapaljenje oka ne povuče, a potom započeti primenu dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.4).

Maligni tumori sa RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu

Moraju se razmotriti koristi i rizici pre nastavka primene dabrafeniba kod pacijenata sa malignim tumorom

sa RAS mutacijom koji nije zahvatio kožu. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF)/ disfunkcija leve komore

Primenu leka trametinib treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji imaju asimptomatsko, apsolutno smanjenje LVEF za >10% u odnosu na početnu vrednost i ako je ejekciona frakcija ispod donje granice normalnih vrednosti za određenu ustanovu (videti odeljak 4.4). Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se vrednost LVEF vrati na prvobitnu, terapija trametinibom se može ponovo započeti, ali je potrebno da se doza smanji za jedan dozni nivo uz pažljivo praćenje pacijenta (videti odeljak 4.4).

Lečenje trametinibom treba trajno prekinuti kod pacijenata sa disfunkcijom leve komore gradusa 3 ili 4, ili sa klinički značajnim smanjenjem LVEF koje se u toku 4 nedelje ne vrati na prvobitne vrednosti (videti odeljak 4.4).

Okluzija retinalne vene (RVO) i odvajanje pigmetnog epitela retine (RPED)

Ako pacijenti u bilo koje vreme tokom uzimanja trametiniba prijave nove smetnje vida kao što je slabljenje centralnog vida, zamućen vid ili gubitak vida, preporučuje se hitna procena oftalmološkog stanja. Pacijentima kojima je dijagnostikovana RVO, lečenje trametinibom treba trajno prekinuti, bez obzira da li ga primaju kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom.

Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se pacijentu dijagnostikuje RPED, pratiti šemu prilagođavanja doze trametiniba iz tabele 3 (videti odeljak 4.4).

Tabela 3: Preporučeno prilagođavanje doze trametiniba za RPED

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Primena trametiniba se mora prekinuti kod pacijenata kod kojih se sumnja na ILD ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima koji uključuju kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, sve dok se klinički ne ispita. Primena trametiniba se mora trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih je dijagnostikovan ILD ili pneumonitis povezan sa terapijom. U slučajevima ILD ili pneumonitisa, prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenta sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Nema podataka o primeni trametiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega; stoga, ne može se utvrditi moguća potreba za prilagođavanjem početne doze. Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Podaci dostupni iz kliničke farmakološke studije ukazuju na ograničen uticaj umerenog do teškog oštećenja funkcije jetre na izloženost trametinibu (videti odeljak 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom.

Pacijenti koji nisu bele rase

Bezbednost i efikasnost trametiniba nisu utvrđene kod pacijenata koji nisu bele rase. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starosti >65 godina nije potrebno prilagođavanje početne doze. Može biti potrebno češće prilagođavanje doze (videti tabele 1 i 2 iznad) kod pacijenata starosti >65 (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost trametiniba kod dece i adolescenata (<18 godina) nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Ispitivanja sprovedena na juvenilnim životinjama pokazala su neželjena dejstva trametiniba koja nisu primećena kod odraslih životinja (videti odeljak 5.3).

Način primene

Trametinib treba uzeti oralno sa punom čašom vode. Tablete se ne smeju žvakati ni lomiti i treba ih uzeti bez hrane i to najmanje 1 sat pre ili 2 sata nakon jela.

Preporučuje se da se doza trametiniba uzima u približno isto vreme svakoga dana. Kada se trametinib i dabrafenibprimenjuju u kombinaciji, dozu trametiniba treba uzeti jednom dnevno, u isto vreme svakoga dana, i to ili sa jutarnjom ili sa večernjom dozom dabrafeniba.

Ako pacijent povrati nakon uzimanja trametiniba, ne treba ponovo da uzme dozu leka već treba da uzme sledeću dozu prema rasporedu.

Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib za način primene leka kada se daje u kombinaciji sa trametinibom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kada se trametinib daje u kombinaciji sa dabrafenibom potrebno je pogledati Sažetak karakteristika leka za dabrafenib pre započinjanja terapije. Za dodatne informacije o upozorenjima i merama opreza u vezi sa dabrafenibom, treba pogledati Sažetak karakteristika leka za dabrafenib.

Ispitivanje na BRAF V600

Efikasnost i bezbednost trametiniba nije procenjivana kod pacijenata obolelih od melanoma sa negativnim testom na BRAF V600 mutaciju.

Trametinib kao monoterapija u poređenju sa BRAF inhibitorima

Trametinib kao monoterapija nije poređen sa BRAF inhibitorima u kliničkim studijama kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom. Na osnovu unakrsnog poređenja studija, podaci za ukupno preživljavanje (engl. overal survival, OS) i preživljavanje bez progresije (engl. progression-free survival, PFS) pokazuju sličnu efektivnost trametiniba i BRAF inhibitora. Međutim, ukupna stopa odgovora bila je manja kod pacijenata na terapiji trametinibom u poređenju sa pacijentima na terapiji BRAF inhibitorima.

Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa melanomom kod kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci kod pacijenata koji su uzimali kombinaciju trametiniba i dabrafeniba, a kod kojih je došlo do progresije tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom. Podaci ukazuju da će efikasnost kombinovane terapije kod ovih pacijenata biti niža (videti odeljak 5.1). Zbog toga je potrebno razmotriti druge terapijske opcije pre započinjanja kombinovane terapije kod pacijenata prethodno lečenih BRAF inhibitorom. Nakon progresije tokom terapije BRAF inhibitorom, sled primene terapija nije ustanovljen.

Novi maligniteti

Novi maligniteti, kože i koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Maligniteti kože

Planocelularni karcinom kože (cuSCC)

Zabeleženi su slučajevi cuSCC (uključujući keratoakantom) kod pacijenata koji uzimaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Planocelularni karcinom kože cuSCC može se ukloniti dermatološkom ekscizijom i ne zahteva prilagođavanje doze lekova. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (videti odeljak 4.4).

Novi primarni melanom

Slučajevi novog primarnog melanoma zabeleženi su kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Slučajevi novog primarnog melanoma mogu biti odstranjeni ekscizijom i ne zahtevaju prilagođavanje lečenja. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (videti odeljak 4.4).

Maligni tumori koji ne zahvataju kožu

Prema mehanizmu dejstva, dabrafenib može da dovede do povećanja rizika od razvoja maligniteta koji ne zahvataju kožu kada je prisutna RAS mutacija. Kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (videti odeljak 4.4). Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kod maligniteta koji su pozitivni na RAS mutaciju, kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Krvarenje

Hemoragijski događaji, uključujući velike hemoragijske događaje i krvarenja sa smrtnim ishodom, zabeleženi su kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.8). Verovatnoća javljanja hemoragijskih događaja kod pacijenata sa malim brojem trombocita (< 75000) nije ustanovljena, jer su ovi pacijenti bili isključeni iz studija. Rizik od krvarenja može se povećati pri istovremenoj primeni antitrombotika ili antikoagulantne terapije. Ako se javi krvarenje, pacijente treba lečiti kako je klinički indikovano.

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF)/disfunkcija leve komore

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) prijavljeno je tokom primene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima, medijana vremena prvog pojavljivanja disfunkcije leve komore, srčane insuficijencije i smanjenja LVEF bila je između 2 i 5 meseci.

Trametinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom leve komore. Pacijenti sa disfunkcijom leve komore, klasifikovani prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog udruženja (New York Heart Association) kao srčana slabost klase II, III ili IV, akutnim koronarnim sindromom u zadnjih 6 meseci, klinički značajnim nekontrolisanim aritmijama i nekontrolisanom hipertenzijom bili su isključeni iz kliničkih

ispitivanja; bezbednost primene leka kod ove populacije iz tog razloga nije poznata. LVEF treba proceniti kod svih pacijenata pre početka primene trametiniba, jedan mesec nakon početka terapije, a zatim u tromesečnim intervalima tokom terapije (videti odeljak 4.2 za prilagođavanje doze).

Kod pacijenata koji primaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, povremeno je prijavljivana akutna, ozbiljna disfunkcija leve komore usled miokarditisa. Potpuni oporavak je uočen nakon prekidanja lečenja. Lekari treba da budu oprezni zbog mogućnosti pojave miokarditisa kod pacijenata kod kojih se javljaju novi ili dolazi do pogoršanja srčanih znakova ili simptoma.

Pireksija

U kliničkim ispitivanjima zabeležena je groznica tokom primene monoterapije trametiniba i u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.8). Incidenca i težina pireksije povećane su kod kombinovane terapije (videti Sažetak karakteristika leka za dabrafenib, odeljak 4.4). Kod pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom groznica može biti praćena jakom drhtavicom, dehidratacijom i hipotenzijom koja u nekim slučajevima može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije.

Terapija (kada se trametinib uzima kao monoterapija, ili dabrafenib i trametinib uzimaju u kombinaciji) mora da se prekine ukoliko je telesna temperatura pacijenta ≥38°C (videti odeljak 5.1). U slučaju ponovnog javljanja, lečenje se takođe mora prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima, kao što su ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primenu oralnih kortikosteroida u slučaju kada antipiretici nisu dovoljni. Pacijente je potrebno pregledati na znake i simptome infekcije. Terapija se može ponovo započeti nakon što groznica (povišena telesna temperatura) prođe. Ako je groznica povezana sa drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji terapija mora da se započne smanjenom dozom (videti odeljak 4.2).

Hipertenzija

Zabeleženo je povećanje krvnog pritiska tokom monoterapije trametinibom ili primene u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom ili bez nje (videti odeljak 4.8). Potrebno je zabeležiti krvni pritisak na početku lečenja trametinibom i pratiti ga tokom lečenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi.

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/ Pneumonitis

U kliničkom ispitivanju faze III kod 2,4% (5/211) pacijenata na monoterapiji trametinibom došlo je do razvoja ILD ili pneumonitisa. Svih pet pacijenata je zahtevalo hospitalizaciju. Medijana vremena od prvog pojavljivanja ILD ili pneumonitisa bila je 160 dana (raspon: 60 do 172 dana). U studijama MEK115306 kod

<1% (2/209) i MEK116513 kod 1% (4/350) pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom došlo je do razvoja pneumonitisa ili ILD (videti odeljak 4.8).

Treba prekinuti primenu trametiniba kod pacijenata koji imaju suspektnu ILD ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, sve dok se klinički ne ispita. Pacijentima kojima je dijagnostkovan ILD ili pneumonitis povezan sa primenom trametiniba treba trajno prekinuti terapiju trametinibom (videti odeljak 4.2). Kada se trametinib koristi u kombinaciji sa dabrafenibom, uzimanje dabrafeniba može se nastaviti u istoj dozi.

Oštećenje vida

Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO, mogu se javiti tokom primene trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima trametiniba prijavljeni su simptomi poput zamućenja vida, smanjenja oštrine vida i drugih vizuelnih fenomena (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima zabeleženi su i uveitis i iridociklitis kod pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom.

Primena trametiniba ne preporučuje se kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom RVO. Nije ustanovljena bezbednost trametiniba kod pacijenata predisponiranih na RVO, uključujući nekontrolisani glaukom, očnu hipertenziju, nekontrolisanu hipertenziju, nekontrolisanu šećernu bolest ili kod pacijenata sa sindromom hiperviskoznosti ili hiperkoaguabilnosti u anamnezi.

Ako pacijenti u bilo kom trenutku tokom primene trametiniba prijave novonastale smetnje vida, kao što je slabljenje centralnoga vida, zamagljenje vida ili gubitak vida, preporučuje se hitan oftalmološki pregled. Ako se dijagnostikuje RPED, potrebno je pratiti raspored za prilagođavanje doze naveden u tabeli 3 (videti odeljak 4.2). Ako se dijagnostikuje uveitis, pogledati Sažetak karakteristika leka za dabrafenib, odeljak 4.4. Kod pacijenata kojima se postavi dijagnoza RVO, primena trametiniba se mora trajno prekinuti. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, a nakon postavljanja dijagnoze RPED ili RVO. Prilagođavanje doze trametiniba nakon postavljanja dijagnoze uveitisa nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Osip

Osip je primećen kod oko 60% pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i kod oko 24% pacijenata u studijama kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba (videti odeljak 4.8). Većina tih slučajeva bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtevala prekid terapije ili prilagođavanje doza.

Rabdomioliza

Rabdomioliza je zabeležena kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju ili kombinaciju dabrafeniba i trametiniba (videti odeljak 4.8). U pojedinim slučajevima pacijenti su mogli da nastave sa primenom trametiniba. Kod težih slučajeva bila je potrebna hospitalizacija, privremen ili trajan prekid primene samo trametiniba ili kombinacije trametiniba i dabrafeniba. Znaci i simptomi rabdomiolize zahtevaju odgovarajuću kliničku procenu i lečenje kako je indikovano.

Bubrežna insuficijencija

Insuficijencija bubrega zabeležena je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (odeljak 4.4).

Pankreatitis

Pankreatitis je zabeležen u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (odeljak 4.4).

Događaji na nivou jetre

Neželjene reakcije na nivou jetre zabeležene su u kliničkim ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom, preporučuje se praćenje funkcije jetre na svake 4 nedelje tokom 6 meseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga ukoliko je klinički indikovano.

Oštećenje funkcije jetre

Hepatički metabolizam i bilijarna sekrecija su primarni putevi eliminacije trametiniba pa se trametinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Tromboza dubokih vena (engl. deep vein thrombosis, DVT) /Embolija pluća (engl. pulmonary embolism, PE)

Embolija pluća ili tromboza dubokih vena mogu se javiti tokom primene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se kod pacijenata pojave simptomi embolije pluća ili tromboze dubokih vena kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ekstremiteta, treba odmah da potraže medicinsku pomoć. Odmah prekinuti primenu trametiniba i dabrafeniba kod životno ugrožavajuće embolije pluća.

Teške neželjene reakcije na koži

Zabeleženi su slučajevi teške neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili fatalne tokom kombinovane primene dabrafeniba i trametiniba. Pre započinjanja lečenja, pacijenta treba posavetovati na znake i simptome i pažljivo pratiti reakcije na koži. Ukoliko znaci i simptomi ukazuju na SCARs, treba prekinuti primenu dabrafeniba i trametiniba.

Gastrointestinalni poremećaji

Kolitis i gastrointestinalne perforacije, uključujući smrtne ishode, prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kod primene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata koji imaju faktore rizika od gastrointestinalnih perforacija, uključujući ranije dijagnoze divertikulitisa, metastaze na gastroinestinalnom traktu i istovremenu primenjuju lekove sa potvrđenim rizikom od gastrointestinalnih perforacija.

Sarkoidoza

Zabeleženi su slučajevi sarkoidoze kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, koji uglavnom uključuju kožu, pluća, oči i limfne čvorove. U većini slučajeva je terapija trametinibom i dabrafenibom nastavljena. U slučaju dijagnostikovanja sarkoidoze, potrebno je razmotriti odgovarajuće lečenje. Važno je da se sarkoidoza ne tumači pogrešno kao progresija bolesti.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uticaj drugih lekova na trametinib

Metabolizam trametiniba pretežno se odvija deacetilovanjem koje je posredovano hidrolitičkim enzimima (npr. karboksil-esterazama) pa je malo verovatno da će drugi lekovi uticati na farmakokinetiku trametiniba putem metaboličkih interakcija (videti odeljak 5.2). Interakcije među lekovima u slučaju hidrolitičkih enzima ne mogu se isključiti i one mogu uticati na izloženost trametinibu.

Trametinib je in vitro supstrat efluksnog transportera P-gp. Kako se ne može isključiti da jaka inhibicija hepatičnog P-gp može dovesti do povećanja nivoa trametiniba, potreban je oprez pri istovremenoj primeni trametiniba sa drugim lekovima koji su jaki inhibitori P-gp (npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, hinidin, itrakonazol).

Uticaj trametiniba na druge lekove

In vitro i in vivo podaci pokazuju da je malo verovatno da trametinib može značajno uticati na farmakokinetiku drugih lekova putem interakcija sa CYP enzimima ili transporterima (videti odeljak 5.2). Trametinib može dovesti do prolazne inhibicije BCRP supstrata (engl. breast cancer resistance protein BCRP, protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lekove) kao što je npr. pitavastatin u crevima, koja može da se smanji razdvojenim doziranjem (u razmaku od 2 sata) tih lekova i trametiniba.

Na osnovu kliničkih podataka, ne očekuje se gubitak efikasnosti hormonskih kontraceptiva tokom istovremene primene sa trametinibom kao monoterapijom (videti odeljak 5.2).

Kombinacija sa dabrafenibom

Kada se trametinib primenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom pogledajte interakcije lekova u odeljcima 4.4 i

4.5 Sažetka karakteristika leka za dabrafenib.

Uticaj hrane na trametinib

Pacijenti koji uzimaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom, treba da uzimaju trametinib bar jedan sat pre ili dva sata nakon obroka zbog uticaja hrane na resorpciju (videti odeljak 4.2 i 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije trametinibom, kao i još 16 nedelja nakon prestanka terapije.

Primena sa dabrafenibom može smanjiti efikasnost hormonskih kontraceptiva pa je potrebno koristiti alternativne metode kontracepcije, kao što su mehanička kontraceptivna sredstva, kada se trametinib koristi u kombinaciji sa dabrafenibom. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib.

Trudnoća

Nisu rađene odgovarajuće i dobro kontrolisane studije trametiniba kod trudnica. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Trametinib se ne sme davati trudnicama. Ako se trametinib primenjuje kod trudnica ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju za vreme primene trametiniba, treba je obavestiti o mogućim štetnim delovanjima na plod.

Dojenje

Nije poznato da li se trametinib izlučuje u majčino mleko. Budući da se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko, ne može se isključiti rizik za odojče. Trametinib se ne sme davati ženama koje doje. Odluku o prekidu dojenja ili terapije trametinibom treba doneti uzevši u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Ne postoje podaci za ljude kod primene trametiniba kao monoterapije ili kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. Ispitivanja plodnosti nisu sprovedena na životinjama, ali su zabeležena neželjena dejstva na ženske reproduktivne organe (videti odeljak 5.3). Trametinib može da utiče na plodnost kod ljudi.

Primena trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom kod muškaraca

Zabeležen je uticaj na spermatogenezu kod životninja koje su primale dabrafenib. Pacijente muškog pola koji uzimaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, potrebno je obavestiti o potencijalnom riziku poremećaja spermatogeneze koje može biti ireverzibilno. Za više informacija pogledati Sažetak karakteristika leka za dabrafenib.

Trametinib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne veštine, treba uzeti u obzir klinički status pacijenta kao i profil neželjenih reakcija trametiniba. Pacijente treba obavestiti o mogućem umoru, vrtoglavici ili problemima sa očima koji mogu uticati na navedene aktivnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene monoterapije trametiniba procenjivana je u integrisanoj bezbednosnoj populaciji od 329 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom koji su lečeni trametinibom u dozi od 2 mg jednom dnevno u studijama MEK114267, MEK113583 i MEK111054. Od ovih pacijenata, njih 211 je primalo trametinib za lečenje melanoma sa BRAF V600 mutacijom u randomizovanoj otvorenoj studiji faze III, MEK 114267 (METRIC) (videti odeljak 5.1). Najučestalije neželjene reakcije (incidenca ≥20%) kod primene trametiniba bile su osip, dijareja, umor, periferni edem, mučnina i akneiformni dermatitis.

Bezbednost primene trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom procenjivana je u integrisanoj bezbednosnoj populaciji od 1076 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom, melanomom stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije (adjuvantno lečenje) i uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa BRAF V600 mutacijom koji su lečeni trametinibom u dozi od 2 mg jednom dnevno i dabrafenibom u dozi od 150 mg dva puta dnevno. Od ovih pacijenata, njih 559 su lečeni kombinacijom lekova za melanom sa BRAF V600 mutacijom u dve randomizovane studije faze III, MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 je primalo kombinovanu terapiju u adjuvantnom lečenju melanoma stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije u randomizovanoj studiji faze III BRF115532 (COMBI-AD), a njih 82 su lečeni kombinacijom lekova za nemikrocelularni karcinom pluća sa BRAF V600 mutacijom u nerandomizovanoj studiji faze II BRF113928 sa više kohorti (videti odeljak 5.1).

Najučestalije neželjene reakcije (incidenca ≥20%) kod primene trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom bile su pireksija, umor, mučnina, jeza, glavobolja, dijareja, povraćanje, artralgija i osip.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u nastavku su navedene prema MedDRA klasama sistema organa. Sledeća konvencija je korišćena pri klasifikaciji učestalosti:

• Veoma često ≥1/10
• Često ≥1/100 do <1/10
• Povremeno ≥1/1000 do <1/100
• Retko 1/10000 do <1/1000
• Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Kategorije su formirane na osnovu apsolutne učestalosti prema podacima iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake pojedinačne grupe učestalosti, neželjene reakcije navedene su po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 4: Neželjene reakcije koje su prijavljene u integrisanoj bezbednosnoj populaciji lečenoj monoterapijom trametiniba (n=329)

Tabela 5: Neželjene reakcije zabeležene u integrisanoj bezbednosnoj populaciji lečenoj trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom u studijama MEK115306, MEK116513a, BRF113928 i BRF115532 (n=1076)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Novi maligni tumori

Novi maligni tumori, kože i oni koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti kada se trametinib primenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib.

Krvarenje

Kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji sa dabrafenibom zabeleženi su hemoragijski događaji, uključujući velike hemoragijske događaje i krvarenja sa smrtnim ishodom. Većina hemoragijskih događaja je bila blaga. Intrakranijalna krvarenja sa smrtnim ishodom, u integrisanoj bezbednosnoj populaciji koja je uzimala trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, zabeležena su kod <1% (8/1076) pacijenata. Medijana vremena do pojave prvih hemoragijskih događaja bila je 94 dana za kombinaciju trametiniba i dabrafeniba u studijama melanoma faze III i 75 dana u studiji NSCLC za pacijente koji su već primili prethodnu antitumorsku terapiju.

Rizik od krvarenja može se povećati pri istovremenoj primeni antitrombotika ili antikoagulantne terapije. Ako se javi krvarenje, pacijente treba lečiti kako je klinički indikovano (videti odeljak 4.4).

Smanjenje LVEF/disfunkcija leve komore

Slučajevi smanjenja ejekcione frakcije leve komore (LVEF) prijavljeni su tokom primene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima, medijana vremena prvog pojavljivanja disfunkcije leve komore, srčane insuficijencije i smanjenja LVEF bila je između 2 i 5 meseci. U integrisanoj bezbednosnoj populaciji lečenoj trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom, prijavljeno je smanjenje LVEF kod 6% (65/1076) pacijenata od čega je većina slučajeva bila asimptomatska i reverzibilna. Pacijenti čija je vrednost LVEF bila manja od donje granice normalnih vrednosti za ustanovu nisu bili uključeni u klinička ispitivanja sa trametinibom. Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom treba da se daje sa oprezom kod pacijenata čije je stanje takvo da bi moglo doći do oštećenja funkcije leve komore (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pireksija

U kliničkim ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom zabeležena je povišena telesna temperatura. Incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primeni kombinovane terapije. Pogledati odeljke 4.4 i 4.8 Sažetka karakteristika leka za dabrafenib.

Događaji na nivou jetre

Neželjene reakcije na nivou jetre zabeležene su u kliničkim ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom. Najčešća neželjena dejstva na nivou jetre su bila povišenja vrednosti ALT i AST, a većina je bila gradusa 1 ili 2. Kod primene monoterapije trametiniba, više od 90% ovih događaja na nivou jetre se ispoljilo u prvih 6 meseci od početka terapije. Događaji na nivou jetre su zabeleženi u kliničkim ispitivanjima u kojima je praćenje pacijenata bilo na svake 4 nedelje. Preporučuje se praćenje funkcije jetre kod pacijenata koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom na svake 4 nedelje tokom 6 meseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga ukoliko je klinički indikovano (videti odeljak 4.4).

Hipertenzija

Povećanje krvnog pritiska zabeleženo je u vezi sa primenom trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom ili bez nje. Potrebno je zabeležiti krvni pritisak na početku lečenja i pratiti ga tokom lečenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi (videti odeljak 4.4).

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/Pneumonitis

Kod pacijenata koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom može se pojaviti ILD ili pneumonitis. Primenu trametiniba prekinuti kod pacijenata koji imaju suspektnu intersticijalnu bolest pluća (ILD) ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, sve dok se klinički ne ispita. Trajno prekinuti primenu trametiniba kod pacijenata kod kojih se pojavio ILD ili pneumonitis tokom primene trametiniba (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje vida

Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO, zabeleženi su tokom primene trametiniba. U kliničkim ispitivanjima trametiniba prijavljeni su simptomi poput zamućenja vida, smanjenja oštrine vida i drugi poremećaji vida (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Osip

Osip je primećen kod oko 60% pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i kod oko 24% pacijenata u studijama kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba u integrisanoj bezbednosnoj populaciji. Većina slučajeva bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtevala prekid terapije ili smanjenje doza (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Rabdomioliza

Rabdomioliza je zabeležena kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Znaci i simptomi rabdomiolize zahtevaju odgovarajuću kliničku procenu i lečenje kako je indikovano (videti odeljak 4.4).

Pankreatitis

Pankreatitis je zabeležen u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali trametinib sa dabrafenibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (videti odeljak 4.4).

Insuficijencija bubrega

Insuficijencija bubrega je zabeležena kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

U studiji faze III ispitivanja trametiniba kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom (n

= 211), 49 pacijenata (23%) je imalo 65 godina i više, a 9 pacijenata (4%) je imalo 75 godina i više. Odnos pacijenata kojima su se ispoljile neželjene reakcije i ozbiljne neželjene reakcije bio je sličan kod onih starosti

< 65 godina i onih sa ≥ 65 godina. Kod pacijenata ≥ 65 godina verovatnije je da će se ispoljiti neželjene reakcije koje će dovesti do trajnog prekida primene leka, smanjenja doze ili privremenog prekida terapije nego kod pacijenata < 65 godina.

U integrisanoj bezbednosnoj populaciji lečenoj trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom (n=1076) 265 pacijenata (25%) bilo je ≥ 65 godina; 62 pacijenta (6%) bilo je ≥ 75 godina. Udeo pacijenata kojima su se ispoljile neželjene reakcije bio je sličan kod onih starosti < 65 godina i onih starosti ≥ 65 godina u svim studijama. Kod pacijenata ≥ 65 godina verovatnije je da će se ispoljiti ozbiljne neželjene reakcije i neželjene reakcije koje će dovesti do trajnog prekida primene leka, smanjenja doze ili privremenog prekida terapije nego kod pacijenata < 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenta sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Tramentinib u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa metastazama na mozgu

Bezbednost i efikasnost kombinacije trametiniba i dabrafeniba je procenjena u otvorenom ispitivanju faze II sa više kohorti sprovedenom na pacijentima sa melanomom sa BRAF V600 mutacijom sa metastazama na mozgu. Bezbednosni profil uočen kod ovih pacijenata je bio u skladu sa objedinjenim bezbednosnim profilom kombinacije ovih lekova.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkom ispitivanju monoterapije trametiniba prijavljen je jedan slučaj slučajnog predoziranja u pojedinačnoj dozi od 4 mg. Nakon ovog slučaja predoziranja nije prijavljen nijedan neželjeni događaj. U kliničkom ispitivanju kombinacije trametiniba i dabrafeniba, 11 pacijenata je prijavilo predoziranje trametinibom (4 mg); ozbiljni neželjeni događaji nisu prijavljeni. Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja. Ako dođe do predoziranja, pacijentu treba pružiti suportivnu negu uz odgovarajući nadzor, ako se ukaže potreba.

Antineoplastici; inhibitori protein kinaze, inhibitori mitogen-aktivirane (MEK) protein kinaze

ATC šifra: L01EE01

Mehanizam dejstva

Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterni inhibitor mitogen-aktivirane kinaze 1 regulisane ekstracelularnim signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1), inhibitor aktivacije MEK2 i aktivnosti kinaze. MEK proteini su sastavni delovi signalnog puta kinaze regulisane ekstracelularnim signalima (ERK). Kod melanoma i drugih malignih tumora ovaj put je često aktiviran mutiranim formama BRAF koji aktivira MEK. Trametinib inhibira aktivaciju MEK preko BRAF i inhibira aktivnost MEK kinaze. Trametinib inhibira rast melanoma u linijama ćelija sa mutacijom pozitivnom na BRAF V600 i pokazuje antitumorsko dejstvo na životinjskim modelima melanoma pozitivnih na mutaciju BRAF V600.

Kombinacija sa dabrafenibom

Dabrafenib je inhibitor RAF kinaza. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. Samim tim što trametinib i dabrafenib inhibiraju dve kinaze signalnog puta, MEK i RAF, kombinacija omogućava istovremenu inhibiciju signalnog puta. Kombinacija trametiniba sa dabrafenibom je pokazala antitumorsku aktivnost u ćelijskim linijama pozitivnim na BRAF V600 mutaciju in vitro i odlaže pojavu rezistencije u ksenograftima sa melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.

Određivanje statusa BRAF mutacije

Pre uzimanja trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom pacijenti moraju da imaju potvrđenu BRAF V600 mutaciju tumora urađenu validiranim testom.

U kliničkim ispitivanjima centralno testiranje na BRAF V600 mutacije pomoću testa BRAF mutacije rađeno je na najnovijem raspoloživom uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze ispitivan je validiranim testom lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) koji je razvio Response Genetics Inc. Test je posebno osmišljen kako bi se napravila razlika V600E i V600K mutacije. Za učestvovanje u ispitivanju bili su podobni samo ispitanici sa tumorima pozitivnim na BRAF V600E ili V600K mutacije.

Prema tome, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću bioMerieux (bMx) THxID BRAF validiranog testa. bMx THxID BRAF test je alel specifičan PCR koji se radi na DNK izolovanoj iz FFPE tumorskog tkiva. Test je dizajniran za detekciju BRAF V600E i V600K mutacija sa visokom osetljivošću (manje od 5% V600E i V600K sekvenci u pozadini wild-type sekvenci pomoću DNK izolovane iz FFPE tkiva). Preklinička i klinička ispitivanja sa retrospektivnom dvosmernom Sanger analizom sekvenciranja pokazala su da test sa manjom osetljivošću takođe otkriva i ređe mutacije BRAF i to mutacije V600D i V600E/K601E. Kod uzoraka pretkliničkih i kliničkih ispitivanja (n=876), koji su bili pozitivni na mutaciju

prema THxID BRAF testu i kasnije su sekvencirani primenom referentne metode, specifičnost testa je iznosila 94%.

Farmakodinamski efekti

Trametinib suprimira nivo fosforilovanog ERK u linijama ćelija melonoma sa mutacijom pozitivnom na BRAF i modelima ksenografta sa melanomom.

Kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF i NRAS mutacije primena trametiniba dovela je do dozno zavisnih promena u tumor biomarkerima, uključujući inhibiciju fosforilovanog ERK, inhibiciju Ki67 (marker ćelijske proliferacije) i porast p27 (marker apopotoze). Srednja vrednost koncentracije trametiniba zabeležena nakon primene ponovljene doze od 2 mg jednom dnevno prelazi prekliničku ciljnu koncentraciju u toku 24-časovnog intervala doziranja i time omogućava neprekidnu inhibiciju MEK signalnog puta.

Klinička efikasnost i bezbednost

Inoperabilni ili metastatski melanom

U klinička ispitivanja bili su uključeni samo pacijenti sa melanomom kože. Efikasnost kod pacijenata sa očnim ili mukoznim melanomom nije procenjivana.

• Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom

Pacijenti koji nisu ranije lečeni

Efikasnost i bezbednost preporučene doze trametiniba (2 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa dabrafenibom (150 mg dva puta dnevno) za lečenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom proučavane su u dve studije faze III i jednoj potpornoj studiji faze I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 je randomizovana, dvostruko slepa, studija faze III u kojoj je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa dabrafenibom i placebom u prvoj liniji lečenja pacijenata sa inoperabilnim (stadijum IIIC) ili metastatskim (stadijum IV) melanomom kože sa pozitivnom BRAF V600E/K mutacijom. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije PFS, a ključni sekundarni parametar praćenja bilo je ukupno preživljavanje OS. Stratifikacija pacijenata je izvršena prema vrednostima laktat-dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice normalnih vrednosti (GGN) prema  GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema V600K).

Randomizovano je ukupno 423 pacijenta u odnosu 1:1 ili na kombinaciju (N=211) ili na dabrafenib (N=212). Pacijenti su uglavnom bili bele rase (>99%) i muškog pola (53%), sa medijanom starosti od 56 godina (28% je imalo ≥65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IVM1c bolesti (67%). Većina pacijenata imala je LDH ≤ GGN (65%), funkcionalni status 0 (72%) prema Istočnoj kooperativnoj grupi za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i visceralnu bolest (73%) na početku. Većina pacijenata je imala BRAF V600E mutaciju (85%). Pacijenti sa metastazama na mozgu nisu bili uključeni u ispitivanje.

Medijana OS-a i procenjena jednogodišnja, dvogodišnja, trogodišnja, četvorogodišnja i petogodišnja stopa preživljavanja prikazane su u tabeli 6. U analizi OS nakon 5 godina, medijana OS za grupu koja je primala kombinaciju bila je oko 7 meseci duža u odnosu na grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom (25,8 meseci u odnosu na 18,7 meseci), sa petogodišnjom stopom preživljavanja od 32% za kombinaciju u odnosu na 27% za monoterapiju dabrafenibom (Tabela 6, Slika 1). Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (OS) izgleda da se stabilizuje od 3. do 5. godine (videti Sliku 1). Petogodišnja stopa OS bila je 40% (95% CI: 31,2; 48,4) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 33% (95% CI: 25,0; 41,0) za grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrednost laktat-dehidrogenaze bila normalna na početku lečenja, kao i 16% (95% CI: 8,4; 26,0) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 14% (95% CI: 6,8; 23,1) za grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrednost laktat-dehidrogenaze bila povećana na početku lečenja.

Tabela 6 Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju MEK115306 (COMBI-d)

Analiza OS

(presek podataka: 12. januar 2015)

Resorpcija

Trametinib se nakon oralne primene resorbuje sa medijanom vremena postizanja maksimalne koncentracije od 1,5 sat nakon uzimanja leka. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti pojedinačne doze od 2 mg u obliku tablete iznosi 72% u odnosu na intravensku (i.v.) mikrodozu. Povećanje izloženosti (Cmax i PIK) nakon ponovljenog doziranja bilo je proporcionalno uzetoj dozi. Nakon primene doze od 2 mg jednom dnevno, u ravnotežnom stanju geometrijska srednja vrednost Cmax, PIK(0-) i koncentracije pre primene doze iznosila je 22,2 nanograma/mL, 370 nanograma*h/mL odnosno 12,1 nanograma/mL, tim redosledom sa malim odnosom maksimalne i minimalne vrednosti (1,8). Varijabilnost među pacijentima u ravnotežnom stanju bila je mala (< 28%).

Trametinib se kumuluje pri ponovljenim dnevnim dozama uz srednju vrednost odnosa kumulacije 6,0 pri primeni doze od 2 mg jedanput dnevno. Ravnotežno stanje postignuto je do 15. dana.

Primena pojedinačne doze trametiniba uz visokokaloričan obrok sa visokim sadržajem masti smanjila je Cmax za 70%, a PIK za 10%, u odnosu na primenu leka na prazan stomak (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Distribucija

Vezivanje trametiniba za proteine plazme iznosi 97,4%. Trametinib ima volumen distribucije od oko 1200 L određen nakon pronovljene primene intravenske mikrodoze od 5 mikrograma.

Biotransformacija

In vitro i in vivo studije pokazuju da se trametinib predominantno metaboliše deacetilovanjem, samim ili u kombinaciji sa monooksigenacijom. Deacetilovani metabolit se dalje metaboliše glukuronidacijom. Oksidacija putem CYP3A4 smatra se sporednim metaboličkim putem. Deacetilovanje je posredovano karboksilesterazama 1b, 1c i 2, sa mogućim doprinosom i drugih hidrolitičkih enzima.

Nakon primene pojedinačne ili ponovljenih doza, trametinib je u plazmi zastupljen u neizmenjenom obliku.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije nakon primene pojedinačne doze iznosi 127 sati (5,3 dana). Plazma klirens trametiniba nakon i.v. primene iznosi 3,21 L/h.

Nakon primene pojedinačne doze trametiniba u obliku rastvora označene radioaktivnim izotopima, pronađena je mala količina ukupne doze u periodu 10-dnevnog prikupljanja (< 50%), usled dugog poluvremena eliminacije leka. Supstance povezane sa lekom se predominantno izlučuju putem fecesa (>80% pronađene radioaktivnosti) i u manjem obimu putem urina (≤19%). Manje od 0,1% izlučene doze je u obliku nepromenjenog leka pronađeno u urinu.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Populaciona farmakokinetička analiza i podaci iz kliničke farmakološke studije pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili sa blagim, umerenim ili teškim povišenjem koncentracije bilirubina i/ili AST (na osnovu

klasifikacije prema National Cancer Institute [NCI]) ukazuju da funkcija jetre ne utiče značajno na klirens trametiniba posle oralne primene.

Oštećenje funkcije bubrega

Malo je verovatno da oštećenje funkcije bubrega može imati klinički značajne efekte na farmakokinetiku trametiniba s obzirom na to da je stepen izlučivanja trametiniba putem bubrega nizak. Farmakokinetika trametiniba okarakterisana je populacionom farmakokinetičkom analizom kod 223 pacijenta uključenih u kliničko ispitivanje trametiniba, a koji su imali manja oštećenja funkcije bubrega i kod 35 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Blaga i umerena oštećenja funkcije bubrega ne utiču na izlaganje trametinibu (< 6% u svakoj grupi). Podaci za osobe sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu dostupni (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize (u rasponu od 19 do 92 godine), starost nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku trametiniba. Podaci o bezbednosti primene kod pacijenata ≥ 75 godina starosti su ograničeni (videti odeljak 4.8).

Rasa

Nema dovoljno podataka za procenu potencijalnog uticaja rase na farmakokinetiku trametiniba jer je kliničko iskustvo ograničeno na belu rasu.

Pedijatrijska populacija

Nije sprovedeno nijedno ispitivanje farmakokinetike trametiniba u pedijatrijskoj populaciji pacijenata.

Telesna masa i pol

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, pol i telesna masa su uticale na klirens trametiniba posle oralne primene. Iako se predviđa da će izloženost žena sa manjom telesnom masom biti veća od izloženosti muškaraca sa većom telesnom masom, malo je verovatno da će ove razlike imati klinički značaj te nije potrebno prilagođavanje doze.

Interakcije sa drugim lekovima

Dejstva trametiniba na metaboličke enzime i trasportere: In vitro i in vivo podaci ukazuju da je malo verovatno da bi trametinib mogao uticati na farmakokinetiku drugih lekova. In vitro ispitivanja pokazala su da trametinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ni CYP3A4. Pokazalo se da trametinib in vitro deluje kao inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktor CYP3A4 i inhibitor transportera OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp-a i BCRP-a. Međutim, obzirom na nisku dozu i nisku kliničku sistemsku izloženost u odnosu na potentnost inhibicije ili indukcije in vitro, smatra se da trametinib nije inhibitor ni induktor navedenih enzima ili transportera in vivo, iako je moguća prolazna inhibicija supstrata za BCRP u crevima (videti odeljak 4.5).

Dejstva drugih lekova na trametinib: In vitro i in vivo podaci pokazuju da je malo verovatno da bi drugi lekovi mogli uticati na farmakokinetiku trametiniba. Trametinib nije supstrat za CYP enzime niti za transportere BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, i MATE1.Trametinib je in vitro supstrat BSEP-a i efluksnog transportera P-gp-a. Iako inhibicija BSEP-a verovatno ne utiče na izloženost trametinibu, nije moguće isključiti povećanje koncentracije trametiniba pri jakoj inhibiciji hepatičnog P-gp-a (videti odeljak 4.5).

Dejstvo trametiniba na druge lekove: dejstvo ponovljenih doza trametiniba u stanju farmakokinetičke ravnoteže u kombinaciji sa oralnim kontraceptivima, noretindronom i etinilestradiolom, procenjivano je u kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 19 žena sa solidnim tumorima. Izloženost noretindronu je povećana

za 20%, a izloženost etinilestradiolu je bila slična kao pri istovremenoj primeni sa trametinibom. Na osnovu ovih rezultata ne očekuje se gubitak efikasnosti hormonskih kontraceptiva tokom istovremene primene sa trametinibom kao monoterapijom.

Nisu sprovedena ispitivanja kancerogenosti sa trametinibom. U ispitivanjima u kojima su procenjivane reverzne mutacije bakterija, hromozomske aberacije u ćelijama sisara i mikronukleusi u koštanoj srži pacova, trametinib nije bio genotoksičan.

Trametinib može negativno uticati na plodnost žena, s obzirom na to da je u studijama ponovljenih doza zabeleženo povećanje broja cističnih folikula i smanjenje broja žutih tela kod ženki pacova kada je izloženost na osnovu vrednosti PIK bila manja od kliničke izloženosti kod ljudi.

Pored toga, kod mladih pacova koji su primali trametinib, zabeleženo je smanjenje mase jajnika, neznatna kašnjenja u znacima ženskog polnog sazrevanja (vaginalno otvaranje i povećana incidenca istaknutih završetaka pupoljaka unutar mlečne žlezde) i neznatna hipertrofija površine epitela materice. Svi ovi efekti su bili reverzibilni po prekidu primene leka i mogli su se pripisati farmakološkom dejstvu leka. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti na pacovima i psima u trajanju do 13 nedelja, nisu zabeleženi efekti lečenja na reproduktivna tkiva mužjaka.

U ispitivanjima embrio-fetalne razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima trametinib je uzrokovao toksičnost po majku i razvojnu toksičnost. Kod pacova je primećeno smanjenje telesne mase ploda i veći broj gubitaka nakon implantacije pri izloženostima koje su bile manje ili neznatno veće od kliničke izloženosti na osnovu vrednosti PIK. U studijama embrio-fetalne razvojne toksičnosti kod ženki kunića zabeleženi su smanjena telesna masa ploda, povećan broj pobačaja, povećana incidenca nepotpunog okoštavanja i koštanih malformacija pri izloženostima manjim od kliničke izloženosti na osnovu vrednosti PIK.

U ispitivanjima ponovljenih doza efekti koji nastaju kao posledica izloženosti trametinibu zabeleženi su uglavnom na koži, u gastrointestinalnom traktu, hematološkom sistemu, kostima i u jetri. Većina ovih nalaza bila je reverzibilna po prestanku primene leka. Kod pacova je zabeležena hepatocelularna nekroza i povišene vrednosti transaminaza 8 nedelja nakon primene doze ≥ 0,062 mg/kg/dan (približno 0,8 puta kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu vrednosti PIK).

Kod miševa su nakon 3 nedelje primene trametiniba u dozi ≥ 0,25 mg/kg/dan (izloženost približno 3 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi prema vrednosti PIK) zabeleženi usporeni srčani otkucaji, smanjena masa srca i smanjena funkcija leve komore bez histopatoloških promena na srcu, koji su potrajali do 3 nedelje. Kod odraslih pacova mineralizacija većeg broja organa se povezivala sa povećanom koncentracijom fosfora u serumu i bila je usko povezana sa nekrozom srca, jetre i bubrega i plućnim krvarenjem pri izloženostima koje su bile slične kao klinička izloženost ljudi. Kod pacova su zabeležene hipertrofija epifize kostiju i pojačana izgradnja kostiju, ali se ne očekuje da bi hipertrofija epifize kostiju mogla biti klinički značajna kod odraslih ljudi. Kod pacova i pasa koji su primali trametinib u istoj ili manjoj dozi od kliničke, zabeležena je nekroza koštane srži, atrofija limfnog tkiva timusa i limfnog tkiva uz sluzokožu gastrointestinalnog sistema, nekroza limfnog tkiva u limfnim čvorovima, slezini i timusu, koje mogu oštetiti imunsku funkciju. Kod mladih pacova zabeležena je povećana masa srca bez histopatoloških nalaza pri dozi od 0,35 mg/kg/dan (izloženost približno dvostruko veća od kliničke izloženosti odraslih ljudi prema vrednosti PIK).

Trametinib je bio fototoksičan u in vitro 3T3 NRU (engl. Neutral Red Uptake) testu fototoksičnosti na fibroblastima miševa, pri koncentracijama značajno višim od kliničkih (IC50 pri 2,92 mikrograma/mL, ≥ 130 puta kliničke izloženosti prema Cmax), što ukazuje na nizak rizik za fototoksičnost kod pacijenata koji uzimaju trametinib.

Kombinacija sa dabrafenibom

U ispitivanju na psima u kom su se trametinib i dabrafenib davali u kombinaciji tokom 4 nedelje, bili su

zabeleženi znaci gastrointestinalne toksičnosti i smanjena celularnost limfnog tkiva timusa pri nižoj izloženosti nego kod pasa koji su primali samo trametinib. Inače, bila je uočena slična toksičnost kao i u poredbenim studijama monoterapije.

manitol;

celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat; natrijum-laurilsulfat; silicijum-dioksid, koloidni.

Omotač tablete hipromeloza;

titan-dioksid (E171); polietilenglikol;

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Mekinist,2 mg, film tableta

Jezgro tablete manitol;

celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat; natrijum-laurilsulfat; silicijum-dioksid, koloidni.

Omotač tablete hipromeloza;

titan-dioksid (E171); polietilenglikol; polisorbat 80;

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenjivo.

Rok upotrebe neotvorene boce: 2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: do 30 dana na temperaturi ispod 30 °C.

Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Držati bocu dobro zatvorenu.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka pogledati odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa poliproplilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu (sigurnosni zatvarač koji ne mogu otvoriti deca) koja sadrži 30 film tableta. Boca sadrži desikant.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Mekinist sadrži aktivnu supstancu trametinib. Koristi se ili sam ili u kombinaciji sa drugim lekom koji sadrži dabrafenib za lečenje vrste raka kože koji se naziva melanom, a koji se raširio na druge delove tela ili se ne može ukloniti operacijom.

Lek Mekinist u kombinaciji s dabrafenibom koristi se i za sprečavanje ponovne pojave melanoma nakon što je odstranjen operacijom.

Lek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom takođe se koristi za lečenje vrste raka pluća koji se zove nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC).

Oba raka imaju posebnu promenu (mutaciju) gena nazvanog BRAF na poziciji V600. Ova mutacija gena je možda uzrokovala pojavu raka. Dejstvo leka je usmereno na proteine koje stvara ovaj mutirani gen i usporava ili zaustavlja razvoj raka.

Lek Mekinist treba koristiti samo za lečenje melanoma i nesitnoćelijskog raka pluća (NSCLC) sa promenom (mutacijom) BRAF gena. Stoga, pre započinjanja terapije Vaš lekar će uraditi test na ovu mutaciju.

Ako Vaš lekar odluči da treba da uzimate kombinaciju leka Mekinist i dabrafeniba, pažljivo pročitajte uputstvo za lek koji sadrži aktivnu supstancu dabrafenib, kao i ovo uputstvo.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni leka, obratite se Vašem lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu.

Lek Mekinist ne smete uzimati:

• ako ste alergični na trametinib ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka Mekinist (navedene u odeljku 6). Obratite se lekaru ako mislite da se to odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Obratite se lekaru pre nego što uzmete lek Mekinist. Recite lekaru ako:

• imate bilo kakve probleme sa jetrom. Vaš lekar može da zatraži analizu krvi kako bi pratio funkciju jetre dok uzimate ovaj lek.
• imate ili ste nekada imali bilo kakve probleme sa bubrezima.
• imate ili ste nekada imali bilo kakve probleme sa plućima ili disanjem.
• imate problema sa srcem kao što je srčana slabost (koja može da prouzrokuje nedostatak daha, poteškoće u disanju kada ležite, oticanje stopala ili nogu) ili problemi sa srčanim otkucajima. Lekar treba da Vam proveri funkciju srca pre i tokom lečenja.
• imate problema sa očima uključujući začepljenje vena koje dreniraju oko (okluzija retinalne vene) ili nakupljanje tečnosti zbog blokade u krvnim sudovima oka koje dovodi do otoka oka (horioretinopatija).

Pre početka lečenja lekom Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom Vaš lekar mora da zna:

• ukoliko ste imali drugu vrstu raka koji nije melanom ili nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC), jer za vreme uzimanja leka Mekinist, možete biti pod većim rizikom razvoja raka koji ne zahvata kožu.

Posavetujte se sa lekarom ako mislite da se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas.

Stanja na koja treba da obratite pažnju

Kod nekih osoba koje koriste lek Mekinist mogu se razviti stanja koja mogu biti ozbiljna. Zbog toga morate da budete upoznati sa važnim znacima i simptomima na koje treba obratiti pažnju.

Krvarenje

Uzimanje leka Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom može dovesti do ozbiljnog krvarenja uključujući krvarenje u mozgu, digestivnom sistemu (npr. želucu, crevima ili rektumu (zadnjem crevu)), plućima i drugim organima, a koje može dovesti do smrti.

Simptomi mogu uključivati:

• glavobolje, vrtoglavice ili osećaj slabosti
• krv u stolici ili crnu stolicu
• krv u mokraći
• bol u stomaku
• iskašljavanje/povraćanje krvi

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od ovih simptoma.

Groznica (telesna temperatura 38°C ili viša)

Uzimanje leka Mekinist ili kombinacije leka Mekinist i dabrafeniba može da izazove groznicu, ali je verovatnije da će se pojaviti kada se koristi kombinacija lekova (takođe videti odeljak 4). U nekim slučajevima, kod osoba koje imaju groznicu može doći do pada krvnog pritiska, vrtoglavice i drugih simptoma.

Odmah obavestite svog lekara, ako za vreme uzimanja ovog leka dođe do porasta telesne temperature, iznad 38°C ili ako osećate da ćete dobiti groznicu.

Poremećaj srca

Lek Mekinist može da dovede do problema sa srcem ili da pogorša postojeće probleme sa srcem (videti takođe „Srčana oboljenja“ u odeljku 4) kod osoba koje uzimaju lek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom. Obavestite svog lekara ako imate neki poremećaj srca. Vaš lekar će pre i tokom lečenja proveravati da li Vam srce pravilno radi. Odmah obavestite svog lekara ako osetite: lupanje srca, ubrzane ili nepravilne otkucaje srca ili ako se pojave vrtoglavica, umor, omaglica, nedostatak daha ili oticanje nogu. Ako bude potrebno, lekar može da odluči da privremeno prekine primenu leka ili da trajno obustavi lečenje.

Promene na koži koje mogu da ukažu na novi rak kože

Lekar će Vam pregledati kožu pre početka lečenja ovim lekom i redovno tokom njegovog uzimanja. Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo kakve promene na koži za vreme ili posle terapije ovim lekom (videti takođe odeljak 4).

Problemi sa očima

Za vreme uzimanja ovog leka treba da odete kod lekara na očni pregled.

Odmah obavestite svog lekara ako se tokom lečenja pojave crvenilo oka ili iritacija, zamućenje vida, bol u oku ili neka druga promena u vidu (videti takođe odeljak 4).

Lek Mekinist može da izazove probleme sa očima uključujući slepilo. Ne preporučuje se primena leka Mekinist ako ste nekada imali začepljenje vene koja odvodi krv iz oka (okluzija retinalne vene). Odmah obavestite svog lekara ako se tokom lečenja pojavi neki od sledećih simptoma problema sa očima: zamućen vid, gubitak vida ili druge promene vida, pojava tačaka u boji u vidnom polju i pojava svetlosnih krugova (nejasni rubovi oko predmeta). Ako je potrebno, Vaš lekar može da odluči da privremeno prekine primenu leka ili da trajno obustavi lečenje.

Problemi sa jetrom

Lek Mekinist, sam ili u kombinaciji sa dabrafenibom može uzrokovati probleme sa jetrom koji se mogu razviti u ozbiljne bolesti kao što su hepatitis i slabost jetre, koje mogu imati smrtni ishod. Lekar će Vas periodično pratiti. Znaci da Vam jetra možda ne radi kako treba mogu uključivati sledeće:

• gubitak apetita
• mučninu
• povraćanje
• bol u stomaku (abdomenu)
• žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica)
• tamnu mokraću
• svrab kože

Odmah obavestite svog lekara ako dobijete bilo koji od ovih simptoma.

Problemi sa plućima ili disanjem

Obavestite svog lekara ako imate ili ste nekada imali bilo kakve probleme sa plućima ili disanjem, uključujući otežano disanje koje je često praćeno suvim kašljem, nedostatkom daha i umorom. Vaš lekar može da zatraži proveru funkcije pluća pre početka primene ovog leka.

Bol u mišićima

Lek Mekinist može da dovede do razgradnje mišića (rabdomioliza). Odmah obavestite svog lekara ako Vam se javi bilo koji od ovih simptoma.

• bol u mišićima
• tamna mokraća zbog oštećenja bubrega

Ako bude potrebno, Vaš lekar može da odluči da privremeno prekine primenu leka ili da trajno obustavi lečenje.

 Pročitajte informacije o mogućim neželjenim dejstvima u odeljku 4 ovog uputstva za lek.

Stvaranje otvora u zidu želuca ili creva (perforacija)

Lek Mekinist ili kombinacija leka Mekinist i dabrafeniba mogu da povećaju rizik od pojave otvora (perforacija) u zidu creva. Odmah obavestite svog lekara ako imate jak bol u stomaku.

Ozbiljne reakcije na koži

Ozbiljne reakcije na koži prijavljene su kod osoba koje su uzimale lek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom. Odmah obavestite svog lekara, ako primetite bilo kakvu promenu na koži (vidite odeljak 4 za simptome na koje trebate da obratite pažnju).

Zapaljenska bolest koja uglavnom pogađa kožu, pluća, oči i limfne čvorove

Zapaljenska bolest koja uglavnom pogađa kožu, pluća, oči i limfne čvorove (sarkoidoza). Česti simptomi sarkoidoze mogu uključiti kašalj, nedostatak daha, otečene limfne čvorove, vizuelne smetnje, groznicu, zamor, bol i oticanje zglobova, osetljive kvržice na koži. Obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od ovih simptoma.

Deca i adolescenti

Lek Mekinist se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata, budući da nije poznato dejstvo leka Mekinist kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Mekinist

Pre početka primene leka, obavestite Vašeg lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta ukoliko koristite, nedavno ste koristili ili biste mogli da koristite neki drugi lek. Ovo se odnosi i na lekove koji su Vam izdati bez lekarskog recepta. Čuvajte spisak lekova koje koristite kako biste mogli da kažete svom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu kada dobijete novi lek.

Uzimanje leka Mekinist sa hranom i pićima

Važno je da se lek Mekinist uzima na prazan stomak, jer hrana može da utiče na način na koji se lek resorbuje u organizmu (videti odeljak 3).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ne preporučuje se primena leka Mekinist tokom trudnoće.

• Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, obratite se svom lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Mekinist može da naškoditi nerođenom detetu.
• Ako ste žena koja može da zatrudni, za vreme uzimanja leka Mekinist i najmanje još 16 nedelja nakon prestanka njegovog uzimanja, morate koristiti pouzdana sredstva za zaštitu od trudnoće (kontracepcija).
• Lekovi za zaštitu od neželjene trudnoće koji sadrže hormone (poput tableta, injekcija ili flastera) mogu imati oslabljeno delovanje tokom uzimanja leka Mekinist kada se koristi kombinovana terapija sa dabrafenibom. Kako ne biste ostali u drugom stanju za vreme uzimanja ove kombinacije lekova, morate koristiti druge efektivne metode kontracepcije. Pitajte svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru za savet.
• Odmah obavestite lekara ako ostanete u drugom stanju za vreme uzimanja ovog leka.

Lek Mekinist se ne preporučuje u periodu dojenja.

Nije poznato da li se lek Mekinist izlučuje u majčino mleko. Morate obavestiti lekara ako dojite ili planirate da dojite dete.

Preporučuje se da ne dojite dete dok uzimate lek Mekinist. Vi i Vaš lekar ćete zajedno doneti odluku da li da uzimate lek Mekinist ili da dojite.

Plodnost - muškarci i žene

Lek Mekinist može da utiče na plodnost muškaraca i žena.

Primena leka Mekinist sa dabrafenibom: dabrafenib može trajno smanjiti plodnost kod muškaraca. Osim toga, muškarci koji uzimaju dabrafenib mogu imati smanjeni broj spermatozoida. Broj spermatozoida se možda neće vratiti na normalne vrednosti nakon što prestanu sa uzimanjem ovog leka.

Pre početka uzimanja dabrafeniba, porazgovarajte sa lekarom o tome kako se može poboljšati mogućnost sticanja potomstva u budućnosti.

Porazgovarajte sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o dejstvu ovog leka na plodnost.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Mekinist može imati neželjena dejstva koja mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama. Izbegavajte upravljanje vozilima i rukovanje mašinama ako imate problema sa vidom ili se osećate umorno i slabo ili ako Vam nedostaje energije.

Opis navedenih neželjenih dejstava možete naći u odeljcima 2 i 4. Pročitajte sve informacije u ovom uputstvu.

Porazgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako imate bilo kakve nedoumice. Simptomi Vaše bolesti i terapija mogu da utiču na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Lek Mekinist sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka da uzimate

Uobičajena doza leka Mekinist kada se koristi sam ili u kombinaciji sa dabrafenibom je jedna tableta od

2 mg jednom dnevno. Preporučena doza dabrafeniba kada se koristi u kombinaciji sa lekom Mekinist je 150 mg dva puta dnevno.

Vaš lekar može da odluči da smanji dozu leka ako Vam se pojave neželjena dejstva.

Nemojte uzimati veće doze leka Mekinist nego što Vam je lekar preporučio, pošto to može povećati rizik od neželjenih dejstava.

Kako da uzimate lek

Progutajte tabletu celu sa punom čašom vode.

Uzimajte lek Mekinist jednom dnevno na prazan stomak (najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon obroka). To znači da:

• nakon uzimanja leka Mekinist, morate da sačekate najmanje 1 sat pre jela
• ili nakon jela, morate da sačekate najmanje 2 sata pre uzimanja leka Mekinist Uzimajte lek Mekinist svakog dana u isto vreme.

Ako ste uzeli više leka Mekinist nego što treba

Ako uzmete previše tableta leka Mekinist, obratite se za savet svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ako je moguće, pokažite im pakovanje leka Mekinist i ovo uputstvo za lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Mekinist

Ako je proteklo manje od 12 sati od propuštene doze, uzmite je čim se setite.

Ako sa propuštenom dozom kasnite više od 12 sati, propustite tu dozu i uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Dalje nastavite da uzimate tablete u redovno vreme kao i obično.

Nemojte da uzimate duplu dozu leka da biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Mekinist

Uzimajte lek Mekinist onoliko dugo koliko Vam je to lekar propisao. Nemojte da prestanete sa uzimanjem leka Mekinist ukoliko Vam nije lekar tako rekao.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni leka Mekinist, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kako da uzimate lek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom

• Uzimajte lek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom tačno onako kako Vam je rekao lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ne menjajte dozu i ne prekidajte uzimanje leka Mekinist ili dabrafeniba ako Vam to ne kažu lekar, medicinska sestra ili farmaceut.
• Uzimajte lek Mekinist jednom dnevno, a dabrafenib dva puta dnevno. Bilo bi dobro da se naviknete da uzimate oba leka svakog dana uvek u isto vreme. Lek Mekinist kada se daje u kombinaciji sa dabrafenibom treba uzimati ili sa jutarnjom dozom dabrafeniba ili sa večernjom dozom dabrafeniba. Vremenski interval između dve doze dabrafeniba treba da bude 12 sati.
• Uzimajte lek Mekinist i dabrafenib na prazan stomak, najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon obroka. Uzimajte tablete i kapsule cele, sa punom čašom vode.
• Ako propustite dozu leka Mekinist ili dabrafeniba, uzmite je čim se setite. Nemojte nadoknađivati propuštenu dozu, već jednostavno uzmite svoju sledeću dozu u redovno vreme:
• Ako ima manje od 12 sati do Vaše sledeće planirane doze leka Mekinist, koji se uzima jednom dnevno.
• Ako ima manje od 6 sati do Vaše sledeće doze dabrafeniba, koji se uzima dva puta dnevno.
• Ako ste uzeli previše leka Mekinist ili dabrafeniba, odmah se obratite svom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu. Ponesite sa sobom tablete leka Mekinist i kapsule dabrafeniba ako je moguće. Ako je moguće, pokažite kutije lekova Mekinist i dabrafeniba sa uputstvima za lek.
• Ako dođe do neželjenih dejstava Vaš lekar može da odluči da uzimate niže doze leka Mekinist i dabrafeniba. Uzimajte doze leka Mekinist i dabrafeniba tačno onako kako Vam kažu Vaš lekar, medicinska sestra ili farmaceut.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Srčana oboljenja

Lek Mekinist može da utiče na mehanizam kojim srce pumpa krv. Veća je verovatnoća da će se to desiti osobama koje već imaju problem sa srcem. Tokom uzimanja leka Mekinist, lekar će Vas redovno pregledati kako bi uočio moguće srčane smetnje. Znaci i simptomi problema sa srcem uključuju:

• osećaj lupanja srca i ubrzane ili nepravilne otkucaje
• vrtoglavicu
• umor
• ošamućenost
• nedostatak daha
• oticanje nogu

Obavestite svog lekara što je pre moguće ako primetite bilo koji od ovih simptoma, bilo da se jave prvi put ili u slučaju da se pogoršaju.

Visok krvni pritisak

Lek Mekinist može da izazove visok krvni pritisak ili da dovede do pogoršanja postojećeg povišenog krvnog pritiska (hipertenzije). Lekar i medicinska sestra treba da Vam redovno mere krvni pritisak tokom lečenja lekom Mekinist. Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako dođe do porasta krvnog pritiska, pogoršanja krvnog pritiska ili ako imate tešku glavobolju, omaglicu ili vrtoglavicu.

Krvarenje

Lek Mekinist može da izazove ozbiljno krvarenje, naročito krvarenje u mozgu ili želucu. Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru i potražite medicinsku pomoć ako imate neouobičajene znake krvarenja uključujući:

• glavobolju, vrtoglavicu ili osećaj slabosti
• iskašljavanje krvi ili krvnih ugrušaka
• povraćanje krvi ili tamnog sadržaja koji liči na talog kafe
• crvenu ili crnu stolicu nalik na katran

Problemi sa očima (vidom)

Lek Mekinist može da izazove probleme sa očima. Lek Mekinist se ne preporučuje ako ste nekada imali začepljenje vene koja odvodi krv iz oka (okluziju retinalne vene). Vaš lekar može da Vam savetuje da uradite pregled očiju pre početka primene leka Mekinist, kao i tokom njegove primene. Vaš lekar može da zatraži da prestanete sa uzimanjem leka Mekinist ili će Vas uputiti lekaru specijalisti ako se pojave znaci i simptomi problema sa očima, koji uključuju:

• gubitak vida
• crvenilo i iritaciju oka
• pojavu tačaka u boji u vidnom polju
• pojavu svetlosnih krugova (nejasni rubovi oko predmeta)
• zamućen vid

Promene na Vašoj koži

Ozbiljne reakcije na koži prijavljene su kod osoba koje su uzimale lek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom (učestalost nije poznata). Ako primetite bilo šta od navedenog:

• crvenkaste mrlje na trupu kružnog ili koncentričnog oblika, sa plikovima u sredini. Ljuštenje kože. Ranice u ustima, grlu, nosu, genitalijama i na očima. Ovim ozbiljnim osipima na koži mogu prethoditi povišena telesna temperatura i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson–ov sindrom).
• Široko rasprostranjen osip, povišena telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS-sindrom ili sindrom preosetljivosti na lek).

 odmah prestanite sa primenom leka i potražite medicinsku pomoć.

Kod najviše 3 od 100 pacijenata koji uzimaju lek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom može da se razvije drugačija vrsta raka kože koji se naziva planocelularni karcinom kože. Kod nekih pacijenata može da se razvije tip raka kože koji se naziva karcinom bazalnih ćelija. Obično ove promene na koži ostaju lokalne, mogu hirurški da se uklone pa možete da nastavite lečenje lekom Mekinist i dabrafenibom bez prekida.

Neki pacijenti koji uzimaju lek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom takođe mogu da primete pojavu novih melanoma. Ovi melanomi se obično uklanjaju hirurški pa lečenje lekom Mekinist i dabrafenibom može da se nastavi bez prekida.

Pre nego što počnete da uzimate dabrafenib, lekar će Vam pregledati kožu, a zatim će preglede kože vršiti svakog meseca tokom uzimanja leka dabrafenib i narednih 6 meseci nakon prestanka uzimanja ovog leka. Na taj način se postiže kontrola pojave novih tumora kože.

Lekar će takođe redovno da Vas upućuje na pregled glave, vrata, usta, limfnih žlezda i na CT ispitivanje grudnog koša i trbuha. Takođe ćete možda raditi analize krvi. Ovi pregledi se vrše u cilju otkrivanja pojave nekog drugog oblika raka, uključujući karcinom pločastih ćelija u Vašem organizmu. Takođe se preporučuje pregled genitalnih organa (za žene) kao i analni pregled pre i na kraju lečenja.

Lek Mekinist primenjen sam ili u kombinaciji sa dabrafenibom može da izazove osip ili osip sličan aknama. Pratite uputstva svog lekara o načinu na koji možete da sprečite pojavu osipa. Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru što je pre moguće ako primetite bilo koji od ovih simptoma, bilo da se jave prvi put ili u slučaju da se pogoršaju.

Odmah se javite Vašem lekaru, ako Vam se pojavi ozbiljan kožni osip sa bilo kojim od sledećih simptoma: plikovi na koži, plikovi ili ranice u ustima, ljuštenje kože, groznica, crvenilo i otok lica ili oticanje tabana.

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru što je pre moguće ako primetite bilo kakav osip ili ako imate osip koji se pogoršao.

Bol u mišićima

Lek Mekinist može da dovede do razgradnje mišića (rabdomioliza). Odmah obavestite svog lekara ako Vam se prvi put javi ili ako dođe do pogoršanja bilo kog od sledećih simptoma:

• bol u mišićima
• tamna mokraća zbog oštećenja bubrega

Problemi sa plućima ili disanjem

Lek Mekinist može da dovede do zapaljenja pluća (pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća). Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako imate problem ili ako Vam se pogoršao problem sa plućima ili disanjem, uključujući:

• nedostatak daha
• kašalj
• zamor

Moguća neželjena dejstva kod pacijenata koji uzimaju samo lek Mekinist

Neželjena dejstva koja se mogu javiti kada uzimate samo lek Mekinist:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Visok krvni pritisak (hipertenzija)
• Krvarenja iz različitih mesta na telu, koja mogu biti blaga ili ozbiljna
• Kašalj
• Nedostatak daha
• Proliv
• Mučnina, povraćanje
• Otežano pražnjenje
• Bol u stomaku
• Suva usta
• Osip kože, osip sličan aknama, crvenilo lica, suva koža ili svrab kože (videti takođe „Promene na koži“ prethodno u odeljku 4)
• Neuobičajeni gubitak kose ili stanjenje vlasi
• Nedostatak energije ili osećaj slabosti i zamora
• Oticanje šaka ili stopala (periferni otoci)
• Groznica

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu ustanoviti iz analize krvi:

• Izmenjeni rezultati analize krvi povezani sa jetrom

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zapaljenje folikula dlake u koži
• Poremećaji noktiju kao što su promene ležišta nokta, bolovi u noktima, infekcija i oticanje zanoktica
• Infekcija kože (celulitis)
• Osip kože sa gnojnim plikovima (videti takođe „Promene na koži“ prethodno u odeljku 4)
• Alergijske reakcije (preosetljivost)
• Dehidratacija (smanjena količina vode ili tečnosti u telu)
• Zamućen vid
• Oticanje predela oko očiju
• Problemi sa vidom (videti takođe „Problemi sa očima (vidom)“ prethodno u odeljku 4)
• Promene u načinu na koji srce pumpa krv (disfunkcija leve komore) (videti takođe „Srčana oboljenja“ prethodno u odeljku 4)
• Srčana frekvenca (broj otkucaja srca u minuti) je manja od normalne vrednosti i/ili je smanjena
• Ograničeno oticanje tkiva
• Zapaljenje pluća (pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća)
• Bol u ustima ili čirevi u ustima, zapaljenje sluzokože
• Crvenilo, naprsla ili ispucala koža
• Crvene, bolne šake i stopala
• Oticanje lica
• Zapaljenje sluznice
• Osećaj slabosti

Česta neželjena dejstva koja se mogu ustanoviti iz analize krvi:

• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), izmenjene vrednosti testova kreatin fosfokinaze, enzima koji se uglavnom nalazi u srcu, mozgu ili skeletnim mišićima

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nakupljanje tečnosti zbog blokade u krvnim sudovima oka koje dovodi do otoka oka (horioretinopatija) (videti takođe "Problemi sa očima (vidom)" prethodno u odeljku 4)
• Oticanje nerava u zadnjem delu oka (papiloedem) (videti takođe "Problemi sa očima (vidom)" prethodno u odeljku 4)
• Odvajanje membrane osetljive na svetlost u zadnjem delu oka (mrežnjače) od potpornih slojeva

(odvajanje mrežnjače) (videti takođe "Problemi sa očima (vidom)" prethodno u odeljku 4)

• Začepljenje vene koja odvodi krv iz oka (okluzija retinalne vene) (videti takođe „Problemi sa očima (vidom) “ prethodno u odeljku 4)
• Oslabljeno pumpanje srca što dovodi do nedostatka daha, izraženog umora i oticanja zglobova i nogu (srčana insuficijencija)
• Otvor (perforacija) u želucu ili crevima
• Zapaljenje creva (kolitis)
• Razgradnja mišića koja može da dovede do bola u mišićima i oštećenja bubrega (rabdomioliza)

Recite svom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo. To uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Neželjena dejstva kada se lek Mekinist i dabrafenib uzimaju zajedno

Kada se lek Mekinist i dabrafenib uzimaju zajedno može doći do pojave bilo kog od neželjenih dejstava koja su prethodno navedena, iako bi njihova učestalost mogla biti drugačija (veća ili manja).

Mogu se javiti i dodatna neželjena dejstva zbog uzimanja dabrafeniba u isto vreme sa lekom Mekinist.

Obavestite svog lekara što je pre moguće ako primetite bilo koji od ovih simptoma, bilo prvi put ili u slučaju da se pogoršaju.

Pročitajte Uputstvo za lek koji sadrži dabrafenib, za dodatne informacije o neželjenim dejstvima koja se mogu javiti kada uzimate ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva mogu da se jave kada se lek Mekinist uzima u kombinaciji sa dabrafenibom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zapaljenje nosa i grla
• Smanjenje apetita
• Glavobolja
• Vrtoglavica
• Visok krvni pritisak (hipertenzija)
• Krvarenja iz različitih mesta na telu, koja mogu biti blaga ili ozbiljna (hemoragija)
• Kašalj
• Bol u stomaku
• Otežano pražnjenje
• Proliv
• Mučnina, povraćanje
• Osip, suva koža, svrab, crvenilo kože
• Bol u zglobovima, bol u mišićima ili bol u rukama ili stopalima
• Grčevi u mišićima
• Nedostatak energije, osećaj slabosti
• Jeza
• Oticanje šaka ili stopala (periferni otoci)
• Groznica
• Bolest slična gripu

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu ustanoviti iz analize krvi:

• Izmenjeni rezultati analize krvi povezani sa jetrom

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija urinarnog trakta
• Promene na koži uključujući infekciju kože (celulitis), zapaljenje folikula dlake u koži, poremećaji noktiju kao što su promene ležišta nokta, bolovi u noktima, infekcija i oticanje zanoktica, osip kože sa gnojnim plikovima, planocelularni karcinom kože (vrsta raka kože), papilom (vrsta tumora kože koji obično nije štetan), izrasline nalik bradavicama, povećana osetljivost kože na sunce (videti takođe “Promene na koži” prethodno u odeljku 4)
• Dehidratacija (smanjena količina vode ili tečnosti u telu)
• Zamućenje vida, problemi sa vidom, zapaljenje oka (uveitis)
• Oslabljeno pumpanje srca
• Nizak krvni pritisak (hipotenzija)
• Ograničeno oticanje tkiva
• Nedostatak daha
• Suva usta
• Bol u ustima ili čirevi u ustima, zapaljenje sluzokože
• Problemi slični aknama
• Zadebljanje površinskog sloja kože (hiperkeratoza), debeli, ljuspasti ili krastasti delovi kože (aktinična keratoza), naprsla ili ispucala koža
• Povećano znojenje, noćna znojenja
• Neuobičajeni gubitak kose ili stanjenje vlasi
• Crvene, bolne šake i stopala
• Zapaljenje masnog sloja ispod kože (panikulitis)
• Zapaljenje sluznice
• Oticanje lica

Česta neželjena dejstva koja se mogu zabeležiti na osnovu analize krvi:

• Nizak nivo belih krvnih ćelija
• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), trombocita u krvi (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi), i vrste belih krvnih ćelija (leukopenija)
• Mala koncentracija natrijuma (hiponatrijemija) ili fosfata (hipofosfatemija) u krvi
• Povećanje koncentracije šećera u krvi
• Povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze, enzima koji se uglavnom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima
• Povećanje vrednosti nekih supstanci (enzima) koji se stvaraju u jetri

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Pojava novog raka kože (melanom)
• Izrasline na koži
• Alergijske reakcije (preosetljivost)
• Promene na očima uključujući oticanje oka usled nakupljanja tečnosti zbog blokade u krvnim sudovima oka (horioretinopatija), odvajanje membrane osetljive na svetlost u zadnjem delu oka (mrežnjače) od potpornih slojeva (odvajanje mrežnjače) i oticanje predela oko očiju
• Srčana frekvenca (broj otkucaja u minuti) je manja od normalnog opsega vrednosti i/ili je smanjena
• Zapaljenje pluća (pneumonitis)
• Zapaljenje pankreasa
• Zapaljenje creva (kolitis)
• Bubrežna slabost
• Zapaljenje bubrega
• Zapaljenska bolest koja uglavnom pogađa kožu, pluća, oči i limfne čvorove (sarkoidoza).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Otvor (perforacija) u želucu ili crevima

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Zapaljenje srčanog mišića (miokarditis) koje može dovesti do gubitka daha, groznice, lupanja srca i bola u grudima
• Upaljena koža koja se ljušti (eksfolijativni dermatitis)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Mekinist posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Držati bocu dobro zatvorenu.

Nakon prvog otvaranja, bocu čuvati do 30 dana na temperaturi ispod 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca leka Mekinist je trametinib.

Mekinist, 0,5 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 0,5 mg trametiniba u obliku trametinib dimetilsulfoksida.

Mekinist, 2 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 2 mg trametiniba u obliku trametinib dimetilsulfoksida.

Pomoćne supstance:

Mekinist, 0,5 mg, film tableta:

Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat; natrijum-laurilsulfat; silicijum-dioksid, koloidni.

Omotač (film) tablete: hipromeloza; titan-dioksid (E171); polietilenglikol; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Mekinist, 2 mg, film tableta:

Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza 2910; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum- stearat; natrijum-laurilsulfat; silicijum-dioksid, koloidni.

Omotač (film) tablete: hipromeloza; titan-dioksid (E171); polietilenglikol; polisorbat 80; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Mekinist i sadržaj pakovanja

Mekinist, 0,5 mg, film tableta:

Žute, ovalne bikonveksne film tablete sa utisnutim logom sa jedne i „TT” sa druge strane.

Mekinist, 2 mg, film tableta:

Roze, okrugle bikonveksne film tablete sa utisnutim logom sa jedne i „LL“ sa druge strane.

Mekinist, 0,5 mg, film tablete i Mekinist, 2 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa poliproplilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu (sigurnosni zatvarač koji ne mogu otvoriti deca) koja sadrži 30 film tableta. Boca sadrži desikant.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

LEK PHARMACEUTICALS D.D, Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

NOVARTIS PHARMA GMBH, Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, Nurnberg, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog Rp.

Broj i datum dozvole:

Mekinist, 0,5 mg, 1x30 film tableta: 515-01-03519-21-001 od 01.09.2022.

Mekinist, 2 mg, 1x30 film tableta: 515-01-03520-21-001 od 01.09.2022.