Meaxin® 100mg film tableta

Lek Meaxin je indikovan za lečenje:

- Odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) za koju je ustanovljeno da transplantacija koštane srži ne može biti prva linija terapije.

- Odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi nakon neuspeha terapije interferonom alfa ili u ubrzanoj fazi, ili u blastnoj krizi.

- Odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+ ALL) zajedno sa hemioterapijom.

- Odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ ALL, kao monoterapija.

- Odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD) povezanom sa rearanžmanom gena za receptor za faktor rasta poreklom iz trombocita (PDGFR).

- Odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL) sa rearanžmanom FIP1L1-PDGFRalfa.

1 od 33

Efekat leka Meaxin na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.

Lek Meaxin je takođe indikovan za lečenje:

- Odraslih pacijenata sa Kit (CD 117) pozitivnim neresektabilnim i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST).

- Adjuvantna terapija odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom od relapsa nakon resekcije Kit (CD117)-pozitivnog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST). Pacijenti kod kojih postoji nizak ili veoma nizak rizik od rekurencije ne treba da primaju adjuvantnu terapiju.

- Odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća operacija.

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost imatiniba procenjena je na osnovu ukupne hematološke i citogenetske stope odgovora i preživljavanja bez progresije bolesti u CML, hematološke i citogenetske stope odgovora kod Ph+ ALL, MDS/MPD, hematološke stope odgovora u HES/CEL, objektivne stope odgovora kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST i DFSP i preživljavanja bez ponovnog javljanja bolesti kod adjuvantnog GIST. Iskustvo sa imatinibom kod pacijenata sa MDS/MPDudruženom sa rearanžmanom gena za PDGFR je veoma ograničeno (videti odeljak 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti.

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa hematološkimmalignitetima i malignimsarkomima.

Za doze od 400 mg i više (videti preporuke za doziranje navedene ispod) na raspolaganju je tableta od 400 mg (nije deljiva).

Za druge doze, osim doza od 400 mg i 800 mg (videti preporuke za doziranje navedene ispod) na raspolaganju je deljiva tableta od 100 mg.

Propisanu dozu treba primeniti oralno, uz obrok i sa velikom čašom vode, kako bi se smanjio rizik od iritacije gastrointestinalnog trakta. Doze od 400 mg ili 600 mg primenjuju se jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba primeniti podeljeno u dve doze od po 400 mg, ujutro i uveče.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju film tablete, tablete se mogu rastvoriti u čaši negazirane vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba staviti u napitak odgovarajuće zapremine (približno 50 mL za tabletu od 100 mg i 200 mL za tabletu od 400 mg) i promešati kašičicom. Rastvor bi trebalo popiti nakon kompletnog rastvaranja.

Doziranje odraslih pacijenata sa CML

Preporučena doza leka je 400 mg/dan za odrasle pacijente u hroničnoj fazi CML. Hronična faza CML postoje kada su prisutni svi navedeni kriterijumi: blastociti <15% u krvi i koštanoj srži, bazofili u perifernoj krvi <20%, trombociti >100 x 109/L.

Preporučeno doza leka je 600mg /dan za odrasle pacijente u ubrzanoj fazi. Ubrzana faza se definiše prisustvom bilo kog od navedenih kriterijuma: blastociti ≥ 15% ali < 30% u krvi ili koštanoj srži, blastociti plus promijelociti≥ 30% u krvi ili kostnoj srži (pod uslovom da blastocita ima < 30%), bazofili u perifernoj krvi ≥20%, trombociti < 100 x 109/L nevezano za terapiju.

Preporučena doza leka je 600 mg/dan kod odraslih pacijenata u blastnoj krizi. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi ili koštanoj srži ili ekstramedularna bolest osim hepatosplenomegalije.

Trajanje terapije: U kliničkim studijama, lečenje imatinibom je nastavljeno do progresije bolesti. Nisu ispitivani efekti prekida terapijeposle postizanja kompletnog citogenetskogodgovora.

Povećanje doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata u hroničnoj fazi bolesti, ili od 600 mg do

2 od 33

maksimalne doze od 800 mg/dan (400 mg dva puta dnevno) može se razmotriti kod pacijenata u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi u odsustvu teških neželjenih reakcija na lek i teške, za leukemijom nepovezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo koje doba); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca lečenja; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci lečenja ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doze s obzirom na mogućnost povećanja incidence neželjenih reakcija pri višim dozama.

Doziranje kod dece sa CML

Doziranje kod dece treba podesiti prema telesnoj površini (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno preporučuje se za decu u hroničnoj fazi CML i uznapredovaloj fazi CML (pri tome se ne sme preći ukupna doza od 800 mg). Lek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili alternativno dnevna doza se može podeliti u dve doze–ujutro i uveče. Preporuke za doziranje, za sada, zasnivaju se na podacima dobijenim na malom broju pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 5.1 i 5.2). Ne postoji iskustvo sa primenom leka kod dece mlađe od 2 godine.

Povećanje doze od 340 mg/m2 dnevno do 570 mg/m2 dnevno (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg) može serazmotriti kod dece u odsustvu teških neželjenih reakcija na lek i bez teške, sa leukemijom nepovezane, neutropenije ili trombocitopenije, u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo koje vreme); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca lečenja; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci lečenja; gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doze s obzirom na mogućnost povećanja incidence neželjenih reakacija pri višim dozama.

Doziranje kod odraslih pacijenata sa Ph+ ALL

Preporučena doza leka je 600 mg/dan za odrasle pacijente sa Ph+ALL. Hematolozi, eksperti u lečenju ove bolesti treba da vrše nadzor nad terapijom u svim fazama lečenja.

Raspored lečenja: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je imatinib efikasan i bezbedan kad se primeni u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji sa hemioterapijom u fazi indukcije, konsolidacije i fazi održavanja hemioterapije (videti odeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije imatinibom može da varira u zavisnosti od izabranog programa lečenja, ali je generalno duže lečenje imatinibom dalo bolje rezultate.

Kod odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL monoterapija imatinibom u dozi od 600 mg/dan je bezbedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL kod dece

Doziranje kod dece treba da bude zasnovano na telesnoj površini (mg/m2). Koddece sa Ph+ ALL, preporučuje se primena dnevne doze od 340 mg/m2 (pri tome se ne sme preći ukupna doza od 600 mg).

Doziranje kod pacijenata sa MDS/MPD

Preporučena doza leka je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa MDS/MPD.

Trajanje terapije: U jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju, lečenje imatinibom je nastavljeno do progresije bolesti (videti odeljak 5.1). U vreme analize, medijana dužine lečenja iznosila je 47 meseci (24 dana - 60 meseci).

Doziranje kod pacijenata sa HES/CEL

Preporučena doza leka je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa HES/CEL.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu neželjenih reakcija na lek, ukoliko se procenom ustanovi da je odgovor pacijenta na terapiju nedovoljan.

Lečenje treba nastaviti doklegod pacijent ima koristi od lečenja.

3 od 33

Doziranje kod pacijenata sa GIST

Preporučena doza leka je 400 mg/dan kod odraslih pacijenata sa neoperabilnim i/ili metastatskim malignim GIST.

Postoje ograničeni podaci o efektima povećanja doze sa 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije pri nižim dozama (videti odeljak 5.1).

Trajanje terapije: U kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa GIST, lečenje imatinibom je nastavljeno do progresije bolesti. U vreme analize, medijana dužine lečenja bila je 7 meseci (7 dana do 13 meseci). Efekti prekida terapije posle postizanja terapijskog odgovara nisu ispitani.

Preporučena doza imatiniba kao adjuvantne terapije odraslih pacijenata nakon resekcije GIST je 400 mg/dan. Optimalno trajanje terapije još uvek nije ustanovljeno. Lečenje u kliničkoj studiji koje podržava ovu indikaciju trajalo je36 meseci. (videti odeljak 5.1).

Doziranje kod pacijenata sa DFSP

Preporučena doza leka je 800 mg/dan kod odraslih pacijenata sa DFSP.

Podešavanje dozekod neželjenih reakcija Nehematološke neželjene reakcije

Ukoliko pri primeni imatiniba dođe do razvoja teške nehematološke neželjene reakcije, lečenje se mora prekinuti sve dok ne dođe do razrešenja datog događaja. Posle toga, lečenje se može nastaviti, ukoliko je potrebno u zavisnosti od početne težine neželjenog dejstva.

Ukoliko dođe do povećanja bilirubina > 3x utvrđena gornja granica (institutional upper limit od normal-IULN) ili transaminaze jetre > 5 puta IULN, treba prekinuti primenu imatiniba dok se nivo bilirubina ne vrati na <1,5 × IULN, a nivoi transaminaza na < 2,5 × IULN. Posle toga lečenje imatinibom se može nastaviti ali sa manjom dnevnom dozom leka. Kod odraslih, dozu treba smanjiti sa 400 na 300 mg ili sa 600 na 400 mg, ili sa 800 na 600 mg, a kod dece sa 340 do 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželjene reakcije

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjenje doze ili prekid lečenja kako je naznačeno u tabeli dole.

Podešavanje doze u slučaju razvoja neutropenije i trombocitopenije:

HES/CEL (početna doza 100 mg)

Hronična faza CML, MDS/MPD i GIST (početna doza 400 mg)

HES/CEL

(pri dozi od 400 mg)

ANC < 1,0 x 109/L i/ili

trombociti < 50 x 109/L

ANC < 1,0 x 109/L i/ili

trombociti < 50 x 109/L

1. Prekinuti lečenje imatinibom sve dok ANC ne bude ≥ 1,5 x 109/L i trombociti ≥ 75 x 109/L.

2. Nastaviti lečenje prethodnom dozom imatiniba (tj. pre teške neželjene reakcije).

1. Prekinuti lečenje imatinibom sve dok ANC ne bude ≥ 1,5 x 109/L a trombociti ≥ 75 x 109/L.

2. Nastaviti lečenje prethodnom dozom imatiniba (tj. pre teške neželjene reakcije).

3. U slučaju rekurencije ANC < 1,0 x 109/L i/ili trombocita < 50 x 109/L, ponoviti korak 1 i nastaviti lečenje imatinibom u manjoj dozi od 300 mg.

4 od 33

Hronična faza CML kod pedijatrijskih pacijenata (pri dozi od 340 mg/m2)

Ubrzana faza CML i blastna kriza i Ph+ ALL (početna doza od 600 mg)

Ubrzana faza CLM i blastna kriza kod pedijatrijskih pacijenata (početna doza od 340 mg/m2)

DFSP

(pri dozi od 800 mg)

ANC < 1,0 x 109/L i/ili

trombociti < 50 x 109/L

aANC < 0,5 x 109/L i/ili trombociti < 10 x 109/L

aANC < 0,5 x 109/L i/ili

trombociti < 10 x 109/L

ANC < 1,0 x 109/L i/ili

trombociti < 50 x 109/L

1. Prekinuti lečenje imatinibom sve dok ANC ne bude ≥ 1,5 x 109/L a trombociti ≥ 75 x 109/L.

2. Nastaviti lečenje prethodnom dozom imatiniba (pre teške neželjene reakcije).

3. U slučaju rekurencijeANC < 1,0 x 109/L i/ili trombocita < 50 x 109/L, ponoviti korak 1 i nastaviti lečenje imatinibom pri smanjenoj dozi od 260 mg/m2.

1. Proveriti da li je citopenija izazvana leukemijom (aspiracija srži ili biopsija).

2. Ako citopenija nije povezana sa leukemijom, smanjiti dozu imatiniba na 400mg.

3. Ako citopenija perzistira 2 nedelje, dodatno smanjiti dozu na 300 mg.

4. Ako citopenija perzistira 4 nedelje, a i dalje nije povezana sa leukemijom, prekinuti lečenje imatinibom sve dok ANC ne bude ≥ 1 x 109/L a trombociti ≥ 20 x 109/L, a potom nastaviti lečenje sa 300 mg.

1. Proveriti da li je citopenija izazvana leukemijom (aspiracija srži ili biopsija).

2. Ako citopenija nije povezana sa leukemijom, smanjiti dozu imatiniba na 260mg/m2.

3. Ako citopenija traje 2 nedelje, dodatno smanjiti dozu na

200 mg/m2.

4. Ako citopenija traje 4 nedelje, a i dalje nije povezana sa leukemijom, prekinuti terapiju imatinibom sve dok ANC ≥ 1 x 109/L a trombociti ≥ 20 x 109/L, potom nastaviti lečenje sa

200 mg/m2.

1. Prekinuti lečenje imatinibom dok

ANC ne bude ≥ 1,5 x 109/L a trombociti ≥ 75 x 109/L.

2. Nastaviti terapiju imatinibom u dozi od 600 mg.

3. U slučaju rekurencije ANC < 1,0 x 109/L i/ili trombocita < 50 x 109/L, ponoviti korak 1 i nastaviti lečenje imatinibom u manjoj dozi od 400 mg.

ANC = apsolutni broj neutrofila

a Javlja se nakon bar jednog meseca lečenja

5 od 33

Posebne populacije:

Pedijatrijska primena: Nema iskustava sa primenom imatiniba kod dece sa CML mlađe od 2 godine i kod dece s Ph+ALL mlađe od 1 godine (videti odeljak 5.1). Iskustvo primene imatiniba kod dece sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL je veoma ograničeno.

Bezbednost i efikasnost imatiniba kod dece mlađe od 18 godina sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL nije ustanovljena u kliničkim ispitivanjima. Trenutno dostupni podaci su objavljeni i sažeti u odeljku 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji pacijenata.

Insuficijencija jetre: Imatinib se većim delom metaboliše u jetri. Pacijentima sa blagim, umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre treba dati najmanju preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Ova doza se može smanjiti u slučaju slabog podnošenja leka (videti odeljke 4.4, 4.8. i 5.2.).

Klasifikacija disfunkcije jetre:

Disfunkcija jetre Blaga

Umerena

Teška

Testovi funkcije jetre Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN

AST: > ULN (može biti normalan ili < ULN ako je ukupni bilirubin > ULN) Ukupni bilirubin: > 1,5–3,0 ULN

AST: bilo koja

Ukupni bilirubin: > 3–10 ULN AST: bilo koja

ULN = gornja granica normalnog opsega za utvrđivanje stepena disfunkcije jetre AST = aspartat aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa poremećajem funkcije bubrega ili pacijentima na dijalizi treba dati najmanju preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Preporučuje se oprez kod ovih pacijenata. Doza se može smanjiti u slučaju lošeg podnošenja leka. Ako se primenjena doza dobro podnosi, može se povećati, ukoliko je izostao efekat leka (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti: Farmakokinetika imatiniba nije posebno ispitivana kod starijih osoba. U kliničkim ispitivanjima na odraslim pacijentima u koja je bilo uključeno preko 20% pacijenata starijih od 65 godina nisu uočene značajne razlike u farmakokinetici imatiniba u zavisnosti od godina starosti pacijenata. Nisu potrebne posebne preporuke za doziranje leka kod starijih pacijenata.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kada se imatinib daje istovremeno sa drugim lekovima, postoji mogućnost za interakcije lekova. Potreban je oprez kada se imatinib koristi sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (videti odeljak 4.5.),CYP3A4 supstratima sa uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ili varfarin i ostali kumarinski derivati (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena imatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) može značajno da smanji izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspeha. Stoga treba izbegavati istovremenu primenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (videti odeljak 4.5).

Hipotireoidizam

Kod tireoidektomisanih pacijenata na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabeleženi su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije imatinibom(videti odeljak 4.5). Nivoe tireostimulirajućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.

6 od 33

Hepatotoksičnost

Metabolizam imatiniba odvija se uglavnom preko jetre, a samo 13% izlučuje se preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i jetrine enzime treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Treba zapaziti da pacijenti sa GIST mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu dovesti do poremećaja u funkciji jetre.

Slučajevi oštećenja funkcije jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim protokolima visokih doza uočava se povećanje teških hepatičkih reakcija. Kada se imatinib kombinuje u okviru hemioterapijskih protokola, za koje je poznato da su udruženi sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5 i 4.8).

Retencija tečnosti

Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) opisivani su u približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji uzimaju imatinib. Stoga se posebno preporučuje da se ti pacijenti redovno mere. Neočekivan i brz dobitak na težini treba pažljivo istražiti i po potrebi treba preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mere. U kliničkim ispitivanjima, postoji povećanje incidence ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga treba ispoljiti oprez kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.

Pacijenti sa srčanom bolešću

Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a bilo koje pacijente sa znacima ili simptomima konzistentnim sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom treba procenjivati i lečiti.

Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) sa okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije leve komore koji su bili povezani sa degranulacijom HES ćelija su bili udruženi sa uvođenjem imatiniba u terapiju. Zabeleženo je da je ovo stanje bilo reverzibilno davanjemsistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mera uz privremen prekid terapije imatinibom. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih dejstava prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na umu obavljanje pažljive procene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL pre započinjanja terapije.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa rearanžmanom gena PDGFR mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Pre nego što se primeni imatinib treba razmotriti procenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL, i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kardiološku kontrolu i profilaksu primenom sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dve nedelje, istovremeno sa imatinibom.

Gastrointestinalno krvarenje

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST, prijavljenesu i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije (videti odeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nisu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojihbi pacijenti sa GIST bili izloženi većem riziku za bilo koju od navedenih hemoragija. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju karakteristika i deo kliničkog toka GIST, treba primeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i terapiju hemoragije kod svih pacijenata.

Dodatno, kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima, tokom postmarketinškog praćenja leka, prijavljena je i gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), redak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije imatinibom.

Sindrom lize tumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (tumor lysis syndrome-TLS), preporučuje se terapija klinički značajne dehidratacije i visokih nivoa mokraćne kiseline pre započinjanja terapije imatinibom(videti odeljak 4.8).

7 od 33

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ilifulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Potrebno je testirati pacijente na HBV infekciju pre početka lečenja imatinibom. Pre početka lečenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) i pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebno je posavetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce HBV-a kojima je potrebno lečenje imatinibom, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8.)

Fototoksičnost

Izlaganjedirektnoj sunčevoj svetlostitreba izbegavati ili minimiziratizbog rizika odfototoksičnosti povezane sa terapijom imatinibom. Pacijente treba savetovati da koriste mere zaštite kao što su nošenje zaštitne odeće i nanošenje proizvoda za zaštitu od sunca savisokim faktorom zaštite(SPF).

Trombotička mikroangiopatija

Inhibitori tirozin kinaze BCR-ABL povezani su sa trombotičkom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne izveštaje slučajeva za imatinib (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenata koji primaju imatinib jave laboratorijski ili klinički nalazi povezani sa TMA, terapiju treba prekinuti i obavititemeljnu procenu TMA, uključujući aktivnost ADAMTS13 i određivanje anti-ADAMTS13-antitela. Ako se poveća nivo anti-ADAMTS13-antitela u kombinaciji sa niskomaktivnošću ADAMTS13, lečenje imatinibom ne sme se nastaviti.

Laboratorijski testovi

Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije imatinibom. Terapija pacijenata sa CML imatinibom povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija se verovatno vezuje za stadijum bolesti koji se leči i češći su kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija imatinibom može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odeljku 4.2.

Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).

Kod pacijenata sa oštećenomfunkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatinibu u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, verovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba oprezno lečiti. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi (videti odeljak 4.2 i 5.2).

Dugotrajno lečenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati pre početka terapijeimatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz posebnu pažnju na one pacijente koji pokazuju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i lečenje u skladu sa standardnim smernicama lečenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javljao kod dece i mladih u periodu preadolescencijekoji primaju imatinib. Ujednoj opservacionoj studiji na CML pedijatrijskojpopulaciji, zabeleženo je statistički značajno smanjenje (ali neizvesnog kliničkog značaja) u srednjim vrednostima visine standarne devijacije posle12 i 24 meseca lečenja u dve malepodgrupe, bez obzira na pubertalni status ili pol. Preporučujese pažljivo praćenje rasta dece koja su na terapiji imatinibom (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Meaxin sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,

8 od 33

nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su: eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanjemetabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao za 40%) kod zdravih ispitanika kad se davao istovremeno sa jednom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan kad seimatinib daje sa inhibitorima CYP3A4.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg imatiniba rezultirala je sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima lečenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na EIAEDs. Treba izbegavati istovremenu primenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.

Aktivne supstance čiju koncentraciju u plazmi imatinib može da izmeni

Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2 puta, odnosno 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprezno davanje imatiniba sa supstratima CYP3A4 koji imaju uski terapijski prozor (npr. ciklosporin pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Imatinib može da poveća koncentracije drugih lekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, neki inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.).

Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja kod istovremene primene imatiniba (npr. hemoragija), pacijenti na terapiji imatinibom kojima je potrebna antikoagulantna terapija treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin umesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.

In vitro imatinib inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg dat dvaput dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani metabolizam metoprolola, gde su Cmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90%CI[1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno podešavanje doze kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskim terapijskim prozorom, kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba klinički pratiti.

In vitro, imatinib inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrednošću od 58,5 mikromol/L. Ova inhibicija nije uočena in vivo posle davanja 400 mg imatiniba i 1000 mg paracetamola. Više doze imatiniba i paracetamola nisu ispitivane.

Treba biti oprezan ukoliko se istovremeno primenjuju imatinib i paracetamol u visokim dozama.

Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje imatinib, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena (videti odeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.

Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim davanjem imatiniba sa hemioterapijom (videti odeljak 5.1), ali interakcije između imatiniba i lekova iz protokola hemioterapije nisu dobro utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija i druge, mogu se pojačati i

9 od 33

bilo je izveštaja da istovremena primena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom hepatotoksičnošću (videti odeljak 4.8). Stoga davanje imatiniba u kombinaciji zahteva posebnu opreznost.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savetovati da primenjuju efikasnu kontracepciju tokom lečenja.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni imatiniba kod trudnica. Bilo jepost-marketinškihizveštaja ospontanim pobačajima i kongenitalnimanomalijama novorođenčadi odžena koje su uzimale imatinib. Međutim, studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3) a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Imatinib ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako nije zaista neophodno. Ako se primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u majčino mleko. U studijama izvedenim na dve žene koje su dojile ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mleku. Odnos količina u mleku i plazmi ispitivan kod jedne pacijentkinje je bio 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolite, ukazujući na veću distribuciju metabolita u mleku. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalnu količinu mleka koju novorođenče uzima, očekuje se niska ukupna ekspozicija (oko 10% terapijske doze). Ipak s obzirom da efekat niskodozne ekspozicije novorođenčeta imatinibu nije poznat, žene koje su na terapiji imatinibom ne bi trebalo da doje.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima, nije utvrđen značajan uticaj imatiniba na plodnost mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3.). Na pacijentima koji su primali imatinib nisu sprovedena ispitivanja njegovog uticaja na plodnosot i gametogenezu. Pacijenti na terapiji imatinibom, zabrinuti za svoju plodnost treba da se posavetuju sa svojim lekarom.

Pacijente treba posavetovati da mogu da se pojave neželjena dejstva poput ošamućenosti, zamagljenog vida ili somnolencije tokom lečenja imatinibom. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna medicinska stanja koja mogu delovati zbunjujuće, što otežava procenu uzroka neželjenih dejstava, usled različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremeno davanje brojnih drugih lekova.

U kliničkim ispitivanjima kod CML, prekidanje terapije usled neželjenih reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi posle neuspeha interferonske terapije. U GIST ispitivanju, davanje leka je prekinuto usled neželjenih reakcija kod 4% pacijenata.

Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija se više viđala kod pacijenata sa CML nego kod pacijenata sa GIST, gde uzrok verovatno leži u osnovnoj bolesti. U neresektabilnom i/ili metastatskom GIST kliničkom ispitivanju, 7 (5%) pacijenata doživelo je GI krvavljenja CTC stepena 3/4 (3 pacijenata), intratumorska krvavljenja (3 pacijenata) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mesta su mogla biti izvor GI krvavljenja (videti odeljak 4.4). GI i tumorska krvavljenja mogu biti teška i ponekad fatalna. Najčešće opisivane (≥ 10%) neželjene reakcije u vezi s lekom u obe situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mijalgija, mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili

10 od 33

su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su retko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnom merama, ili smanjivanjem doze imatiniba.

Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije. Uzimajući u obzir ograničenepodatke o bezbednosti primene leka, dosada prijavljeni neželjeni događaji kod dece odgovaraju poznatombezbednosnom profilu kod odraslih pacijenata obolelih od Ph+ ALL. Baza podataka o bezbednosti primene leka kod dece sa Ph+ ALL je veoma ograničena, iako nema prijavljenih novih pitanja o bezbednosti.

Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema mogu se zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom, uvođenjem diuretika i drugim odgovarajućim suporativnim merama. Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbednosti u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji.

Neželjene reakcije

Neželjene reakcije zabeležene u više nego jednom izolovanom slučaju, navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalostinjihovog ispoljavanja.

Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥l/l 0000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, prvo najčešća.

Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane u Tabeli 1.

Tabela 1. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Infekcije i infestacije Povremeno:

Retko:

Nepoznate učestalosti:

Herpes zoster, herpes simpleks, nazofaringitis, pneumonija1, sinuzitis, celulitis, infekcija gornjeg respiratornog trakta, influenca, infekcija urinarnog trakta, gastroenteritis, sepsa

Gljivične infekcije Reaktivacija hepatitisa B*

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Retko:

Nepoznate učestalosti:

Sindrom lize tumora

Krvarenje tumora/nekroza tumora*

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznate učestalosti: Anafilaktički šok* Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Često: Povremeno:

Retko:

Neutropenija, trombocitopenija, anemija Pancitopenija, febrilna neutropenija

Trombocitemija, limfopenija, depresija koštane srži, eozinofilija, limfadenopatija

Hemolitička anemija, trombotička mikroangiopatija2

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: Povremeno:

Retko:

Anoreksija

Hipokalemija, povećan apetit, hipofosfatemija, smanjen apetit, dehidratacija, giht, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija Hiperkalemija, hipomagnezemija

Psihijatrijski poremećaji

Često: Insomnija

11 od 33

Povremeno: Retko:

Depresija, slabljenjelibida, anksioznost Stanje konfuzije

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: Glavobolja2

Često: Povremeno:

Retko:

Nepoznate učestalosti: Poremećaji oka Često:

Povremeno:

Retko:

Nepoznate učestalosti:

Ošamućenost, parestezija, poremećaj ukusa, hipoestezija

Migrena, somnolencija, sinkopa, periferna neuropatija, poremećaj pamćenja, išijas, sindrom nemirnih nogu, tremor, cerebralna hemoragija

Povišen intrakranijalni pritisak, konvulzije, optički neuritis Cerebralni edem*

Edem očnih kapaka, povećana lakrimacija, konjunktivalna hemoragija, konjunktivitis, suvo oko, zamućen vid

Iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, krvarenje sklere, retinalna hemoragija, blefaritis, makularni edem

Katarakta, glaukom, edem papile Hemoragijeu staklastomtelu*

Poremećaji uha i labirinta

Povremeno: Vertigo, tinitus, gubitak sluha Kardiološki poremećaji

Povremeno: Palpitacije, tahikardija, kongestivna srčana insuficijencija3, plućni edem

Retko:

Nepoznate učestalosti: Vaskularni poremećaji4 Često:

Povremeno:

Nepoznate učestalosti:

Aritmija, atrijalna fibrilacija, srčani zastoj, infarkt miokarda, angina pektoris, perikardna efuzija

Perikarditis*, srčana tamponada*

Crvenilo, hemoragija

Hipertenzija, hematom, subduralni hematom, periferna hladnoća, hipotenzija, Raynaud-ovfenomen

Tromboza/embolija*

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: Povremeno: Retko:

Nepoznate učestalosti:

Dispnea, epistaksa, kašalj

Pleuralna efuzija5, faringolaringealni bol, faringitis

Pleuritični bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućna hemoragija Akutna respiratorna insuficijencija11*, intersticijska bolest pluća

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: Mučnina, dijareja, povraćanje, dispepsija, abdominalni bol6

Često:

Povremeno:

Retko:

Nepoznate učestalosti:

Flatulencija, distenzija abdomena, gastroezofagusni refluks, konstipacija, suva usta, gastritis

Stomatitis, ulceracije u ustima, gastrointestinalna hemoragija7, podrigivanje, melena, ezofagitis, ascites, gastrični ulkus, hematemeza, heilitis, disfagija, pankreatitis

Kolitis, ileus, inflamatorna bolest creva

Ileus/intestinalna opstrukcija*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE)*

Hepatobilijarni poremećaji

Često: Povremeno: Retko:

Povišene vrednosti enzima jetre Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica Insuficijencija jetre8, nekroza jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: Često:

Povremeno:

Periorbitalni edem, dermatitis/ekcem/osip

Svrab, otok lica, suva koža, eritem, alopecija, noćna znojenja, reakcija fotosenzitivnosti

Pustulozni osip, kontuzija, pojačano znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana sklonost modricama, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfolijativni dermatitis, onihoklazija, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura,

12 od 33

hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije

Retko:

Nepoznate učestalosti:

Akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweet-ov sindrom), obezbojenje noktiju, angioneurotski edem, vezikulni osip, multiformni eritem, leukocitoklastni vaskulitis, Stevens-Jonhson-ov sindrom, akutni generalizovani pustulozni egzantem (AGPE)

Sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen planus*, toksična epidermalna nekroliza*, osip uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)*, pseudoporfirija*

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često: Mišićni spazam i grčevi, mišićno-koštanibol uključujući mialgiju9, artralgiju, bol u kostima10

Često: Povremeno: Retko:

Nepoznate učestalosti:

Otok zglobova

Ukočenost zglobova i mišića

Mišićna slabost, artritis, rabdomioliza/miopatija

Avaskularna nekroza/nekroza kuka*, zastoj u rastu kod dece*

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno:

Nepoznate učestalosti:

Bubrežni bol, hematurija, akutna bubrežna insuficijencija, povećana učestalost mokrenja

Hronična bubrežna insuficijencija

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Povremeno:

Retko:

Ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neuredna menstruacija, seksualna disfunkcija, bol u bradavicama, uvećanje dojki, edem skrotuma Hemoragija žutog tela/hemoragijska cista na jajniku

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: Često: Povremeno: Ispitivanja Veoma često: Često: Povremeno:

Retko:

Retencija tečnosti i edem, zamor

Slabost, pireksija, anasarka, drhtavica, ukočenost Bol u grudima, slabost

Povećanje telesne mase Smanjenje telesne mase

Povećanje nivoa kreatinina u krvi, povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi, povećanje vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi, povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi

Povećanje vrednosti amilaze u krvi

* Ovi tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom tokom postmarketinškog iskustva saimatinibom. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva kao i ozbiljne neželjenedogađaje iz tekućih ispitivanja, programa proširenog pristupa,kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija u neodobrenim indikacijama. Budući su ove reakcijeprijavljene od strane populacije nepoznate veličine, nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću imatinibu.

1 Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom CML i pacijenata sa GIST. 2 Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST.

3 Po principupacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju su bili češći kod pacijenata sa transformisanom CML nego kod onih sa hroničnom CML.

4 Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST, a krvarenje (hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST i transformisanom CML (CML-AP i CML-BC).

5 Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST i pacijenata sa transformisanom CML (CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa hroničnom CML.

6+7 Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčeši kod pacijenata sa GIST. 8 Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije jetre.

9 Mišićno-koštanibol tokom terapije imatinibom ili nakon prekida terapije, zapažen je u post-marketinškom periodu. 10 Mišićno-koštanibol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod pacijenata sa CML nego kod onih sa GIST.

11 Smrtni slučajevi zabeleženi su kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim propratnim stanjima.

Poremećaji u laboratorijskim testovima

13 od 33

Hematologija

Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagoveštajem veće učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 109/L) i trombocitopenija (broj pločica < 50 × 109/L) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju i trombocitopeniju, respektivno) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 109/lL i trombocitopenija (broj pločica <10 ×109/L) zapažene su kod 3,6%, odnosno < 1% pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedelje, odnosno, od 3 do 4 nedelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije lekom imatinib, ali u retkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko meseci terapije.

U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvavljenjima, bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4 viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa 3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenta se nije razvila trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedelja terapije, nakon čega su se vrednosti relativno stabilizovale.

Biohemija

Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% pacijenata) ili bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem davanja leka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna nedelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije jetre zabeležen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapaženo je povišenje ALT (alanin aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8%, a povišenja AST (aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8%. Povećanje bilirubina bilo je manje od 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan, uključujući jednog pacijenta sa visokom dozom paracetamola.

Opis odabranih neželjenih reakcija Reaktivacija hepatitisa B

Zabeležena je ponovna aktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvosa dozama većimodpreporučenihterapijskihdoza jeograničeno. Izolovanislučajevipredoziranja lekomimatinib su spontanoprijavljivaniilisu objavljeniu literaturi.Uslučaju predoziranja, pacijenta bi

14 od 33

trebaloposmatratiiprimenitiadekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeniishodu ovimslučajevima jebio „poboljšanje“ ili„oporavak“. Događaji kojisu prijavljivanikodrazličitih opsega doza su sledeći:

Predoziranje kod odraslih:

1200 do1600 mg(trajanje varira od1 do10 dana): mučnina, povraćanje, proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, grčevi mišića, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalnibol, glavobolja, smanjen apetit.

1800 do3200 mg(najviše3200 mgtokom6 dana): slabost, mialgija, povećanjekreatininfosfokinaze, povećanje vrednostibilirubina, gastrointestinalnibol.

6400 mg(pojedinačna doza): u literaturijeobjavljenjedanslučajpacijenta kojije imao mučninu, povraćanje, abdominalnibol, pireksiju, oticanjelica, smanjenbroj neutrofila, povišene vrednosti transaminaza.

8 do10 g(pojedinačna doza): prijavljivanojepovraćanjei gastrointestinalnibol.

Predoziranje u pedijatrijskojpopulaciji:

Kodjednogtrogodišnjeg dečaka kojijebioizložen doziod400 mgjavilosepovraćanje, prolivianoreksija, a koddrugogtrogodišnjeg dečaka kojijebio izložendoziod980 mgdošlo jedosmanjenja broja leukocita i proliva.

Uslučaju predoziranja pacijenta bitrebaloposmatratiidati mu adekvatnu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijskagrupa: inhibitor protein-tirozin kinaze

ATC šifra: L01XE01

Mehanizamdejstva

Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozinkinaze kojisnažnoinhibira Bcr-Abltirozin kinazu (TK) kaoi nekolikoreceptorskihTK-a: Kit, receptor za faktor matičnihćelija (SCF- stem cellfactor), kodiranC-Kit protoonkogenom, diskoidindomenreceptore(DDR1 iDDR 2, engl. discoidin domain receptors), receptor za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) ialfa ibeta receptoreza faktor rasta poreklomiz trombocita (PDGFR-alfa iPDGFR-beta). Imatinib takođe može inhibiratićelijskeprocese do kojihdolaziaktivacijom ovihreceptorskih kinaza.

Farmakodinamski efekti

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji moćnoinhibišeBcr-Abltirozinkinazu u in vitro, celularnimi in vivo uslovima. Jedinjenjeselektivno inhibišeproliferaciju iindukujeapoptozu kodBcr-Ablpozitivnih ćelijskihlinija, kaoikodsvežihleukemijskihćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozompozitivnom CML iakutnomlimfoblastnomleukemijom(ALL).

In vivo jedinjenjepokazujeantitumorsku aktivnost kao pojedinačnilek na životinjskimmodelima korišćenjemBcr-Ablpozitivnihtumorskihćelija.

Imatinib jetakođe iinhibitor receptorskihtirozinkinaza za trombocitnifaktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnihćelija (SCF), c-Kit, a inhibišePDGF- iSCF-posredovanećelijske događaje. In vitro, imatinib inhibišeproliferaciju iindukujeapoptozu u gastrointestinalnimćelijama stromalnogtumora (GIST), koji eksprimiraju aktivišuću kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGFreceptora iliAblproteintirozinkinaza, kaoposledica fuzijesa raznimpartnerskimproteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena jeu patogenezu MDS/MPD, HES/CEL iDFSP. Imatinib inhibišeslanjesignala iproliferaciju ćelija kojepokreće deregulisaniPDGFR iaktivnost Ablkinaze.

Kliničkestudije kodpacijenata sa hroničnommijeloidnomleukemijom(CML)

15 od 33

Efikasnost imatiniba zasnovana jena ukupnoj hematološkoj icitogenetskojstopiodgovora ipreživljavanju bez progresijebolesti. Izuzevkod novodijagnostikovane hroničnefazeCML, nijebilokontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bipokazala kliničku korist, kaoštojepoboljšanjesimptoma vezanihza bolest ilipovećano preživljavanje.

Trivelike, međunarodne, otvorenestudijefazeII bez kontrolne grupesprovedenesu na pacijentima sa Filadelfija hromozompozitivnom(Ph+) CML uodmakloj, blastnoj iliubrzanojfazibolesti, drugimPh+ leukemijama ili kodpacijenata sa CMLu hroničnojfazialikojinisu prethodnoodgovorili na terapiju sa interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija fazeIII sprovedena ja na pacijentima sa novodijagnostikovanomPh+ CML. Osimtoga, deca su lečena u dvestudije fazeI ijednojstudijifazeII.

Usvimkliničkimstudijama 38-40% pacijenata imaloje≥ 60 godina starosti, a 10-12% pacijenata imaloje ≥70 godina starosti.

Hronična faza, novodijagnostikovana: UovojstudijifazeIII kododraslihpacijenata upoređivana je monoterapija lekomimatinib sa kombinovanomterapijominterferon-alfa (IFN) plus citarabin(Ara-C). Pacijentima kojisu pokazaliodsustvo odgovora (odsustvokompletnog hematološkogodgovora (CHR) nakon6 meseci, povećanjebroja belih krvnihzrnaca (WBC), odsustvoglavnogcitogenetskogodgovora (MCyR) nakon24 meseca, gubitakodgovora (gubitakCHR iliMCyR) ilisu teškopodnosili lečenje, dozvoljeno je da pređu na alternativnu terapijsku grupu. U grupi koja je uzimala lek imatinib, pacijenti su lečeni sa 400 mg dnevno. U IFN grupi, pacijenti su lečeni ciljnom dozom IFN od 5 MIU/m2/dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C 20 mg/m2/dan tokom 10 dana/mesec.

Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, 553 u svakoj grupi. Karakteristike pacijenata na početku studije bilesu dobro izbalansirane između dve grupe. Srednja starost bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), sa 21,9% pacijenata sa ≥60 godina starosti. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% belaca, a 4,7% crnaca.Sedam godina pošto je bio uključen poslednji pacijent, srednje vreme lečenja prve linije bila je 82 meseca u grupi sa imatinibom i 8 meseci u IFN grupi. Srednje vreme lečenja kada je imatinib korišćen kao druga linija terapije bilo je 64 meseca. Ukupno, kod pacijenata koji su primali imatinib kao prvu liniju, prosečna dnevna doza bila je 406±76 mg. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Progresija je definisana kao bilo koji od sledećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastnu krizu, smrt, gubitak CHR ili MCyR, ili kod pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja WBC uprkos odgovarajućim terapijskim merama. Glavni citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procena minimalne rezidualne bolesti), vreme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su glavni sekundarni parametri praćenja. Podaci o odgovoru na terapiju prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2. Odgovor u ispitivanjima na pacijentima sa novodijagnostikovanom CML (podaci za 84 meseca)

(Najbolje stope odgovora) Hematološki odgovor Stepen CHR n (%)

[95% CI] Citogenetski odgovor Glavni odgovor n (%)

[95% CI]

Kompletan CyR n (%) Parcijalni CyR n (%)

Molekularni odgovor**

Glavni odgovor nakon 12 meseci (%) Glavni odgovor nakon 24 meseca (%) Glavni odgovor nakon 84 meseca (%) * p<0,001, Fischer-ov egzaktni test

imatinib n=553

534 (96,6%)* [94,7%, 97,9%]

490 (88,6%)* [85,7%, 91,1%] 456 (82,5%)* 34 (6,1%)

153/305=50,2% 73/104=70,2% 102/116=87,9%

IFN+Ara-C n=553

313 (56,6%)* [52,4%, 60,8%]

129 (23,3%)* [19,9%, 27,1%] 64 (11,6%)* 65 (11,8%)

8/83=9,6% 3/12=25% 3/4=75%

16 od 33

** procenti molekularnog odgovora se zasnivaju na dostupnih uzorcima

Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni posle ≥ 4 nedelje): WBC < 10 x 109/L, trombociti < 450 x 109/L, mijelociti+metamijelociti < 5% u krvi,nema blastocita i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, bez ekstramedularne aktivnosti

Kriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph+ metafaza), parcijalan (1–35%), minoran (36–65%) ili minimalan (66–95%). Glavni odgovor (0–35%) kombinuje i kompletan i parcijalan odgovor. Kriterijumi glavnog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi redukcija od ≥ 3 logaritma u količini Bcr-Abl kopija (kvantitativno određivanje reverzne transkriptaze u stvarnom vremenu PCR tehnikom) u odnosu na standardizovane početne vrednosti.

Stope kompletnog hematološkog odgovora, glavnog citogenetskog odgovora i kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procenjivane su korišćenjem Kaplan-Meier-ovog pristupa, za koji su oni koji nisu odgovorili na terapiju bili isključeni nakon datuma poslednjeg ispitivanja. Koristeći ovaj pristup, ispitivana kumulativna stopa odgovora na terapiju prve linije imatinibom poboljšana je od 12. do 84. meseca terapije na sledeći način: kompletan hematološki odogovor (CHR) od 96,4% do 98,4%, i kompletan citogenetski odgovor (CCyR) od 69,5% do 87,2%.

Tokom sedmogodišnjeg praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja koji su ukazivali na progresiju bolesti u grupi na leku imatinib: 37 (6,7%) progresija u ubrzanu fazu/blastnu krizu, 31(5,6%) gubitak MCyR, 15 (2,7%) gubitak CHR ili povećanje broja belih krvnih zrnaca, i 10 (1,8%)smrtnih ishoda koji se ne vezuju za CML. Nasuprot tome, bilo je 165(29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo tokom terapije prve linije sa IFN+Ara-C.

Broj pacijenata bez progresije ubrzane faze ili blastnu krizu nakon 84 meseca bio je značajno veći u grupi na leku imatinib u poređenju sa grupom na IFN (92,5% prema 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu opadala je sa vremenom tokom terapije i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Ispitivana stopa preživljavanja bez progresije bolesti nakon 84 meseca bila je 81,2% u grupi na leku imatinib, i 60,6% u kontrolnoj grupi (p<0,001). Godišnje stope progresije bilo kog tipa kod leka imatinib su se takođe smanjivale tokom vremena.

Ukupno 71 (12,8%) pacijenata je umrlo u grupi na leku imatinib i 85 (15,4%) u grupi na IFN+Ara-C. Nakon 84 meseca ispitivano ukupno preživljavanje bilo je 86,4% (83, 90) u grupi na leku imatinib vs. 83,3% (80, 87) u grupi na IFN+Ara-C (p=0,073, log-rank test). Ovajparametar – vreme do događaja je pod snažnim uticajem visoke stope prelaska iz grupe IFN+Ara-C na imatinib. Efekat lečenja lekom imatinib na preživljavanje u hroničnoj fazi, novodijagnostikovane CML je dalje ispitivan u retrospektivnoj analizi gore navedenih podataka za imatinib i primarnih podataka iz faze III druge studije koja je koristila IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U ovoj retrospektivnoj analizi, superiornost imatiniba vs. IFN+Ara-C u odnosu na ukupno preživljavanje je pokazana (p<0,001); tokom 42 meseca, 47 (8,5%) pacijenata na leku imatinib i 63 (19,4%) pacijenata na IFN+Ara-C je umrlo.

Stepen citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan efekat na dugoročni ishod kod pacijenata na leku imatinib. Dok je procenjenih 96% (93%) pacijenata sa CCyR (PCyR) nakon 12 meseci bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu nakon 84 meseca, samo 81% pacijenata bez MCyR nakon 12 meseci bilo je bez progresije u uznapredovalu CML na 84 meseca (p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR i PCyR). Kod pacijenata sa redukcijom Bcr-Abl kopija za najmanje 3 logaritma nakon 12 meseci, verovatnoća da ne dođe do progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu bila je 99% nakon 84 meseca. Slični nalazi su dobijeni i u 18-mesečnoj landmark analizi.

U ovoj studiji, dozvoljeno je povećavanje doze imatiniba od 400 mg dnevno do 600 mg dnevno, potom od 600 mg dnevno do 800 mg dnevno. Nakon 42 meseca praćenja, 11 pacijenata doživelo je potvrđen gubitak (unutar 4 nedelje) svog citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, kod 4 pacijenta doza je povećana na 800mg/dan, od toga je kod 2 uspostavljen citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi od ova 2 je postigao i molekularni odgovor). Od preostalih 7 pacijenata kojima nije povećavana doza, samo jedanje ponovo uspostavio kompletan citogenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno u poređenju sa populacijom pacijenata pre povećanja doze (n=551). Češće neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis i

17 od 33

povećanje transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene reakcije su prijavljivane sa nižom ili jednakom učestalošću.

Hronična faza, neuspeh interferona: 532 odrasla pacijenta lečena su početnom dozom od 400 mg. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspeh (29%), citogenetski neuspeh (35%), ili nepodnošenje interferona (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN u proseku 14 meseci u dozama ≥ 25 × 106 IU/nedelja i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa srednjim vremenom 32 meseca od dijagnoze. Primarni parametar efikasnosti u studiji bila je stopa glavnog citogenetskog odgovora (kompletan plus parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom ispitivanju 65% pacijenata postiglo je glavni citogenetski odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela 3). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata.

Ubrzana faza: 235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti je uključeno u ispitivanje. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primena većih doza pa je ostalih 158 pacijenata započelo lečenje sa dozom od 600 mg.

Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, opisana kao kompletni hematološki odgovor, nema dokaza o leukemiji (t.j. klirens blastocita iz koštane srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao što je slučaj kod kompletnog odgovora), ili povratak u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki odgovor je bio postignut kod 71,5% pacijenata (Tabela 3). Značajno je to što je 27,7% pacijenata takođe postiglo glavni citogenetski odgovor, koji je bio kompletan kod 20,4% (potvrđeno 16%) pacijenata. Za pacijente lečene dozom od 600 mg, procena srednjeg preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja bila je 22,9 i 42,5 meseci.

Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo hemioterapiju za lečenje ili ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno lečeni pacijenti") dok 165 (63%) nije prethodno primalo ("nelečeni pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je lečenje sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primena većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelo lečenje sa dozom od 600 mg.

Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, opisana kao kompletan hematološki odgovor, nema dokaza o leukemiji, ili povratak u hroničnu fazu CML (korišćenjem istih kriterijuma kao za studiju u ubrzanoj fazi). U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% od prethodno nelečenih pacijenata a 22% od prethodno lečenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata lečenih sa 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima lečenim sa 400 mg (16%, p=0,0220). Procena srednjeg preživljavanja prethodno nelečenih i lečenih pacijenata bila je 7,7 i 4,7 meseci.

Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u fazu I studije (n=10).Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa trajanje od 2 do 3 meseca.

Tabela 3. Odgovor na terapiju u ispitivanjima na odraslim pacijentima sa CML

Ispitivanje 0110 37-mesečni podaci Hronična faza, neuspeh INF (n=532)

Ispitivanje 0109 40,5-mesečni podaci Ubrzana faza (n=235)

Ispitivanje 0102 38-mesečni podaci Mijeloidna blastna kriza (n=260)

Hematološki odgovor1

Kompletan hematološki odgovor (CHR)

Nema dokaza leukemije (NEL) Povratak u hroničnu fazu (RTC)

95% (92,3–96,3) 95%

Nije primenjivo Nije primenjivo

% pacijenata (CI95%) 71% (65,3–77,2) 42%

12% 17%

31% (25,2–36,8) 8%

5% 18%

18 od 33

Glavni citogenetski odgovor2 Kompletan

(Potvrđen3) [95% CI]

65% (61,2–69,5) 53%

43% (38,6–47,2)

28% (22,0–33,9) 20%

16% (11,3–21,0)

15% (11,2–20,4) 7%

2% (0,6–4,4)

Parcijalan 12% 7% 8% 1 Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni posle ≥ 4 nedelje):

CHR: Studija 0110 [WBC < 10 x109/L, trombociti < 450 x109/L, mijelociti+metamijelociti < 5% u krvi, bez blasta i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, bez ekstramedularne aktivnosti] i u ispitivanjima 0102 i 0109 [ANC ≥ 1,5 x109/L, trombociti ≥ 100 x109/L, nema blastocita u krvi, BM blastocit < 5% i bez ekstramedularne bolesti]

NEL: Isti kriterijumi kao za CHR, ali ANC ≥ 1 x109/L a trombociti ≥ 20 x109/L (samo 0102 i 0109) RTC < 15% blasta u BM i PB, < 30% blastocita+promijelocita u BM i PB, < 20% bazofila u PB, bez ekstramedularne bolesti osim slezine i jetre (samo za 0102 i 0109).

BM = koštana srž, PB = periferna krv

Farmakokinetika

Farmakokinetika leka je procenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle

28 od 33

stanje ravnoteže (steady state).

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost je 98%. Među pacijentima je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u plazmi posle oralne doze. Kad je davan sa masnim obrokom, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenja Cmax i produženja tmax za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjem našte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju leka nije ispitivan.

Distribucija

U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za lipoprotein.

Metabolizam

Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.

Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0-48 h)). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.

Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo eritromicin (IC50 50 mikroM) i flukonazol(IC50118 mikroM) pokazali su inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički relevantna.

Za imatinib je pokazano in vitro da je kompetitivni inhibitor markerskih supstrata za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrednosti u humanim mikrozomima jetre bile su 27, 7,5 i 7,9 mikromol/L, respektivno. Maksimalne koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 mikromol/L, usled čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih lekova moguća. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicijeCYP2C8 (Ki = 34.7 mikroM). Ova K vrednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi pacijenta, pa sestoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na osnovu pronalaženja jedinjenja posle oralne doze imatiniba markiranog sa 14C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromenjeni imatinib otpadalo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvreme eliminacije (t1/2) iznosilo je približno 18 h, sugerišući da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1 000 mg imatiniba posle oralnog davanja. Nije bilo promena u kinetici imatiniba na ponovljeno davanje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta pri steady state-u kad se dozira jednom dnevno.

Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST

Kod pacijenata sa GIST steady-state ekspozicija bila je 1,5-puta viša nego ona uočena kod pacijenata sa CML pri istoj dozi (400 mg dnevno). Na osnovu preeliminarne populacijske farmakokinetske analize kod pacijenata sa GIST-om, za tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) je nađeno da imaju statistički značajan odnos sa farmakokinetikom imatiniba. Smanjenje vrednosti albumina izazvale su redukciju klirensa (CL/f); pri višim nivoima WBC dolazilo je do redukcije CL/f. Međutim, ova povezanost nije dovoljno naglašena da bi opravdala podešavanje doze. U ovoj populaciji pacijenata, prisustvo jetrinih metastazamože potencijalno

29 od 33

da dovede do hepatične insuficijencije i redukovanog metabolizma.

Populacijska farmakokinetika

Na osnovu populacijske farmakokinetske analize kod CML pacijenata, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja kod pacijenata > 65 godina). Za ovu promenu se ne smatra da je klinički značajna. Efekat telesne mase na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 L/h, dok se za pacijenta mase 100 kg očekuje klirens povećan do 11,8 L/h. Ove promene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na osnovu telesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika kod dece

Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje posle oralnog davanja kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje kod dece od 260 i 340 mg/m2/dan postizalo je istu ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje PIK(0-24) na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m2/dan doznom nivou otkrilo je 1,7 - puta akumulaciju leka posle ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Na osnovu rezultata farmakokinetičke analize kod svih pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugim hematološkim poremećajima lečenim imatinibom), klirens imatiniba se povećava sa povećanjem telesne površine (BSA). Nakon korekcije s obzirom na uticaj BSA, pokazano je da drugi demografski parametri, kao što su starost, telesna masa i indeks telesne mase nemaju klinički značaj za izlaganje imatinibu. Ovom analizom je potvrđeno da je koncentracija imatiniba kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali doze od 260 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 600 mg jednom dnevno) bila slična koncentraciji leka kod odraslih pacijenata koji su primali doze imatiniba od 400 mg ili 600 mg jednom dnevno.

Poremećaj funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj meri ne izlučuju preko bubrega. Pacijenti sa blagim i umerenim poremećajem bubrežne funkcije izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- do 2-puta, što odgovara povećanju od 1,5-puta plazminog AGP, za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog leka imatiniba je verovatno sličan među pacijentima sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije za imatinib (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Mada su rezultati farmakokinetske analize pokazali da postoji znatna interindividualna varijabilnost, srednja ekspozicija imatiniba nije se povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnomfunkcijom jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pretklinički bezbednosni profil imatiniba procenjivan je na pacovima, psima, majmunima i kunićima.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenihdoza otkrile su blage do umerene hematološke promene kod pacova, pasa i majmuna, praćenih promenama na koštanoj srži kod pacova i pasa.

Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blago do umerenog povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola, triglicerida, ukupnog proteina i albumina uočeni su na obevrste. Nisu viđene histopatološke promene na jetri pacova. Teška toksičnost jetre zapažena je kod pasa lečenih 2 nedelje, sa povećanjem jetrinih enzima, hepatocelularne nekroze, nekroze i hiperplazije holedohusa.

Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna lečenih 2 nedelje, sa fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom nefrozom. Povećanje uree u krvi (BUN) i kreatinina zapaženo je kod nekolicine ovih životinja. Kod pacova, hiperplazija tranzicijskog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama > 6 mg/kg u 13-nedeljnoj studiji, bez promena u serumskim i urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija kod hroničnog lečenja imatinibom.

30 od 33

U 39-nedeljnoj studiji na majmunima, nijeutvrđen NOAEL (nema uočenih nivoa neželjenih dejstava) pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, približno jedna trećina maksimalne humane doze od 800 mg zasnovanoj na telesnoj površini. Lečenje je rezultovalo pogoršanjem normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.

Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), u in vitro testovima ćelija sisara (mišji limfom) i in vivo mikronukleusnom testu pacova. Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitrotestovima ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva intermedijerna procesa izrade, koji su takođe prisutni u finalnom proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovomtestu. Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan na eseju mišjeg limfoma.

U sprovedenoj kliničkoj studiji fertiliteta, na muškim pacovima doziranih 70 dana pre parenja, testisne i epididimisne težine i procenat motilne sperme bili su smanjeni pri 60 mg/kg, približno jednako maksimumu kliničke doze od 800 mg/dan, zasnovane na telesnoj površini. Ovo nije viđeno pri dozama < 20 mg/kg. Blaga do umerena redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim dozama > 30 mg/kg. Kad su ženke pacova dozirane 14 dana pred parenje pa do gestacijskog dana 6, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne post-implantacijske fetusne gubitke i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama < 20 mg/kg.

U oralnoj pre- i postnatusnoj studiji razvoja na pacovima, zapažen je crveni vaginalni sekret u grupi na 45 mg/kg/dan 14. ili 15. dana gestacije. Pri istoj dozi, broj mrtvorođenih mladunaca kao i onih koji su postpartusno uginuli dana 0 i 4 bio je povećan. U F1 leglu, pri istom nivou doze, srednje telesne mase bile su redukovane od rođenja do žrtvovanja, a broj legla je dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju bio je malo snižen. F1 fertilnost nije bila pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. NOEL i za maternalne životinje i za F1 generaciju bio je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom organogeneze pri dozama ≥ 100 mg/kg, približno jednakim maksimumu kliničke doze od 800 mg/dan, na osnovu telesne površine. Teratogeni efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efekti nisu viđeni pri dozama ≤ 30 mg/kg.

Juvenilna razvojna toksikološka studija na pacovima (dan 10 do 70 nakon okota) nije identifikovala nove ciljne organe u odnosu na već poznate ciljne organe kod odraslih pacova. U juvenilnoj toksikološkoj studiji, dejstvo na rast, odlaganje otvaranja vagine i odvajanje prepucijuma zapaženi su pri izloženosti koja iznosi približno 0,3 do 2 puta prosečne izloženosti kod dece pri primeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2. Osim toga, mortalitet mladih životinja (otprilike u fazi odbijanja od dojenja) zapažen je pri približno 2 puta većem pedijatrijskom izlaganju i primeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2.

U 2-godišnjoj studiji kancerogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog veka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih otkrio je kardiomiopatiju (oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) papilom prepucijske žlezde kao glavne uzroke smrti ili razlog za žrtvovanje. Ciljni organi za neoplazijske promene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijska i klitorisna žlezda, tanko crevo, paratireoidne žlezde, nadbubrežne žlezde i nežlezdani želudac.

Papilom/karcinom prepucijske/klitorisne žlezde zapažan je od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan ili 800 mg/dan, respektivno, i 0,4 puta dnevna ekspozicija kod dece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. NOEL je bio15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog creva, adenomi paratireoidnih žlezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih žlezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženisu pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 i 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan ili 800 mg/dan i 1,2 puta dnevna ekspozicija kod dece (zasnovano na PIKu) pri 340 mg/m2/dan. NOEL je bio 30 mg/kg/dan.

31 od 33

Za ljude, mehanizam i značaj ovih nalaza studija kancerogenosti na pacovima, nisu još jasni.

Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim studijama bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što dovodi do znakova srčane insuficijencije kod nekih životinja.

Aktivna supstanca imatinib predstavlja ekološki rizik za sedimentne organizme.

Pomoćne supstance u jezgru tablete: laktoza, monohidrat

skrob, kukuruzni hidroksipropilceluloza (E463) celuloza, mikrokristalna (E460) krospovidon (tip A)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat (E572)

Pomoćne supstance u filmu tablete: Opadry white:

polivinilalkohol

titan-dioksid (E171)

makrogol 3000

talk (E553b)

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Inkompatibilije nisu poznate.

3 godine.

Ne postoje posebni zahtevi čuvanja.

Meaxin 100 mg film tableta:

Unutrašnjepakovanje: Blister (PVD/PVDC//Al ili PVC/PE/PVDC//Al) sa 10 film tableta. Spoljnjepakovanje: Složiva kartonska kutija sa 6 ili 12 blistera (ukupno60 ili 120 film tableta) i Uputstvom za lek.

Meaxin 400 mg film tableta:

Unutrašnjepakovanje: Blister (PVD/PVDC//Al ili PVC/PE/PVDC//Al) sa 10 film tableta. Spoljnjepakovanje: Složiva kartonska kutija sa 3blistera (ukupno30 film tableta) iUputstvomza lek.

32 od 33

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Meaxinje lek koji sadrži aktivnu supstancu koja se naziva imatinib. Ovaj lek deluje tako što inhibira rast abnormalnih ćelija kod niže navedenih bolesti. Ovo se odnosi na neke vrste malignih bolesti.

Meaxin se kod odraslih i dece koristi za lečenje:

- Hronične mijeloidne leukemije (HML). Leukemija je maligno oboljenje belih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju telu da se bori protiv infekcija. Hronična mijeloidna leukemija je oblik leukemije kod koga određene abnormalne bele krvne ćelije (nazvane „mijeloidne“ ćelije) počinju da se razmnožavaju bez kontrole.

- Akutne limfoblastne leukemije sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph-pozitivna ALL). Leukemija je maligno oboljenje belih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju telu da se bori protiv infekcije. Akutna limfoblastna leukemija je oblik leukemije u kojem određene abnormalne bele krvne ćelije (nazvane "limfoblasti") počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Lek Meaxin zaustavlja rast ovih ćelija.

Lek Meaxin se kod odraslih koristi i za lečenje:

- Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti (MDS/MPB). Ovo je grupa bolesti krvi u kojima neke bele krvne ćelije krvi počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Lek Meaxin zaustavlja rast ovih ćelija kod određenog podtipa ovih bolesti.

- Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili hronične eozinofilne leukemije (HEL). Ovo su oboljenja krvi u kojima neke krvne ćelije (nazvane "eozinofili") počinju da se razmnožavaju vankontrole. Lek Meaxin zaustavlja rast ovih ćelija kod određenog podtipa ovih bolesti.

- Gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST). GIST su maligna oboljenja želuca i creva. Oni nastaju iz nekontrolisanog ćelijskog rasta pomoćnih tkiva u ovim organima.

- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP je maligno oboljenje tkiva ispod kože u kojima neke ćelije počinju da se razmnožavaju van kontrole. Lek Meaxin zaustavlja rast ovih ćelija.

U daljem tekstu Uputstva za lek, biće korišćene skraćenice prilikom navođenja ovih bolesti.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome na koji način lek Meaxin deluje ili o tome zašto Vam je propisan lek pitajte svog lekara.

Lek MeaxinVam može propisati samo lekar koji ima iskustva u terapiji malignih bolesti krvi i solidnih tumora.

Upozorite lekara ako uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

Pažljivo sledite sva uputstva Vašeg lekara, čak iako se razlikuju od opštih informacija koje se daju u ovom Uputstvu.

Lek Meaxinne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na imatinib ili na neki drugisastojak leka Meaxin (navedeniu odeljku 6).

Ako se ovo odnosi na Vas, obavestite svog lekara, jer u tom slučaju ne smete koristiti lek Meaxin.

Ako mislite da ste alergični, ali niste sigurni, pitajte lekara za savet.

Upozorenjai mere opreza

Proverite sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Meaxin:

2 od 8

- ako imate ili ako ste nekada imali problema sa jetrom, bubrezima ili srcem, - ako uzimate lek levotiroksin zato što Vam je uklonjena štitasta žlezda,

- ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je zbog toga što lek Meaxin može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B, što u nekim slučajevima može dovesti do smrtnog ishoda. Pre početka lečenja lekar će pažljvo pregledati pacijente radi utvrđivanja znakova te infekcije,

- ako imate modrice, krvarenje, groznicu, umor i konfuziju (zbunjenost) prilikom uzimanja leka Meaxin, obratite se svom lekaru. Ovo može biti znak oštećenja krvnih sudova koje je poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, recite to svom lekaru pre nego što počnete da uzimate lek Meaxin.

Možete postati preosetljivina sunce dok koristitelek Meaxin. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstva za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom (SPF). Ove mereopreza takođe važei za decu.

Tokom lečenja lekom Meaxin, odmah prijavite lekaru ako veoma brzo počnete da dobijate na telesnoj masi. Lek Meaxin može dovesti do toga da Vaš organizam zadržava vodu (ozbiljno zadržavanje tečnosti).

Tokom terapije, lekar će redovno proveravati kako lek Meaxin deluje na Vaš organizam. Takođe, redovno će se sprovoditi analiza krvi i proveravati Vaša telesna masa.

Deca i adolescenti

Lek Meaxin se koristii za lečenje HML kod dece. Nema iskustava u lečenju dece sa HML mlađe od 2 godine. Postoje samo ograničena iskustva kod dece sa Ph-pozitivnom ALL i veoma ograničena iskustva kod dece sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/HEL.

Neka deca i adolescenti koji uzimaju lek Meaxin mogu imati sporiji rast nego što je normalno. Lekar će redovno pratiti rast deteta prilikom pregleda.

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Meaxin.

Drugi lekovi i lek Meaxin

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta (npr. paracetamol) ili biljne lekove (npr. kantarion). Neki lekovi mogu uticati na dejstvo leka Meaxin kada se uzimaju zajedno. Oni mogu pojačati ili oslabiti dejstvo leka Meaxin, bilo tako što dovode do pojave neželjenih dejstava bilo tako što čine lek Meaxin manje efikasnim. I lek Meaxin može tako delovati na druge lekove.

Prijavite lekaru ako koristite lekove koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka.

Trudnoćaidojenje

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

- Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite sesvom lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

- Lek Meaxin se ne preporučuje tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji jasna potreba, jer može da naškodi bebi. Lekar će porazgovarati sa Vama o rizicima koji se mogu javiti kada uzimate lek Meaxin tokom trudnoće.

- Ženama koje planiraju da zatrudne savetuje se da tokom lečenja koriste efikasnu kontracepciju. - Nemojte dojiti dok se lečite lekom Meaxin.

- Pacijentima koji su zabrinuti sa svoju plodnost tokom terapije lekom Meaxin savetuje se da porazgovaraju sa svojim lekarom.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

3 od 8

Dok uzimate ovaj lek možda ćete osećati vrtoglavicu ili pospanosti ili imati zamućeni vid. Ako se to desi, nemojte upravljati motornim vozilom niti koristiti alate ili mašine sve dok se ponovo ne budete osećali dobro.

Lek Meaxinsadržilaktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Doktor Vam je propisao lek Meaxin zbog ozbiljne bolesti. Meaxin Vam može pomoći u borbi protiv nje.

Lek Meaxin uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Pridržavajte se strogo uputstava lekara ili farmaceuta o uzimanju ovog leka. Važno je da lek uzimate onoliko dugo koliko Vam kažu lekar ili farmaceut. Ako imate bilo kakve nedoumice, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Nemojte prestajati da uzimate lek Meaxin, osim ako Vam to nije rekao lekar. Ako niste u mogućnosti da uzimate lek onako kako Vam je lekar propisao ili ako osećate da Vam lek više ne treba, odmah se obratite lekaru.

Koliko leka Meaxin treba uzimati

Primena kod odraslih

Lekar će Vam reći koliko tačno tableta leka Meaxin da uzimate.

- Ako se lečite od HML:

U zavisnosti od Vašeg zdravstvenog stanja, uobičajena početna doza je ili 400 mg ili 600 mg:

- 400 mg treba uzimati kao 4 tablete od 100 mg ili 1 tabletu od 400 mgjednom dnevno,

- 600 mg treba uzimati kao 6 tableta od 100 mg ili1 tabletu od 400 mg i 2 od 100 mg jednom dnevno,

- Ako se lečite od GIST:

Početna doza je 400 mg, koju treba uzimati kao 4 tablete od 100 mg ili 1 tabletu od 400 mgjednom dnevno.

Za HML i GIST lekar može propisati većeili manje doze u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju. Ako je Vaša dnevna doza 800 mg, treba da uzimate 1 tabletu od 400 mg(ili 4 tablete od 100 mg) ujutro i1 tabletu od 400 mg (ili 4 tablete od 100 mg) uveče.

- Ako se lečite od Ph-pozitivne ALL:

Početna doza je 600 mg, koju treba uzimati kao 1 tabletu od 400 mg i2 tablete od 100 mg(ili kao 6 tableta od 100 mg) jednom dnevno.

- Ako se lečite od MDS/MPB:

Početna doza je 400 mg, koju treba uzimati kao 1 tabletu od 400 mg ili 4 tablete od 100 mg jednom dnevno.

- Ako se lečite od HES/HEL:

Početna doza je 100 mg, koju treba uzimati kao jednu tabletu od 100 mg jednom dnevno.

Lekar može da odluči da poveća dozu na 400 mg, koju treba uzimati kao 1 tabletu od 400 mgili 4 tablete od 100 mg jednom dnevno, u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju.

- Ako se lečite od DFSP:

Doza je 800 mg na dan, koje treba uzimati kao 1 tabletu od 400 mg(ili 4 tablete od 100 mg) ujutro i1 tabletu od 400 mg (ili 4 tablete od 100 mg) uveče.

4 od 8

Upotreba leka kod dece i adolescenata

Lekar će Vam reći koliko tableta leka Meaxin da dajete detetu. Količina leka Meaxin koja se daje zavisiće od stanja Vašeg deteta, njegove telesne mase i visine. Ukupna dnevna doza kod dece ne sme preći 800 mg kod HML-a i 600 mg kod Ph+ALL-a. Lek se detetu može dati kao jedna dnevna doza ili se dnevna doza može podeliti na dve, pri čemu se jedna primenjuje ujutru, a druga uveče.

Kada i kako da uzimate lek Meaxin

- Lek Meaxin uzimajte uz obrok. To će Vam pomoći da zaštitite želudac. - Film tabletu progutajte celu sa velikom čašom vode.

Ako niste u stanju da progutate tablete, možete ih rastvoriti u čaši obične vode ili soka od jabuke.

- Uzmite oko 50 mL za svaku tabletu od 100 mg, odnosno 200 mL za svaku tabletu od 400 mg. - Promešajte kašičicom dok se tablete potpuno ne rastvore.

- Kada se tablete rastvore, popijte odmah čitav sadržaj čaše. U čaši mogu ostati tragovi nerastvorenih delova film tableta.

Koliko dugo se uzima lek Meaxin

Nastavite da uzimate lek Meaxin svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao.

Ako ste uzeli više leka Meaxinnego što treba

Ako slučajno uzmete previše tableta, odmahporazgovarajte sa lekarom. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć. Sa sobom ponesite pakovanje leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Meaxin

- Ako zaboravite da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Međutim, ako je uskoro vreme za sledeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

- Zatim nastavite sa redovnim rasporedom uzimanja leka.

- Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi ste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Meaxin

Nemojte prestajati da uzimate lek Meaxin, osim ako Vam to nije rekao lekar. Ako niste u mogućnosti da uzimate lek onako kako Vam je lekar popisao, odmah se obratite lekaru.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Obično su blaga do umerena.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Prijavite odmah lekaru ako se kod Vas javi neko od navedenih neželjenih dejstava:

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba) ili česta neželjena dejstva(mogu se javiti kod manje od 1 na 10 osoba):

- Brzo povećanje telesne mase. Lek Meaxin može dovesti do toga da Vaš organizam zadržava vodu (ozbiljno zadržavanje tečnosti).

- Znaci infekcije, npr. groznica, jaka drhtavica, bolno grlo ili pojave ranica u ustima. Lek Meaxin može da snizi broj belih krvnih ćelija, pa možete postati osetljiviji na infekcije.

- Neočekivano krvarenje ili pojava modrica (ako se niste povredili).

5 od 8

Povremena (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 osoba) ili retka (mogu se javiti kod manje od 1 na 1000 osoba) neželjena dejstva:

- Bol u grudima, nepravilan rad srca (znaci srčanih problema).

- Kašalj, problemi sa disanjem ili bolovi pri disanju (znaci problema s plućima). - Omaglica, vrtoglavice ili nesvestice (znaci niskog krvnog pritiska).

- Mučnina, gubitak apetita, tamnoprebojena mokraća, žuta prebojenost kože ili beonjača (znaci problema s jetrom).

- Osip, crvenilo kože sa pojavom plikova na usnama, očima, koži ili u ustima, ljuštenje kože, povišena telesna temperatura, izdignuti crveni ili ljubičasti plikovi na koži, svrab, osećaj peckanja, gnojne erupcije (znaci kožnih poremećaja).

- Jak bol u stomaku, krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći, crna stolica (znaci poremećaja organa za varenje).

- Veoma smanjeno mokrenje, osećaj žeđi (znaci problema s bubrezima).

- Mučnina sa prolivom i povraćanjem, bol u stomaku ili povišena telesna temperatura (znaci problema s crevima).

- Jaka glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, iznenadno gubljenje svesti (znaci poremećaja nervnog sistema, npr. krvarenja ili oticanja u lobanji/mozgu).

- Bleda koža, osećaj umora, gubljenje daha, tamna boja mokraće (znaci sniženog broja crvenih krvnih zrnaca).

- Bol u očima ili slabljenje vida, krvarenje u očima. - Bol u kukovima ili otežano hodanje.

- Utrnuli ili hladni prsti na nogama i rukama (znaci Raynaud-ovog sindroma).

- Iznenadno oticanje i crvenilo kože (znaci infekcije kože koja se naziva celulitis). - Oslabljen sluh.

- Mišićna slabost i grčevi uz poremećen srčani ritam (znaci promene nivoa kalijuma u krvi), - Modrice.

- Bol u stomaku praćen mučninom.

- Grčevi u mišićima sa groznicom, crveno-smeđe obojena mokraću, bol ili slabost u mišićima (znaci problema sa mišićima).

- Bol u karlici ponekad praćen mučninom i povraćanjem, uz neočekivano vaginalno krvarenje, osećaj vrtoglavice ili nesvestice usled niskog krvnog pritiska (znaci problema sa jajnicima ili matericom).

- Mučnina, kratak dah, nepravilan rad srca, zamućena mokraća, umor i/ili nelagodnost u zglobovima uz neuobičajene rezultate laboratorijskih analiza (npr. visok nivo kalijuma, mokraćne kiseline i kalcijuma i nizak nivo fosfora u krvi).

- Krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija).

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka):

- Kombinacija teškog rasprostranjenogosipa, mučnine, temperature, velikog broja određenih belih krvnih zrnaca ili žute prebojenostikože ili očiju (znakovi žutice) s nedostatkom vazduha, bolovima/nelagodom u grudima, smanjenim mokrenjem, osećajem žeđiitd. (znacialergijske reakcije povezane s lečenjem).

- Hronično zapaljenjebubrega.

- Ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre).

Ako se javi bilo šta od gore navedenog, odmah to prijavite lekaru.

Druga neželjena dejstva mogu biti:

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba): - Glavobolja ili osećaj umora.

- Mučnina, povraćanje, proliv ili loše varenje. - Osip.

- Mišićni grčevi ili bol u zglobovima, mišićima ili kostima, tokom lečenja lekom Meaxinili nakon prekida uzimanja leka Meaxin.

- Oticanje, npr. oko gležnjeva i nadutost kapaka.

6 od 8

- Povećanje telesne mase.

Ako se bilo šta od ovoga kod Vas javi u teškom obliku, prijavite to lekaru.

Česta (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 osoba):

- Anoreksija, gubitak telesne mase ili poremećaj čula ukusa. - Osećaj vrtoglavice ili slabosti.

- Problemi sa spavanjem (nesanica).

- Sekrecija iz oka praćena svrabom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis), povećano suzenje ili zamućeni vid.

- Krvarenje iz nosa.

- Bol ili otok u stomaku, nadimanje, gorušica ili zatvor (nemogućnost pražnjenja creva). - Svrab.

- Neuobičajen gubitak ili proređivanje kose. - Utrnulost šake ili stopala.

- Rane u ustima.

- Bol u zglobovima praćen oticanjem. - Suva usta, suva koža ili suve oči.

- Smanjena ili povećana osetljivost kože.

- Naleti vrućine, drhtavica ili noćno znojenje.

Ako se bilo šta od ovoga kod Vas javi u teškom obliku, prijavite to lekaru.

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka):

- Crvenilo i/ili oticanje dlanova ili tabana koje može biti praćeno osećajem mravinjanja ili bolnog peckanja.

- Lezije (oštećenja) kože koje su bolne i/ili s mehurićima. - Usporeni rast kod dece i adolescenata.

Ako se bilo šta od ovoga kod Vas javi u težem obliku, prijavite to lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Meaxinposle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjemi unutrašnjem pakovanju nakon“Važi do:”. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidannavedenog meseca.

Ne postoje posebni zahtevi čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi sepredaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

7 od 8

Šta sadrži lek Meaxin

- Aktivna supstanca je imatinib.

Meaxin 100 mg film tableta:Jedna film tableta sadrži 100 mg imatiniba u obliku imatinib-mesilata. Meaxin 400 mg film tableta:Jedna film tableta sadrži 400 mgimatiniba u obliku imatinib-mesilata.

-Pomoćne supstance u jezgru tablete su laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza (E463); celuloza, mikrokristalna (E460); krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat (E572). Pomoćne supstance koje ulaze u sastav filma tablete su Opadry white: (polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); makrogol 3000; talk (E553b)); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) i gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Meaxini sadržaj pakovanja

Meaxin 100 mg film tableta: Narandžasto-braon, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa podeonom crtom na jednoj strani i zakošenim ivicama. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Meaxin 400 mg film tableta: Narandžasto-braon, ovalne, bikonveksne film tablete.

Meaxin 100 mg film tableta:

Unutrašnjepakovanje: Blister (PVD/PVDC//Al ili PVC/PE/PVDC//Al) sa 10 film tableta. Spoljnjepakovanje: Složiva kartonska kutija sa 6 ili 12 blistera (ukupno60 ili 120 film tableta) i Uputstvomza lek.

Meaxin 400 mg film tableta:

Unutrašnjepakovanje: Blister (PVD/PVDC//Al ili PVC/PE/PVDC//Al) sa 10 film tableta. Spoljnjepakovanje: Složiva kartonska kutija sa 3blistera (ukupno30 film tableta) iUputstvomza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd Proizvođač:

1. KRKA D.D. NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

2. KRKA-FARMAD.O.O., DPCJASTREBARSKO, V.Holjevca 20/E, Jastrebarsko, Hrvatska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati samo uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Meaxin film tableta60x100mg: 515-01-00304-19-001 od 17.12.2019. Meaxin film tableta 120x100mg:515-01-00305-19-001 od 17.12.2019. Meaxin film tableta30x400mg: 515-01-00306-19-002 od 17.12.2019.

8 od 8