Maviret® 100mg+40mg film tableta

4. KLINIČKI PODACI

Lek Maviret, film tablete, 100 mg/40 mg, indikovan je za terapiju hronične infekcije hepatitis C virusom (HCV) kod odraslih i dece uzrasta od 12 godina ili telesne mase od najmanje 45 kg (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

*U Evropskoj Uniji registrovan je lek Maviret, film tablete, 100 mg/40 mg i lek Maviret, obložene granule, 50 mg/20 mg.

Lek Maviret, obložene granule, 50 mg/20 mg, indikovan je za primenu kod dece uzrasta od 3 do 12 godina i telesne mase 12 kg do manje od 45 kg za terapiju hronične infekcije hepatitis C virusom (HCV).

Lek Maviret, obložene granule, 50 mg/20 mg, nije registrovan u Republici Srbiji.

Terapiju lekom Maviret treba da uvede i nadzire lekar sa iskustvom u lečenju pacijenata sa HCV-infekcijom.

Doziranje

Odrasli, adolescenti uzrasta od 12 godina i stariji, ili deca telesne mase od najmanje 45 kg Preporučena doza leka Maviret je 300 mg/120 mg (tri tablete od 100 mg/40 mg), primenjena oralnim putem, jednom dnevno istovremeno sa hranom(videti odeljak5.2).

1 od 27

Preporučeno trajanje terapije lekom Maviret kod pacijenata sa HCV-infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili6 i kompenzovanom bolešću jetre(sa cirozom ili bez nje) navedeno jeu Tabeli1 iTabeli2.

Tabela 1: Preporučeno trajanje terapije lekom Maviret za pacijente koji prethodno nisu primali terapiju zaHCV-infekciju


	Bez ciroze	Sa cirozom
GT 1, 2, 3, 4, 5, 6	8 nedelja	8 nedelja

Tabela 2: Preporučeno trajanje terapije lekom Maviret za pacijente kod kojih prethodna terapija kombinacijom peg-IFN + ribavirin +/- sofosbuvir, ili sofosbuvir + ribavirin nije bila uspešna

Genotip	Preporučeno trajanje terapije
	Bez ciroze	Sa cirozom
GT 1, 2, 4-6	8 nedelja	12 nedelja
GT 3	16 nedelja	16 nedelja

Za pacijente kod kojih prethodna terapija jednim NS3/4A- i/ili NS5A-inhibitorom nije bila uspešna, videti odeljak4.4.

Propuštena doza

U slučaju da se propusti doza leka Maviret, propisana doza se može uzeti u roku od 18 sati posle vremena u kom je trebalo da bude uzeta. Ukoliko je prošlo više od 18 sati od vremena kada je trebalo da se uzme lek Maviret, propuštenu dozu ne treba uzimati, a sledeću dozu pacijent treba da uzme prema uobičajenom rasporedu. Pacijentetreba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu leka.

Ako dođe do povraćanja u roku od 3 sata nakonuzimanja doze, treba uzeti dodatnu dozu leka Maviret. Ako dođe do povraćanja više od 3 sata nakon uzimanja doze, dodatna doza leka Maviret nije potrebna.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavatidozu leka Maviret kod starijih pacijenata (videti odeljke5.1 i5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Maviret kod pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije bubrega, uključujući i pacijente na dijalizi(videti odeljke5.1 i5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Maviret kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum A). Primena leka Maviret se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B), a kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre(Child Pugh stadijumC) (videti odeljke4.3, 4.4, i5.2).

Pacijenti sa transplantiranomjetromili bubregom

Kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ili bubregom, sa cirozom ili bez nje, procenjeno je i preporučuje se lečenje u trajanju od 12 nedelja (videti odeljak 5.1). Treba uzeti u obzir primenu terapije u trajanju od 16 nedelja kod pacijenata inficiranih genotipom 3 koji su prethodno primali terapiju peg-IFN + ribavirin +/- sofosbuvir, ilisofosbuvir + ribavirin.

Pacijenti sa istovremenom infekcijom virusom HIV-1

Treba postupati u skladu sa preporukama za doziranje navedenim u Tabelama 1 i 2. Za preporuke o doziranju antivirusnihagenasa za terapiju HIV-a, videti odeljak4.5.

2 od 27

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Maviret kod dece mlađe od 3 godine ili telesne mase manje od 12 kg nisu još ustanovljenii nema dostupnih podataka.

Lek Maviret u obliku obloženih granula je namenjen za primenu kod dece uzrasta od 3 godine do manje od 12 godina, telesne mase od 12 kg do manje od 45 kg. Za informacije o doziranju na osnovu telesne mase videti Sažetak karakteristika leka za Maviret, obložene granule u kesici. Budući da ovi farmaceutski oblici imaju različite farmakokinetičke profile, tablete i obložene granule nisu međusobno zamenljive. Stoga je celi ciklus terapije potrebno sprovesti primenom istog farmaceutskog oblika leka (videti odeljak 5.2).*

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Pacijente treba uputiti da tablete gutaju cele, uz hranu, i da ih ne žvaću, mrve ili lome, jer to može da utiče na biološku raspoloživost aktivnih supstanci (videti odeljak5.2).

Preosetljivost na aktivne supstanceilina bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre(Child Pugh stadijumC) (videti odeljke4.2, 4.4, i5.2).

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže atazanavir, atorvastatinom, simvastatinom, dabigatran eteksilatom, lekovima koji sadrže etinilestradiol, snažnim induktorima P-gp i CYP3A (npr., rifampicinom, karbamazepinom, kantarionom (Hypericum perforatum), fenobarbitalom, fenitoinom i primidonom) (videti odeljak4.5).

Reaktivacija hepatitis B virusa

Tokom ili nakon terapije antiviroticima sa direktnim dejstvom, zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitis B virusa (HBV), od kojih su neki doveli do smrtnog ishoda. Kod svih pacijenata treba obaviti testiranje na HBV pre započinjanja terapije. Kod pacijenata sa istovremenom HBV/HCV infekcijom postoji rizik od reaktivacije HBV, te ih zato treba nadzirati i lečiti u skladu sa važećim kliničkim smernicama.

Oštećenje funkcije jetre

Primena leka Maviret se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B), a kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijumC) (videti odeljke4.2, 4.3, i5.2).

Pacijenti kod kojih je prethodni režim terapije sa jednim NS5A-inhibitorom i/ili jednim NS3/4A-inhibitorombio neuspešan

Pacijenti inficirani genotipom 1 (i veoma ograničen broj onih inficiranih genotipom 4) kod kojih prethodno primenjena terapija nije bila uspešna i kod kojih se može stvoriti rezistencija na glekaprevir/pibrentasvir, ispitivani su u studijama MAGELLAN-1 i B16-439 (odeljak 5.1). U skladu sa očekivanjima, rizik od neuspeha bio je najveći kod pacijenata koji su bili izloženi obema grupama lekova. Nije utvrđen algoritam rezistencije na osnovu kog bi mogao da se predvidi rizik od neuspeha lečenja po početno utvrđenoj rezistenciji. U studiji MAGELLAN-1, akumuliranje rezistencije na obe grupe lekova bio je opšti nalaz za pacijente kod kojih ponovna terapija glekaprevir/pibrentasvirom nije

3 od 27

uspela. Za pacijente inficirane genotipom2, 3, 5 i 6 nema dostupnih podataka o ponovnoj terapiji. Lek Maviret se ne preporučuje za ponovnu terapiju pacijenata koji su prethodno bili izlagani NS3/4A- i/ili NS5A-inhibitorima.

Interakcije lekova

Ne preporučuje se istovremena primena sa nekolikodrugih lekova detaljno opisanih u odeljku 4.5.

Primena kod pacijenata sa dijabetesom

Pacijenti oboleli od dijabetesa mogu iskusiti poboljšanje u kontroli nivoa glukoze u krvi, što potencijalno može dovesti do simptomatske hipoglikemije nakon započinjanja terapije antivirusnim lekovima sa direktnim delovanjem na HCV. Kod pacijenata sa dijabetesom koji započinju terapiju antivirusnim lekovima sa direktnim delovanjem treba pažljivo pratiti nivoe glukoze, naročito tokom prva 3 meseca i modifikovati antidijabetesnu terapiju kada je to neophodno. Lekar odgovoran za praćenje dijabetesa kod pacijenta treba biti obavešten kad se u terapiju uvodi antivirusni lek sa direktnim delovanjem.

Laktoza

Lek Maviret sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijomne smeju koristitiovaj lek.

Natrijum

Lek Maviret sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinskije„bez natrijuma“.

Potencijalni uticaj leka Maviret na primenu drugih lekova

Glekaprevir ipibrentasvir su inhibitoriP-glikoproteina (P-gp), proteina rezistencije raka dojke(BCRP) i polipeptida koji transportuje organske anjone (OATP) 1B1/3. Istovremena primena sa lekom Maviret može povećati koncentracije u plazmi lekova koji su supstrati za P-gp (npr. dabigatraneteksilat, digoksin), BCRP (npr. rosuvastatin) ili OATP1B1/3 (npr. atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin). Videti Tabelu 3 za specifične preporuke u vezi sa interakcijama sa osetljivim P-gp, BCRP, i OATP1B1/3 supstratima. Za ostale P-gp, BCRP, ili OATP1B1/3 supstrate, prilagođavanje doze može biti potrebno.

Glekaprevir i pibrentasvir su slabi inhibitori enzima citohroma P450 (CYP) 3A i uridin glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 in vivo. Klinički značajna povećanja izloženosti nisu zabeležena za CYP3A-osetljive supstrate (midazolam, felodipin) ili UGT1A1 (raltegravir) pri istovremenoj primenisa lekom Maviret.

I glekaprevir i pibrentasvir inhibiraju pumpu za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP) in vitro.

Ne očekuje se značajna inhibicija CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 iliMATE2K enzima.

Pacijenti lečeniantagonistima vitamina K

Budući da tokom terapije lekom Maviret može doći do promene funkcije jetre, preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio, INR).

4 od 27

Potencijalni uticaj drugih lekova na primenu leka Maviret

Upotreba sa snažnim induktorimaP-gp/CYP3A

Lekovi koji su snažni induktori P-gp i CYP3A (npr., rifampicin, karbamazepin, kantarion (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoin i primidon) mogu značajno smanjiti koncentracije glekaprevira ili pibrentasvira u plazmi i mogu dovesti do smanjenog terapijskog efekta leka Maviret ili gubitka virusološkog odgovora. Istovremena primena ovakvih lekova sa lekom Maviret je kontraindikovana (videti odeljak4.3).

Istovremena primena leka Maviret sa lekovima koji su umereni induktori P-gp/CYP3A (npr. okskarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor, krizotinib) može smanjiti koncentracije glekaprevira i pibrentasvira u plazmi. Istovremena primena umerenih induktora se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Glekaprevir i pibrentasvir su supstrati efluksnih transportera P-gp i/ili BCRP. Glekaprevir je takođe supstrat transportera preuzimanja u jetri OATP1B1/3. Istovremena primena leka Maviret sa lekovima koji inhibiraju P-gp i BCRP (npr. ciklosporin, kobicistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) može usporiti eliminaciju glekaprevira i pibrentasvira i na taj način povećati izloženost antivirusnim lekovima u plazmi. Lekovi koji inhibiraju OATP1B1/3 (npr. elvitegravir, ciklosporin, darunavir, lopinavir) povećavaju sistemskekoncentracijeglekaprevira.

Utvrđene i ostale potencijalne interakcije sa lekovima

Tabela 3 prikazuje dejstvo na koncentraciju leka Maviret i drugih lekova koji se uobičajeno istovremeno primenjuju, izraženo kao srednja vrednost odnosa najmanjih kvadrata (interval pouzdanosti 90%). Smer strelice pokazuje smer promene pri izlaganju (Cmax, PIK, i Cmin) za glekaprevir, pibrentasvir i druge istovremeno primenjivane lekove (↑ = povećanje (veće od 25%), ↓ = smanjenje (veće od 20%), ↔ = bez promene (jednako ili manje od 20% smanjenja ili 25% povećanja)). Ovo nije konačna lista. Sva ispitivanja interakcija sprovedena su kod odraslih.

Tabela3: Interakcije izmeđuleka Maviret idrugih lekova

Lek po terapijskoj oblasti/mogućem mehanizmu interakcije
*BLOKATORI ANGIOTENZIN-II RECEPTORA*
Losartan 50 mg,	↑ losartan	2,51 (2,00; 3,15)	1,56 (1,28; 1,89)	--	Nije potrebno prilagođavati dozu.
	↑ losartan karboksilna kiselina	2,18 (1,88; 2,53)	↔	--
Valsartan 80 mg,	↑ valsartan	1,36 (1,17; 1,58)	1,31 (1,16; 1,49)	--	Nije potrebno prilagođavati dozu.

5 od 27

*ANTIARITMICI*
Digoksin 0,5 mg,	↑ digoksin	1,72 (1,45; 2,04)	1,48 (1,40; 1,57)	--	Preporučuju se oprez i praćenje terapijskih koncentracija digoksina.
*ANTIKOAGULANSI*
Dabigatraneteksilat 150 mg, pojedinačna doza	↑ dabigatran	2,05 (1,72; 2,44)	2,38 (2,11; 2,70)	--	Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
*ANTIKONVULZIVI*
Karbamazepin 200 mg, dvaput na dan	↓ glekaprevir	0,33 (0,27; 0,41)	0,34 (0,28; 0,40)	--	Istovremena primena može da dovede do slabljenja terapijskog efekta leka Maviret, te je zato kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
	↓ pibrentasvir	0,50 (0,42; 0,59)	0,49 (0,43; 0,55)	--
Fenitoin, fenobarbital, primidon	Nije ispitivano.
*ANTIMIKOBAKTERIJSKI LEKOVI*
Rifampicin 600 mg,	↑ glekaprevir	6,52 (5,06; 8,41)	8,55 (7,01; 10,4)	--	Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
	↔ pibrentasvir	↔	↔	--
Rifampicin	↓ glekaprevir	0,14 (0,11; 0,19)	0,12 (0,09; 0,15)	--
	↓	0,17 (0,14; 0,20)	0,13 (0,11; 0,15)	--
*LEKOVI KOJI SADRŽE ETINILESTRADIOL*
Etinilestradiol (EE)/norgestimat 35 mikrograma/ 250 mikrograma jednom dnevno	↑ EE	1,31 (1,24; 1,38)	1,28 (1,23; 1,32)	1,38 (1,25; 1,52)	Istovremena primena leka Maviret sa lekovima koji sadrže etinilestradiol je kontraindikovana zbog rizika od porasta koncentracija ALT-a (videti odeljak 4.3).
	↑ norelgestromi	↔	1,44 (1,34; 1,54)	1,45 (1,33; 1,58)
	↑ norgestrel	1,54 (1,34; 1,76)	1,63 (1,50; 1,76)	1,75 (1,62; 1,89)
EE/levonorgestrel 20 mikrograma/ 100 mikrograma jednom dnevno	↑ EE	1,30 (1,18; 1,44)	1,40 (1,33; 1,48)	1,56 (1,41; 1,72)
	↑ norgestrel	1,37 (1,23; 1,52)	1,68 (1,57; 1,80)	1,77 (1,58; 1,98)

6 od 27

*BILJNI LEKOVI*
Kantarion (Hypericum perforatum)	Nije ispitivano.	Istovremena primena može da dovede do smanjenog terapijskog efekta leka Maviret, te je zato kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
*ANTIVIROTICI ZA LEČENJE HIV-A*
Atazanavir + ritonavir 300/100 mg jednom dnevnob	↑ glekaprevir	≥4,06 (3,15; 5,23)	≥6,53 (5,24; 8,14)	≥14,3 (9,85; 20,7)	Istovremena primena sa atazanavirom je kontraindikovana zbog rizika od porasta nivoa ALT-a (videti odeljak 4.3).
	↑ pibrentasvir	≥1,29 (1,15; 1,45)	≥1,64 (1,48; 1,82)	≥2,29 (1,95; 2,68)
Darunavir + ritonavir 800/100 mg jednom dnevno	↑ glekaprevir	3,09 (2,26; 4,20)	4,97 (3,62; 6,84)	8,24 (4,40; 15,4)	Istovremena primena sa darunavirom se ne preporučuje.
	↔ pibrentasvir	↔	↔	1,66 (1,25; 2,21)
Efavirenz/ emtricitabin/ tenofovir dizoproksil fumarat 600/200/300 mg jednom dnevno	↑ tenofovir	↔	1,29 (1,23; 1,35)	1,38 (1,31; 1,46)	Istovremena primena sa efavirenzom može dovesti do smanjenog terapijskog efekta leka Maviret, zato se ne preporučuje. Ne očekuju se klinički značajne interakcije sa tenofovir dizoproksil fumaratom.
	U ovoj studiji nije direktno kvantifikovano dejstvo efavirenz/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarata na glekaprevir i pibrentasvir, ali je izloženost glekapreviru i pibrentasviru bila značajno manja nego pri kontrolama iz prethodnih ispitivanja.
Elvitegravir/kobicis tat/emtricitabin/ tenofovir alafenamid	↔ tenofovir	↔	↔	↔	Nije potrebno prilagođavati dozu.
	↑ glekaprevir	2,50 (2,08; 3,00)	3,05 (2,55; 3,64)	4,58 (3,15; 6,65)
	↑ pibrentasvir	↔	1,57 (1,39; 1,76)	1,89 (1,63; 2,19)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvaput na dan	↑ glekaprevir	2,55 (1,84; 3,52)	4,38 (3,02; 6,36)	18,6 (10,4; 33,5)	Istovremena primena se ne preporučuje.
	↑ pibrentasvir	1,40 (1,17; 1,67)	2,46 (2,07; 2,92)	5,24 (4,18; 6,58)

7 od 27

Raltegravir	↑ raltegravir	1,34 (0,89; 1,98)	1,47 (1,15; 1,87)	2,64 (1,42; 4,91)	Nije potrebno prilagođavati dozu.
*HCV-ANTIVIROTICI*
Sofosbuvir 400 mg,	↑ sofosbuvir	1,66 (1,23; 2,22)	2,25 (1,86; 2,72)	--	Nije potrebno prilagođavati dozu.
	↑ GS-331007	↔	↔	1,85 (1,67; 2,04)
	↔ glekaprevir	↔	↔	↔
	↔ pibrentasvir	↔	↔	↔
*INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE*
Atorvastatin 10 mg jednom dnevno	↑ atorvastatin	22,0 (16,4; 29,5)	8,28 (6,06; 11,3)	--	Istovremena primena sa atorvastatinom i simvastatinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Simvastatin 5 mg jednom dnevno	↑ simvastatin	1,99 (1,60; 2,48)	2,32 (1,93; 2,79)	--
	↑	10,7 (7,88; 14,6)	4,48 (3,11; 6,46)	--
Lovastatin	↑ lovastatin	↔	1,70 (1,40; 2,06)	--	Istovremena primena se ne preporučuje. Ako se primenjuje, doza lovastatina ne sme biti veća od 20 mg/dan, a pacijente treba nadzirati.
	↑	5,73 (4,65; 7,07)	4,10 (3,45; 4,87)	--
Pravastatin	↑ pravastatin	2,23 (1,87; 2,65)	2,30 (1,91; 2,76)	--	Preporučuje se oprez. Doza pravastatina ne sme biti veća od 20 mg dnevno, a doza rosuvastatina ne sme biti veća od
Rosuvastatin 5 mg jednom dnevno	↑	5,62 (4,80; 6,59)	2,15 (1,88; 2,46)	--
Fluvastatin, Pitavastatin	Nije ispitivano.	Interakcije sa fluvastatinom i pitavastatinom su

8 od 27

		verovatne, pa se preporučuje oprez tokom kombinovane primene sa ovim lekovima. Prilikom započinjanja terapije direktno delujućim antiviroticima preporučuje se primena niske doze statina.
*IMUNOSUPRESIVI*
Ciklosporin 100 mg,	↑ glekaprevirc	1,30 (0,95; 1,78)	1,37 (1,13; 1,66)	1,34 (1,12; 1,60)	Primena leka Maviret se ne preporučuje kod pacijenata koji zahtevaju stabilne doze ciklosporina > 100mg dnevno. Ako nije moguće izbeći ovu kombinaciju, istovremena primena se može razmotriti nakon procene koristi i rizika uz pažljivo kliničko praćenje.
	↑ pibrentasvir	↔	↔	1,26 (1,15; 1,37)
Ciklosporin 400 mg,	↑ glekaprevir	4,51 (3,63; 6,05)	5,08 (4,11; 6,29)	--
	↑ pibrentasvir	↔	1,93 (1,78; 2,09)	--
Takrolimus	↑ takrolimus	1,50 (1,24; 1,82)	1,45 (1,24; 1,70)	--	Kombinaciju leka Maviret i takrolimusa treba primenjivati uz oprez. Očekuje se porast izloženosti takrolimusu. Zato se preporučuje praćenje terapijske primene i adekvatno prilagođavanje doze takrolimusa.
	↔ glekaprevir	↔	↔	↔
	↔	↔	↔	↔
*INHIBITORI PROTONSKE PUMPE*
Omeprazol	↓ glekaprevir	0,78 (0,60; 1,00)	0,71 (0,58; 0,86)	--	Nije potrebno prilagođavati dozu.
	↔ pibrentasvir	↔	↔	--
Omeprazol	↓	0,36	0,49	--

9 od 27

DAA= antivirotici sadirektnim dejstvom

a. Dejstvorifampicinanaglekaprevir ipibrentasvir 24 sata nakon poslednje dozerifampicina. b. Zabeleženo je dejstvo atazanavirairitonavirana prvu dozu glekaprevirai pibrentasvira.

c. Kod pacijenata sa transplantatom i HCV-infekcijom koji su primili medijanu doze ciklosporina od 100 mg na dan, izloženost glekaprevirupovećala sedo2,4 puta u odnosu na one koji nisu primali ciklosporin.

Dodatna ispitivanja interakcija između lekova sprovedena su sa sledećim lekovima, pri čemu nisu pokazane klinički značajne interakcije sa lekom Maviret: abakavir, amlodipin, buprenorfin, kofein, dekstrometorfan, dolutegravir, emtricitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, metadon, midazolam, nalokson, noretindron ili drugi kontraceptivi koji sadrže samo progestin, rilpivirin, tenofovir alafenamiditolbutamid.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni glekaprevira ili pibrentasvira kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća).

Ispitivanja glekaprevira ili pibrentasvira kod pacova/miševa ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u vezi sa reproduktivnom toksičnošću. Toksičnost po majku povezana sa gubitkom embriona/fetusa zabeležena je kod kunića sa glekaprevirom, što je sprečilo procenu glekaprevira pri kliničkoj izloženosti u ovoj životinjskoj vrsti (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, primena leka Maviret se ne preporučujeu trudnoći.

Dojenje

Nije poznato da li se glekaprevir ili pibrentasvir izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakokinetički podaci dobijeniispitivanjem na životinjama pokazuju da se glekaprevir ipibrentasvir izlučuju u mleko (za detalje videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po dojeno dete. Potrebno je doneti odluku o obustavljanju dojenja ili obustavljanju/suzdržavanju od primene leka Maviret, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za majku.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu glekaprevira i/ili pibrentasvira na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte glekaprevira ili pibrentasvira na plodnost pri izlaganjima većim od izlaganja kodljudi pri primeni preporučenih doza (videti odeljak5.3).

10 od 27

Lek Maviret nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Tokom zajedničkih kliničkih ispitivanja faze II i III kod odraslih ispitanika sa HCV infekcijom genotipa 1,2,3,4,5 ili 6 koji su primali lek Maviret, najčešće zabeležene neželjene reakcije (incidenca ≥ 10%) bile su glavobolja i umor. Manje od 0,1% ispitanika lečenih lekom Maviret imali su ozbiljne neželjene reakcije (tranzitorni ishemijski napad). Procenat ispitanika lečenih lekom Maviret koji su trajno obustavili terapiju zbog neželjenih reakcija iznosio je0,1%.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U registracionim ispitivanjima faze II i III sprovedenim kod odraslih sa HCV infekcijom sa cirozom ili bez nje koji su lečeni lekom Maviret tokom 8, 12 ili 16 nedelja, ili tokom perioda nakon stavljanja leka u promet, utvrđene su sledeće neželjene reakcije. Neželjene reakcije razvrstane su prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost je klasifikovana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do< 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do< 1/100), retko (≥ 1/10000 do< 1/1000), veoma retko (< 1/10000)ili nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela4: Neželjene reakcije utvrđene pri primeni lekaMaviret

Učestalost	Neželjene reakcije
Poremećaji imunskog sistema
Povremeno	angioedem
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često	glavobolja
Gastrointestinalniporemećaji
Često	dijareja, mučnina
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Nepoznato	pruritus
Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene
Veoma često	umor
Često	astenija
Ispitivanja
Često	povećanjeukupnog bilirubina

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući ispitanike na dijalizi

Bezbednost leka Maviret kod ispitanika sa hroničnim oboljenjem bubrega (uključujući ispitanike na dijalizi) i hroničnom infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 sa kompenzovanim oboljenjem jetre (sa cirozom ili bez nje) ispitivana je kod odraslih u studijama EXPEDITION-4 (n=104) i EXPEDITION-5 (n=101). Najčešće neželjene reakcije kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u studiji EXPEDITION-4 bile su pruritus (17%) i umor (12%), odnosno pruritus (14,9%) u studiji EXPEDITION-5.

Neželjene reakcije kod ispitanika sa transplantiranom jetrom ili bubregom

11 od 27

Bezbednost leka Maviret procenjena je nakon transplantacije kod 100 odraslih primalaca transplantirane jetre ili bubrega sa hroničnom infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6 bez ciroze (MAGELLAN-2). Sveukupan bezbednosni profil kod primalaca transplantata bio je uporediv sa onim uočenim kod ispitanika koji su učestvovali u ispitivanjima faze II i III. Neželjene reakcije primećene kod 5% ili više ispitanika koji su primali lek Maviret tokom 12 nedelja bile su glavobolja (17%), umor (16%), mučnina (8%) i pruritus (7%).

Bezbednost kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-1 virusom

Sveukupni bezbednosni profil kod odraslih ispitanika sa koinfekcijom HCV-om i HIV-1 virusom (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) bio je uporediv sa onim uočenim kod odraslih ispitanika koji su imali samo infekciju HCV-om.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost leka Maviret kod adolescenata inficiranih HCV-om genotipa 1-6 zasnovana je na podacima iz otvorenog kliničkog ispitivanja faze II/III kod 47 ispitanika uzrasta od 12 do < 18 godina koji su primali lek Maviret tokom 8 do 16 nedelja (DORA-1. deo). Uočena neželjena dejstva bila su uporediva sa onim zabeleženim u kliničkim ispitivanjima leka Maviret kod odraslih pacijenata.

Povećanje bilirubina u serumu

Kod 1,3 % ispitanika primećene su povećane vrednosti nivoa ukupnog bilirubina najmanje 2 puta iznad gornje granice normale (GGN), koje su povezane sa inhibicijom transportera i metabolizma bilirubina posredovanom glekaprevirom. Povećane vrednosti bilirubina bile su asimptomatske, prolazne i po pravilu su se javljale rano po uvođenju terapije. Zabeležena su prvenstveno povećanja vrednosti indirektnog bilirubina i nisu povezana sa porastom vrednosti ALT-a. Direktna hiperbilirubinemija zabeležena je kod0,3% ispitanika.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Najveće zabeležene doze primenjene na zdravim dobrovoljcima iznosile su 1200mg jednom dnevno tokom 7 dana za glekaprevir i 600 mg jednom dnevno tokom 10 dana za pibrentasvir. Asimptomatska povećanja vrednosti ALT-a u serumu (> 5x GGN) zabeležena su kod 1 od 70 zdravih ispitanika nakon primene višestrukih doza glekaprevira (700 mg ili800 mg) jednom dnevnotokom ≥ 7 dana. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti na znake i simptometoksičnosti (videti odeljak4.8). Odgovarajuću simptomatsku terapiju treba uvesti odmah. Glekaprevir i pibrentasvir se ne mogu u značajnijoj meri ukloniti hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

12 od 27

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku primenu; lekovi sa direktnim dejstvom na viruse; antivirusni lekovi za terapiju HCV infekcija

ATC šifra: J05AP57

Mehanizam dejstva

Lek Maviret predstavlja kombinaciju fiksnih doza dva pangenotipska antivirusna leka sa direktnim dejstvom, a to su glekaprevir (inhibitor NS3/4A proteaze) i pibrentasvir (inhibitor NS5A), koji ciljano deluje u nekoliko različitih stadijuma u životnom ciklusu virusa HCV-a.

Glekaprevir

Glekaprevir je pangenotipski inhibitor NS3/4A proteaze HCV-a, koja je neophodna za proteolitičko cepanje poliproteina kojeg kodira HCV (u zrele forme NS3, NS4A, NS4B, NS5A, i NS5B proteina) i koja je neophodna za replikaciju virusa.

Pibrentasvir

Pibrentasvir je pangenotipski inhibitor NS5A proteina HCV-a, koji je neophodan za replikaciju virusne RNK i sklapanje viriona. Mehanizam dejstva pibrentasvira utvrđen je na osnovu antivirusne aktivnosti u kulturi ćelija i ispitivanja sprovedenih radi mapiranja rezistencije na lek.

Antivirusna aktivnost

Vrednosti EC50 za aktivnost glekaprevira i pibrentasvira na cele ili himerne replikone koji kodiraju NS3 iliNS5A iz laboratorijskih sojeva prikazani su uTabeli5.

Tabela5. Aktivnost glekapreviraipibrentasvirana ćelijske linije replikona HCV-agenotipa1-6

NA = nije raspoloživo

Aktivnost glekaprevira in vitro ispitivana je i u biohemijskom testu, pri čemu su dobijene slično niske IC50 vrednosti za sve genotipove.

Vrednosti EC50 za aktivnost glekaprevira i pibrentasvira na himerne replikone koji kodiraju NS3 ili NS5A iz kliničkih izolata prikazani su uTabeli6.

13 od 27

Tabela 6. Aktivnost glekaprevira i pibrentasvira na prolazne replikone koji sadrže NS3 ili NS5A iz kliničkih izolata HCV-agenotipa1-6

NA = nije raspoloživo

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Aminokiselinske supstitucije u proteinima NS3 ili NS5A koje su izdvojene u ćelijskoj kulturi ili su važneza tu klasu inhibitora fenotipski su okarakterisaneu replikonima.

Supstitucije važne za klasu inhibitora HCV-proteaze na pozicijama 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ili 170 u proteinu NS3 nisu imale uticaja na aktivnost glekaprevira. Supstitucije na aminokiselinskom položaju 168 u proteinu NS3 nisu imale uticaja u genotipu 2, dok su neke supstitucije na položaju 168 smanjile osetljivost na glekaprevir do 55 puta (genotipovi 1, 3, 4) ili smanjile osetljivost za >100 puta (genotip 6). Neke supstitucije na poziciji 156 smanjile su osetljivost na glekaprevir (genotipovi od 1 do 4) > 100 puta. Supstitucije na aminokiselinskom položaju 80 nisu smanjile osetljivost na glekaprevir osim supstitucije Q80R u genotipu 3a, koja je za 21 put smanjila osetljivost na glekaprevir.

Pojedinačne supstitucije važne za klasu NS5A-inhibitora na pozicijama 24, 28, 30, 31, 58, 92 ili 93 u proteinu NS5A kod genotipova od 1 do 6 nisu imale uticaja na aktivnost pibrentasvira. Konkretno u genotipu 3a, supstitucije A30K ili Y93H nisu imale uticaja na aktivnost pibrentasvira. Neke kombinacije supstitucija kod genotipova 1a i 3a (uključujući A30K+Y93H u genotipu 3a) pokazale su smanjenje osetljivosti na pibrentasvir. U replikonu genotipa 3b, prisustvo polimorfizama K30 i M31 koji se prirodno javljaju u proteinu NS5A smanjilo je osetljivost na pibrentasvir 24 puta u poređenju sa aktivnošću pibrentasvira u replikonu genotipa 3a.

U kliničkim ispitivanjima

Studije kod odraslih ispitanika sa cirozom ili bez nje koji prethodno nisu bili lečeni ili koji su bili prethodno lečeni peginterferonom (pegIFN), ribavirinom (RBV) i/ili sofosbuvirom

14 od 27

Dvadeset dva od približno 2300 ispitanika lečenih lekom Maviret tokom 8, 12, ili 16 nedelja u kliničkim studijama faze II i III doživeli su virusološki neuspeh (2 sa infekcijom genotipom 1, 2 sa infekcijom genotipom2, 18 sa infekcijom genotipom3).

Od 2 ispitanika inficirana genotipom 1 koji su doživeli virusološki neuspeh, kod jednog je tokom terapije došlo do pojave supstitucija A156V u proteinu NS3 i Q30R/L31M/H58D u proteinu NS5A, a jedan je imao supstituciju Q30R/H58D (dok je Y93N bila prisutna i na početku i nakon terapije) u proteinu NS5A.

Kod 2 ispitanika inficirana genotipom 2 nisu primećene pojave supstitucija tokom terapije u proteinu NS3 ili NS5A (M31 polimorfizam u proteinu NS5A je bio prisutan i na početku i nakon terapije kod oba ispitanika).

Od 18 ispitanika sa infekcijom genotipom 3 lečenih lekom Maviret tokom 8, 12, ili 16 nedelja koji su doživeli virusološki neuspeh, kod 11 ispitanika primećene su supstitucije Y56H/N, Q80K/R, A156G, ili Q168L/R u proteinu NS3 nastale tokom terapije. Supstitucije A166S ili Q168R su bile prisutne i na početku i nakon terapije kod 5 ispitanika. U toku terapije su primećene pojave supstitucija M28G, A30G/K, L31F, P58T, ili Y93H u proteinu NS5A kod 16 ispitanika, a 13 ispitanika je imalo supstituciju A30K (n=9) ili Y93H (n=5) i na početku i nakon terapije.

Studije kod odraslih ispitanika sa kompenzovanom cirozom jetre ili bez nje koji su prethodno lečeni inhibitorima NS3/4A proteaze i/iliNS5Ainhibitorima

Deset od 113 ispitanika lečenih lekom Maviret u studiji MAGELLAN-1 tokom 12 ili 16 nedelja doživelo je virusološki neuspeh. Od 10 ispitanika inficiranih genotipom 1 sa virusološkim neuspehom, tokom terapije je pojava supstitucija V36A/M, R155K/T, A156G/T/V, ili D168A/T u proteinu NS3 zabeležena kod 7 ispitanika. Pet od tih 10 imali su kombinacije supstitucija V36M, Y56H, R155K/T, ili D168A/E u proteinu NS3 na početku i posle terapije. Svi ispitanici inficirani genotipom 1 sa virusološkim neuspehom imali su jednu ili više supstitucija L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 deleciju, H58C/D, ili Y93H u proteinu NS5A na početku, uz dodatnu pojavu supstitucija M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D, ili Y93H u proteinu NS5A tokom terapije, što je zabeleženo kod 7 ispitanika u trenutku neuspeha.

Trinaest od 177 ispitanika sa hroničnom HCV infekcijom genotipa 1 (kod svih viroloških neuspeha je bila prisutna infekcija genotipom 1a) koji su prethodno lečeni inhibitorom NS5A + sofosbuvirom, a koji su u ispitivanju B16-439 primali lek Maviret tokom 12 nedelja (9 od 13) ili 16 nedelja (4 od 13), doživelo je virološki neuspeh. Od 13 ispitanika koji su doživeli virološki neuspeh, kod 4 ispitanika je u trenutku virološkog neuspeha zabeležena pojava supstitucija u proteinu NS3 koje su nastale tokom terapije: A156V (n=2) ili R155W + A156G (n=2); kod 3 od ta 4 ispitanika na početku ispitivanja i u trenutku virološkog neuspeha je bila prisutna i supstitucija Q80K. Kod 12 od 13 ispitanika koji su doživeli virološki neuspeh na početku ispitivanja je uočen jedan ili više polimorfizama u proteinu NS5A na specifičnim aminokiselinskim položajima (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ili Y93H/N), a kod 10 od 13 ispitanika u trenutku neuspeha lečenja su se razvile dodatne supstitucije u proteinu NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)).

Efekat aminokiselinskihpolimorfizama HCV-a prisutnihna početku ispitivanja na terapijski odgovor

Objedinjena analiza podataka o prethodno nelečenim, kao i odraslim pacijentima koji su prethodno primali pegilovani interferon, ribavirin i/ili sofosbuvir, a koji su primali lek Maviret u kliničkim ispitivanjima fazeII i III, sprovedena je kako bi se ispitala povezanost između polimorfizama prisutnih na početku ispitivanja i terapijskog ishoda, i da bi se opisale supstitucije koje su primećene nakon virusološkog neuspeha. Polimorfizmi povezani sa referentnom sekvencom specifičnom za pojedini podtip i prisutni na početku ispitivanja na aminokiselinskim pozicijama 155, 156, i 168 u proteinu NS3, i24, 28, 30, 31, 58, 92 i93 u proteinu NS5A procenjivane su sekvencioniranjem nove generacije (engl. next generation sequencing) uz prag detekcije od 15%. Polimorfizmi na početku ispitivanja u proteinu NS3 otkriveni su kod 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9%

15 od 27

(13/31), i 2,9% (1/34) ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5, odnosno 6. Polimorfizmi na početku ispitivanja u proteinu NS5A otkriveni su kod 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31), i 54,1% (20/37) ispitanika sa infekcijom HCV-omgenotipa 1, 2, 3, 4, 5, odnosno6.

Genotipovi 1, 2, 4, 5, i 6: Polimorfizmi prisutni na početku ispitivanja u genotipovima 1, 2, 4, 5 i 6 nisu imali uticaja na ishod terapije.

Genotip 3: Kod ispitanika koji su primali preporučeni režim(n=313), polimorfizmi prisutni na početku ispitivanja u proteinu NS5A (uključujući i Y93H) ili proteinu NS3 nisu imali relevantni uticaj na ishode terapije. Svi ispitanici (15/15) sa supstitucijom Y93H i 77% (17/22 sa supstitucijom A30K u proteinu NS5A na početku ispitivanja postigli su SVR12 (engl. sustained virologic response, SVR). Ukupna prevalenca supstitucije A30K na početku ispitivanja iznosila je 7%, a prevalenca supstitucije Y93H bila je 4,8%. Mogućnost procene uticaja početnih polimorfizama u proteinu NS5A bila je ograničena među prethodno nelečenim ispitanicima sa cirozom, i prethodno lečenim ispitanicima zbog niske prevalence A30K (3,0%, 4/132) ili Y93H (3,8%, 5/132).

Ukrštena rezistencija

In vitro podaci pokazuju da većina supstitucija povezanih sa rezistencijom, koje se nalaze u proteinu NS5A na aminokiselinskim pozicijama 24, 28, 30, 31, 58, 92 ili 93 koje su povezane sa rezistencijom na ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir ili velpatasvir ostaju osetljive na pibrentasvir. Neke kombinacije supstitucija u proteinu NS5A na ovim pozicijama pokazuju smanjenje osetljivosti na pibrentasvir. Glekaprevir je imao punu aktivnost protiv supstitucija u proteinu NS5A koje se inače povezuju sa rezistencijom, dok je pibrentasvir imao punu aktivnost protiv supstitucija u proteinu NS3 koje se inače povezuju sa rezistencijom. I glekaprevir i pibrentasvir su imali punu aktivnost protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na NS5B nukleotidne inenukleotidne inhibitore.

Klinička efikasnost i bezbednost

U Tabeli 7 sažeto su prikazani rezultati kliničkih ispitivanja sprovedenih sa lekom Maviret kod odraslih i adolescentnih ispitanika sa infekcijom HCV-omgenotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili6.

16 od 27

Tabela 7: Klinička ispitivanja leka Maviret kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili6

PN=prethodno nelečeni, PRS-PL=prethodno lečeni (uključuje prethodnu terapiju koja podrazumeva primenu pegIFN (ili IFN), i/ili RBV i/ilisofosbuvira), PI= inhibitor proteaze, HOB=hronično oboljenje bubrega

a. ENDURANCE-1 uključuje 33 ispitanika sa istovremenom HIV-1 infekcijom. DORA uključuje 2 ispitanika sa istovremenom HIV-1 infekcijom.

b. Ispitanici sa infekcijom genotipom 2 iz 1. i 2. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 8 nedelja (n=54) ili 12 nedelja (n=25); ispitanici sa infekcijom genotipom 2 iz 4. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 8 nedelja (n=145).

c. Ispitanici sa infekcijom genotipom 3 bez ciroze iz 1. i 2. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 8 nedelja (n=29) ili 12 nedelja (n=54); ispitanici sa infekcijom genotipom 3 bez ciroze iz 3. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 12 nedelja (n=22) ili 16 nedelja (n=22).

17 od 27

d. Ispitanici sa infekcijom genotipom 3 sa cirozom iz 2. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 12 nedelja (n=24) ili 16 nedelja (n=4); ispitanici sa infekcijom genotipom 3 sa cirozom iz 3. dela ispitivanja SURVEYOR-2 – Lek Maviret tokom 12 nedelja (n=40) ili 16 nedelja (n=47).

e. Ispitanici sa infekcijom genotipom 1 ili 4 iz 1. dela ispitivanja MAGELLAN-1 – Lek Maviret tokom 12 nedelja (n=22); ispitanici sa infekcijom genotipom 1 ili 4 iz 2. dela ispitivanja MAGELLAN-1 – Lek Maviret tokom 12 nedelja (n=44) ili 16 nedelja (n=47).

f. VOYAGE-1 i VOYAGE-2 su bile regionalne azijske studije.

g. Lek Maviret se ne preporučuje za ponovno lečenje pacijenata koji su prethodno bili izloženi inhibitorima NS3/4A i/ili inhibitorima NS5A (videti odeljak 4.4).

Vrednosti HCV RNK u serumu merene su tokom kliničkih ispitivanja korišćenjem testa Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzija 2.0) čija donja granica kvantifikacije (LLOQ) iznosi 15 IU/mL (osim za studije SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2 u kojima je korišćen test Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) v. 2.0 sa LLOQ od 25 IU/mL). Održivi virusološki odgovor (SVR12), definisan kao HCV RNK manji od LLOQ u 12. nedelji po prestanku terapije, bio je primarni parametar praćenja u svim studijama za utvrđivanje stope izlečenja HCV-a.

Klinička ispitivanja kod prethodno nelečenih ili prethodno lečenih ispitanika sa cirozom ili bez nje

Od 2409 lečenih odraslih ispitanika sa kompenzovanim oboljenjem jetre (sa cirozom ili bez nje) koji ili prethodno nisu bili lečeni ili su prethodno primali kombinacije peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira, srednja starost je iznosila 53 godine (raspon: 19 do 88); 73,3% prethodno nije bilo lečeno, 26,7% su prethodno bili izlagani kombinaciji koja je sadržala sofosbuvir, ribavirin i/ili peginterferon; 40,3% su imali HCV-infekciju genotip 1; 19,8% su imali HCV-infekciju genotip 2; 27,8% su imali HCV-infekciju genotip 3; 8,1% su imali HCV-infekciju genotip 4; 3,4% su imali HCV-infekciju genotip 5-6; 13,1% su imali ≥65 godina; 56,6% su bili muškarci; 6,2% su bili pripadnici crne rase; 12,3% su imali cirozu; 4,3% su imali teško oštećenje funkcije bubrega ili terminalno oštećenje funkcije bubrega; 20,0% imalo je indeks telesne mase od najmanje 30 kg/m2; 7,7% imalo je istovremenu infekciju virusom HIV-1, a srednja vrednost nivoa HCV RNK na početku ispitivanja iznosila je 6,2 log10 IU/mL.

18 od 27

Tabela 8: SVR12 kod prethodno nelečenih odraslih ispitanika i kod onih koji su prethodno primalia peginterferon, ribavirin i/ili sofosbuvir sa infekcijom genotipa 1, 2, 4, 5 i 6 koji su primali terapiju u preporučenom trajanju (objedinjeni podaci iz studija ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2, i EXPEDITION-1, -2b, -4 i -8)

a. Procenat ispitanika prethodno lečenih peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom (PRS) iznosi 26%, 14%, 24%, 0%, i 13% za genotipove 1, 2, 4, 5, odnosno 6. Nijedan od ispitanika sa GT5 nije primao terapiju sa peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom, a 3 GT6 ispitanika su prethodno bili lečenipeginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom.

b. Uključuje ukupno 154 ispitanika sa koinfekcijom virusom HIV-1 u ispitivanjima ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 koji su primali lek u preporučenom trajanju.

c. Relaps se definiše kao HCV RNK ≥ LLOQ kod pacijenata koji su završili lečenje, a kod kojih je na kraju lečenja utvrđen odgovor.

d. Uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih dejstava, one koji su izgubljeni iz programa praćenja i one koji su se povukli iz ispitivanja.

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom1, 2, 4, 5 ili6 sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega koji su se uključili u studiju EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) postiglo jeSVR12 i nijedan ispitanik nije doživeo virusološki neuspeh.

Kliničko ispitivanje kod ispitanika sa infekcijom genotipom 5 ili 6

ENDURANCE-5, -6 je bila otvorena studija kod 84 odrasla ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 5 (N=23) ili genotipa 6 (N=61) koji su bili prethodno nelečeni, ili prethodno lečeni peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom. Ispitanici bez ciroze su primali lek Maviret tokom 8 nedelja, dok su ispitanici sa kompenzovanom cirozom primali lek Maviret tokom 12 nedelja. Od 84 lečena ispitanika, medijana starosne dobi iznosila je 59 godina (raspon 24-79); 27% je imalo infekciju HCV-om genotipa 5; 73% je imalo infekciju HCV-om genotipa 6; 54% su bile pripadnice ženskog pola, 30% su bili pripadnici bele rase, 68% su bili pripadnici azijske rase; 90% su bili prethodno nelečeni od infekcije HCV-om, 11% je imalo kompenzovanu cirozu.

Sveukupna stopa SVR12 je iznosila 97,6% (82/84). Stopa SVR12 iznosila je 95,7% (22/23) za ispitanike inficirane HCV-om genotipa 5 i 98,4% (60/61) za ispitanike inficirane HCV-om genotipa 6.

19 od 27

Jedan prethodno nelečen ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 5 bez ciroze je doživeo relaps, a jedan prethodno nelečen ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 6 sa kompenzovanom cirozom je doživeo virusološki neuspeh tokom terapije.

Ispitanici sa infekcijom genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 sa cirozom koji su primali lek Maviret tokom 8 nedelja

Efikasnost i bezbednost leka Maviret pri primeni tokom 8 nedelja kod prethodno nelečenih odraslih ispitanika sa infekcijom genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 sa kompenzovanom cirozom jetre procenjivana je u otvorenom ispitivanju sa jednom grupom ispitanika (EXPEDITION-8).

Od 280 lečenih ispitanika, medijana starosti bila je 60 godina (raspon: 34 do 88); 81,8% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1; 10% imalo je infekciju HCV-om genotipa 2; 4,6% imalo je infekciju HCV-om genotipa 4; 0,4% je imalo infekciju HCV-om genotipa 5; 3,2% je imalo infekciju HCV-om genotipa 6; 60% su bili muškarci, 9,6% su bili pripadnici crne rase.

Sveukupna stopa SVR12 bila je 98,2% (275/280). Nije bilo virusoloških neuspeha.

Ispitanicisa infekcijom genotipom 3

Efikasnost leka Maviret kod ispitanika sa hroničnom infekcijom hepatitis C virusom genotipa 3 koji ili prethodno nisu bili lečeni ili su primali kombinaciju peginterferon, ribavirin i/ili sofosbuvir pokazana je u kliničkim studijama ENDURANCE-3 (prethodno nelečeni odrasli ispitanici bez ciroze), EXPEDITION-8 (prethodno nelečeni odrasli ispitanici sa cirozom) i trećem delu kliničkog ispitivanja SURVEYOR-2 (odrasli ispitanicisa cirozom ili bez nje i/ilioni koji su prethodno bililečeni).

ENDURANCE-3 je bila delimično randomizovana, otvorena, aktivno kontrolisana studija sprovedena kod prethodno nelečenih ispitanika sa infekcijom genotipom 3. Ispitanici su bili randomizovani (2:1) da primaju ili lek Maviret tokom 12 nedelja ili kombinaciju sofosbuvir i daklatasvir tokom 12 nedelja; potom je u studiju uključena i treća grupa (koja nije bila randomizovana) u kojoj su primali lek Maviret tokom 8 nedelja. Studija EXPEDITION-8 bila je otvoreno ispitivanje sa jednom grupom sprovedeno kod prethodno nelečenih ispitanika sa kompenzovanom cirozom i infekcijom genotipom 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, koji su lek Maviret primali tokom 8 nedelja. Studija SURVEYOR-2, 3. deo, bila je otvoreno ispitivanje u kojem se procenjivala efikasnost leka Maviret kod prethodno lečenih ispitanika sa infekcijom genotipom3 bez ciroze i sa kompenzovanom cirozom tokom 16 nedelja. Među prethodno lečenim ispitanicima, kod 46% (42/91) je zabeležen neuspeh sa prethodnim terapijskim režimom koji je sadržaosofosbuvir.

Tabela 9: SVR12 kod prethodno nelečenih ispitanika bez ciroze, inficiranih genotipom 3 (ENDURANCE-3)

	Lek Maviret 8 nedelja N=157	Lek Maviret 12 nedelja N=233	SOF+DCV 12 nedelja N=115
	94,9% (149/157)	95,3% (222/233)	96,5% (111/115)
		Terapijska razlika -1,2%;
	Terapijska razlika -0,4%;
Ishod zaispitanike bezSVR12
Virusološki neuspeh tokom terapije	0,6% (1/157)	0,4% (1/233)	0% (0/115)
Relapsa	3,3% (5/150)	1,4% (3/222)	0,9% (1/114)
Drugob	1,3% (2/157)	3,0% (7/233)	2,6% (3/115)

20 od 27

a Relaps se definiše kao HCV RNK ≥ LLOQ kod pacijenata koji su završili lečenje, a kod kojih je na kraju lečenja utvrđen odgovor.

b Uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih događaja, one koji su izgubljeni iz programa praćenja i one koji su povukli pristanak.

U objedinjenoj analizi prethodno nelečenih odraslih pacijenata bez ciroze (uključujući podatke iz studija faze II i III) u kojima je SVR12 procenjivan u skladu sa početnim prisustvom polimorfizma A30K, numerički niža stopa SVR12 postignuta je kod pacijenata sa polimorfizmom A30K koji su lečeni8 nedelja u poređenju sa onima koji su lečeni12 nedelja [78% (14/18) prema 93% (13/14)].

Tabela 10: SVR12 kod ispitanika inficiranih genotipom 3, sa cirozom ili bez nje (SURVEYOR-2, 3. deo i EXPEDITION-8)

a Relaps se definiše kao HCV RNK ≥ LLOQ kod pacijenata koji su završili lečenje, a kod kojih je na kraju lečenja utvrđen odgovor.

b Uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih događaja, one koji su izgubljeni iz programa praćenja i one koji su se povukli iz ispitivanja.

Od ispitanika inficiranih genotipom 3 u terminalnom stadijumu oštećenja funkcije bubrega uključenih u studiju EXPEDITION-4, svih 100% (11/11) su postigliSVR12.

Ispitanici sa infekcijom genotipom 3b

Genotip 3b je podtip prijavljen kodrelativno malog broja pacijenata inficiranih HCV-om u Kini i u par zemalja južne i jugoistočne Azije, ali retko van ovog regiona. Studije VOYAGE-1 i VOYAGE-2 su bile sprovedene u Kini, Singapuru i Južnoj Koreji kod odraslih ispitanika inficiranih HCV-om genotipa 1-6 bez ciroze (VOYAGE-1) ili sa kompenzovanom cirozom (VOYAGE-2) koji su bili prethodno nelečeni (PN) ili prethodno lečeni kombinacijom interferona, peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira (PRS-PL). Svi ispitanici bez ciroze ili sa kompenzovanom cirozom su primali lek Maviret tokom 8 ili 12 nedelja, osim ispitanika lečenih PRS-PL inficiranih genotipom 3 koji su primali lek Maviret tokom 16 nedelja. Sveukupne stope SVR12 su bile 97,2% (352/362) u studiji VOYAGE-1 i 99,4% (159/160) u studiji VOYAGE-2.

Među ispitanicima inficiranih genotipom 3b bez ciroze, brojčano niža stopa SVR12 od 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) za PN ispitanike i 50% (2/4) za PRS-PL ispitanike] je zabeležena u poređenju sa ispitanicima inficiranim genotipom 3a bez ciroze (92,9% (13/14)). Tri PN ispitanika inficirana genotipom 3b su doživela relaps i dva PRS-PL ispitanika inficirana genotipom 3b su doživela virusološki neuspeh tokom lečenja. Među ispitanicima sa kompenzovanom cirozom, sveukupna stopa SVR12 za ispitanike inficirane genotipom 3b iznosila je 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) za PN ispitanike i 100% (1/1) za PRS-PL ispitanike] i 100% (6/6) za ispitanike inficirane genotipom 3a. Jedan PN ispitanik inficiran genotipom 3b je doživeo relaps.

Ukupna stopa SVR12 iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod prethodno nelečenih ili prethodno lečenih odraslih ispitanika sa cirozom ili bez nje

21 od 27

Kod ispitanika koji prethodno nisu bili lečeni ili su bili izlagani kombinacijama interferona, peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira (PRS) u preporučenom trajanju, sveukupno 97,5% (1395/1431) je postiglo SVR12, dok je 0,2% (3/1431) prethodno lečenih doživelo virusološki neuspeh tokom terapije, a 0,9% (12/1407) relaps posle terapije.

Među ispitanicima sa kompenzovanom cirozom koji prethodno nisu bili lečeni ili su prethodno bili lečeni PRS-om, a primali su lek u preporučenom trajanju, njih 97,1% (431/444) postiglo je SVR12 (među kojima je SVR12 postiglo 97,7% [335/343] prethodno nelečenih ispitanika), dok je njih 0,2% (1/444) doživelo virusološki neuspeh tokom terapije, a njih 0,9% (4/434) relaps nakon terapije.

Među prethodno nelečenim ispitanicima bez ciroze koji su primali lek u preporučenom trajanju od 8 nedelja, njih 97,5% (749/768) postiglo je SVR12, dok je njih 0,1% (1/768) doživelo virusološki neuspeh tokom terapije, a njih 0,7% (5/755) relaps nakon terapije.

Među ispitanicima bez ciroze koji su prethodno bili lečeni PRS-om i koji su primali lek u preporučenom trajanju, njih 98,2% (215/219) postiglo je SVR12, dok je njih 0,5% (1/219) doživelo virusološki neuspeh tokom terapije, a njih 1,4% (3/218) relaps nakon terapije.

Prisustvo koinfekcije virusom HIV-1 nije uticalo na efikasnost. Stopa SVR12 među ispitanicima sa istovremenom infekcijom HCV-om i virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili lečeni ili su prethodno bili lečeni PRS-om, a primali su lek tokom 8 nedelja (ispitanici bez ciroze) ili tokom 12 nedelja (ispitanici sa kompenzovanom cirozom), iznosila je 98,2% (165/168) u ispitivanjima ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. Jedan je ispitanik (0,6%, 1/168) doživeo virusološki neuspeh tokom terapije, a ni kod jednog (0%, 0/166) nije zabeležen relaps.

Kliničko ispitivanje kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ili bubregom

MAGELLAN-2 bilo je otvoreno ispitivanje sa jednom grupom sprovedeno nakon transplantacije kod 100 odraslih primalaca transplantirane jetre ili bubrega sa infekcijom HCV-om genotipa 1-6 bez ciroze, koji su primali lek Maviret tokom 12 nedelja. U ispitivanje su bili uključeni ispitanici koji prethodno nisu primali terapiju za infekciju HCV-om ili su bili lečeni kombinacijama (peg)interferona, ribavirina i/ili sofosbuvira, uz izuzetak ispitanika sa infekcijom genotipa 3, od kojih nijedan prethodno nije bio lečen.

Među 100 lečenih ispitanika, medijana dobi iznosila je 60 godina (raspon: 39 do 78); 57% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1; 13% imalo je infekciju HCV-om genotipa 2; 24% je imalo infekciju HCV-om genotipa 3; 4% imalo je infekciju HCV-om genotipa 4; 2% je imalo infekciju HCV-om genotipa 6; 75% su bili muškarci, 8% su bili pripadnici crne rase, 66% njih prethodno nije primalo terapiju za infekciju HCV-om; nijedan ispitanik nije imao cirozu, a 80% imalo je početni status fibroze F0 ili F1; 80% ispitanika uključeno je nakon transplantacije jetre, a 20% nakon transplantacije bubrega. Imunosupresivi čija je istovremena primena bila dozvoljena bili su ciklosporini u dozi od ≤ 100 mg/dan, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, mikofenolna kiselina, prednizon i prednizolon.

Ukupna stopa SVR12 kod ispitanika nakon transplantacije iznosila je 98,0% (98/100). Zabeležen je jedan relaps i nijedan virusološki neuspeh tokom lečenja.

Kliničko ispitivanje kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega

EXPEDITION-5 je bilo otvoreno ispitivanje kod 101 odraslih ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1-6 bez ciroze ili sa kompenzovanom cirozom i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega stadijuma 3b, 4 ili 5. U ispitivanje su bili uključeni ispitanici koji prethodno nisu primali terapiju za infekciju HCV-om ili su bili lečeni kombinacijama (peg)interferona, ribavirina i/ili sofosbuvira i primali su lek Maviret tokom 8, 12 ili 16 nedelja, po odobrenom trajanju terapije.

Među 101 lečenih ispitanika, medijana starosne dobi iznosila je 58 godina (raspon: 32-87); 53% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1; 27% imalo je infekciju HCV-om genotipa 2; 15% imalo je infekciju

22 od 27

HCV-om genotipa 3; 4% imalo je infekciju HCV-om genotipa 4; 59% su bili muškarci, 73% su bili pripadnici bele rase, 80% njih prethodno nije primalo terapiju za infekciju HCV-om; 13% je imalo cirozu i 65% imalo je početni status fibroze F0 ili F1; 7% je imalo hronično oštećenje funkcije bubrega stadijuma 3b; 17% je imalo hronično oštećenje funkcije bubrega stadijuma 4; 76% je imalo hronično oštećenje funkcije bubrega stadijuma 5 (svi ispitanici su bili na dijalizi); 84 ispitanika je primalo terapiju 8 nedelja, 13 ispitanika je primalo terapiju 12 nedelja, a 4 ispitanika su primala terapiju 16 nedelja.

Ukupna stopa SVR12 iznosila je 97% (98/101). Nije zabeležen nijedan virusološki neuspeh.

Trajanje održivogvirusološkog odgovora

U studiji dugotrajnog praćenja (M13-576), 99,5% (374/376) odraslih ispitanika koji su postigli SVR12 u prethodnim kliničkim studijama leka Maviret je održalo SVR do poslednje kontrole za praćenje (medijana trajanja praćenja: 35,5 meseci): 100% ispitanika koji su bili na terapiji lekom Maviret u trajanju od 8 nedelja, 99,6% ispitanika koji koji su bili na terapiji lekom Maviret u trajanju od 12 nedelja i 95,8% ispitanika koji koji su bili na terapiji lekom Maviret u trajanju od 16 nedelja. Od 2 ispitanika koja nisu održala SVR jedan je doživio kasni relaps 390 dana nakon primene terapije leka Maviret, a kod drugog ispitanika je došlo do ponovne infekcije HCV-om drugačijeg genotipa.

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima leka Maviret obuhvaćeno je 328 pacijenata od 65 godina i starijih (13,8% ukupnog broja ispitanika). Stope odgovora zabeležene za pacijente≥ 65 godina starosti bile su slične kao za pacijente < 65 godina u svim terapijskim grupama.

Pedijatrijska populacija

DORA (1. deo) je bila otvorena klinička studija koja je procenjivala bezbednost i efikasnost kod adolescenata uzrasta od 12 do manje od 18 godina koji su primali lek Maviret 300 mg/120 mg (tri film tablete od 100 mg/40 mg) tokom 8 ili 16 nedelja. 47 ispitanika je bilo uključeno u studiju DORA (1. deo). Medijana starosne dobi je iznosila 14 godina (raspon: 12 do 17); 79% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1; 6% imalo je infekciju HCV-om genotipa 2; 9% je imalo infekciju HCV-om genotipa 3; 6% imalo je infekciju HCV-om genotipa 4; 55% bile su pripadnice ženskog pola; 11% su bili pripadnici crne rase; 77% njih prethodno nije primalo terapiju za infekciju HCV-om; 23% je prethodno primalo terapiju interferonom; 4% je imalo istovremenu infekciju HIV-om; nijedan ispitanik nije imao cirozu; prosečna telesna masa je iznosila 59 kg (raspon: 32 do 109 kg).

Sveukupna stopa SVR12 iznosila je 100% (47/47). Nijedan virusološki neuspeh nije zabeležen tokom lečenja.

Za podatke iz 2. dela kliničkog ispitivanja DORA, koja je procenjivala bezbednost i efikasnost Maviret granula doziranih na osnovu telesne mase tokom 8, 12 ili 16 nedelja kod 80 dece uzrasta od 3 godine do manje od 12 godina, videti Sažetak karakteristika leka za Maviret granule.*

*Napomena: Lek Maviret, 50 mg/20 mg, obložene granule u kesici nije registrovan u Republici Srbiji.

Farmakokinetička svojstva aktivnih supstancileka Maviret prikazana su uTabeli11.

23 od 27

Tabela 11: Farmakokinetička svojstva aktivnih supstanci leka Maviret kod zdravih odraslih ispitanika

a. MedijanaTmax poslepojedinačnih dozaglekapreviraipibrentasvira kod zdravih ispitanika. b. Srednja sistemska izloženost uz obrok sa umerenim do visokim sadržajem masti.

c. Davanje pojedinačnedoze[14C]glekapreviraili[14C]pibrentasvirau studijama bilansa mase.

d. Oksidativni metaboliti ili njihovi nusproizvodi činili su 26% radioaktivne doze. U plazmi nisu zabeleženi metaboliti glekaprevira.

Kod pacijenata sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C bez ciroze, posle 3 dana monoterapije glekaprevirom u dozi od 300 mg dnevno (N=6) ili pibrentasvirom 120 mg dnevno (N=8), vrednosti geometrijske sredine PIK24 iznosile su 13600 nanograma∙h/mL za glekaprevir i 459 nanograma∙h/mL za pibrentasvir. Procena farmakokinetičkih parametara korišćenjem populacionih farmakokinetičkih modela ima inherentnu nesigurnost zbog nelinearnosti doze i unakrsne interakcije između glekaprevira i pibrentasvira. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih modela za lek Maviret kod pacijenata sa hroničnom infekcijom hepatitis C virusom, vrednosti PIK24 u stanju ravnoteže za glekaprevir i pibrentasvir bile su 4800, odnosno 1430 nanograma∙h/mL kod ispitanika bez ciroze (N=1804), i 10500, odnosno 1530 nanograma∙h/mL kod ispitanika sa cirozom (N=280). U odnosu na zdrave ispitanike (N=230), populacione procene za vrednost PIK24, ss bile su slične (10% razlike) za glekaprevir i34% niže za pibrentasvir kod pacijenata sa infekcijomHCV-ombez ciroze.

Linearnost/nelinearnost

Vrednost PIK za glekaprevir povećao se više nego proporcionalno dozi (uz 1200 mg jednom dnevno izloženost je bila 516 puta veća nego uz 200 mg jednom dnevno) što može da bude povezano sa zasićenošću transportera preuzimanja i efluksnihtransportera.

U dozama do 120 mg vrednost PIK pibrentasvira povećavao se više nego proporcionalno dozi (uz 120 mg jednom dnevno izloženost je bila za više od 10 puta veća nego uz 30 mg jednom dnevno), dok je u dozama ≥ 120mg pokazao linearnu farmakokinetiku. Nelinearno povećanje izloženosti za doze < 120mg može da bude povezano sa zasićenošću efluksnihtransportera.

Biološka raspoloživost pibrentasvira, kada se istovremeno primenjuje sa glekapreviromje tri puta veća nego kada se pibrentasvir primenjuje samostalno. Istovremena primena sa pibrentasvirom u manjoj meri utiče na glekaprevir.

Farmakokinetika u posebnimpopulacijama

24 od 27

Rasa/etničko poreklo

Nije potrebnoprilagođavatidozu leka Maviret na osnovu rase ili etničkog porekla.

Pol/telesna masa

Nije potrebnoprilagođavatidozu leka Maviret na osnovu pola ili telesne mase≥ 45 kg.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Maviret kod starijih pacijenata. Analiza populacione farmakokinetike kod ispitanika sa HCV-infekcijom pokazala je da u analiziranom rasponu starosti (12 do 88 godina), godine nisu imale klinički relevantan efekat na izloženost glekapreviru ili pibrentasviru.

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Maviret kod dece uzrasta od 12 godina i starijih ili telesne mase od najmanje 45 kg. Izloženosti glekapreviru i pibrentasviru kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina bile su uporedive sa onima kod odraslih pacijenata iz kliničkih studija faze II/III.

Lek Maviret u obliku obloženih granula je namenjen za decu uzrasta od 3 godine do manje od 12 godina, telesne mase od 12 kg do manje od 45 kg. Deca telesne mase od 45 kg ili više treba da upotrebljavaju farmaceutski oblik tablete. Budući da ovi farmaceutski oblici imaju različite farmakokinetičke profile, tablete i obložene granule nisu međusobno zamenljive.*

Farmakokinetika glekaprevira i pibrentasvira nije ustanovljena kod dece uzrasta manje od 3 godine ili telesne mase manje od 12 kg.

Oštećenje funkcije bubrega

Vrednosti PIK za glekaprevir i pibrentasvir povećale su se za ≤56% kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali blago, umereno, teško ili terminalno oštećenje funkcije bubrega i nisu bili na dijalizi, u poređenju sa ispitanicima koji su imali normalnu funkciju bubrega. Vrednosti PIK za glekaprevir i pibrentasvir bile su slične kod onih koji su bili na dijalizi i kod onih koji nisu (≤ 18% razlike) kod ispitanika zavisnih od dijalize, ali bez infekcije HCV-om. U analizi populacione farmakokinetike kod ispitanika sa HCV-infekcijom zabeležena je 86% veća vrednost PIK za glekaprevir i 54% veća vrednost PIK za pibrentasvir kod ispitanika sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega, nezavisno od potrebe za dijalizom, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Izraženija povećanja se mogu očekivati ako se uzme u obzir i koncentracija nevezanog leka.

Sveukupno, promene u izloženosti leku Maviret kod ispitanika sa infekcijom HCV-om i oštećenjem funkcije bubrega, nezavisno od potrebe za dijalizom, nisu bile klinički značajne.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primene terapijske doze, u poređenju sa ispitanicima bez infekcije HCV-om i sa normalnom funkcijom jetre, vrednost PIK glekaprevira bio je 33% veći kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom A, 100% većikod ispitanika sa Child Pugh stadijumom Bipovećan do 11 puta kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom C. Vrednost PIK pibrentasvira bio je sličan kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom A, 26% veći kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom B, i 114% veći kod ispitanika sa Child Pugh stadijumom C. Izraženija povećanja mogu da budu očekivana ako se uzme u obzir i koncentracija nevezanog leka.

Analiza populacione farmakokinetike pokazala je da je posle primene leka Maviret kod HCV-inficiranih pacijenata sa kompenzovanom cirozom, izloženost glekapreviru bila približno dvostruko veća, a izloženost pibrentasviru slična kao i kod pacijenata sa HCV-infekcijom bez ciroze. Nije poznat mehanizam koji dovodi do razlike između izloženosti glekapreviru kod pacijenata sa hroničnom hepatitis C infekcijom sa cirozom ilibez nje.

25 od 27

Glekaprevir i pibrentasvir nisu bili genotoksični u nizu in vitro ili in vivo testova, uključujući test bakterijske mutagenosti, test hromozomske aberacije na humanim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test sa glodarima. Ispitivanja karcinogenosti nisu sprovedena sa glekaprevirom i pibrentasvirom.

Kod glodara nisu primećeni efekti na parenje, plodnost mužjaka ili ženki, niti na rani embrionalni razvoj, sve do najvećih ispitivanih doza. Sistemske izloženosti (PIK) glekapreviru i pibrentasviru bile su približno63, odnosno102 puta veće od izloženosti kod ljudi nakon primene preporučene doze.

U ispitivanjima reprodukcije na životinjama, nisu zabeležena neželjena dejstva na razvoj kada su supstance leka Maviret primenjivane odvojeno tokom organogeneze pri izloženosti do 53 puta većoj (pacovi; glekaprevir) ili 51 i 1,5 puta većoj (miševi i kunići; pibrentasvir) od izloženosti ljudi pri preporučenoj dozi leka Maviret. Zbog toksičnosti po majku (anoreksija, smanjena telesna masa, i smanjeno povećanje telesne mase) uz određenu embriofetalnu toksičnost (povećanje gubitka ploda po implantaciji i broja resorpcija i smanjenje srednje telesne mase fetusa), nije bilo moguće izvršiti procenu glekaprevira kod kunića na nivou kliničke izloženosti. Nijedna od supstanci nije pokazala efekat na razvoj glodara u peri/postnatalnim ispitivanjima razvoja kada je sistemska izloženost majki (PIK) glekapreviru i pibrentasviru bila približno 47, odnosno 74 puta veća od izloženosti ljudi pri preporučenoj dozi. Neizmenjeni glekaprevir bio je glavna zabeležena supstanca u mleku ženki pacova u laktaciji, bez dejstva na mladunčad. Pibrentasvir je bio jedina primećena supstanca u mleku ženki pacova u laktaciji, bez dejstva na mladunčad.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgro tablete:

Kopovidon (Tip K 28);

Vitamin E (Tokoferol) polietilenglikolsukcinat; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Propilenglikolmonokaprilat (tip II); Kroskarmeloza-natrijum;

Natrijum-stearilfumarat.

Film(obloga) tablete:

Hipromeloza 2910 (E464); Laktoza, monohidrat; Titan-dioksid;

Makrogol 3350;

Gvožđe-oksid, crveni(E172).

Nije primenljivo.

5 godina.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

26 od 27

Unutrašnje pakovanje leka jePVC/PE/PCTFE-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 intermedijerna pakovanja -složiva kartonska kutija sa po 21 film tabletom (7 blistera sa po 3 film tablete). Ukupan broj film tableta u pakovanju je 84 film tablete.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lekovi o čijem uzimanju morate da obavestite lekara pre nego što uzmete lek Maviret
Lek	Za šta se ovaj lek uzima
ciklosporin, takrolimus	za supresiju imunskog sistema

darunavir, efavirenz, lopinavir, ritonavir	za terapiju HIV infekcije
digoksin	za terapiju srčanih oboljenja
fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin,	za snižavanje nivoa holesterola u krvi
varfarin i drugi slični lekovi*	za sprečavanje stvaranja krvnih

Maviret® 100mg+40mg film tableta

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Maviret® 100mg+40mg film tableta

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

film tableta; 100mg+40mg; blister, 28x3kom

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primere

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene leka

1. Šta je lek Maviret® i čemu je namenjen

2. Šta je treba da znate pre nego što primite lek Maviret®

3. Kako se primenjuje lek Maviret®

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lek Maviret®

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta