Luxidon® 74mg film tableta

Lek Luxidon je indikovan u terapiji šizofrenije kod odraslih i adolescenata uzrasta od 13 godina i starijih.

Doziranje

Odrasli

Preporučena početna doza je 37 mg lurasidona jednom dnevno. Nije potrebna titracija početne doze. Lek je delotvoran u rasponu doza od 37 do 148 mg jednom dnevno. Povećanje doze treba da se zasniva na proceni lekara i uočenom kliničkom odgovoru. Ne sme da se prekorači maksimalna dnevna doza od 148 mg.

Kod pacijenata koji uzimaju dozu veću od 111 mg jednom dnevno i prekinu lečenje na duže od 3 dana, lečenje je potrebno ponovno započeti dozom od 111 mg jednom dnevno uz titraciju do optimalne doze. Kod primene ostalih doza leka, pacijenti mogu ponovo zpočeti terapiju dozom primenjenom pre prekida terapije bez potrebe za titracijom doze.

Pedijatrijska populacija

Preporučena početna doza je 37 mg lurasidona jednom dnevno. Nije potrebna titracija početne doze. Lek je delotvoran u rasponu doza od 37 do 74 mg jednom dnevno. Povećanje doze treba da se zasniva na proceni lekara i uočenom kliničkom odgovoru. Ne sme da se prekoračiti maksimalna dnevna doza od 74 mg. Lurasidon kod dece treba da propiše lekar sa iskustvom u oblasti psihijatrije kod pedijatrijske populacije.

Prilagođavanje doze zbog interakcija

Preporučuje se početna doza od 18,5 mg, a najveća doza lurasidona ne sme biti veća od 74 mg jednom dnevno u kombinaciji sa umerenim CYP3A4 inhibitorima. Prilagođavanje doze lurasidona može biti neophodno u kombinaciji sa slabim ili umerenim CYP3A4 induktorima (videti odeljak 4.5). Za informacije u vezi sa istovremenom primenom sa snažnim inhibitorima i induktorima CYP3A4 videti odeljak 4.3.

Zamena jednog antipsihotika drugim

Zbog razlika u farmakodinamičkim i farmakokinetičkim profilima između antipsihotika, potreban je nadzor kliničkog lekara kad se prevođenje na terapiju drugim antipsihotikom smatra medicinski prikladnim.

Starije osobe

Preporučeno doziranje kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (CrCl) ≥ 80 mL/min) isto je kao i kod odraslih sa očuvanom funkcijom bubrega. Međutim, budući da stariji pacijenti mogu imati smanjenu bubrežnu funkciju, može biti potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od funkcionalnog stanja njihovih bubrega (videti deo „Oštećenje bubrega“ u nastavku).

Podaci o lečenju starijih osoba većim dozama lurasidona su ograničeni. Nema podataka o lečenju starijih osoba lurasidonom u dozi od 148 mg. Potreban je oprez ako se pacijenti starosti ≥ 65 godina leče većim dozama lurasidona.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lurasidona kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 i < 50 mL/min), teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl > 15 i < 30 mL/min) i završnim stadijumom bubrežne bolesti kod kojih je CrCl < 15 mL/min), preporučena početna doza je 18,5 mg, dok najveća doza ne sme biti veća od 74 mg jednom dnevno. Lurasidon se ne sme koristiti kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti, osim ako potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik. Ako se koristi kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti, savetuje se njihovo kliničko praćenje.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze lurasidona kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Prilagođavanje doze se preporučuje kod pacijenata sa umerenim (Child Pugh klase B) i teškim

(Child Pugh klase C) oštećenjem funkcije jetre. Preporučena početna doza je 18,5 mg. Najveća dnevna doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre ne sme biti veća od 74 mg dnevno, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne sme biti veća od 37 mg jednom dnevno.

Način primene

Lek Luxidon u obliku film tableta primenjuju se oralno, jednom dnevno uz obrok.

Ako se uzima bez hrane, očekuje se da će izloženost lurasidonu biti značajno manja u poređenju sa onom kada se uzima sa hranom (videti odeljak 5.2).

Potrebno je progutati tablete leka Luxidon cele, kako bi se prikrio gorak ukus. Lek Luxidon, u obliku film tableta, potrebno je uzeti svakog dana u isto vreme radi postizanja bolje komplijanse.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

- Istovremena primena snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. boceprevira, klaritromicina, kobicistata, indinavira, itrakonazola, ketokonazola, nefazodona, nelfinavira, posakonazola, ritonavira, sakvinavira, telaprevira, telitromicina, vorikonazola) i snažnih CYP3A4 induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina, kantariona (Hypericum perforatum) (videti odeljak 4.5).

Tokom lečenja antipsihoticima, do poboljšanja kliničkog stanja pacijenta može proći od par dana do nekoliko nedelja. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom ovog perioda.

Suicidalne misli

Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihičkim bolestima i u nekim slučajevima zabeležena je rano nakon započinjanja ili promene antipsihotika u terapiji. Uz lečenje antipsihoticima, visokorizične pacijente treba pažljivo nadgledati.

Parkinsonova bolest

Ako se propisuju pacijentima sa Parkinsonovom bolešću, antipsihotici mogu pogoršati osnovne simptome postojećeg parkinsonizma. Zbog toga lekari treba da procene odnos koristi i rizika kada lurasidon propisuju pacijentima sa Parkinsonovom bolešću.

Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)

Lekovi koji su antagonisti dopaminskih receptora povezani su sa pojavom ekstrapiramidalnih neželjenih reakcija uključujući rigidnost, tremor, lice poput maske, distoniju, curenje pljuvačke iz usta, pognuto držanje tela i izmenjen hod. U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa šizofrenijom, nastanak ekstrapiramidalnih simptoma bio je povećan kod pacijenata lečenih lurasidonom u poređenju sa placebom.

Tardivna diskinezija

Lekovi koji su antagonisti dopaminskih receptora povezani su sa indukcijom tardivne diskinezije koju karakterišu ritmični nevoljni pokreti, naročito jezika i/ili lica. Ukoliko se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prestanak primene svih antipsihotika, uključujući i lurasidon.

Kardiovaskularni poremećaji/produženje QT intervala

Potreban je povećani oprez kad se lurasidon propisuje pacijentima koji boluju od kardiovaskularnih bolesti ili sa produženim QT intervalom u porodičnoj anamnezi, hipokalemijom i kod istovremene primene sa drugim lekovima za koje se smatra da produžavaju QT interval.

Epileptični napadi

Kod pacijenata sa epileptičnim napadima u anamnezi ili drugim stanjima koja mogu potencijalno smanjiti konvulzivni prag, lurasidon treba koristiti oprezno.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Prilikom primene lurasidona, zabeležen je nastanak neuroleptičkog malignog sindroma, koji se karakteriše hipertermijom, rigidnošću mišića, autonomnom nestabilnošću, izmenjenim stanjem svesti i povećanom

vrednošću kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu insuficijenciju bubrega. U ovom slučaju, lečenje lurasidonom mora biti prekinuto.

Stariji pacijenti sa demencijom

Primena lurasidona nije ispitivana kod starijih pacijenata sa demencijom.

Ukupni mortalitet

U meta-analizi 17 kontrolisanih kliničkih ispitivanja, stariji pacijenti sa demencijom lečeni sa drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imali su povećani rizik od smrtnosti u poređenju s placebom.

Cerebrovaskularni insult

Zabeležen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u randomizovanim placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sprovedenim u populaciji sa demencijom na terapiji atipičnim antipsihotikom, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Mehanizam povećanja ovog rizika nije poznat. Povećani rizik ne može se isključiti ni kod primene drugih antipsihotika ili drugih populacija pacijenata. Lurasidon treba koristiti sa oprezom kod starijih pacijenata sa demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Venska tromboembolija

Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabeleženi su kod lečenja antipsihoticima. S obzirom da su pacijenti lečeni antipsihoticima često sa stečenim faktorima rizika za VTE, svi mogući faktori rizika za VTE moraju biti identifikovani pre i tokom lečenja lurasidonom, i preduzeti odgovarajuće preventivne mere.

Hiperprolaktinemija

Lurasidon povećava vrednost prolaktina zbog antagonističkog delovanja na dopaminske D2 receptore. Pacijente treba upoznati sa znakovima i simptomima povećane vrednosti prolaktina poput ginekomastije, galaktoreje, amenoreje i erektilne disfunkcije. Pacijente treba savetovati da zatraže lekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kakvih znakova i simptoma.

Povećanje telesne mase

Kod primene atipičnih antipsihotika zabeleženo je povećanje telesne mase. Preporučuje se kliničko praćenje telesne mase.

Hiperglikemija

U sprovedenim kliničkim ispitivanjima sa lurasidonom prijavljeni su retki slučajevi neželjenih rekacija povezanih sa glukozom, npr. povećanje koncentracije glukoze u krvi. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje kod pacijenata sa dijabetesom kao i kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj diabetes mellitus-a.

Ortostatska hipotenzija/sinkopa

Lurasidon može prouzrokovati ortostatsku hipotenziju, verovatno zbog njegovog antagonističkog delovanja na α1-adrenergičke receptore. Kod pacijenata sa većim rizikom od hipotenzije potrebno je praćenje vitalnih ortostatskih znakova.

Interakcije sa sokom od grejpfruta

Tokom lečenja lurasidonom potrebno je izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Serotoninski sindrom

Istovremena primena leka Luxidon i drugih serotonergičkih lekova, kao što su buprenorfin/opioidi, inhibitori monoaminooksidaze (MAO), selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRI) ili triciklički antidepresivi, može dovesti do serotoninskog sindroma, stanja koje može biti životno ugrožavajuće (videti odeljak 4.5).

Ako je istovremeno lečenje drugim serotonergičkim lekovima klinički opravdano, savetuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno na početku lečenja i pri povećanjima doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promene mentalnog stanja, autonomnu nestabilnost, neuromuskularne poremećaje i/ili gastrointestinalne simptome. Ako se posumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije u zavisnosti od težine simptoma.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jednoj tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Farmakodinamske interakcije

Kao lek koji deluje prvenstveno na centralni nervni sistem (CNS), lurasidon treba koristiti uz oprez u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na CNS i sa alkoholom.

Oprez se preporučuje kada se lurasidon propisuje sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, npr. antiaritmici grupe IA (npr. hinidin, dizopiramid) i antiaritmici grupe III (npr. amjodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki antimalarici (npr. meflokin).

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni leka Luxidon sa drugim serotonergičkim lekovima, kao što su buprenorfin/opioidi, inhibitori monoaminooksidaze (MAO), selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi, zbog povećanog rizika od serotoninskog sindroma, stanja koje može biti životno ugrožavajuće (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Istovremena primena lurasidona i soka od grejpfruta nije ispitana. Sok od grejpfruta inhibira CYP3A4 i može povećati koncentraciju lurasidona u serumu. Sok od grejpfruta treba izbegavati tokom lečenja lurasidonom.

Mogući uticaj drugih lekova na lurasidon

Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 doprinose farmakodinamskom delovanju putem dopaminergičkih i serotonergičkih receptora. Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 se primarno metabolišu preko CYP3A4.

CYP3A4 inhibitori

Primena lurasidona je kontraindikovana sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena lurasidona sa snažnim CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom, dovela je do 9 puta veće izloženosti lurasidonu i 6 puta njegovom aktivnom metabolitu ID-14283.

Istovremena primena lurasidona i posakonazola (snažan inhibitor CYP3A4) dovela je do približno 4 – 5 puta veće izloženosti lurasidonu. Produženo delovanje posakonazola na izloženost lurasidonu primećeno je od 2 do 3 nedelje nakon prekida istovremene primene posakonazola.

Istovremena primena lurasidona sa lekovima koji umereno inhibiraju CYP3A4 (npr. diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil) može povećati izloženost lurasidonu. Procenjuje se da umereni CYP3A4 inhibitori dovode do povećanja izloženosti CYP3A4 supstratima za 2 do 5 puta.

Istovremena primena lurasidona sa diltiazemom (formulacija sa produženim oslobađanjem), umerenim inhibitorom CYP3A4, dovodi do 2,2 puta veće izloženosti lurasidonu i 2,4 puta ID-14283 (videti odeljak 4.2). Primena diltiazema u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem može dovesti do većeg povećanja izloženosti lurasidona.

CYP3A4 induktori

Primena lurasidona je kontraindikovana sa primenom snažnih CYP3A4 induktora (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum)) (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena lurasidona sa snažnim CYP3A4 induktorom, rifampicinom, dovela je do 6 puta manje izloženosti lurasidonu.

Može se očekivati da će istovremena primena lurasidona sa slabim CYP3A4 induktorima (npr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamid) ili umerenim CYP3A4 induktorima (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) dovesti do < 2 puta smanjene izloženosti lurasidonu tokom istovremene primene, i do 2 nedelje nakon što se obustavi lečenje slabim ili umerenim induktorima CYP3A4.

Kad se lurasidon primenjuje istovremeno sa slabim ili umerenim CYP3A4 induktorima, potrebno je pažljivo nadzirati efikasnost lurasidona i može biti potrebno prilagođavanje doze.

Transporteri

Lurasidon je u in vitro uslovima supstrat za P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), ali nejasan je značaj toga u in vivo uslovima. Istovremena primena lurasidona sa P-gp i BCRP inhibitorima može povećati izloženost lurasidonu.

Mogući uticaj lurasidona na druge lekove

Istovremena primena lurasidona sa midazolamom, osetljivim supstratom za CYP3A4, dovela je do < 1,5 puta povećanja u izloženosti midazolamu. Preporučuje se praćenje kada se lurasidon i supstrati za CYP3A4 za koje je poznato da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) primenjuju zajedno.

Istovremena primena lurasidona sa digoksinom (P-gp supstratom) nije povećavala izloženost digoksinu i dovela je do blagog povećanja Cmax vrednosti (1,3 puta) pa se zbog toga smatra da se lurasidon može davati istovremeno sa digoksinom. Lurasidon in vitro inhibira efluks P-gp transportera te se klinički značaj inhibicije intestinalnog P-gp ne može isključiti. Istovremena primena supstrata za P-gp transporter, dabigatran eteksilata, može da dovede do povećanja koncentracije dabigatrana u plazmi.

Lurasidon in vitro inhibira efluks BCRP transportera te se klinički značaj inhibicije intestinalnog BCRP ne može isključiti. Istovremena primena supstrata za BCRP može da dovede do povećanja koncentracije tih supstrata u plazmi.

Istovremena primena lurasidona sa litijumom upućuje da litijum nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku lurasidona, zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze lurasidona kada se daje istovremeno sa litijumom. Lurasidon ne utiče na koncentraciju litijuma.

Klinička studija o interakciji lekova koja je ispitivala uticaj primene lurasidona kod pacijenata koji su uzimali oralne kombinovane kontraceptive uključujući norgestimat i etinilestradiol, pokazala je da lurasidon nije imao klinički ni statistički značajan uticaj na farmakokinetiku kontraceptiva ili vrednost globulina za koje se vežu polni hormoni (engl. sex hormone binding globulin, SHBG). Zbog toga se lurasidon može primenjivati istovremeno sa oralnim kontraceptivima.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni lurasidona kod trudnica ograničeni (manje od 300 slučajeva sa poznatim ishodom trudnoće). Ispitivanja na životinjama su nedovoljna za konačan zaključak o trudnoći, embrionalnom/fetalnom razvoju, porođaju i postnatalnom razvoju (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Lurasidon se ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ako je to izričito neophodno.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući lurasidon) tokom trećeg trimestra trudnoće su u riziku od neželjenih rekacija uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave koji mogu varirati u težini i trajanju nakon porođaja. Zabeleženi su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, poremećaji disanja ili poremećaj ishrane. Zbog toga, novorođenačad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Lurasidon se izlučuje u mleku pacova tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Nije poznato da li se lurasidon ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Kod žena koje uzimaju lurasidon, dojenje je potrebno razmotriti samo ako potencijalna korist od lečenja nadmašujepotencijalni rizik za dete.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su brojne efekte na plodnost, većinom povezane sa povećanjem vrednosti prolaktina, što se ne smatra značajnim za reproduktivnu sposobnost kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Lurasidon ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da ne koriste opasne mašine, uključujući motorna vozila i bicikle, dok ne budu sigurni da lurasidon ne utiče negativno na njihove sposobnosti (videti odeljak 4.8).

U vezi sa bezbednošću drumskog saobraćaja, treba imati u vidu da adolescenti, koji nisu dovoljno stari da upravljaju motornim vozilima, mogu se voziti biciklom.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost lurasidona procenjivana je u dozama od 18,5 -148 mg u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa šizofrenijom lečenih do 52 nedelje i nakon stavljanja leka u promet. Najčešće neželjene reakcije na lek(≥ 10%) bile su akatizija, mučnina i nesanica.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek zasnovane na objedinjenim podacima prikazane prema klasifikaciji sistema organa i preporučenim izrazima su navedene u Tabeli 1 u nastavku. Incidenca neželjenih reakcija na lek prijavljenih u kliničkim ispitivanjima data je je prema kategoriji učestalosti.

Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno ( ≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije na lek zasnovane na objedinjenim podacima za odrasle osobe

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma

i ishrane

Veoma Često često

preosetljivost

povećanje telesne mase,

smanjenje apetita

Povremeno

nazofaringitis

anemija

povećanje koncentracije glukoze u krvi, hiponatremija

Retko

eozinofilija, leukopenija

Nepoznato

neutropenija

****

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i

urinarnog sistema

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja

nesanica

akatizija

mučnina

agitacija, anksioznost, nemir somnolencija*, parkinsonizam**, vrtoglavica, distonija***, diskinezija

tahikardija

hipertenzija

dijareja, povraćanje, dispepsija, pojačano lučenje pljuvačke,

suva usta,

bol u gornjem delu abdomena,

osećaj nelagodnosti u stomaku

osip, pruritus

bol u leđima, ukočenost mišićno-koštanog sistema

povećanje vrednosti kreatinina u serumu

noćne more, katatonija, napadi panike letargija, dizartrija, tardivna diskinezija, sinkopa, konvulzije zamućen vid

vertigo

angina pektoris, atrioventrikularni blok prvog stepena, bradikardija hipotenzija, ortostatska hipotenzija, napadi vrućine, povećanje krvnog pritiska flatulencija, disfagija,

gastritis

povećanje vrednostialanin aminotransferaze hiperhidroza

ukočenost zglobova, mialgija, bol u vratu

dizurija

suicidalno ponašanje

neuroleptični maligni sindrom (NMS), cerebrovaskularni insult

angioedem

rabdomioliza

insuficijencija bubrega

poremećaj spavanja

****

Stevens-Johnson-ov sindrom

sindrom obustave kod novorođen-

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Ispitivanja

umor

Povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi

povećanje vrednosti prolaktina u krvi, erektilna disfunkcija, amenoreja, dismenoreja izmenjen hod

bol u dojkama, galaktoreja

iznenadna smrt

četa (videti 4.6) povećanje dojki****

*Somnolencija obuhvata sledeće neželjene rekacije: hipersomnija, hipersomnolencija, sedacija i somnolencija.

**Parkinsonizam obuhvata sledeće neželjene rekacije: bradikinezija, rigidnost sa fenomenom zupčanika (engl. cogwheel rigidity), pojačano lučenje pljuvačke, ekstrapiramidalni poremećaji, hipokinezija, rigidnost mišića, parkinsonizam, psihomotorna retardacija i tremor.

***Distonija obuhvata sledeće neželjene rekacije: distonija, okulogirna kriza, oromandibularna distonija, spazam jezika, tortikolis i trizmus.

****Neželjene reakcije zabeležene u kontrolisanim i nekontrolisanim ispitivanjima faze 2 i 3; incidenca pojavljivanja ovih neželjenih reakcija je suviše mala za procenu učestalosti.

Tabela 2. Neželjene reakcije za adolescente

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema Poremećaji imunskog sistema Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji

Veoma često Često

hiperprolaktinemija (uključujući povećanje vrednosti prolaktina u krvi) smanjenje apetita, povećanje apetita

poremećeni snovi, agitacija, anksioznost, depresija, nesanica, psihotični poremećaj, šizofrenija, napetost

Povremeno Retko Nepoznato

nazofaringitis, rinitis,

infekcija gornjeg dela respiratornog sistema neutropenija

preosetljivost

autoimuni tireoiditis, hiperandrogenizam, hipotireoidizam

hiperinsulinemija

agresija, apatija, konfuzija, depresivno raspoloženje, disocijacija, halucinacije (slušne),

halucinacije (vidne),

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

akatizija, glavobolja, somnolencija*

mučnina

poremećaj pažnje, vrtoglavica, diskinezija, distonija***, parkinsonizam**

tahikardija

konstipacija, suva usta, pojačano lučenje pljuvačke, povraćanje

homicidalne misli, impulsivno ponašanje, inicijalna nesanica, smanjenje libida, povećanje libida, bezvoljnost, promene mentalnog stanja,

opsesivne misli, napad panike, psihomotorna hiperaktivnost, nemir,

poremećaj spavanja, suicidalne misli, terminalna nesanica, poremećaj razmišljanja posturalna vrtoglavica, disgeuzija, hiperkinezija, oštećenje pamćenja, migrena, parestezija, psihomotorna hiperaktivnost, sindrom nemirnih nogu,

tardivna diskinezija, tenziona glavobolja poremećaj akomodacije, zamagljen vid hiperakuzija

palpitacije, supraventrikularne ekstrasistole ortostatska hipotenzija, hipertenzija orofaringealna bol, dispneja

nelagodanost u abdomenu,

bol u gornjem delu abdomena, aptijalizam, dijareja, dispepsija,

suve usne,

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i

dojki

Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

hiperhidroza

rigidnost mišića

erektilna disfunkcija

astenija, umor, iritabilnost

povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi,

povećanje vrednosti

C-reaktivnog proteina,

smanjenje telesne mase,

zubobolja alopecija, poremećaj rasta kose,

osip, urtikarija artralgija,

napetost mišića, ukočenost mišićno-koštanog sistema, mialgija,

bol u ekstremitetima, bol u vilici bilirubinurija, dizurija, poremećaj mikcije, poliurija, proteinurija, poremećaj funkcije bubrega amenoreja,

bol u dojkama, poremećaj ejakulacije, galaktoreja, ginekomastija, neuobičajena menstruacija, oligomenoreja, seksualna disfunkcija

Tourette-ov sindrom

drhtavica, izmenjen hod, malaksalost,

bol u grudnom košu koja nije povezana sa srčanim tegobama,

pireksija

povećanje vrednosti alanin aminotransferaze, prisustvo antitireoidnih antitela,

povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze, smanjena vrednost alkalne fosfataze u

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

povećanje telesne mase

krvi,

povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi,

povećanje koncentracije holesterola u krvi, povećanje koncentracije glukoze u krvi, povećanje vrednosti insulina u krvi, smanjenje vrednosti testosterona u krvi, povećanje vrednosti hormona koji stimuliše rad tireoidne žlezde u krvi, povećanje koncentracije triglicerida u krvi, skraćenje

PR-intervala na elektrokardiogramu, smanjenje vrednosti hemoglobina, smanjenje koncentracije lipoproteina velike gustine,

smanjenje koncentracije lipoproteina male gustine

namerno predoziranje

*Somnolencija obuhvata sledeće neželjene reakcije primećene kod adolescenata: hipersomniju, sedaciju i somnolenciju.

**Parkinsonizam obuhvata sledeće neželjene reakcije primećene kod adolescenata:, rigidnost sa fenomenom zupčanika, ekstrapiramidalni poremećaj, hipokineziju, parkinsonizam i tremor.

***Distonija obuhvata sledeće neželjene reakcije primećene kod adolescenata: distoniju, okulogirnu krizu i tortikolis.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su klinički ozbiljni slučajevi reakcija na koži i drugih reakcija preosetljivosti povezanih sa lečenjem lurasidonom, uključujući i slučajeve Stevens-Johnson-ovog sindroma.

Događaji od značaja za grupu lekova

Ekstrapiramidalni simptomi (EPS): U kratkotrajnim placebo kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih, incidenca prijavljenih događaja povezanih sa EPS, izuzev akatizije i nemira, bila je 13,5% kod ispitanika lečenih lurasidonom, naspram 5,8% onih lečenih placebom. Incidenca akatizije kod ispitanika lečenih lurasidonom bila je 12,9%, prema 3,0% kod ispitanika lečenih placebom. U kratkotrajnom placebo kontrolisanom ispitivanju kod adolescenata, incidenca prijavljenih događaja povezanih sa EPS, izuzev

akatizije, bila je 5,1% kod ispitanika lečenih lurasidonom, naspram 1,8% onih lečenih placebom. Incidenca akatizije kod ispitanika lečenih lurasidonom bila je 8,9%, prema 1,8% kod ispitanika lečenih placebom.

Distonija: Simptomi distonije, produženih izmenjenih kontrakcija grupa mišića, mogu se pojaviti kod pojedinaca sklonih razvoju distonije tokom prvih par dana lečenja. Simptomi distonije uključuju: spazam mišića vrata, koji ponekad napreduje do stezanja mišića grla, otežanog gutanja, otežanog disanja i/ili protruzije jezika. Iako se ovi simptomi mogu javiti pri malim dozama, oni se događaju češće i u težem obliku, pri upotrebi antipsihotika prve generacije veće potentnosti i u većim dozama. Povećani rizik akutne distonije uočen je kod muškaraca i kod mlađih grupa ispitanika.

Venska tromboembolija: Slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve tromboze dubokih vena prijavljeni su pri korišćenju antipsihotika. Učestalost je nepoznata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Terapija u slučaju predoziranja

Nema specifičnog antidota za lurasidon, zbog toga treba započeti sa odgovarajućim suportivnim merama, a pažljivi nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se pacijent ne oporavi.

Kardiovaskularno praćenje treba započeti odmah, uključujući kontinuirano EKG praćenje zbog moguće pojave aritmija. Ako se primenjuje antiaritmijska terapija, dizopiramid, prokainamid i hinidin nose teorijski rizik za produženjem QT intervala ukoliko se primene kod pacijenata koji su akutno predozirani lurasidonom. Slično, blokada alfa receptora dejstvom bretilijuma može imati aditivan efekat na dejstvo lurasidona, dovodeći do težeg oblika hipotenzije.

Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba lečiti odgovarajućim merama. Ne smeju se koristiti adrenalin i dopamin, kao ni drugi simpatomimetici sa beta agonističkim delovanjem, budući da stimulacija beta receptora može pogoršati hipotenziju u slučaju blokade alfa receptora indukovane lurasidonom. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma, treba primeniti antiholinergike.

Potrebno je ramotriti ispiranje želuca (nakon intubacije ukoliko je pacijent bez svesti) i primena aktivnog uglja zajedno sa laksativom.

Mogućnost stanja smanjene svesti, epileptičnih napada ili distonične reakcije glave i vrata nakon predoziranja mogu izazvati rizik od aspiracije kod indukovanog povraćanja.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, antipsihotici. ATC šifra: N05AE05

Mehanizam dejstva

Lurasidon je selektivni blokator dejstva dopamina i monoamina. Lurasidon se veže snažno za dopaminske D2- i serotoninske 5-HT2A i 5-HT7-receptore sa visokim afinitetom vezivanja od 0,994; 0,47; odnosno 0,495 nanomol/L, redom. On takođe blokira α2c-adrenergičke receptore i α2a-adrenergičke receptore sa afinitetom vezivanja od 10,8; odnosno 40,7 nanomol/L. Lurasidon takođe pokazuje parcijalni agonizam za 5HT-1A receptore sa afinitetom vezivanja od 6,38 nanomol/L. Lurasidon se ne vezuje za histaminske ili muskarinske receptore.

Mehanizam delovanja manje aktivnog metabolita lurasidona ID-14283 sličan je mehanizmu delovanja lurasidona.

Pozitronskom emisionom tomografijom detektovano je da je lurasidon, primenjen u rasponu doza od 9 do 74 mg kod zdravih ispitanika, izazvao dozno-zavisno smanjenje vezivanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u nucleus caudatus-u, putamenu i ventralnom strijatumu.

Farmakodinamska dejstva

U glavnim kliničkim ispitivanjima efikasnosti, lurasidon je primenjivan u dozama od 37-148 mg lurasidona.

Klinička efikasnost

Efikasnost primene lurasidona u lečenju šizofrenije dokazana je u pet multicentričnih, placebo kontrolisanih, dvostruko-slepih ispitivanja koja su trajala 6 nedelja kod ispitanika koji su zadovoljili kriterijume za šizofreniju iz Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje, četvrto izdanje (engl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV). Doze lurasidona, koje su varirale unutar pet ispitivanja, bile su u rasponu od 37 do 148 mg lurasidona jednom dnevno. U kratkotrajnim ispitivanjima, primarni parametar praćenja ishoda efikasnosti bio je definisan kao srednja promena od početne vrednosti do 6. nedelje u ukupnom broju prema skali pozitivnih i negativnih simptoma (engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), validiranoj skali iz više delova, sastavljenoj od pet faktora za procenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, dezorganizovanih misli, nekontrolisane agresije/uzbuđenosti i anksioznosti/depresije. Lurasidon je pokazao superiornost u efikasnosti u poređenju sa placebom tokom ispitivanja faze 3 (videti Tabelu 2). Lurasidon je pokazao značajnu razliku u odnosu na placebo već od 4. dana. Nadalje, lurasidon je bio superioran u odnosu na placebo na predefinisanom sekundarnom parametru praćenja ishoda prema skali Opšteg kliničkog utiska – Težina (engl. Clinical Global Impression – Severity (CGI-S)). Efikasnost je takođe potvrđena i u drugom ispitivanju odgovora na lečenje (definisano kao ≥ 30% smanjenje od početne vrednosti ukupnih PANSS bodova).

Resorpcija

Lurasidon dostiže najveću koncentraciju u serumu za približno1-3 sata.

U ispitivanju uticaja hrane, srednje vrednosti Cmax i PIK lurasidona povećavaju se za približno 2-3 puta, odnosno 1,5-2 puta, ukoliko se primjenjuje sa hranom, u poređenju sa vrednostima zabeleženim kada se primjenjuje natašte.

Distribucija

Nakon primene doze od 37 mg lurasidona, srednja vrednost prividnog volumena distribucije bila je približno 6000 L. Lurasidon se u velikoj meri vezuje(~99%) za proteine u serumu.

Metabolizam

Lurasidon se metaboliše uglavnom preko CYP3A4. Glavni metabolički putevi su oksidativna N-dealkilacija, hidroksilacija norboranovogprstena i S-oksidacija.

Lurasidon se metaboliše u dva aktivna metabolita (ID-14283 i ID-14326) i dva neaktivna metabolita (ID-20219 i ID-20220). Lurasidon i njegovi metaboliti ID-14283, ID-14326, ID-20219 i ID-20220 odgovorni su za približno 11,4; 4,1; 0,4; 24 odnosno 11% radioaktivnosti u serumu.

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam aktivnog metabolita ID-14283. Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 zajedno doprinose farmakodinamskom delovanju na dopaminergičke i serotonergičke receptore.

Zasnovano na in vitro ispitivanjima lurasidon nije supstrat CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP2E1 enzima.

In vitro, lurasidon nije pokazao direktnu, ili slabu inhibiciju (direktnu ili vremenski zavisnu) (IC50>5,9 mikromol/L) citohrom P450 enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Na osnovu tih podataka, ne očekuje se uticaj lurasidona na farmakokinetiku lekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Za primenu lekova koji su supstrati za CYP3A4 sa uskom terapijskom širinom, videti odeljak 4.5.

Lurasidon je in vitro supstrat transportera P-glikoproteina i BCRP. Lurasidon nije podložan aktivnom transportu unosa preko OATP1B1 ili OATP1B3.

Lurasidon je in vitro inhibitor P-glikoproteina, BRCP i OCT1 (videti odeljak 4.5). Na osnovu in vitro podataka, ne očekuje se da lurasidon ima klinički značajan inhibitorni potencijal za transportere OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ili BSEP.

Eliminacija

Nakon primene lurasidona, poluvreme eliminacije bilo je 20-40 sati. Nakon oralne primene radioaktivno obeležene doze, približno 67% doze bilo je prisutno u fecesu, a 19% u urinu. Urin je sadržao uglavnom brojne metabolite sa minimalnim izlučivanjem nepromenjenog leka preko bubrega.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika lurasidona proporcionalna je dozi u ukupnom dnevnom režimu doziranja od 18,5 mg do 148 mg. Koncentracija u stanju ravnotežepostiže se unutar 7 dana od početka primene lurasidona.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Starije osobe

Podaci kod zdravih ispitanika starosti ≥ 65 godina su ograničeni. U prikupljenim podacima, izloženost leku je bila slična kao kod ispitanika starosti < 65 godina. Međutim, povećanje u izloženosti kod starijih osoba može se očekivati kodpacijenata sa oštećenjem funkcijebubrega ili oštećenjemfunkcije jetre.

Oštećenje funkcije jetre

Koncentracija lurasidona u serumu bila je povećana kod zdravih ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre prema Child-Pugh klasifikaciji (tip A, B i C). Izloženost lurasidonu povećavala se 1,5; 1,7; odnosno 3 puta, redom.

Oštećenje funkcije bubrega

Koncentracija lurasidona u serumu bila je povećana kod zdravih ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega sa povećanjem izloženosti od 1,5; 1,9; odnosno 2 puta, redom. Ispitanici sa završnim stadijumom bolesti bubrega (CrCl < 15 mL/min) nisu bili ispitivani.

Pol

Nije bilo klinički značajnih razlika između različitih polova u farmakokinetici lurasidona u populaciji pacijenata sa šizofrenijom kod kojih je ispitivana farmakokinetika.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici lurasidona u populaciji pacijenata sa šizofrenijom kod kojih je ispitivana farmakokinetika. Zabeleženo je povećanje izloženosti lurasidonu od 1,5 puta kod ispitanika azijskogporekla u poređenju sa ispitanicima koji su pripadnici belerase.

Pušenje

Zasnovano na in vitro ispitivanjima u kojima su korišćeni ljudski enzimi jetre, lurasidon nije supstrat za CYP1A2; zbog toga pušenje ne bi trebalo da ima uticajna farmakokinetiku lurasidona.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lurasidona kod pedijatrijskih pacijenata procenjena je kod 47 dece uzrasta od 6 do 12 godina i 234 adolescenta uzrasta od 13 do 17 godina. Lurasidon je bio primenjen u obliku lurasidon-hidrohlorida u dnevnim dozama od 20 mg, 40 mg, 80 mg ili 120 mg (uzrast 6-17 godina) ili 160 mg (samo uzrast 10-17 godina) tokom najviše 42 dana. Nije bilo jasne korelacije između postignute izloženosti u serumu i uzrasta ili telesne mase. Farmakokinetika lurasidona kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina generalno je bila uporediva sa onom zabeleženomkod odraslih.

Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i karcinogenosti. Glavno otkriće ispitivanja toksičnosti ponovljene doze lurasidona bile su centralno posredovane endokrine promene što je dovelo do povećanja vrednosti prolaktina u serumu kod pacova, pasa i majmuna. U dugotrajnim ispitivanjima primene ponovljene doze na ženkama pacova, povećana vrednost prolaktina u serumu bila je povezana sa uticajem na kosti, nadbubrežnu žlezdu i reproduktivna tkiva. U dugotrajnom ispitivanju ponovljenih doza na psima, povećana vrednost prolaktina u serumu bila je povezana sa uticajem na reproduktivna tkiva kod mužjaka i ženki.

Kod pacova, lurasidon nije imao uticaj na reproduktivni potencijal mužjaka i ženki pri oralnoj primeni doze od 150 mg/kg/dan, odnosno 0,1 mg/kg/dan lurasidon--hidrohlorida, ili na rani embrionalni razvoj pri oralnoj primeni doze od 15 mg/kg/dan lurasidon-hidrohlorida.

Ispitivanja plodnosti na ženkama pacova pokazala su produžen period estrusa i odloženu kopulaciju pri dozama ≥ 1,5 mg/kg/dan lurasidon-hidrohlorida, dok su se pri dozi od 150 mg/kg/dan lurasidon-hidrohlorida indeksi kopulacije i plodnosti, broj corpus luteum-a, implantacija i preživelih fetusa smanjili. Ovo delovanje bilo je povezano sa hiperprolaktinemijom nakon lečenja lurasidonom, delujući na ciklus estrusa i kopulacijsko ponašanje kao i na održavanje corpus luteum-a ženki pacova, uzrokujući smanjenje implantacija i broj preživelih fetusa. Ovo delovanje povezano sa prolaktinom ne smatra se značajnim za reproduktivni potencijal kod ljudi.

Pojedinačna doza od 10 mg/kg lurasidon-hidrohlorida kod gravidnih ženki pacova uzrokovala je fetalnu izloženost. U ispitivanju određivanja opsega doza kod gravidnih ženski pacova, 150 mg/kg/dan lurasidon-hidrohlorida uzrokovalo je usporen rast fetusa, ali bez znakova teratogenosti. Lurasidon nije bio teratogen kod pacova ili kunića prilikom izloženosti dozi sličnoj ili onoj manjoj od maksimalne preporučene doze za ljude (148 mg lurasidona).

U definitivnom ispitivanju toksičnosti na mladim pacovima nije primećena povećana osetljivost mladih životinja na dejstvo lurasidona na telesnu masu, unos hrane i klinička opažanja, ali primećeni su slični efekti kao kod odraslih pacova (usporen rast i razvoj i hiperprolaktinemija). Hiperaktivnost koja je primećena pri primeni doze ≥3 mg/kg dnevno u periodu nakon lečenja prijavljena je i kod drugih antagonista D2 receptora. Nešto manja telesna masa pri rođenju i telesna masa odnosno povećanje telesne mase u priodu nakon rođenja primećeni su u potomstvu mladih pacova prethodno lečenih dozom od ≥30 mg/kg dnevno. Izloženost lurasidonu i većini metabolita bez uočenih štetnih efekata (engl. no observed adverse effect level, NOAEL), pri dozi od 3 mg/kg dnevno, bila je manja od one postignute pri preporučenoj kliničkoj dozi kod adolescenata uzrasta od 13 godina ili starijih.

Lurasidon se izlučuje u mleko ženki pacova tokom laktacije.

Lurasidon nije bio genotoksičan u nizu testova. U ispitivanjima karcinogenosti na miševima i pacovima zabeleženi su tumori mlečnih žlezda i/ili hipofize, najverovatnije usled povećanja vrednosti prolaktina u krvi. Ovi nalazi uobičajeni su za glodare tretirane antipsihoticima koji blokiraju D2 receptore i smatraju se specifičnim za glodare.

Luxidon, 18,5 mg, film tablete Jezgro film tablete:

Manitol

Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E 171) Makrogol 6000

Luxidon, 37 mg, film tablete Jezgro film tablete:

Manitol

Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E 171) Makrogol 6000

Luxidon, 74 mg, film tablete Jezgro film tablete:

Manitol

Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E 171) Makrogol 6000

Gvožđe-oksid, žuti (E 172) Indigokarmin (E 132)

Nije primenljivo.

30 meseci.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA-PA/Alu/PVC-Alu blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.