Losar plus® 50mg+12.5mg film tableta

Lek Losar plus je indikovan u terapiji esencijalne hipertenzije kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajućekontrolisanpojedinačnom primenom losartana ili hidrohlortiazida.

Hipertenzija

Kombinacija losartana i hidrohlortiazida se ne upotrebljava kao inicijalna terapija, već kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajućekontrolisanpojedinačnom upotrebomlosartana ili hidrohlortiazida.

Preporučuje se titriranje doze pojedinačnih komponenti leka (losartan i hidrohlortiazid).

Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelaz sa monoterapije na terapiju fiksnom kombinacijom kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajućekontrolisan.

Uobičajena doza održavanja je jedna tableta leka Losar plus (losartan 50 mg/hidrohlortiazid 12,5 mg) jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se ne postiže odgovarajući odgovor na ovu dozu, doza se može povećati na dve tablete, jednom dnevno (losartan 100 mg/hidrohlortiazid 25 mg), što ujedno predstavlja i maksimalnu dnevnu dozu. Uopšteno, antihipertenzivnodejstvose postiže tokom3-4 nedelje nakonpočetka terapije.

Pacijentisa oštećenjem funkcijebubrega i pacijentina hemodijalizi

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (tj. klirens kreatinina 30-50 mL/min) nije potrebno prilagođavanje početne doze. Tablete koje sadrže kombinaciju losartana i hidrohlortiazida se ne preporučuju pacijentima na hemodijalizi. Tablete koje sadrže kombinaciju losartana i hidrohlortiazida se ne smeju upotrebljavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak4.3).

Primena kod pacijenata sa smanjenimintravaskularnimvolumenom

Pre upotrebe tableta koje sadrže kombinaciju losartana i hidrohlortiazida, treba korigovati smanjeni intravaskularnivolumen i/ili smanjenu koncentraciju natrijuma.

Pacijentisa oštećenjem funkcijejetre

Upotreba kombinacije losartana i hidrohlortiazida je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak4.3).

Primena kod starijih pacijenata

Prilagođavanje doze uglavnom nije potrebnokod starijih pacijenata. Pedijatrijska populacija

Upotreba kod dece i adolescenata (< 18 godina)

Nema iskustava sa upotrebom leka kod dece i adolescenata. Zbog toga, kombinaciju losartana i hidrohlortiazida ne treba upotrebljavatikod dece i adolescenata.

Način primene Oralna upotreba.

Lek Losar plusse može upotrebljavatisa ostalim antihipertenzivima (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Tabletu leka Losar plus treba progutati celu, sa dovoljnom količinomvode.

Lek Losarplus semožeuzimati sa ili bez hrane.

- Preosetljivost na losartan, derivate sulfonamida (kao što je hidrohlortiazid) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

- Hipokalemija ili hiperkalcemija rezistentna na terapiju;

- Teško oštećenje funkcije jetre; holestaza i bilijarna opstrukcija; - Refraktorna hiponatremija;

- Simptomatska hiperurikemija/giht;

- Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);

- Teško oštećenje funkcije bubrega (tj. klirens kreatinina < 30 mL/min); - Anurija;

- Lekovi koji sadrže losartan ne smeju se primenjivati u kombinaciji sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Angioedem

Pacijente sa angioedemom u anamnezi (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) treba pažljivo pratiti (videti odeljak4.8).

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući losartan (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata se javio abdominalni bol, mučnina, povraćanje i dijareja. Simptomi su se povlačili nakon prekida primene antagonista receptora angiotenzina II. Ukoliko se dijagnostikuje intestinalni angioedem, primenu leka treba prekinuti i sprovesti odgovarajuće praćenje pacijenta do potpunog povlačenja simptoma.

Hipotenzija i deplecija intravaskularnogvolumena

Može doći do simptomatske hipotenzije, naročito posle prve doze, kod pacijenata sa deplecijom volumena cirkulišuće tečnosti i/ili natrijuma, nastalomusled snažneterapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijareje ili povraćanja. Ovakva stanja treba korigovati pre primene leka Losar plus (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Disbalans elektrolita

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, sa ili bez dijabetesa, disbalans elektrolita je česta pojava i treba ga korigovati. Zbog toga treba pažljivo pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i vrednosti klirensa kreatinina. Naročito treba pažljivo pratiti pacijentesa insuficijencijom srca i klirensom kreatinina između 30-50 mL/min.

Istovremena primena diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma, zamena za so koje sadrže kalijum ili drugih lekova koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. lekovi koji sadrže trimetoprim) sa kombinacijom losartan/hidrohlortiazid se ne preporučuje (videti odeljak4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka koji ukazuju na značajno povećanje koncentracije losartana u plazmi kod pacijenta sa cirozom jetre, lek Losar plus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenta sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre u anamnezi. Nema terapijskog iskustva sa losartanom kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre. Zbog toga je lek Losar plus kontraindikovan kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, prijavljene su promene u funkciji bubrega, uključujući i bubrežnu insuficijenciju (naročito kod pacijenata kod kojih funkcija bubrega zavisi od sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kao što su oni sa teškom srčanom insuficijencijom ili pacijenti sa postojećim poremećajem funkcijebubrega).

Kao i sa drugim lekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, zabeleženo je i povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu kod pacijenata sa bilateralnom stenozombubrežnih arterija ili stenozom bubrežne arterije kod pacijenata sa jednim bubregom. Ove promene funkcije bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije. Losartan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili unilateralnom stenozom arterije jedinog bubrega.

Transplantacija bubrega

Nema dostupnih podataka o primenilosartana kod pacijenata kojima je nedavno transplantiranbubreg. Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom uglavnom neće imati terapijski odgovor na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se kod ovih pacijenata ne preporučuje primena leka Losar plus.

Koronarnabolest i cerebrovaskularna oboljenja

Kao i kod drugih antihipertenziva, preterano sniženje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima može da dovede do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Insuficijencija srca

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja funkcije bubrega, kao i pri primeni drugih lekova koji deluju na sistem renin-angiotenzin, postoji rizik od pojave teške arterijske hipotenzije i (često akutnog) oštećenja funkcije bubrega.

Stenoza aortnogi mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i pri primeni drugih vazodilatatora, potreban je poseban oprez kod pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozomili opstruktivnomhipertrofičnomkardiomiopatijom.

Etničke razlike

Kako je primećeno kod inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), losartan i ostali antagonisti angiotenzina su manje efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod drugih rasa, verovatno zbog veće učestalostistanja sa niskim vrednostima renina kod pripadnika crne rase sa hipertenzijom.

Trudnoća

Lekove iz grupe antagonista receptora angiotenzina II ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je nastavak terapije lekovima iz grupe antagonista receptora angiotenzina II neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na drugu antihipertenzivnu terapiju, čija je bezbednost primene u trudnoći potvrđena. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah obustaviti i, ukoliko je moguće, započeti sa drugomterapijom(videti odeljke 4.3 i 4.6).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zato se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se dvostruka blokada smatra apsolutno neophodnom, treba da se sprovede pod nadzorom lekara specijaliste uz redovnopažljivopraćenjefunkcijebubrega, elektrolita i krvnogpritiska.

ACE-inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Hidrohlortiazid

Hipotenzija i disbalans elektrolita/tečnosti

Kao i pri primeni druge antihipertenzivne terapije, može se javiti simptomatska hipotenzija kod nekih pacijenata. Treba pratiti kliničke znake disbalansa tečnosti ili elektrolita kod pacijenata, npr. deplecija volumena, hiponatremija, hipohloremična alkaloza, hipomagnezemija ili hipokalemija, koji mogu da se jave tokom dijareje ili povraćanja. Kod ovakvih pacijenata treba određivati koncentraciju elektrolita u serumu periodično, u odgovarajućim intervalima. Kod edematoznih pacijenata, može da se pojavi diluciona hiponatremija u toplim vremenskim uslovima.

Metabolička i endokrina dejstva

Terapija tiazidima može da umanji toleranciju na glukozu. Možda će biti neophodno prilagođavanje doze antidijabetičkih lekova, uključujući insulin (videti odeljak 4.5). U toku terapije tiazidom, latentni dijabetes melitus može postati manifestan.

Tiazidi mogu da smanje urinarnu ekskreciju kalcijuma i prouzrokuju povremeno i neznatno povećanje koncentracije kalcijuma u serumu. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primenu tiazida treba obustavitipre sprovođenja testiranja funkcije paratireoidnih žlezda.

Povećanje koncentracije holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima.

Terapija tiazidima može da izazove hiperurikemiju i/ili giht kod određenih pacijenata. Pošto losartan smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline, losartan u kombinaciji sa hidrohlortiazidom ublažava hiperurikemiju izazvanu diureticima.

Poremećaji oka

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla: sulfonamidi i derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa oštećenjem vidnog polja, akutne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi obuhvataju akutno smanjenje vidne oštrine ili bol u oku, koji se uglavnom javljaju unutar nekoliko sati do nedelja od početka terapije. Nelečeni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je što brža obustava primene leka. Ako se intraokularni pritisak ne dovode pod kontrolu, treba razmotriti hitno farmakološko ili hirurško lečenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla obuhvataju alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon primene hidrohlortiazida, prijavljeni su veoma retki slučajevi teške akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Edem pluća se uglavnom javlja nekoliko minuta do sati nakon primene hidrohlortiazida. Prvi simptomi obuhvataju

dispneju, groznicu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, primenu leka Losar plus treba obustaviti i dati odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid ne treba primenjivati kod pacijenata sa ranijim ARDS-om nakon primene hidrohlortiazida.

Oštećenje funkcije jetre

Tiazide treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, jer mogu da izazovu intrahepatičnu holestazu, a male promene u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu da izazovu hepatičku komu.

Lek Losar plus je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohloriazid treba informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno kontrolišu svoju kožu kako bi uočilipojavu svake nove lezije, kaoi da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničenje izloženosti sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži treba hitno pregledati, potencijalno i histološkim pregledom uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može biti potrebno razmotriti opravdanost primene hidrohlrotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8.)

Ostalo

Kod pacijenata koji primaju tiazide, mogu se javiti reakcije preosetljivosti sa ili bez prisustva alergije ili bronhijalne astme u anamnezi. Zabeleženo je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa pri primenitiazida.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom aktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Losartan

Zabeleženo je da rifampicin i flukonazol smanjuju koncentraciju aktivnog metabolita. Nisu procenjene kliničke posledice ovih interakcija.

Kao i kod drugih lekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegova dejstva, istovremena primena sa diureticima koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementima koji sadrže kalijum, zamenama za so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. lekovi koji sadrže trimetoprim), može da dovede do povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Ne preporučuje se istovremena primena.

Kao i kod drugih lekova koji utiču na ekskreciju natrijuma, može biti smanjena ekskrecija litijuma. Zbog toga treba pažljivo pratiti koncentraciju litijuma u serumu ako se soli litijuma primenjuju istovremeno sa antagonistima receptora angiotenzina II.

Kada se antagonisti angiotenzina II primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL, npr. selektivnim COX-2 inhibitorima, acetilsalicilnom kiselinom u antiinflamatornim dozama i neselektivnim NSAIL-ima), može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena antagonista angiotenzina II ili diuretika i NSAIL-a može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba

primenjivati sa oprezom, naročito kod starijih osoba. Pacijenti treba da budu odgovarajuće hidrirani, a treba razmotriti i praćenje funkcijebubrega nakon započinjanja istovremene terapije i kasnije periodično.

Kod nekih pacijenata sa narušenomfunkcijom bubrega koji su na terapiji NSAIL-ima, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, istovremena primena antagonista receptora angiotenzina II može da dovede do daljeg pogoršanja funkcije bubrega. Ova dejstva su obično reverzibilna.

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenomsamo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Drugi lekovi koji dovode do hipotenzije, kao što su triciklični antidepresivi, antipsihotici, baklofen, amifostin: istovremena primena sa ovim lekovima koji snižavaju krvni pritisak, kao glavno ili neželjeno dejstvo, može povećatirizik od hipotenzije.

Sok od grejpfruta sadrži jedinjenja koja inhibiraju CYP450 enzime i mogu smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita losartana, što može smanjiti terapijsko dejstvo. Tokom primene kombinacije losartan/hidrohlortiazid treba izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta.

Hidrohlortiazid

Kada se primenjuju istovremeno, sledeći lekovi mogu stupiti u interakciju sa tiazidnim diureticima: Alkohol, barbiturati, narkotici ili antidepresivi

Može doći do potenciranja ortostatske hipotenzije. Antidijabetici (lekovi za oralnu upotrebu i insulin)

Terapija tiazidima može da utiče na toleranciju glukoze. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika. Metformin treba primenjivati sa oprezom zbog rizika od laktatne acidoze indukovane mogućom funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom, povezanom sa primenom hidrohlortiazida.

Drugi antihipertenzivni lekovi Aditivno dejstvo.

Holestiramin i holestipol smole

U prisustvu anjonskih jonoizmenjivačkih smola dolazi do poremećaja resorpcije hidrohlortiazida. Pojedinačne doze holestiramina ili holestipola vezuju hidrohlortiazid i smanjuju njegovu resorpciju iz gastrointestinalnog trakta do 85%, odnosno 43%.

Kortikosteroidi, ACTH

Izraženo smanjenje koncentracijeelektrolita, naročito hipokalemija. Vazoaktivni amini (npr. adrenalin)

Moguć je smanjen odgovor na vazoaktivne amine, ali ne u toj merida bi se isključila njihova primena. Mišićni relaksansi, nedepolarizujući (npr. tubokurarin)

Moguće pojačanje odgovora na mišićne relaksanse. Litijum

Diuretici smanjuju bubrežni klirens litijuma i povećavaju rizik od toksičnosti litijuma. Istovremena primena se ne preporučuje.

Lekovi koji se primenjujuu terapiji gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Prilagođavanje doze urikozuričnih lekova može da bude neophodno, pošto hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti neophodno povećavanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazida može da poveća učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Antiholinergički lekovi (npr. atropin, biperiden)

Povećanje bioraspoloživosti tiazidnih diuretika usled smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca.

Citotoksični lekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu smanjitirenalnu ekskreciju citotoksičnih lekova i pojačatinjihovo mijelosupresivno dejstvo. Salicilati

U slučaju primene velikih doza salicilata, hidrohlortiazid može da pojača toksično dejstvo salicilata na centralni nervni sistem.

Metildopa

Prijavljeni su izolovani slučajevi hemolitičke anemije tokom istovremene primene hidrohlortiazida i metildope.

Ciklosporin

Istovremena terapija ciklosporinom može da poveća rizik od hiperurikemije i komplikacija tipa gihta. Glikozidi digitalisa

Hipokalemija ili hipomagnezemija indukovane tiazidima mogu da potenciraju pojavu srčanih aritmija indukovanih digitalisom.

Lekovi na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu

Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i EKG-a kada se kombinacija losartan/hidrohlortiazid primenjuje sa lekovima na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu (npr. glikozidi digitalisa i antiaritmici), kao i sa sledećim lekovima koji indukuju torsades de pointes (tip ventrikularne tahikardije), uključujući i neke antiaritmike, pošto je hipokalemija predisponirajući faktor za nastanaktorsades de pointes (tip ventrikularnetahikardije):

- antiaritmici grupeIa (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);

- antiaritmici grupeIII (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);

- određeni antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),

- drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Soli kalcijuma

Tiazidni diuretici mogu da povećaju koncentraciju kalcijuma u serumu, usled smanjene ekskrecije. Ako je neophodno propisati suplemente kalcijuma, treba pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu i u skladu sa tim prilagoditi doziranje kalcijuma.

Interakcije sa laboratorijskim testovima

Zbog dejstva na metabolizam kalcijuma, tiazidi mogu da iterferiraju sa testovima za ispitivanje funkcije paratireoidne žlezde (videti odeljak4.4).

Karbamazepin

Rizik od simptomatske hiponatremije. Neophodno je kliničko i biološko praćenje. Jodna kontrastna sredstva

U slučaju dehidratacije indukovane diureticima, povećan je rizik od akutne bubrežne insuficijencije, naročito pri primenivelikihdoza proizvoda na bazi joda. Pre njihove primene treba rehidrirati pacijenta.

Amfotericin B (parenteralno), kortikosteroidi, ACTH, stimulativni laksativi ili glicirizin (nalazi se u sladiću) Hidrohlortiazid može da potencira poremećaj ravnoteže elektrolita, a posebno hipokalemiju.

Antagonisti receptora angiotenzina II

Ne preporučuje se primena antagonista receptora angiotenzina II tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi, ali se ne može isključiti blago povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku primene antagonista receptora angiotenzina II, može postojati sličan rizik za ovu grupu lekova. Osim kada se smatra da je nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II neophodan, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba uvesti drugu antihipertenzivnu terapiju, čija je bezbednost primene u trudnoći potvrđena. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da primena antagonista receptora angiotenzina II tokom drugog i trećeg tromesečja kod ljudi dovodi do fetotoksičnosti (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalnetoksičnosti(bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak5.3).

Ako dođe do izloženostiantagonistima receptora angiotenzina II nakon ulaska u drugitrimestar, preporučuje se kontrolni ultrazvučnipregled bubrega i lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (videti odeljke4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Podaci o primeni hidrohlortiazida tokom trudnoće su ograničeni, naročito u periodu prvog trimestra. Studije na životinjama nisu pružile dovoljno podataka.

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra može kompromitovati feto-placentalnu perfuziju i prouzrokovati dejstva na fetus i novorođenče kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.

Hidrohlortiazid ne treba primenjivatiu terapiji gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije, zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a bez korisnog dejstva na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba primenjivati u terapiji esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u retkim slučajevima kada se ne možeprimeniti druga terapija.

Dojenje

Antagonisti receptora angiotenzina II

Pošto nema dostupnih podataka o primeni kombinacije losartan/hidrohlortiazid tokom perioda dojenja, primena leka Losar plus se ne preporučuje, a prednost se daje drugim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prevremeno rođenih beba.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Velike doze tiazida izazivaju intenzivnu diurezu, pa mogu da inhibiraju produkciju mleka. Primena leka Losar plus se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Ako se lek Losar plus primenjujetokom dojenja, treba primeniti što je moguće manju dozu.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja kombinacije losartan/hidrohlortiazid na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ipak, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir mogućnost pojave vrtoglavice ili ošamućenosti, pri primeni antihipertenzivne terapije, a naročito pri započinjanju terapije ili povećanju doze.

Neželjene reakcije navedene u nastavku teksta navedene su prema klasi sistema organa i kategoriji učestalosti na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do< 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

U kliničkim ispitivanjima sa losartan-kalijumom i hidrohlortiazidom, nisu zabeležene neželjene reakcije svojstvene ovoj kombinaciji aktivnih supstanci. Neželjene reakcije bile su ograničene na one koje su ranije zabeleženesa losartan-kalijumomi/ili hidrohlortiazidom.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima esencijalne hipertenzije, vrtoglavica je bila jedina neželjena reakcija zabeležena kao specifična za aktivnu supstancu i koja se javila sa većom učestalošću u odnosu na placebo kod1% ili više pacijenata koji su primalilosartan i hidrohlortiazid.

Poredovih neželjenih dejstava, zabeležene su i sledeće neželjene reakcije nakon stavljanja leka u promet:

Klasa sistema organa Hepatobilijarni poremećaji Ispitivanja

Neželjena reakcija Hepatitis

Hiperkalemija, povišene vrednostiALT

Učestalost Retko Retko

Neželjene reakcije koje su uočene kod pojedinačnih komponenti, a potencijalno mogu biti neželjene reakcije kombinacije losartan-kalijum/hidrohlortiazidsu sledeće:

Losartan

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene prilikom primene losartana tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja:

Klasa sistema organa Neželjena reakcija Učestalost

Poremećaji krvi i sistema

limfnog Anemija, Henoch-Schönlein-ova purpura, ekhimoze, Povremeno hemoliza

Kardiološki poremećaji

Poremećaji uha i labirinta

Trombocitopenija

Hipotenzija, ortostatska hipotenzija, sternalgija, angina pektoris, AV blok II stepena, cerebrovaskularni događaj, infarkt miokarda, palpitacije, aritmije (atrijalna fibrilacija, sinusna bradikardija, tahikardija, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija) Vertigo, tinitus

Nepoznato Povremeno

Povremeno

Poremećaji oka Zamućen vid, osećaj peckanja/bockanja u oku, Povremeno konjunktivitis, smanjenje oštrine vida

Gastrointestinalni poremećaji Bol u abdomenu, mučnina, dijareja, dispepsija Često

Konstipacija, zubobolja, suvoća gastritis, povraćanje, opstipacija Intestinalni angioedem

Pankreatitis

Opšti poremećaji i reakcije na Astenija, zamor, bol u grudima

usta, flatulencija, Povremeno

Retko Nepoznato Često

mestu primene

Hepatobilijarni poremećaji

Edem lica, edem, povišena telesna temperatura Simptomi slični gripu, slabost

Poremećaji funkcije jetre

Povremeno Nepoznato Nepoznato

Poremećaji imunskog sistema Preosetljivost: anafilaktičke reakcije, angioedem, Retko

Poremećaji metabolizma ishrane

uključujući oticanje larinksa i glotisa što uzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, ždrela i/ili jezika; kod nekih pacijenata, angioedem je prijavljen u anamnezi i bio je povezan sa primenom drugih lekova, uključujući ACE inhibitore

i Anoreksija, giht Povremeno

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Grčevi u mišićima, bol u leđima, bol u nogama, Često mijalgija

Bol u ruci, oticanje zglobova, bol u kolenu, mišićno-koštani bol, bol u ramenu, ukočenost, artralgija, artritis, koksalgija, fibromijalgija, slabost mišića

Rabdomioliza Poremećaji nervnog sistema Glavobolja, vrtoglavica

Povremeno

Nepoznato Često

Nervoza, parestezija, periferna neuropatija, tremor, Povremeno

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji bubrega urinarnog sistema

migrena, sinkopa Disgeuzija Insomnija

Anksioznost, anksiozni poremećaj, panični poremećaj, konfuzija, depresija, neuobičajeni snovi, poremećaj sna, somnolencija, poremećaj pamćenja

i Oštećenje funkcije bubrega, insuficijencija bubrega Noćno mokrenje, učestalost mokrenja, infekcije urinarnog trakta

Nepoznato Često Povremeno

Često Povremeno

Poremećaji reproduktivnog Smanjen libido, poremećaj erektilne Povremeno

sistema i dojki Respiratorni, torakalni

funkcije/impotencija

i Kašalj, infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazalna Često

medijastinalni poremećaji kongestija, sinuzitis, poremećaj na nivou sinusa

Nelagodnost u ždrelu, faringitis, laringitis, dispneja, Povremeno bronhitis, epistaksa, rinitis, respiratorna kongestija

Poremećaji kože i potkožnog Alopecija, dermatitis, suvoća kože, eritem, naleti Povremeno tkiva crvenila, fotosenzitivnost, pruritus, osip, urtikarija,

znojenje

Vaskularni poremećaji Vaskulitis

Dozno-zavisni ortostatskiefekti

Povremeno Nepoznato

Ispitivanja Hiperkalemija, blago smanjenje hematokrita i Često

Hidrohlortiazid

Klasasistema organa

hemoglobina, hipoglikemija

Blago povećanje koncentracije uree i kreatinina u serumu

Povećanje vrednosti enzima jetre i bilirubina Hiponatremija

Neželjena reakcija

Povremeno

Veoma retko Nepoznato

Učestalost

Poremećaji krvi i limfnog Agranulocitoza, aplastična anemija, hemolitička Povremeno

sistema

Poremećaji imunskog sistema

anemija, leukopenija, purpura, trombocitopenija

Anafilaktička reakcija Retko

Poremećaji metabolizma ishrane

i Anoreksija, hiperglikemija, hiperurikemija, Povremeno hipokalemija, hiponatremija

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema Poremećaji oka

Vaskularni poremećaji

Insomnija Cefalgija

Prolaznozamućenje vida, ksantopsija

Horoidalna efuzija, akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog ugla

Nekrotizirajući angiitis (vaskulitis, kutani vaskulitis)

Povremeno Često Povremeno Nepoznato

Povremeno

Respiratorni, torakalni medijastinalni poremećaji

i Respiratorni poremećaji, uključujući pneumonitis i Povremeno pulmonarni edem

Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti Veoma retko odeljak 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji Sijaloadenitis, spazmi, iritacija želuca, mučnina, Povremeno povraćanje, dijareja, konstipacija

Hepatobilijarni poremećaji Ikterus (intrahepatička holestaza), pankreatitis Povremeno Poremećaji kože i potkožnog Fotosenzitivnost, urtikarija, toksična epidermalna Povremeno

tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

nekroliza

Kutani lupus erythematosus Mišićni grčevi

Nepoznato Povremeno

Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Nemelanomski karcinom kože (bazocelularni i Nepoznato planocelularni)

Poremećaji bubrega i Glikozurija, intersticijalni nefritis, poremećaj funkcije Povremeno

urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

bubrega, bubrežna insuficijencija

Povišena telesna temperatura, vrtoglavica Povremeno

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, zabeležena je povezanost između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu dostupni specifični podaci o terapiji predoziranja kombinacijom losartan/hidrohlortiazid. Terapija je simptomatska i suportivna. Terapiju kombinacijom losartan/hidrohlortiazid treba obustaviti, a pacijenta pažljivo pratiti. Predložene mere uključuju izazivanje povraćanja, ako je lek nedavno unet, kao i korigovanje dehidracije, disbalansa elektrolita, hepatičke kome i hipotenzije ustanovljenim procedurama.

Losartan

Ograničeni su podacio predoziranju kod ljudi. Najverovatnije manifestacije predoziranja bile bi hipotenzija i tahikardija, a bradikardija bi mogla da se javi usled stimulacije parasimpatikusa (vagusa). Ako se javi simptomatska hipotenzija, treba uvesti suportivnu terapiju.

Ni losartan ni njegovi aktivni metaboliti se ne mogu ukloniti hemodijalizom. Hidrohlortiazid

Najčešće zabeleženi znaci i simptomi su oni prouzrokovani smanjenjem koncentracije elektrolita (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacija, kao posledica prekomerne diureze. Ako je primenjen i digitalis, hipokalemija može da potencira srčanearitmije.

Stepen u kojemse hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom nije ustanovljen.

Farmakoterapijska grupa: Antagonisti receptora angiotenzina II i diuretici ATC šifra: C09DA01

Kombinacija losartana i hidrohlortiazida

Pokazano je da kombinacija losartana i hidrohlortiazida ima aditivno dejstvo na sniženje krvnog pritiska, snižavajući krvni pritisak u većoj meri nego što to čini svaka od komponenti pojedinačno. Smatra se da je ovaj efekat rezultat komplementarnog dejstva obe komponente. Osim toga, kao rezultat diuretičkog dejstva, hidrohlortiazid povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona, smanjuje koncentraciju kalijuma u serumu i povećava koncentraciju angiotenzina II. Upotreba losartana blokira sva fiziološki relevantna dejstva angiotenzina II i putem inhibicije aldosterona može ublažiti gubitak kalijuma povezan sa primenomdiuretika.

Pokazano je da losartan ima blag i prolazan urikozurični efekat. Pokazano je da hidrohlortiazid uzrokuje umeren porast koncentracije mokraćne kiseline; kombinacija losartana i hidrohlortiazida ublažava hiperurikemiju prouzrokovanu diureticima.

Antihipertenzivno dejstvo kombinacije losartana i hidrohlortiazida održava se tokom perioda od 24 sata. U kliničkim studijama koja su trajala najmanje godinu dana, antihipertenzivno dejstvo je održano pri kontinuiranojupotrebi. Iako je krvni pritisak značajno snižen, ova kombinacija aktivnish supstanci nije imala značajnog uticaja na srčanu frekvenciju. U kliničkim ispitivanjima, nakon 12 nedelja upotrebe kombinacije losartana u dozi od 50 mg i hidrohlortiazida u dozi od 12,5 mg, najniži dijastolni krvni pritisak izmeren u sedećem položaju je bio snižen u proseku do13,2 mmHg.

Kombinacija losartan/hidrohlortiazid je efektivna u snižavanju krvnog pritiska bez obzira na pol, rasu, godine života (mlađi ili stariji od 65 godina) ili stepen hipertenzije.

Losartan

Losartan je sintetski antagonista receptora angiotenzina II (tip AT1) namenjen za oralnu upotrebu. Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, je primarni aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važan faktor patofiziologije hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT1 receptor koji se nalazi u mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežna žlezda, bubrezi, srce) i pokreće nekoliko značajnih bioloških dejstava, uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II takođe stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.

Losartan selektivno blokira AT1 receptor. In vitro i in vivo, losartan i njegov farmakološki aktivni karboksikiselinski metabolit E-3174 blokiraju sva fiziološki relevantna dejstva angiotenzina II, bez obzira na izvor ili put njegovesinteze.

Losartan ne ispoljava agonističko dejstvo, niti blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale koji su značajni u kardiovaskularnoj regulaciji. Dodatno, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Posledično, nema potenciranja neželjenih dejstava posredovanih bradikininom.

Tokom upotrebe losartana, uklanjanje negativne povratne sprege kojom angiotenzin II deluje na sekreciju renina dovodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi. Povećanje aktivnosti renina u plazmi dovodi do povećanja vrednosti angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovim povećanjima, antihipertenzivno dejstvo i supresija koncentracije aldosterona u plazmi se održavaju, što ukazuje na efikasnu blokadu receptora angiotenzina II. Nakon prekida terapije losartanom, aktivnost renina u plazmi i vrednosti angiotenzina II se vraćaju na početne vrednostiu toku tri dana.

I losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju mnogo veći afinitet za AT1 nego za AT2 receptor. Aktivni metabolit pokazuje 10 do 40 puta veću aktivnost u odnosu na losartan izraženo u težinsko-težinskom (w/w) odnosu.

U studiji posebno dizajniranoj da proceni incidencu kašlja kod pacijenata na terapiji losartanomu odnosu na pacijente na terapiji ACE inhibitorima, incidenca kašlja prijavljena od strane pacijenata koji su uzimali losartan ili hidrohlortiazid je bila slična i značajno manja u odnosu na pacijente koji su bili na terapiji ACE inhibitorom. Dodatno, u ukupnoj analizi 16 dvostruko slepih kliničkih studija sa 4131 pacijenta, incidenca spontano prijavljenog kašlja kod pacijenata na terapiji losartanom bila je slična (3,1%) onoj kod pacijenata koji su primali placebo (2,6%) ili hidrohlortiazid (4,1%), dok je incidenca sa ACE inhibitorima bila 8,8%.

Kod hipertenzivnih pacijenata sa proteinurijom koji nemaju dijabetes, primena losartan-kalijuma značajno smanjuje proteinuriju, frakcionu ekskreciju albumina i IgG. Losartan održava brzinu glomerularne filtracije i

smanjuje frakciju filtracije. Uopšteno, losartan dovodi do smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu (obično ˂ 0,4 mg/dL), koja je bila perzistentna tokomhronične terapije.

Losartan nema dejstvona autonomne reflekse nitidugotrajnodejstvona noradrenalin u plazmi.

Kod pacijenata sa insuficijencijom leve komore, doze losartana od 25 mg i 50 mg su ispoljile pozitivna hemodinamska i neurohormonalna dejstva koja karakterišu povećanje srčanog indeksa i smanjenje plućnog kapilarnog wedge pritiska, sistemskog vaskularnog otpora, srednjeg sistemskog artrerijskog pritiska i srčane frekvence, kao i smanjenje koncentracije aldosterona i noradrenalina u cirkulaciji. Pojava hipotenzije je bila dozno-zavisna kod ovih pacijenata sa srčanominsuficijencijom.

Studije kod pacijenata sa hipertenzijom

U kontrolisanim kliničkim studijama, upotreba losartana jednom dnevno kod pacijenata sa blagom i umerenom esencijalnom hipertenzijom dovela je do statistički značajnog sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Merenje krvnog pritiska 24 sata nakon upotrebe doze u odnosu na merenja 5-6 sati nakon upotrebe doze, pokazalo je sniženje krvnog pritiska tokom 24 sata; prirodni dnevni ritam bio je zadržan. Sniženje arterijskog pritiska na kraju intervala doziranja bilo je 70-80% dejstva zabeleženog 5-6 sati nakon upotrebe doze.

Obustava losartana kod pacijenata sa hipertenzijom nije dovela do naglog porasta krvnog pritiska (rebound efekat). Uprkos izraženom sniženju krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajno dejstvo na srčanu frekvenciju.

Losartan je podjednako efektivan kod muškaraca i žena, kao i kod mlađih (mlađih od 65 godina) i starijih pacijenata sa hipertenzijom.

Studija LIFE

Studija LIFE (engl. Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) bila je randomizovana, trostruko-slepa studija sa aktivnom kontrolom u kojoj je učestvovalo 9193 pacijenata sa hipertenzijom i elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom leve komore, starosti od 55 do 80 godina. Pacijenti su bili randomizovani u dve grupe, da upotrebljavaju losartanu dozi od50 mg jednom dnevno ili atenolol u dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih nije postignuta ciljna vrednost krvnog pritiska (< 140/90 mmHg), prvo je dodat hidrohlortiazid (12,5 mg), a potom, ukoliko je bilo potrebno, povećana je doza losartana ili atenolola na 100 mg jednom dnevno. Drugi antihipertenzivi, sa izuzetkom ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II i beta-blokatora, dodavani su ukoliko je to bilo potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost krvnogpritiska.

Srednje vreme praćenja pacijenata iznosilo je 4,8 godina.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio je kombinovani pokazatelj kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, meren kroz smanjenje ukupne incidence kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio značajno smanjen na slične vrednosti u obe grupe. Terapija losartanom dovela je do smanjenja rizika za 13,0% (p = 0,021; 95% CI 0,77-0,98) u poređenju sa atenololom, kod pacijenata koji su dostigli primarni parametar praćenja. Ovaj efekat se uglavnom pripisuje smanjenju incidence moždanog udara. Terapija losartanom smanjila je rizik od moždanog udara za 25% u odnosu na atenolol (p=0,001; 95% CI 0,63-0,89). Stope kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nisu se značajno razlikovale između terapijskih grupa.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

U dve velike randomizovane, kontrolisane studije, ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitana je upotreba kombinacije ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi ili dijabetes melitusom tip 2 i dokazom o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode niti na mortalitet, dok je u poređenju sa monoterapijom uočen povećan rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog

oštećenja bubrega i/ili hipotenzije,. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su takođe relevantniiza drugeACE inhibitorei blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da proceni korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji od ACE inhibitora ili blokatora receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta prevremeno zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je dobijala aliskiren nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) bili su češće prijavljeni u grupi koja je dobijala aliskirenu odnosu na placebo grupu.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti razjašnjen. Tiazidi deluju na mehanizme reapsorpcije elektrolita u bubrežnim tubulima, čime se direktno povećava ekskrecija natrijuma i hlorida u približno jednakim količinama. Diuretičko dejstvo hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi i povećava lučenje aldosterona, što dovodi do povećanja gubitka kalijuma i bikarbonata urinom, kao i smanjenja koncentracije kalijuma u serumu. Veza između renina i aldosterona posredovana je angiotenzinom II, i zato istovremena upotreba antagonista receptora angiotenzina II teži da smanji gubitak kalijuma povezan sa tiazidnim diureticima.

Nakon oralne upotrebe, diureza počinje u roku od 2 sata, maksimalno dejstvo se javlja za oko 4 sata i traje oko6-12 sati, dok antihipertenzivnodejstvotraje do 24 sata.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥ 50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim odnosom šansi (engl. odd ratio, OR) od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~ 25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~ 100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Losartan

Nakon oralne upotrebe, losartan se dobro resorbuje i podleže metabolizmu prvog prolaza, pri čemu nastaje aktivni karboksikiselinski metabolit, kao i drugi neaktivni metaboliti. Sistemska bioraspoloživost losartana u obliku tableta je približno 33%. Srednje maksimalne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se postižu, u proseku, nakon 1 sat, odnosno nakon 3-4 sata. Nije bilo klinički značajnog efekta na profil koncentracije losartana u plazmi kada jejelek primenjenuz standardizovan obrok.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid se brzo resorbuje posle oralne upotrebe. Sistemska bioraspoloživost po uzimanju oralne doze iznosi između 65% i 70%.

Distribucija Losartan

Losartan i njegov aktivni metabolit se u visokom procentu (≥ 99%) vezuju za proteine plazme, prevashodno albumin. Volumen distribucije losartana je 34 litra. Studije na pacovima ukazuju da losartan slabo prolazi kroz hemato-encefalnu barijeru, ukoliko je uopšte i prolazi.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu, ali ne prolazi kroz hemato-encefalnu barijeru i izlučuje se u majčino mleko.

Biotransformacija Losartan

Oko 14% intravenski ili oralno primenjene doze losartana se konvertuje u njegov aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primene radioaktivno obeleženog 14C losartan-kalijuma, cirkulišuća radioaktivnost u plazmi prvenstveno se pripisuje losartanu i njegovom aktivnom metabolitu. Minimalna konverzija losartana u aktivni metabolit zabeležena jekod oko 1% ispitanika.

Osim aktivnog, stvaraju se i neaktivni metaboliti, uključujući dva glavna metabolita koja nastaju hidroksilacijom bočnog butil-lanca, kao i sporedni metabolit N-2 tetrazol glukuronid.

Hidrohlortiazid

Metabolizam hidrohlortiazida je zanemarljiv. Eliminacija

Losartan

Klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi iznosi oko 600 mL/min, odnosno 50 mL/min. Renalni klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 mL/min, odnosno 26 mL/min. Nakon oralne upotrebe losartana, oko 4% unete doze izlučuje se nepromenjeno putem urina, dok se oko 6% doze izlučuje putem urina kao aktivni metabolit. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna pri oralnoj upotrebi losartan-kalijuma u dozama do 200 mg.

Nakon oralne upotrebe, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi opadaju polieksponencijalno, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 2 sata, odnosno 6-9 sati. Pri upotrebi doze od 100 mg jednom dnevno, ne dolazi do značajne akumulacije losartana niti njegovog aktivnog metabolita u plazmi.

Losartan i njegovi metaboliti eliminišu se i bilijarnom i urinarnom ekskrecijom. Nakon oralne primene losartana obeleženog radioaktivnim izotopom 14C kod ljudi, oko 35% radioaktivnosti se detektuje u urinu, a 58% u fecesu.

Hidrohlortiazid

Skoro sav hidrohlortiazid se izlučuje urinom nepromenjen. Kada su koncentracije u plazmi praćene tokom najmanje 24 sata, zabeleženo je da poluvreme eliminacije u plazmi varira između 5,6 i 14,8 sati. Najmanje 61% oralno upotrebljene doze se eliminiše u nepromenjenom obliku tokom 24 sata.

Karakteristike posebnihpopulacija pacijenata Kombinacija losartana i hidrohlortiazida

Koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi i resorpcija hidrohlortiazida kod starijih pacijenata sa hipertenzijom se ne razlikuje značajno u odnosu na mlađe pacijentesa hipertenzijom.

Losartan

Nakon oralne upotrebe kod pacijenata sa blagom do umerenom alkoholnom cirozom jetre, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi bile su 5 puta, odnosno 1,7 puta veće u odnosu na mlade dobrovoljce muškog pola.

Farmakokinetičke studije su pokazale da ne postoji razlika u vrednostima PIK-a losartana kod zdravih Japanaca muškog pola i ostalih zdravih ispitanika muškog pola. Međutim, čini se da se vrednosti PIK-a karboksikiselinskog metabolita (E-3174) razlikuju između ove dve grupe, sa približno 1,5 puta većom izloženošću kod Japanaca u odnosu na ostale ispitanike. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija opšte farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri upotrebi leka kod ljudi. Toksični potencijal kombinacije losartan/hidrohlortiazid procenjen je u studijama hronične toksičnosti u trajanju do šest meseci na pacovima i psima nakon oralne upotrebe, a uočenepromene u ovim studijama sa ovomkombinacijombile su uglavnom prouzrokovane delovanjem losartana.

Upotreba kombinacije losartan/hidrohlortiazid dovodi do smanjenja parametara crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin i hematokrit), povećanja koncentracije azota iz uree u serumu, smanjenja mase srca (bez odgovarajućih histoloških promena) i gastrointestinalnih promena (lezije mukozne membrane, ulkusi, erozije, hemoragije).

Nije bilo dokaza teratogenosti kod pacova i kunića kod kojih je primenjena kombinacija losartana i hidrohlortiazida. Fetalna toksičnost kod pacova, dokazana blagim porastom prekobrojnih rebara u F1 generaciji, zabeležena je prilikom upotrebe ove kombinacije kod ženkipre i tokom perioda gestacije. Kao što je zapaženo i u studijama u kojima je upotrebljivan sam losartan, neželjene fetalne i neonatalne reakcije, uključujući renalnu toksičnost i smrt fetusa, javljale su se kada su gravidne ženke pacova primale kombinaciju losartan/hidrohlortiazid tokom kasne gestacije i/ili laktacije.

Jezgrofilm tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat;

skrob, kukuruzni, delimično preželatinizovani; natrijum-skrobglikolat;

magnezijum-stearat.

Filmobloga tablete: Opadry white, sastav: hidroksipropilceluloza; hipromeloza;

titan-dioksid.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al/PVC-PVC/PVdC) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.