Lorviqua® 100mg film tableta

Lek Lorviqua kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća (engl. non-small cell lung cancer – NSCLC) koji ranije nisu lečeni inhibitorom ALK-a.

Lek Lorviqua kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa ALK pozitivnim, uznapredovalim NSCLC-om čija je bolest napredovala nakon primene:

• alektiniba ili ceritiniba kao prve terapije inhibitorom ALK tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor – TKI) ili
• krizotiniba i najmanje još jednog inhibitora ALK tirozin kinaze.

Terapiju lorlatinibom treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni lekova u terapiji kancera.

Za izbor pacijenata za lečenje lorlatinibom neophodno je otkrivanje ALK pozitivnog NSCLC-a, jer su oni jedini pacijenti za koje je dokazana korist od primene terapije. Procenu ALK pozitivnog NSCLC-a treba da utvrde laboratorije sa dokazanom stručnošću za specifičnu tehnologiju koja se koristi. Nepravilno obavljanje testa može dovesti do nepouzdanih rezultata.

Doziranje

Preporučena doza je 100 mg lorlatiniba oralnim putem, jednom dnevno.

Trajanje lečenja

Lečenje lorlatinibom treba nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Odložene ili propuštene doze

Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Lorviqua, treba da je uzme čim se seti, osim ako je do sledeće doze preostalo manje od 4 sata. U tom slučaju, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne treba da uzmu 2 doze odjednom kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Prilagođavanja doze

U zavisnosti od bezbednosti i tolerancije na individualnom nivou, može biti potreban privremeni prekid terapije ili smanjenje doze. Nivoi smanjenja doze lorlatiniba dati su u nastavku:

• Prvi nivo smanjenja doze: 75 mg oralnim putem, jednom dnevno
• Drugi nivo smanjenja doze: 50 mg oralnim putem, jednom dnevno

Potrebno je trajno prekinuti primenu leka ukoliko pacijent ne podnosi dozu lorlatiniba od 50 mg, primenjenu oralnim putem, jednom dnevno.

Preporuke za prilagođavanje doze u slučajevima toksičnosti i kod pacijenata kod kojih se razvije atrioventrikularni (AV) blok navedene su u tabeli 1.

Tabela 1. Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija

Tabela 1. Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija

Tabela 1. Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija

Tabela 1. Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija

Tabela 1. Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija

Tabela 1. Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija

Skraćenice: CNS = centralni nervni sistem; CTCAE = Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events); DKP = dijastolni krvni pritisak; EKG = elektrokardiogram; HMG CoA = 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A; NCI = Nacionalni institut za kancer (engl. National Cancer Institute); SKP = sistolni krvni pritisak; ULN = gornja granica normale(engl. upper limit of normal).

a Kategorije stepena se zasnivaju na klasifikaciji prema kriterijumima CTCAE instituta NCI.

b Terapija za smanjenje vrednosti lipida može da obuhvata: inhibitor HMG CoA reduktaze, nikotinsku kiselinu, derivate fibrične kiseline ili etil estre omega-3 masnih kiselina.

Snažni inhibitori citohroma P-450 (CYP) 3A4/5

Istovremena upotreba lorlatiniba sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4/5 i proizvodima koji sadrže sok od grejpfruta može da poveća koncentracije lorlatiniba u plazmi. Treba razmotriti istovremenu primenu alternativnog leka sa manjim potencijalom da inhibira CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5). Ako je neophodna istovremena primena snažnog inhibitora CYP3A4/5, početnu dozu lorlatiniba od 100 mg jednom dnevno treba smanjiti na 75 mg, jednom dnevno (videti odeljke 4.5 i 5.2). Ako se istovremena upotreba snažnog inhibitora CYP3A4/5 prekine, treba nastaviti sa primenom lorlatiniba u dozi koja se koristila pre uvođenja snažnog inhibitora CYP3A4/5 i nakon perioda eliminacije leka iz organizma (engl. washout period) u trajanju od 3 do 5 poluvremena eliminacije jakog inhibitora CYP3A4/5.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Usled ograničenih podataka o primeni leka u ovoj populaciji, nije moguće dati preporuku o doziranju kod pacijenata od 65 godina ili starijih (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega [apsolutni procenjeni nivo glomerularne filtracije, engl. absolute estimated glomerular filtration rate (eGFR): ≥ 30 mL/min]. Smanjena doza lorlatiniba se preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (apsolutni eGFR < 30 mL/min), npr. kao početnu dozu uzeti 75 mg, oralnim putem, jednom dnevno. (videti odeljak 5.2). Nisu dostupne informacije za pacijente na dijalizi bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nisu dostupne informacije o lorlatinibu kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga se lorlatinib ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost lorlatiniba nisu utvrđene kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Lorviqua je namenjen za oralnu upotrebu.

Pacijentima treba preporučiti da svoju dozu lorlatiniba uzimaju u približno isto vreme svakog dana sa hranom ili bez hrane (videti odeljak 5.2). Tablete treba progutati cele (tablete ne treba žvakati, mrviti ni lomiti pre gutanja). Tabletu ne treba uzimati ako je polomljena, napukla ili na drugi način oštećena.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Istovremena primena snažnih induktora CYP3A4/5 (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Hiperlipidemija

Primena lorlatiniba povezana je sa povećanjem vrednosti holesterola i triglicerida u serumu (videti odeljak 4.8). Medijana vremena do pojave ozbiljnog povećanja holesterola u serumu iznosi 104 dana (raspon: od 29 do 518 dana), a triglicerida 120 dana (raspon: od 15 do 780 dana). Vrednosti holesterola i triglicerida u serumu treba proveravati pre uvođenja lorlatiniba, 2, 4 i 8 nedelja nakon uvođenja lorlatiniba i redovno posle toga. Ako je indikovano, potrebno je uvoditi ili povećati dozu lekova za smanjenje vrednosti lipida (videti odeljak 4.2).

Dejstva na centralni nervni sistem

Kod pacijenata koji uzimaju lorlatinib uočena su dejstva na centralni nervni sistem (CNS), uključujući psihotična dejstva i promene u kognitivnim funkcijama, raspoloženju, mentalnom stanju ili govoru (videti odeljak 4.8). Prilagođavanje ili prekid primene doze leka može da bude neophodno kod pacijenata kod kojih se ispolje dejstva leka na CNS (videti odeljak 4.2).

Atrioventrikularni blok

Lorlatinib je ispitivan kod populacije pacijenata koja je izuzimala pacijente sa AV blokom drugog ili trećeg stepena (ukoliko nemaju pejsmejker) ili bilo kojim AV blokom sa PR intervalom > 220 ms. Kod pacijenata koji uzimaju lorlatinib prijavljivani su produžavanje PR intervala i AV blok (videti odeljak 5.2). Elektrokardiogram (EKG) treba pratiti pre uvođenja lorlatiniba i jednom mesečno nakon toga, posebno kod pacijenata sa stanjima koja ih predisponiraju za pojavu klinički značajnih srčanih događaja. Prilagođavanje doze može biti neophodno kod pacijenata kod kojih se razvije AV blok (videti odeljak 4.2).

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction – LVEF) prijavljivano je kod pacijenata koji uzimaju lorlatinib i koji su imali procenu LVEF na početku i najmanje jednu kontrolnu procenu LVEF. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih studija, nije moguće utvrditi uzročno-posledičnu vezu između dejstava na promene srčane kontraktilnosti i lorlatiniba. Kod pacijenata sa faktorima rizika vezanim za srce i pacijenata koji imaju stanja koja mogu da utiču na LVEF, treba razmotriti praćenje rada srca, uključujući procenu LVEF na početku lečenja i tokom njega. Kod pacijenata kod kojih se razviju relevantni srčani znakovi/simptomi tokom lečenja, treba razmotriti praćenje rada srca, uključujući procenu LVEF.

Povećanje vrednosti lipaze i amilaze

Kod pacijenata koji uzimaju lorlatinib dolazilo je do povećanja vrednosti lipaze i/ili amilaze (videti odeljak 4.8). Medijana vremena do pojave povećanja vrednosti lipaze u serumu iznosi 141 dan (raspon: od 1 do 1091 dan), a amilaze 138 dana (raspon: od 1 do 1112 dana). Rizik od pankreatitisa treba razmotriti kod pacijenata koji uzimaju lorlatinib usled istovremene hipertrigliceridemije i/ili potencijalnog intrinzičnog mehanizma. Kod pacijenata treba proveravati povećanje vrednosti lipaze i amilaze pre početka lečenja lorlatinibom i redovno nakon toga u skladu sa kliničkim indikacijama (videti odeljak 4.2).

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Kod primene lorlatiniba dolazilo je do teških ili životno ugrožavajućih pulmonalnih neželjenih reakcija koje odgovaraju ILD/pneumonitisu (videti odeljak 4.8). Kod svakog pacijenta koji ima pogoršanje respiratornih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj i groznica), odmah treba proveriti da li je prisutan ILD/pneumonitis. Treba obustaviti i/ili trajno prekinuti primenu lorlatiniba u zavisnosti od ozbiljnosti stanja (videti odeljak 4.2).

Hipertenzija

Kod pacijenata koji su uzimali lorlatinib prijavljena je hipertenzija (videti odeljak 4.8). Potrebno je kontrolisati krvni pritisak pre početka primene lorlatiniba. Tokom lečenja lorlatinibom, treba pratiti krvni pritisak nakon 2 nedelje i posle toga najmanje jednom mesečno. U zavisnosti koliko je teško stanje, potrebno je privremeno prekinuti primenu lorlatiniba i nastaviti sa primenom smanjene doze ili trajno prekinuti primenu lorlatiniba (videti odeljak 4.2).

Hiperglikemija

Kod pacijenata koji su uzimali lorlatinib pojavila se hiperglikemija (videti odeljak 4.8). Koncentraciju glukoze u serumu natašte je potrebno proceniti pre početka primene lorlatiniba i nakon toga, koncentraciju glukoze u serumu natašte treba pratiti periodično prema nacionalnim smernicama. U zavisnosti koliko je teško stanje, potrebno je privremeno prekinuti primenu lorlatiniba i nastaviti sa primenom smanjene doze ili trajno prekinuti primenu lorlatiniba (videti odeljak 4.2).

Interakcije sa drugim lekovima

U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena lorlatiniba i rifampina, snažnog induktora CYP3A4/5, povezana je sa povećanjima vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST), bez povećanja ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze (videti odeljak 4.5). Kontraindikovana je istovremena primena snažnog induktora CYP3A4/5 (videti odeljke 4.3 i 4.5). Nisu primećene klinički značajne promene u testovima funkcije jetre kod zdravih ispitanika nakon istovremene primene lorlatiniba sa modafinilom, umerenim induktorom CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5.).

Treba izbegavati istovremenu primenu lorlatiniba sa supstratima CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući, između ostalog, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonske kontraceptive, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus, budući da lorlatinib može smanjiti koncentraciju ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Plodnost i trudnoća

Tokom lečenja lorlatinibom i najmanje 14 nedelja nakon poslednje doze, muški pacijenti koji imaju partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju, uključujući kondom, a muški pacijenti, čije su partnerke u drugom stanju, moraju da koriste kondome (videti odeljak 4.6). Muška plodnost može biti kompromitovana tokom lečenja lorlatinibom (videti odeljak 5.3). Muškarci pre lečenja treba da zatraže savet o efektivnom očuvanju plodnosti. Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju začeće dok uzimaju lorlatinib. Pacijentkinje tokom lečenja lorlatinibom moraju da koriste visoko efektivan nehormonski metod kontracepcije budući da lorlatinib hormonske kontraceptive može učiniti neefektivnim (videti odeljke 4.5 i 4.6). Ako hormonski metod kontracepcije nije moguće izbeći, neophodno je koristiti kondom u kombinaciji sa hormonskom metodom kontracepcije. Efektivna kontracepcija se mora nastaviti najmanje 35 dana nakon završetka terapije (videti odeljak 4.6). Nije poznato da li lorlatinib utiče na žensku plodnost.

Laktoza

Lek Lorviqua sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti od 25 mg ili 100 mg, tj. suštinski je bez natrijuma. Pacijente na dijeti sa malim unosom natrijuma treba informisati da ovaj proizvod praktično „ne sadrži natrijum“.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci pokazuju da se lorlatinib prvenstveno metaboliše putem CYP3A4 i uridin- difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT)1A4, uz manje učestvovanje CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

Dejstvo drugih lekova na lorlatinib Induktori CYP3A4/5

Rifampin, jak induktor CYP3A4/5, primenjen oralno u dozi od 600 mg jednom dnevno u periodu od 12 dana, smanjio je kod zdravih dobrovoljaca srednju vrednost površine ispod krive (PIK) lorlatiniba za 85% i Cmax za 76% pojedinačne oralne doze lorlatiniba od 100 mg; uočena su i povećanja vrednosti AST-a i ALT-

a. Istovremena primena lorlatiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 (npr. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin i kantarion) može smanjiti koncentracije lorlatiniba u plazmi. Kontraindikovana je primena jakog induktora CYP3A4/5 sa lorlatinibom (videti odeljke 4.3 i 4.4). Nisu primećene klinički značajne promene u testovima funkcije jetre nakon istovremene oralne primene pojedinačne doze lorlatiniba od 100 mg sa umerenim CYP3A4/5 induktorom modafinilom (400 mg jednom dnevno tokom 19 dana) kod zdravih dobrovoljaca. Istovremena primena modafinila nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku lorlatiniba.

CYP3A4/5 inhibitori

Itrakonazol, snažan inhibitor CYP3A4/5, primenjen oralno u dozi od 200 mg jednom dnevno tokom 5 dana, povećao je kod zdravih dobrovoljaca srednju vrednost PIK lorlatiniba za 42% i Cmax za 24% pojedinačne oralne doze lorlatiniba od 100 mg. Istovremena primena lorlatiniba i jakih inhibitora CYP3A4/5 (npr. boceprevir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, troleandomicin, vorikonazol, ritonavir, paritaprevir u kombinaciji sa ritonavirom i ombitasvirom i/ili dasabuvirom, kao i ritonavir u kombinaciji sa elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom ili tipranavirom) može povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. Proizvodi od grejpfruta takođe mogu povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi i treba ih izbegavati. Treba razmotriti istovremenu primenu drugog leka sa manjim potencijalom da inhibira CYP3A4/5. Ako se istovremeno mora primenjivati jak inhibitor CYP3A4/5, preporučuje se smanjenje doze lorlatiniba (videti odeljak 4.2).

Dejstvo lorlatiniba na druge lekove Supstrati CYP3A4/5

In vitro studije su pokazale da je lorlatinib vremenski zavisan inhibitor, kao i induktor CYP3A4/5. Lorlatinib u dozi od 150 mg primenjivan oralno jednom dnevno tokom 15 dana smanjio je vrednost PIKinf pojedinačne oralne doze midazolama od 2 mg (osetljiv CYP3A supstrat) za 61%, a Cmax za 50%. Dakle, lorlatinib je umereni induktor CYP3A. Zbog toga treba izbegavati istovremenu primenu lorlatiniba sa supstratima CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući, između ostalog, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonske kontraceptive, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus, budući da lorlatinib može smanjiti koncentraciju ovih lekova (videti odeljak 4.4).

Supstrati CYP2B6

Lorlatinib primenjivan u dozi od 100 mg jednom dnevno, tokom 15 dana, smanjio je vrednosti PIKinf i Cmax pojedinačne oralno primenjene doze od 100 mg bupropiona (kombinovani supstrat enzima CYP2B6 i CYP3A4) za 49,5% odnosno 53%. Zbog toga, lorlatinib je slab induktor enzima CYP2B6 i nije potrebno prilagođavanje doze kada se lorlatinib primenjuje u kombinaciji sa lekovima koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP2B6.

Supstrati CYP2C9

Lorlatinib primenjivan u dozi od 100 mg jednom dnevno, tokom 15 dana, smanjio je vrednosti PIKinf i Cmax pojedinačne oralno primenjene doze od 500 mg tolbutamida (osetljiv CYP2C9 supstrat) za 43% odnosno 15%. Zbog toga, lorlatinib je slab induktor enzima CYP2C9 i nije potrebno prilagođavanje doze lekova koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP2C9. Međutim, u slučaju istovremenog lečenja lekovima koji imaju uski terapijski indeks, a koji se metabolišu putem enzima CYP2C9 (npr. kumarinski antikoagulansi), stanje pacijenata je potrebno pratiti.

UGT supstrati

Lorlatinib primenjivan u dozi od 100 mg jednom dnevno, tokom 15 dana, smanjio je vrednosti PIKinf i Cmax pojedinačne oralno primenjene doze od 500 mg acetaminofena (UGT, SULT, CYP1A2, 2A6, 2D6 i 3A4 supstrat) za 45% odnosno 28%. Zbog toga, lorlatinib je slab UGT induktor i nije potrebno prilagođavanje doze lekova koji se uglavnom metabolišu putem UGT. Međutim, u slučaju istovremenog lečenja lekovima koji imaju uski terapijski indeks, a koji se metabolišu putem UGT, stanje pacijenata je potrebno pratiti.

P-glikoprotein supstrati

Lorlatinib primenjivan u dozi od 100 mg jednom dnevno, tokom 15 dana, smanjio je vrednosti PIKinf i Cmax pojedinačne oralno primenjene doze od 60 mg feksofenadina [osetljiv P-glikoprotein (P-gp) supstrat] za 67% odnosno 63%. Zbog toga, lorlatinib je umeren induktor P-gp. Potreban je oprez kada se lekovi sa uskim terapijskim indeksom koji su P-gp supstrati (npr. digoksin, dabigatraneteksilat) primenjuju u kombinaciji sa lorlatinibom zbog mogućeg smanjenja koncentracija navedenih supstrata u plazmi.

In vitro studije inhibicije i indukcije drugih enzima CYP

In vitro, lorlatinib ima mali potencijal da izazove interakcije između lekova putem indukcije CYP1A2.

In vitro studije sa transporterima lekova, isključujući P-gp

In vitro studije su pokazale da lorlatinib može imati potencijal da inhibira BCRP (gastrointestinalni trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 u klinički relevantnim koncentracijama. Lorlatinib treba primenjivati uz oprez u kombinaciji sa BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 supstratima, jer se klinički relevantne promene u izloženosti navedenih supstrata u plazmi ne mogu isključiti.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lorlatinib. Kod pacijentkinja tokom lečenja lorlatinibom neophodno je korišćenje visoko efektivnog nehormonskog metoda kontracepcije budući da lorlatinib hormonske kontraceptive može učiniti neefektivnim (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ako hormonski metod kontracepcije nije moguće izbeći, mora se koristiti kondom u kombinaciji sa hormonskim metodom kontracepcije. Sa efektivnom kontracepcijom se mora nastaviti najmanje 35 dana nakon završetka terapije.

Tokom lečenja lorlatinibom i najmanje 14 nedelja nakon poslednje doze, muški pacijenti koji imaju partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju, uključujući kondom, a muški pacijenti čije partnerke su u drugom stanju, moraju da koriste kondome.

Trudnoća

Studije sprovedene na životinjama pokazale su embriofetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nema podataka o primeni lorlatiniba kod trudnica. Lorlatinib može dovesti do oštećenja ploda kad se primenjuje kod trudnica.

Lorlatinib se ne preporučuje tokom trudnoće, kao i kod žena u reproduktivnim periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se lorlatinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Lorlatinib ne treba koristiti tokom dojenja. Dojenje treba prekinuti tokom lečenja lorlatinibom i 7 dana nakon poslednje doze.

Plodnost

Na osnovu pretkliničkih podataka o bezbednosti primene leka, plodnost muškaraca može biti kompromitovana tokom lečenja lorlatinibom (videti odeljak 5.3). Nije poznato da li lorlatinib utiče na plodnost kod žena. Muškarci pre lečenja treba da zatraže savet o efektivnom očuvanju plodnosti.

Lorlatinib ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Treba biti oprezan pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama budući da su kod pacijenata uočena dejstva na CNS (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su hiperholesterolemija (81,1%), hipertrigliceridemija (67,2%), edem (55,7%), periferna neuropatija (43,7%), povećanje telesne mase (30,9%), kognitivna dejstva (27,7%),

zamor (27,3%), artralgija (23,5%), dijareja (22,9%) i dejstva na raspoloženje (21,0%).

Ozbiljne neželjene reakcije su prijavljene kod 7,4% pacijenata koji su primali lorlatinib. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su kognitivna dejstva i pneumonitis.

Kod 20,0% pacijenata koji su primali lorlatinib došlo je do smanjenja doze usled neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze bile su edem i periferna neuropatija. Kod 3,2% pacijenata koji su primali lorlatinib došlo je do trajnog prekida terapije usled neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije bile su kognitivna dejstva, periferna neuropatija, pneumonitis i psihotični efekti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije do kojih je došlo kod 476 odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća lečenih lorlatinibom od 100 mg jednom dnevno u okviru studije A (N=327) i studije CROWN (N=149).

Neželjene reakcije navedene u tabeli 2 prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti, a definisane su na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj medicinskoj ozbiljnosti.

Tabela 2. Neželjene reakcije

Neželjene reakcije koje predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje grupisane su zajedno i prijavljene kao jedna neželjena reakcija u prethodnoj tabeli. Pojmovi koji su zaista prijavljeni u studijama i koji doprinose relevantnoj neželjenoj reakciji navedeni su u zagradama u nastavku.

a Hiperholesterolemija (uključujući povećanu vrednost holesterola u krvi, hiperholesterolemiju).

b Hipertrigliceridemija (uključujući povećanu vrednost triglicerida u krvi, hipertrigliceridemiju).

c Dejstva na raspoloženje (uključujući afektivni poremećaj, afektivnu nestabilnost, agresiju, agitaciju, ljutnju, anskioznost, bipolarni I poremećaj, depresivno raspoloženje, depresiju, depresivni simptom, euforično raspoloženje, razdražljivost, maniju, izmenjeno raspoloženje, nagle promene raspoloženja, napad panike, promenu ličnih osobina, stres).

d Psihotični efekti (uključujući slušnu halucinaciju, halucinaciju, vizuelnu halucinaciju).

e Kognitivna dejstva (uključujući događaje iz klase sistema organa „Poremećaji nervnog sistema“: amneziju, kognitivni poremećaj, demenciju, poremećaj pažnje, oštećenje memorije, oštećenje mentalnih funkcija, kao i događaje iz klase sistema organa „Psihijatrijski poremećaji“: poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti, stanje konfuzije, delirijum, dezorijentisanost, poremećaj čitanja). U okviru ovih dejstava, češće su prijavljivani pojmovi iz klase sistema organa „Poremećaji nervnog sistema“ nego pojmovi iz klase sistema organa „Psihijatrijski poremećaji“.

f Periferna neuropatija (uključujući osećaj pečenja, dizesteziju, mravinjanje, poremećaj hoda, hipoestezija, motornu disfunkciju, slabost mišića, neuralgiju, perifernu neuropatiju, neurotoksičnost, paresteziju, perifernu motornu neuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, paralizu peronealnog živca, senzorni poremećaj).

g Dejstva na govor (dizartrija, usporen govor, poremećaj govora).

h Poremećaj vida (uključujući diplopiju, fotofobiju, fotopsiju, zamagljen vid, smanjenje oštrine vida, oštećenje vida, zamućenja u vidnom polju).

i Pneumonitis (uključujući intersticijalnu bolest pluća, mrlju na plućima, pneumonitis).

j Osip (uključujući akneiformni dermatitis, makulopapularni osip, pruritus, osip).

k Mijalgija (uključujući mišićno-skeletni bol, mijalgiju).

l Edem (uključujući generalizovani edem, edem, periferni edem, periferni otok, otok).

m Zamor (uključujući asteniju, zamor).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hiperholesterolemija/hipertrigliceridemija

Neželjene reakcije povećanja vrednosti holesterola u serumu prijavljene su kod 81,1%, a povećanja vrednosti triglicerida kod 67,2% pacijenata. Među njima, blage ili umerene neželjene reakcije hiperholesterolemije javile su se kod 62,8% pacijenata, a blage ili umerene neželjene reakcije hipertrigliceridemije kod 47,9% pacijenata (videti odeljak 4.4). Medijana vremena do nastanka hiperholesterolemije i hipertrigliceridemije iznosila je 15 dana (raspon za hiperholesterolemiju: od 1 do 784 dana; raspon za hipertrigliceridemiju: od 1 do 796 dana). Medijana trajanja hiperholesterolemije iznosila je 451 dan, a hipertrigliceridemije 427 dana.

Dejstva na centralni nervni sistem

Neželjene reakcije povezane sa CNS-om primarno su predstavljale kognitivna dejstva (27,7%), dejstva na raspoloženje (21,0%), dejstva na govor (8,2%) i psihotični efekti (6,5%) i generalno su bile blage, prolazne i spontano reverzibilne nakon odlaganja doze i/ili smanjenja doze (videti odeljke 4.2 i 4.4). Najčešće kognitivno dejstvo bilo kog stepena bilo je oštećenje memorije (11,3%), a najčešće reakcije stepena 3 ili 4 bile su stanje konfuzije i kognitivni poremećaj (1,7% odnosno 0,8%). Najčešće dejstvo na raspoloženje bilo kog stepena bila je anksioznost (6,5%), a najčešće reakcije stepena 3 i 4 bile su razdražljivost i depresija (0,8% odnosno 0,4%). Najčešće dejstvo na govor bilo kog stepena bilo je dizartrija (4,0%), a reakcije stepena 3 ili 4 bile su dizartrija, usporen govor i poremećaj govora (svaka 0,2%). Najčešći psihotični efekat bilo kog stepena bila je halucinacija (3,7%), dok su najčešće neželjene reakcije stepena 3 ili 4 bile halucinacija, zvučna halucinacija i vizuelna halucinacija (svaka 0,3%). Medijana vremena, do nastanka kognitivnih promena iznosila je 109 dana, do uticaja na raspoloženje iznosila je 43 dana, do uticaja na govor iznosila je 49 dana i do psihotičnih efekata iznosila je 23 dana. Medijana trajanja kognitivnih dejstava iznosila je 223 dana, dejstava na raspoloženje iznosila je 143 dana, dejstava na govor iznosila je 147 dana i psihotičnih efekata iznosila je 74 dana.

Hipertenzija

Hipertenzija, kao neželjena reakcija, prijavljena je kod 13 % pacijenata uključenih u studiju A i CROWN (B7461006). Među njima su se blage ili umerene neželjene reakcije hipertenzije pojavile kod

6,9 % pacijenata (videti odeljak 4.4). Medijana vremena do pojave hipertenzije iznosila je 208 dana (opseg: 1 do 1028 dana). Medijana trajanja hipertenzije iznosila je 219 dana.

Hiperglikemija

Hiperglikemija, kao neželjena reakcija, prijavljena je kod 9,2 % pacijenata uključenih u studiju A i CROWN (B7461006). Među njima su se blage ili umerene neželjene reakcije hiperglikemije pojavile kod

6,1% pacijenata (videti odeljak 4.4). Medijana vremena do pojave hiperglikemije iznosila je 145 dana (opseg: 1 do 1058 dana). Medijana trajanja hiperglikemije iznosila je 113 dana.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Terapija predoziranja ovim lekom sastoji se od primene opštih suportivnih mera. Zbog dozno zavisnog dejstva na PR interval, preporučuje se praćenje EKG nalaza. Ne postoji antidot za lorlatinib.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori anaplastične limfomske kinaze (ALK)

ATC šifra: L01ED05 Mehanizam dejstva

Lorlatinib predstavlja selektivni ATP (adenozin trifosfat) kompetitivni inhibitor ALK i c-ros onkogen 1 (ROS1) tirozin kinaza.

U prekliničkim studijama, lorlatinib je inhibirao katalitičke aktivnosti nemutiranog ALK i klinički relevantnih mutiranih ALK kinaza u testovima zasnovanim na rekombinantnim enzimima i ćelijama. Lorlatinib je pokazao izrazito antitumorsko dejstvo kod miševa sa tumorskim ksenograftima koji izražavaju EML4 (engl. echinoderm microtubule-associated protein-like 4) fuzije sa varijantom ALK 1 (v1), uključujući ALK mutacije L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Poznato je da dve od ovih ALK mutacija, G1202R i I1171T, omogućavaju rezistentnost na alektinib, brigatinib, ceritinib i krizotinib. Lorlatinib je takođe pokazao sposobnost prodiranja kroz krvno-moždanu barijeru. Lorlatinib je pokazao dejstvo kod miševa sa ortotopnim implantatima tumora na mozgu EML4-ALK ili EML4-ALKL1196M.

Klinička efikasnost

Prethodno nelečen ALK pozitivan uznapredovali NSCLC (studija CROWN)

Efikasnost lorlatiniba pri lečenju pacijenata sa ALK pozitivnim NSCLC-om koji nisu prethodno primili sistemsku terapiju za metastatsku bolest ustanovljena je u otvorenoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj, multicentričnoj studiji B7461006 (studija CROWN). Bilo je potrebno da pacijenti imaju funkcionalni status 0–2 prema grupi Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) i ALK pozitivan NSCLC identifikovan testom VENTANA ALK (D5F3) CDx. Neurološki stabilni pacijenti sa lečenim ili nelečenim asimptomatskim metastazama na CNS-u, uključujući leptomeningealne metastaze, ispunjavali su uslove. Bilo je neophodno da pacijenti završe radioterapiju, uključujući stereotaksičko ozračivanje ili delimično ozračivanje mozga u okviru 2 nedelje pre randomizacije; ozračivanje celog mozga u okviru 4 nedelje pre randomizacije.

Pacijenti su randomizovani u grupu koja dobija lorlatinib u dozi od 100 mg oralnim putem jednom dnevno ili u grupu koja dobija krizotinib u dozi od 250 mg oralnim putem dva puta dnevno, u odnosu 1:1. Randomizacija je stratifikovana po etničkom poreklu (azijsko u odnosu na neazijsko) i prisustvu ili odsustvu metastaza na CNS-u na početku ispitivanja. Lečenje u obe grupe bilo je nastavljeno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Glavni parametar praćenja ishoda efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije (engl. progression-free survival – PFS) utvrđeno slepim nezavisnim centralnim pregledom (engl. Blinded Independent Central Review – BICR) u skladu sa pravilima Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) verzije 1.1 (v1.1). Dodatni parametri praćenja efikasnosti bili su ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS), PFS prema proceni istraživača, PFS2 i povezani podaci koji se odnose na procenu tumora prema BICR-u, uključujući stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate – ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response – DOR) i vreme do intrakranijalne progresije (engl. time to intracranial progression – IC-TTP). Kod pacijenata sa metastazama na CNS-u na početku ispitivanja, dodatni parametri praćenja ishoda bili su stopa intrakranijalnog objektivnog odgovora (engl. intracranial objective response rate – IC-ORR) i intrakranijalno trajanje odgovora (engl. intracranial duration of response – IC-DOR), sve prema BICR-u.

Ukupno 296 pacijenata randomizovano je u grupu za lorlatinib (n=149) ili krizotinib (n=147). Demografske karakteristike ukupne populacije studije bile su: medijana starosti 59 godina (raspon: od 26 do 90 godina), starost ≥ 65 godina (35%), 59% žena, 49% pripadnika bele rase, 44% Azijata i 0,3% pripadnika crne rase. Većina pacijenata imala je adenokarcinom (95%) i nikad nisu bili pušači (59%). Metastaze na centralnom nervnom sistemu koje su utvrdili BICR neuroradiolozi bile su prisutne kod 26% (n=78) pacijenata: među njima, 30 pacijenata imalo je merljive lezije CNS-a.

Rezultati studije CROWN su objedinjeni su u tabeli 3. Kod tačke preseka podataka, podaci za OS i PFS2 nisu bili završeni.

Tabela 3. Rezultati o ukupnoj efikasnosti u studiji CROWN

Skraćenice: BICR = slepi nezavisni centralni pregled (engl. Blinded Independent Central Review – BICR); CI = interval pouzdanosti (engl. confdence interval – CI); CNS = centralni nervni sistem; INV = procena istraživača; N/n

= broj pacijenata; NP = nije procenjivo.

* p-vrednost zasnovana na 1-stranom stratifikovanom log rank testu.

a Na osnovu Brookmeyer-ove i Crowley-ove metode.

b Hazard ratio na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika; prema proporcionalnim rizicima, hazard ratio

< 1 ukazuje na smanjenje stope rizika u korist lorlatiniba.

c Primenom egzaktnog metoda na osnovu binomne raspodele.

Slika 1. Kaplan-Meier-ov grafikon preživljavanja bez progresije prema slepom nezavisnom centralnom pregledu u studiji CROWN

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N/No. = broj pacijenata.

Korist od lečenja lorlatinibom bila je uporediva u svim podgrupama karakteristika vezanih za pacijente i bolest na početku ispitivanja, uključujući pacijente sa metastazama na CNS-u na početku ispitivanja (n=38, HR=0,2, 95% CI: 0,10–0,43) i pacijente bez metastaza na CNS-u na početku ispitivanja (n=111, OR=0,32, 95% CI: 0,20–0,49).

ALK pozitivan uznapredovali NSCLC ranije lečen inhibitorom ALK kinaze

Primena lorlatiniba u lečenju ALK pozitivnog, uznapredovalog nemikrocelularnog kancera pluća nakon lečenja najmanje jednim inhibitorom ALK tirozin kinaze druge generacije ispitivana je u studiji A, multicentričnoj studiji faze 1/2 sa jednom grupom pacijenata. Ukupno 139 pacijenata sa ALK pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća nakon lečenja najmanje jednim inhibitorom ALK tirozin kinaze druge generacije uključeno je u deo studije faze 2. Pacijenti su kontinuirano primali lorlatinib oralnim putem u preporučenoj dozi od 100 mg jednom dnevno.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u delu studije faze 2 bio je ORR, uključujući intrakranijalni (engl. intracranial – IC) ORR, prema nezavisnom centralnom pregledu (engl. Independent Central Review – ICR) u skladu sa modifikovanim RECIST-om v. 1.1. Sekundarni parametri praćenja uključivali su DOR, IC-DOR, vreme do tumorskog odgovora (engl. time-to-tumour response – TTR) i PFS.

Demografski podaci 139 pacijenata sa ALK pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća nakon lečenja najmanje jednim inhibitorom ALK tirozin kinaze druge generacije, pokazuju da je među njima bilo 56% žena, 48% pripadnika bele rase, 38% osoba azijskog porekla, a medijana starosti je bila 53 godine (raspon: 29–83 godine) dok je 16% pacijenata imalo ≥ 65 godina. Kod 96% pacijenata, funkcionalni status prema ECOG-u na početku studije iznosio je 0 ili 1. Na početku studije metastaze na mozgu bile su prisutne kod 67% pacijenata. Od 139 pacijenata, 20% je prethodno primilo 1 inhibitor ALK tirozin kinaze, isključujući krizotinib, 47% je prethodno primilo 2 inhibitora ALK tirozin kinaze, a 33% je prethodno primilo 3 ili više inhibitora ALK tirozin kinaze.

Glavni rezultati efikasnosti za studiju A navedeni su u tabelama 4 i 5.

Tabela 4. Ukupni rezultati efikasnosti u studiji A prema prethodnoj terapiji

Skraćenice: ALK = anaplastična limfomska kinaza; CI = interval pouzdanosti; ICR = nezavisni centralni pregled; N/n = broj pacijenata; ND = nije dostignuto; TKI = inhibitor tirozin kinaze.

a Alektinib, brigatinib ili ceritinib.

b Prema ICR-u.

Tabela 5. Intrakranijalni* rezultati efikasnosti u studiji A prema prethodnoj terapiji

Skraćenice: ALK = anaplastična limfomska kinaza; CI = interval pouzdanosti; ICR = nezavisni centralni pregled; N/n = broj pacijenata; ND = nije dostignuto; TKI = inhibitor tirozin kinaze.

* Kod pacijenata sa najmanje jednom merljivom metastazom na mozgu na početku studije.

a Alektinib, brigatinib ili ceritinib.

b Prema ICR-u.

U populaciji ukupne efikasnosti od 139 pacijenata, 56 pacijenata je imalo potvrđen objektivni odgovor prema ICR-u sa medijanom TTR-a od 1,4 meseca (raspon: od 1,2 do 16,6 meseci). OOR za osobe azijskog porekla iznosio je 49,1% (95% CI: 35,1; 63,2) i 31,5% za osobe koje nisu azijskog porekla (95% CI: 21,1; 43,4). Kod 31 pacijenta sa potvrđenim IC objektivnim tumorskim odgovorom i najmanje jednom merljivom metastazom na mozgu na početku studije prema ICR-u, medijana IC-TTR-a iznosila je 1,4 meseca (raspon: od 1,2 do 16,2 meseca). IC-ORR iznosio je 54,5% za osobe azijskog porekla (95% CI: 32,2; 75,6) i 46,4% za

osobe koje nisu azijskog porekla (95% CI: 27,5; 66,1).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Lorviqua u svim podgupama pedijatrijske populacije kod karcinoma pluća (mikrocelularnog i nemikrocelularnog karcinoma) (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek“.

To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku.

Evropska agencija za lekove će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije lorlatiniba u plazmi dostignute su brzo, sa medijanom Tmax od 1,2 sata nakon primene pojedinačne doze od 100 mg i 2,0 sata nakon više doza od 100 mg jednom dnevno.

Nakon oralne primene tableta lorlatiniba, srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 80,8% (90% CI: 75,7, 86,2) u poređenju sa intravenskom primenom.

Primena lorlatiniba sa visokokalorijskim obrokom koji ima visok sadržaj masti izazvala je 5% veću izloženost u odnosu na primenu natašte. Lorlatinib može da se primenjuje uz obrok ili nezavisno od njega.

Uz dozu od 100 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost (% koeficijent varijacije [CV]) maksimalne koncentracije u plazmi iznosila je 577 (42) nanogram/mL, a PIK24 je iznosio 5650 (39) nanogram·h/mL kod pacijenata sa kancerom. Geometrijska srednja vrednost (% CV) klirensa nakon oralne primene iznosila je 17,7 (39) L/h.

Distribucija

In vitro vezivanje lorlatiniba za proteine humane plazme iznosi 66% sa umerenim vezivanjem za albumin ili za α1-kiseli glikoprotein.

Biotransformacija

Kod ljudi, lorlatinib podleže oksidaciji i glukuronidaciji kao primarnim metaboličkim putevima. In vitro podaci ukazuju na to da se lorlatinib primarno metaboliše putem CYP3A4 i UGT1A4, uz manje učestvovanje CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

U plazmi je uočeno da je metabolit lorlatiniba nastao uz učešće benzoeve kiseline, koji se dobija oksidativnim cepanjem amidnih i aromatičnih etarskih veza lorlatiniba, glavni metabolit odgovoran za 21% cirkulišuće radioaktivnosti. Metabolit oksidativnog cepanja farmakološki je neaktivan.

Eliminacija

Nakon pojedinačne doze od 100 mg, poluvreme eliminacije lorlatiniba u plazmi iznosilo je 23,6 sati. Procenjeno efektivno poluvreme eliminacije lorlatiniba u plazmi u stanju ravnoteže nakon završetka autoindukcije iznosio je 14,83 sata. Nakon oralne primene radioaktivno obeležene doze lorlatiniba od 100 mg, srednja vrednost radioaktivnosti pronađene u urinu iznosila je 47,7%, a u stolici 40,9%, tako da je srednja vrednost ukupno pronađene radioaktivnosti iznosila 88,6%.

Nepromenjeni lorlatinib bio je glavna komponenta u humanoj plazmi i činio je 44% ukupne radioaktivnosti, a u stolici je činio 9,1% ukupne radioaktivnosti. U urinu je detektovano manje od 1% nepromenjenog lorlatiniba.

Dodatno, lorlatinib je induktor putem humanog receptora za pregnan X (engl. pregnane-X-receptor, PXR) i humanog konstitutivnog receptora za androstan (engl. constitutive androstane receptor, CAR).

Linearnost/nelinearnost

Pri primeni pojedinačne doze u rasponu doza od 10 do 200 mg, sistemska izloženost (vrednosti PIKinf i Cmax) lorlatinibu povećavala se u zavisnosti od doze. Nema dovoljno podataka o primeni doze u rasponu od 10 do 200 mg, ali nije uočeno odstupanje od linearnosti za vrednosti PIKinf i Cmax nakon pojedinačne doze.

Nakon višestruke primene doze jednom dnevno, vrednost Cmax lorlatiniba se povećavala srazmerno primenjenoj dozi, dok se vrednost PIKtau povećavala neznatno manje nego srazmerno, kod primene doze u rasponu od 10 do 200 mg jednom dnevno.

Pored toga, izloženosti lorlatinibu u plazmi u stanju ravnoteže manje su od onih koje se očekuju kod farmakokinetike pojedinačne doze, što ukazuje na neto efekat autoindukcije koji zavisi od vremena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se lorlatinib metaboliše u jetri, oštećenje funkcije jetre će verovatno povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. Sprovedene kliničke studije nisu uključivale pacijente kod kojih je AST ili ALT

• 2,5 × ULN, ukoliko je kao posledica postojećeg maligniteta > 5,0 × ULN ili ako je ukupni bilirubin
• 1,5 × ULN. Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost lorlatinibu nije klinički značajno promenila kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (n = 50). Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nisu dostupne informacije za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Manje od 1% primenjene doze detektuje se u urinu kao nepromenjeni lorlatinib. Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost lorlatinibu u plazmi u stanju ravnoteže i Cmax vrednosti blago povećavaju uz pogoršanje funkcije bubrega u odnosu na funkciju bubrega sa početka ispitivanja. Na osnovu studija o oštećenju funkcije bubrega ne preporučuje se prilagođavanje početne doze za pacijente sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega [eGFR zasnovan na Modification of Diet in Renal Disease Study equation (MDRD) izvedeni eGFR (u mL/min/1.73 m2) x izmerena površina tela/1,73≥ 30 mL/min). U ovoj studiji vrednost PIK lorlatiniba se povećala za 41% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (apsolutni eGFR< 30 mL/min) u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega (apsolutni eGFR≥ 90 mL/min). Smanjena doza lorlatiniba se preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, npr. kao početnu dozu uzeti 75 mg oralno, jednom dnevno (videti odeljak 4.2). Nisu dostupne informacije za pacijente na dijalizi.

Starost, pol, rasa, telesna masa i fenotip

Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća i kod zdravih dobrovoljaca pokazuju da starost, pol, rasa, telesna masa i fenotipovi za CYP3A5 i CYP2C19 nemaju klinički značajan uticaj.

Elektrofiziologija srca

U studiji A, 2 pacijenta (0,7%) imala su apsolutne vrednosti za Fredericia korigovani QTc (QTcF) > 500 ms, dok je 5 pacijenata (1,8%) imalo promenu vrednosti QTcF od početne vrednosti > 60 ms.

Pored toga, dejstvo pojedinačne oralne doze lorlatiniba (50 mg, 75 mg i 100 mg), uz primenu 200 mg itrakonazola jednom dnevno i bez primene 200 mg itrakonazola jednom dnevno, procenjeno je u dvosmernoj unakrsnoj studiji sprovedenoj kod 16 zdravih dobrovoljaca. U ovoj studiji nisu uočena povećanja srednje vrednosti QTc pri srednjim vrednostima zabeleženih koncentracija lorlatiniba.

Kod 295 pacijenata koji su primali lorlatinib u preporučenoj dozi od 100 mg jednom dnevno i uradili EKG nalaz tokom studije A, lorlatinib je ispitivan u populaciji pacijenata koja je isključivala osobe koje su imale QTc interval > 470 ms. U populaciji studije, maksimalna srednja vrednost promene od početne vrednosti za PR interval iznosila je 16,4 ms (dvostrani 90% gornji CI je 19,4 ms) (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8). Među njima, 7 pacijenata je imalo početnu vrednost PR > 200 ms. Od 284 pacijenta sa PR intervalom < 200 ms, 14% je imalo produženje PR intervala ≥ 200 ms nakon uvođenja lorlatiniba. Produženje PR intervala pokazalo je zavisnost od koncentracije. Atrioventrikularni blok je zabeležen kod 1,0% pacijenata.

Kod pacijenata kod kojih se razvije produženje PR intervala može biti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Toksičnost ponovljene doze

Glavne uočene toksičnosti bile su zapaljenja različitih tkiva (kože i grlića materice kod pacova i pluća, dušnika, kože, limfnih čvorova i/ili usne duplje, uključujući mandibularnu kost, kod pasa; povezane sa povećanim koncentracijama belih krvnih zrnaca, fibrinogena i/ili globulina i sniženim vrednostima albumina) i promene u pankreasu (sa povećanim vrednostima amilaze i lipaze), hepatobilijarnom sistemu (sa povećanim vrednostima jetrenih enzima), muškom reproduktivnom sistemu, kardiovaskularnom sistemu, bubrezima i gastrointestinalnom traktu, perifernim nervima i centralnom nervnom sistemu (potencijal za oštećenje kognitivnih funkcija) pri dozi koja odgovara kliničkoj izloženosti ljudi pri preporučenom doziranju. Promene u krvnom pritisku i srčanoj frekvenciji, kao i QRS kompleksu i PR intervalu bile su takođe uočene kod životinja nakon akutnog doziranja (pri izloženosti približno 2,6 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg nakon pojedinačne doze na osnovu vrednosti Cmax). Svi nalazi ciljnih organa sa izuzetkom hiperplazije hepatičnog žučnog puta bili su delimično do potpuno reverzibilni.

Genotoksičnost

Lorlatinib nema mutagena svojstva, ali ima aneugena svojstva in vitro i in vivo sa nivoom pri kom nije uočeno dejstvo za aneugenost koja je približno 16,5 puta veća od kliničke izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg na osnovu PIK vrednosti.

Karcinogenost

Nisu sprovedene studije o karcinogenosti lorlatiniba. Reproduktivna toksičnost

Kod pacova i pasa uočene su degeneracija semenih kanalića i/ili atrofija u testisima i epididimne promene (zapaljenje i/ili vakuolizacija). Kod pasa uočena je minimalna do blaga žlezdana atrofija prostate pri dozi koja odgovara kliničkoj izloženosti ljudi pri preporučenom doziranju. Dejstva na muške reproduktivne organe bila su delimično do potpuno reverzibilna.

U studijama embriofetalne toksičnosti sprovedenim na pacovima i zečevima, uočene su povećana smrtnost embriona, smanjena telesna masa fetusa i malformacije. Morfološke abnormalnosti fetusa uključivale su zaokrenute udove, polidaktiliju, gastrošizu, malformaciju bubrega, kupolastu glavu, visoko nepce i dilataciju ventrikula mozga. Izloženost pri najmanjim dozama koja je dovela do embriofetalnih dejstava kod životinja odgovarala je kliničkoj izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg na osnovu PIK vrednosti.

Lorviqua, 25 mg, film tablete

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Kalcijum-hidrogenfosfat Natrijum-skrobglikolat (tip A) Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry® II 33G200010 Tan, sastava: Hipromeloza

Laktoza, monohidrat Makrogol

Triacetin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Lorviqua, 100 mg, film tablete

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Kalcijum-hidrogenfosfat Natrijum-skrobglikolat (tip A) Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry® II 33G200003 Lavender, sastava:

Hipromeloza Laktoza, monohidrat Makrogol

Triacetin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

Tri (3) godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Lorviqua, 25 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lorviqua, 100 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Lorviqua

Lek Lorviqua sadrži aktivnu supstancu lorlatinib, i koristi za lečenje odraslih osoba sa uznapredovalim stadijumima jedne vrste raka pluća koji se zove „nesitnoćelijski rak (nemikrocelularni kancer) pluća“ (engl. non small cell lung cancer - NSCLC). Lek Lorviqua pripada grupi lekova koji inhibiraju enzim koji se zove anaplastična limfomska kinaza (engl. anaplastic lymphoma kinase - ALK). Lek Lorviqua se daje samo pacijentima koji imaju izmenu na genu za ALK. Vidite odeljak Kako lek Lorviqua deluje u nastavku.

Čemu je lek Lorviqua namenjen

Lek Lorviqua se koristi za lečenje odraslih osoba sa vrstom kancera pluća koji se zove „nesitnoćelijski kancer pluća“ (engl. non small cell lung cancer - NSCLC). Ova lek se koristi za lečenje Vašeg kancera pluća, ako je:

• ALK pozitivan – ovo znači da Vaše kancerske ćelije imaju grešku u genu koji stvara enzim koji se zove ALK (anaplastična limfomska kinaza), vidite odeljak Kako lek Lorviqua deluje u nastavku; i
• uznapredovao.

Lek Lorviqua može da Vam bude propisan:

• ako prethodno niste bili lečeni ALK inhibitorom, ili
• ako ste ranije lečeni lekovima koji se zovu alektinib ili ceritinib, a koji su ALK inhibitori, ili
• ako ste ranije lečeni lekom krizotinib, nakon čega je usledila primena drugog ALK inhibitora.

Kako lek Lorviqua deluje

Lek Lorviqua inhibira tip enzima koji se zove tirozin kinaza i aktivira smrt ćelija kancera kod pacijenata sa izmenama na genima za ALK. Lek Lorviqua se daje samo pacijentima čije je oboljenje posledica izmene na genu za ALK tirozin kinazu.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Lorviqua deluje ili zašto Vam je ovaj lek propisan, obratite se Vašem lekaru.

• ukoliko ste alergični na lorlatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko uzimate bilo koji od ovih lekova:
• rifampicin (koristi se za lečenje tuberkuloze);
• karbamazepin, fenitoin (koriste se za lečenje epilepsije);
• enzalutamid (koristi se za lečenje kancera prostate);
• mitotan (koristi se za lečenje kancera nadbubrežnih žlezda);
• lekove koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum, biljni preparat).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Lorviqua:

• ukoliko imate velike vrednosti holesterola ili triglicerida u krvi;
• ukoliko u krvi imate velike vrednosti enzima koji se zovu amilaza ili lipaza ili oboljenje kao što je pankreatitis, koje može da poveća vrednosti ovih enzima;
• ukoliko imate probleme sa Vašim srcem, uključujući srčanu insuficijenciju (slabost), usporene otkucaje srca ili ako rezultati elektrokardiograma (EKG) pokazuju da imate neurednu električnu aktivnost srca koja se zove produženi PR interval ili AV blok;
• ukoliko kašljete, imate bol u grudima, nedostatak vazduha ili pogoršanje respiratornih simptoma ili ako ste ikada imali oboljenje pluća koje se zove pneumonitis;
• ako imate visok krvni pritisak;
• ako imate veliku koncentraciju šećera u krvi.

Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre uzimanja leka Lorviqua.

Odmah obavestite Vašeg lekara ako se kod Vas pojave:

• srčani problemi. Odmah obavestite Vašeg lekara o promenama u Vašim otkucajima srca (ubrzano ili usporeno), ošamućenosti, nesvestici, vrtoglavici ili nedostatku vazduha. Ovi simptomi mogu da budu znaci srčanih problema. Vaš lekar može da proveri da li kod Vas postoje problemi sa srcem tokom lečenja lekom Lorviqua. U slučaju odstupanja u rezultatima, Vaš lekar može da odluči da smanji dozu leka Lorviqua ili da prekine terapiju;
• problemi sa govorom, teškoće pri govoru, uključujući otežan ili usporen govor. Vaš lekar može da izvrši dodatna ispitivanja i da odluči da smanji Vašu dozu leka Lorviqua ili da prekine terapiju;
• promene u mentalnom stanju, problemi sa raspoloženjem ili pamćenjem, kao što su promene u raspoloženju (uključujući depresiju, euforiju i nagle promene raspoloženja), razdražljivost, agresija, uzbuđenost, anksioznost ili promena osobina ličnosti i epizode zbunjenosti ili gubitak kontakta sa stvarnošću, na primer ako verujete u nešto što nije stvarno, vidite ili čujete stvari koje ne postoje. Vaš lekar može da izvrši dodatna ispitivanja i može da odluči da smanji Vašu dozu leka Lorviqua ili da prekine terapiju;
• bol u leđima ili abdomenu (stomaku), žuta prebojenost kože i očiju (žutica), mučnina ili povraćanje. Ovi simptomi mogu da budu znaci pankreatitisa. Vaš lekar može da izvrši dodatna ispitivanja i može da odluči da smanji dozu leka Lorviqua;
• kašalj, bol u grudima ili pogoršanje postojećih respiratornih simptoma. Vaš lekar može da izvrši dodatna ispitivanja i leči Vas drugim lekovima kao što su antibiotici i steroidi. Vaš lekar može da odluči da smanji dozu leka Lorviqua ili da prekine terapiju;
• glavobolje, vrtoglavice, zamagljen vid, bol u grudnom košu ili nedostatak vazduha. Ovi simptomi mogu biti znaci visokog krvnog pritiska. Vaš lekar može dalje ispitivati Vaše stanje i lečiti Vas lekovima za regulaciju krvnog pritiska. Vaš lekar će možda odlučiti da smanji Vašu dozu leka Lorviqua ili prekinuti Vaše lečenje;
• osećaj velike žeđi, veća potreba za mokrenjem nego što je to uobičajeno, osećaj velike gladi, osećaj mučnine u stomaku, slabost ili umor, ili konfuzija. Ovi simptomi mogu biti znaci velike koncentracije šećera u krvi. Vaš lekar može dalje ispitivati Vaše stanje i lečiti Vas lekovima za regulaciju šećera u krvi. Vaš lekar može odlučiti da smanji Vašu dozu leka Lorviqua ili prekinuti Vaše lečenje.

Vaš lekar može da izvrši dodatne analize i može da odluči da smanji dozu leka Lorviqua ili da prekine terapiju ukoliko:

• se kod Vas pojave problemi sa jetrom. Odmah obavestite Vašeg lekara ako se osećate umornije nego inače, ako Vam koža i beonjače postanu žute, ako Vam mokraća postane tamna ili braon (boje čaja), ako imate mučninu, povraćanje ili Vam je smanjen apetit, ako imate bol sa desne strane želuca, ako imate svrab ili Vam lakše nastaju modrice nego inače. Vaš lekar može da izvrši analize krvi da bi proverio funkciju jetre.
• imate problema sa bubrezima.

Za dodatne informacije pogledajte Moguća neželjena dejstva u odeljku 4.

Deca i adolescenti

Ovaj lek je indikovan za upotrebu samo kod odraslih i ne daje se deci i adolescentima.

Analize i provere

Radićete analize krvi pre početka terapije i tokom terapije. Ove analize služe radi provere vrednosti holesterola, triglicerida i enzima amilaza ili lipaza u Vašoj krvi pre početka terapije lekom Lorviqua i redovno tokom terapije.

Drugi lekovi i lek Lorviqua

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući biljne lekove i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. To je zbog toga što lek Lorviqua može da utiče na način delovanja nekih lekova. Pored toga, neki lekovi mogu da utiču na to kako lek Lorviqua deluje.

Ne smete da uzimate lek Lorviqua sa određenim lekovima. Oni su navedeni pod naslovom Lek Lorviqua ne smete uzimati na početku odeljka 2.

Posebno razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• boceprevir – lek koji se koristi za lečenje hepatitisa C;
• buproprion – lek koji se koristi za lečenje depresije ili kao pomoć ljudima da prestanu da puše;
• dihidroergotamin, ergotamin – lekovi koji se koriste za lečenje migrenoznih glavobolja;
• efavirenz, kobicistat, ritonavir, paritaprevir u kombinaciji sa ritonavirom i ombitasvirom i/ili dasabuvir i ritonavir u kombinaciji sa elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom ili tipranavirom – lekovi koji se koriste za lečenje AIDS-a/HIV-a;
• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol – lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija. Takođe troleandomicin, lek koji se koristi za lečenje određenih vrsta bakterijskih infekcija;
• hinidin – lek koji se koristi za lečenje nepravilnih otkucaja srca i drugih srčanih problema;
• pimozid – lek koji se koristi za lečenje mentalnih zdravstvenih problema;
• alfentanil i fentanil – lekovi koji se koriste za lečenje jakog bola;
• ciklosporin, sirolimus i takrolimus – lekovi koji se koriste kod transplantacije organa kako bi se sprečilo njihovo odbacivanje.

Uzimanje leka Lorviqua sa hranom i pićima

Ne smete da pijete sok od grejpfruta i ne smete da jedete grejpfrut dok ste na terapiji lekom Lorviqua jer mogu da promene količinu leka Lorviqua u telu.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Kontracepcija – informacije za žene

Ne treba da zatrudnite dok uzimate ovaj lek. Ako ste u reproduktivnom periodu, morate da koristite visoko efektivnu kontracepciju (na primer, kontracepciju sa dvostrukom barijerom, kao što su kondom i dijafragma) tokom terapije i najmanje 5 sedmica po završetku terapije. Lorlatinib može da smanji efektivnost hormonskih kontraceptivnih metoda (na primer, kontraceptivnih pilula). Zbog toga se hormonski kontraceptivi ne mogu smatrati visoko efektivnim. Ako je hormonska kontracepcija neizbežna, mora se koristiti u kombinaciji sa kondomom. Razgovarajte sa Vašim lekarom o odgovarajućim metodama kontracepcije za Vas i Vašeg partnera.

• Kontracepcija – informacije za muškarce

Vaša partnerka ne treba da zatrudni tokom Vaše terapije lekom Lorviqua jer ovaj lek može da naškodi bebi. Ako postoji bilo kakva mogućnost da Vaša partnerka zatrudni, dok uzimate ovaj lek, morate koristiti kondom tokom terapije i najmanje 14 sedmica po završetku terapije. Razgovarajte sa Vašim lekarom o odgovarajućim metodama kontracepcije za Vas i Vašu partnerku.

• Trudnoća
• Ne uzimajte lek Lorviqua ako ste trudni, zbog toga što lek može da naškodi Vašoj bebi.
• Ako se Vaš partner leči lekom Lorviqua, mora da koristi kondom tokom terapije i najmanje 14 sedmica nakon završetka terapije.
• Ako ostanete u drugom stanju dok uzimate lek ili u periodu od 5 sedmica nakon uzimanja poslednje doze, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.
• Dojenje

Nemojte dojiti dete dok uzimate ovaj lek i 7 dana nakon poslednje doze, zbog toga što nije poznato da li lek Lorviqua može da pređe u majčino mleko i tako naškodi Vašoj bebi.

• Plodnost

Lek Lorviqua može da utiče na plodnost muškaraca. Razgovarajte sa lekarom o očuvanju plodnosti pre uzimanja leka Lorviqua.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Treba da budete posebno oprezni pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama kad uzimate lek Lorviqua jer on utiče na vaše mentalno stanje.

Lek Lorviqua sadrži laktozu

Ako Vam je Vaš lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Lorviqua sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti od 25 mg ili 100 mg, odnosno, suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

• Uobičajena doza je jedna tableta od 100 mg koja se oralno uzima jednom dnevno.
• Uzimajte dozu svakog dana u otprilike isto vreme.
• Tablete možete da uzimate sa hranom ili između obroka uvek izbegavajući grejpfrut i sok od grejpfruta.
• Progutajte cele tablete, nemojte ih mrviti, žvakati niti rastvarati.
• Ponekad lekar može da smanji Vašu dozu, na kratko prekine terapiju ili u potpunosti prekine terapiju ako se ne osećate dobro.

Ako povratite nakon uzimanja leka Lorviqua

Ako povratite nakon uzimanja doze leka Lorviqua, ne uzimajte dodatnu dozu, samo uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako ste uzeli više leka Lorviqua nego što treba

Ako slučajno uzmete previše tableta, odmah to recite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Možda će Vam biti potrebna lekarska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lorviqua

Šta treba da uradite ako zaboravite da uzmete tabletu zavisi od toga koliko vremena je ostalo do sledeće doze.

• Ako sledeću dozu treba da uzmete za 4 sata ili više, uzmite propuštenu tabletu čim se setite. Zatim uzmite sledeću tabletu u uobičajeno vreme.
• Ako sledeću dozu treba da uzmete za manje od 4 sata, ne uzimajte propuštenu tabletu. Zatim uzmite sledeću tabletu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Lorviqua

Važno je da uzimate lek Lorviqua svakog dana sve dok to Vaš lekar zahteva od Vas. Ako ne možete da uzmete lek na način na koji Vam je to Vaš lekar propisao ili ako osećate da Vam lek više nije potreban, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna.

Odmah obavestite lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava (pogledajte takođe odeljak 2 Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Lorviqua). Vaš lekar može da smanji Vašu dozu, na kratko prekine terapiju ili u potpunosti prekine terapiju ukoliko se pojave:

• kašalj, nedostatak vazduha, bol u grudima ili pogoršanje problema sa disanjem;
• usporen puls (50 otkucaja u minuti ili manje), osećaj umora, vrtoglavice ili nesvestice ili gubitak svesti;
• bol u abdomenu (stomaku), bol u leđima, mučnina, povraćanje, svrab ili žuta prebojenost kože i očiju;
• promene u mentalnom stanju; kognitivne promene, uključujući zbunjenost, gubitak memorije, smanjenu mogućnost koncentrisanja; promene u raspoloženju, uključujući razdražljivost i nagle promene raspoloženja; promene u govoru, uključujući teškoće u govoru, kao što su otežan ili usporen govor; ili gubitak kontakta sa stvarnošću, na primer ako verujete u nešto što nije stvarno, vidite ili čujete stvari koje ne postoje;

Ostala neželjena dejstva leka Lorviqua mogu da obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećana vrednost holesterola i triglicerida (masnoće u krvi koje se otkrivaju tokom analiza krvi)
• oticanje ekstremiteta ili kože;
• problemi sa očima, kao što su poteškoće gledanja na jedno ili oba oka, duple slike ili uočavanje bleska svetlosti;
• problemi sa nervima u Vašim rukama ili nogama, kao što su bol, utrnulost, neuobičajene senzacije kao što su peckanje ili trnci i žmarci, otežan hod ili poteškoće sa uobičajenim svakodnevnim aktivnostima poput pisanja;
• povećana vrednost enzima koji se zovu lipaza i/ili amilaza u krvi, što se otkriva tokom analiza krvi;
• mali broj crvenih krvnih zrnaca, stanje poznato pod nazivom anemija i otkriva se tokom analiza krvi;
• proliv;
• konstipacija (otežano pražnjenje creva);
• bol u zglobovima;
• povećanje telesne mase;
• glavobolja;
• osip;
• bol u mišićima;
• povećanje krvnog pritiska.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećanje koncentracije šećera u krvi Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lorviqua posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je pakovanje oštećeno ili ima vidljive znake neispravnosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lorviqua, 25 mg, film tablete

• Aktivna supstanca je lorlatinib.

Jedna film tableta sadrži 25 mg lorlatiniba.

• Pomoćne supstance

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Obloga film tablete: Opadry® II 33G200010 Tan, sastava: hipromeloza; laktoza, monohidrat; makrogol; triacetin; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crni (E172) i gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Lorviqua, 100 mg, film tablete

• Aktivna supstanca je lorlatinib.

Jedna film tableta sadrži 100 mg lorlatiniba.

• Pomoćne supstance

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Obloga film tablete: Opadry® II 33G200003 Lavender, sastava: hipromeloza; laktoza, monohidrat; makrogol; triacetin; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crni (E172) i gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Za informacije da lek Lorviqua sadrži laktozu i natrijum pogledajte u odeljku 2.

Kako izgleda lek Lorviqua i sadržaj pakovanja

Lorviqua, 25 mg, film tablete

Okrugla film tableta svetloružičaste boje, prečnika 8 mm, sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i

„25“ i „LLN“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lorviqua, 100 mg, film tablete

Ovalna film tableta tamnoružičaste boje dimenzija 8,5×17 mm, sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani, i „LLN 100“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.,

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH,

Mooswaldallee 1, Freiburg Im Breisgau, Nemačka Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Novembar, 2023.

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek“, na period od 12 meseci. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku.

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Lorviqua, 25 mg, film tablete: 515-01-00701-23-001 od 07.11.2023.

Lorviqua 100 mg, film tablete: 515-01-00702-23-001 od 07.11.2023.