Lorviqua® 100mg film tableta

Lek Lorviqua kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća (engl. non-small cell lung cancer –NSCLC) koji ranije nisu lečeni inhibitoromALK-a.

Lek Lorviqua kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa ALK pozitivnim, uznapredovalim NSCLC-omčija je bolest napredovala nakonprimene:

alektiniba ili ceritiniba kao prve terapije inhibitorom ALK tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor –TKI) ili

1 od 23

krizotiniba i najmanje još jednog inhibitora ALK tirozin kinaze.

Terapiju lorlatinibom treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni lekova u terapiji kancera.

Za izbor pacijenata za lečenje lorlatinibom neophodno je otkrivanje ALK pozitivnog NSCLC-a, jer su oni jedini pacijenti za koje je dokazana korist od primene terapije. Procenu ALK pozitivnog NSCLC-a treba da utvrde laboratorije sa dokazanom stručnošću za specifičnu tehnologiju koja se koristi. Nepravilno obavljanje testa može dovestidonepouzdanihrezultata.

Doziranje

Preporučena doza je 100 mg lorlatiniba oralnim putem, jednom dnevno.

Trajanje lečenja

Lečenje lorlatinibom treba nastaviti do progresije bolesti ilineprihvatljive toksičnosti.

Odložene ili propuštene doze

Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Lorviqua, treba da je uzme čim se seti, osim ako je do sledeće doze preostalo manje od 4 sata. U tom slučaju, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne treba da uzmu 2 doze odjednom kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Prilagođavanja doze

U zavisnosti od bezbednosti i tolerancije na individualnom nivou, može biti potreban privremeni prekid terapije ili smanjenje doze. Nivoi smanjenja doze lorlatiniba datisu u nastavku:

Prvi nivo smanjenja doze: 75 mg oralnim putem, jednom dnevno Drugi nivo smanjenja doze: 50 mg oralnim putem, jednom dnevno

Potrebno je trajno prekinuti primenu leka ukoliko pacijent ne podnosi dozu lorlatiniba od 50 mg, primenjenu oralnim putem, jednom dnevno.

Preporuke za prilagođavanje doze u slučajevima toksičnosti i kod pacijenata kod kojih se razvije atrioventrikularni(AV) blok navedene su u tabeli1.

Tabela1.Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija Neželjena reakcijaa Doziranje lorlatiniba Hiperholesterolemija ili hipertrigliceridemija

Blaga hiperholesterolemija

(vrednost holesterola između gornje granice normalnih vrednosti(engl. upper limit of normal - ULN)) i 300 mg/dL ili između ULN i 7,75 mmol/L)

ILI

Umerena hiperholesterolemija (vrednosti holesterola između 301 i 400 mg/dL ili između 7,76 i

10,34 mmol/L)

ILI

Uvesti ili prilagoditi terapiju za smanjenje vrednosti lipidab u skladu sa odgovarajućim informacijama o leku za smanjenje vrednostilipida; nastaviti sa istom dozom lorlatiniba.

2 od 23

Tabela1.Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija Neželjena reakcijaa Doziranje lorlatiniba

Blaga hipertrigliceridemija (vrednost triglicerida između 150 i

300 mg/dL ili između 1,71 i 3,42mmol/L)

ILI

Umerena hipertrigliceridemija (vrednost triglicerida između 301 i

500 mg/dL ili između 3,43 i 5,7mmol/L) Teška hiperholesterolemija

(vrednost holesterola između 401 i 500 mg/dL ili između 10,35 i 12,92 mmol/L)

ILI

Teška hipertrigliceridemija (vrednost triglicerida između 501 i 1000 mg/dL ili između 5,71 i

11,4 mmol/L)

Životno ugrožavajuća hiperholesterolemija (vrednost holesterola preko 500 mg/dL ili preko 12,92 mmol/L)

ILI

Životno ugrožavajuća hipertrigliceridemija (vrednost triglicerida preko 1000 mg/dL ili preko 11,4 mmol/L)

Uvesti terapiju za smanjenje vrednosti lipidab; ako se trenutno koristi terapija za smanjenje vrednostilipida, povećati njenu dozub u skladu sa odgovarajućim informacijama oleku za smanjenje vrednostilipida ili preći na novu terapiju za smanjenje vrednostilipidab. Nastaviti sa istom dozom lorlatiniba bez prekidanja.

Uvesti terapiju za smanjenje vrednosti lipidab ili povećati dozu ove terapijeb u skladu sa odgovarajućim informacijama o leku za smanjenje vrednostilipida ili preći na novu terapiju za smanjenje vrednostilipidab. Obustavitiprimenu lorlatiniba dok stepen hiperholesterolemije i/ili hipertrigliceridemije ne postane umeren ili blag.

Ponovo pokušati primenu iste doze lorlatiniba uz primenu maksimalne doze terapije za smanjenje vrednostilipidab u skladu sa odgovarajućim informacijama o leku za smanjenje vrednostilipida.

Ako se teška hiperholesterolemija i/ili hipertrigliceridemija ponove uprkos primeni maksimalne doze terapijeza smanjenje vrednosti lipidab u skladu sa odgovarajućim informacijama o leku za smanjenje vrednostilipida, smanjiti dozu lorlatiniba za 1nivo.

Dejstva na centralni nervni sistem(CNS) (obuhvata psihotična dejstvai promene u kognitivnim funkcijama, raspoloženju, mentalnom stanjuili govoru)

Stepen2: Umereno

ILI

Stepen3: Teško

Stepen4: Životno ugrožavajuće/indikovana je hitna intervencija

Obustavitiprimenu doze dok toksičnost ne bude Stepena 1 ili manje. Zatim nastaviti primenu lorlatiniba sa dozom smanjenom za 1 nivo.

Trajno prekinuti primenu lorlatiniba.

3 od 23

Tabela1.Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija Neželjena reakcijaa Doziranje lorlatiniba

Povećanje vrednosti lipaze/amilaze Stepen3: Teško

ILI

Stepen4: Životno ugrožavajuće/indikovana je hitna intervencija

Obustavitiprimenu lorlatiniba dok se vrednosti lipaze ili amilaze ne vrate na početne. Zatim nastaviti primenu lorlatiniba sa dozom smanjenom za 1 nivo.

Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease – ILD)/pneumonitis

Stepen1: Blago

ILI

Stepen2: Umereno

Stepen3: Teško

ILI

Stepen4: Životno ugrožavajuće/indikovana je hitna intervencija

Obustavitiprimenu lorlatiniba dok se simptomi ne vrate na početni nivoi razmotriti uvođenje kortikosteroida. Zatim nastavitiprimenu lorlatiniba sa dozomsmanjenom za 1 nivo.

Trajno prekinuti primenu lorlatiniba ako se ILD/pneumonitis ponove ili ako ne dođe do oporavka nakon 6 nedelja od prekida terapije lorlatinibomuz terapiju kortikosteroidima.

Trajnoprekinuti primenu lorlatiniba.

Produžavanje PR intervala/atrioventrikularni (AV) blok

AV blok prvog stepena: Asimptomatski

AV blok prvog stepena: Simptomatski

AV blok drugog stepena Asimptomatski

AV blok drugog stepena Simptomatski

Nastaviti sa istom dozom lorlatiniba bez prekida. Razmotriti dejstva lekova koji se istovremeno primenjuju i proceniti i korigovati poremećenu ravnotežu elektrolita, jer elektrolitni disbalans može da produžiPR interval. Pažljivo pratiti EKG/simptome koji su potencijalno povezani sa AV blokom. Obustavitiprimenu lorlatiniba. Razmotriti dejstva lekova koji se istovremeno primenjuju i proceniti i korigovati poremećenu ravnotežu elektrolita, jer elektrolitni disbalans može da produžiPR interval. Pažljivo pratiti EKG/simptome koji su potencijalno povezani sa AV blokom. Ako se simptomi povuku, nastaviti sa primenom lorlatiniba sa dozom smanjenom za 1 nivo.

Obustavitiprimenu lorlatiniba. Razmotriti dejstva lekova koji se istovremeno primenjuju i proceniti i korigovati poremećenu ravnotežu elektrolita, jer elektrolitni disbalans može da produžiPR interval. Pažljivo pratiti EKG/simptome koji su potencijalno povezani sa AV blokom. Ako naredni EKG ne pokaže AV blok drugog stepena, nastaviti sa primenom lorlatiniba sa dozomsmanjenom za 1 nivo.

Obustaviti primenu lorlatiniba. Razmotriti dejstva lekova koji se istovremeno primenjuju i proceniti i korigovati poremećenu ravnotežu elektrolita, jer elektrolitni disbalans može da produžiPR interval. Kodpacijenta posmatratii pratitirad srca. Razmotriti ugradnju pejsmejkera ako simptomatski AV blok potraje. Ako se simptomi i AV blok drugog stepena

4 od 23

Tabela1.Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija Neželjena reakcijaa Doziranje lorlatiniba

povuku ili ako se kod pacijenata stanjevratina asimptomatski AV blok prvog stepena, nastaviti sa primenom lorlatiniba sa dozom smanjenom za 1 nivo. Obustaviti primenu lorlatiniba. Razmotriti dejstva lekova koji se istovremeno primenjuju i proceniti i korigovati poremećenu ravnotežu elektrolita, elektrolitni disbalans može da produžiPR interval. Kod pacijenta posmatratii pratiti rad srca. Može biti indikovana ugradnja pejsmejkera u slučaju teških simptoma povezanih sa AV blokom. Ako se AV blok

Potpuni AV blok ne povuče, može se razmotriti ugradnja trajnog pejsmejkera.

Ako dođe do ugradnje pejsmejkera, nastaviti sa primenom lorlatiniba u punoj dozi. Ako ne dođe do ugradnje pejsmejkera, nastaviti sa dozom lorlatiniba smanjenom za 1 nivo tek kada se simptomi povuku, a PR interval bude manji od 200 ms.

Hipertenzija

3. stepen (sistolni krvni pritisak160 mmHg ili veći ilidijastolni krvni pritisak100 mmHg ili veći; indikovana medicinska intervencija; više od jednog antihipertenziva ili indikovana intenzivnija terapija od prethodno primenjene)

4. stepen (posledice koje mogu biti životno ugrožavajuće, indikovana je hitna intervencija)

Hiperglikemija 3. stepen

ILI

4. stepen (perzistentna hiperglikemija veća od 250 mg/dL, iako je primenjena optimalna terapija za lečenje hiperglikemije)

Ne primenjujtelorlatinib dok se stanje hipertenzije ne vratina 1. stepenili manje (sistolni krvnipritisak manji od 140 mmHg i dijastolnikrvni pritisak manji od 90 mmHg), zatim nastavite sa primenomistedoze lorlatiniba.

Ako se ponovo pojavi hipertenzija 3.stepena, obustavitiprimenu lorlatiniba dok se stanje hipertenzije ne vrati na 1. stepen ili manje, a potom nastavite da primenjujetesmanjenu dozu.

Ako se optimalnim medicinskim lečenjem ne može postići odgovarajuća kontrola hipertenzije, trajno prekinite primenu lorlatiniba.

Ne primenjujte lorlatinib dok se stanje hipertenzije ne vrati na 1. stepen ili manje, zatim nastavite sa primenom smanjene doze ili trajno prekinite primenu lorlatiniba.

Ako se ponovno pojavi hipertenzija 4.stepena, trajno prekinite primenu lorlatiniba.

Ne primenjujte lorlatinib dok hiperglikemija ne bude pod odgovarajućom kontrolom, a zatim nastavite primenjivatisledeću manju dozu lorlatiniba.

Ako se optimalnim medicinskim lečenjem ne može postići odgovarajuća kontrola hiperglikemije, trajno prekinite primenu lorlatiniba.

5 od 23

Tabela1.Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba u slučaju neželjenih reakcija Neželjena reakcijaa Doziranje lorlatiniba

Druge neželjene reakcije Stepen1: Blago

ILI

Stepen2: Umereno

Stepen3 ili veći: Teško

Razmotriti zadržavanje postojeće doze ili je smanjiti za 1 nivo u skladu sa kliničkim indikacijama.

Obustavitiprimenu lorlatiniba dok simptomi ne budu Stepena 2 ili manje ili na nivou početnih vrednosti. Zatim nastaviti sa dozom lorlatiniba smanjenom za

1 nivo.

Skraćenice: CNS= centralni nervni sistem; CTCAE = Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events); DKP =dijastolni krvni pritisak; EKG = elektrokardiogram; HMG CoA = 3-hidroksi-3-metilglutarilkoenzim A; NCI = Nacionalni institut za kancer (engl. National Cancer Institute);SKP = sistolni krvni pritisak; ULN = gornja granica normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal).

a Kategorije stepena se zasnivaju na klasifikaciji prema kriterijumima CTCAE instituta NCI.

b Terapija za smanjenje vrednostilipida može da obuhvata: inhibitor HMG CoAreduktaze, nikotinsku kiselinu, derivate fibrične kiseline ili etil estre omega-3 masnih kiselina.

Snažniinhibitori citohroma P-450 (CYP) 3A4/5

Istovremena upotreba lorlatiniba sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4/5 i proizvodima koji sadrže sok od grejpfruta može da poveća koncentracije lorlatiniba u plazmi. Treba razmotriti istovremenu primenu drugog odgovarajućeg leka sa manjim potencijalom da inhibira CYP3A4/5 (videti odeljak4.5). Ako je neophodna istovremena primena snažnog inhibitora CYP3A4/5, početnu dozu lorlatiniba od 100 mg jednom dnevno treba smanjiti na 75 mg, jednom dnevno (videti odeljke4.5 i 5.2). Ako se istovremena upotreba snažnog inhibitora CYP3A4/5 prekine, treba nastaviti sa primenom lorlatiniba u dozi koja se koristila pre uvođenja snažnog inhibitora CYP3A4/5 i nakon perioda eliminacije leka iz organizma (engl. washout period) u trajanju od 3 do 5 poluvremena eliminacijejakog inhibitora CYP3A4/5.

Posebne populacije

Starijipacijenti (≥ 65godina)

Usled ograničenih podataka o primeni leka u ovoj populaciji, nije moguće dati preporuku o doziranju kod pacijenata od65 godina ilistarijih(videtiodeljak5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega [apsolutna procenjena brzina glomerularne filtracije, engl. absolute estimated glomerular filtrationrate (eGFR): ≥ 30 mL/min]. Smanjena doza lorlatiniba se preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (apsolutna eGFR < 30 mL/min), npr. kao početnu dozu uzeti 75 mg, oralnim putem, jednom dnevno (videti odeljak5.2). Nisu dostupne informacije za pacijente na dijalizi bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nisu dostupne informacije o lorlatinibu kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga se lorlatinib ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost lorlatiniba nisu utvrđene kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

6 od 23

Načinprimene

Lek Lorviqua je namenjen za oralnu upotrebu.

Pacijentima treba preporučiti da svoju dozu lorlatiniba uzimaju u približno isto vreme svakog dana sa hranom ili bez hrane (videti odeljak5.2). Tablete treba progutati cele (tablete ne treba žvakati, mrviti ni lomiti pre gutanja). Tabletu ne treba uzimati ako je polomljena, napukla ili na drugi način oštećena.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

Istovremena primena snažnihinduktora CYP3A4/5 (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Hiperlipidemija

Primena lorlatiniba povezana je sa povećanjem vrednosti holesterola i triglicerida u serumu (videti odeljak4.8). Medijana vremena do pojave ozbiljnog povećanja holesterola u serumu iznosi 201 dan (raspon: od 29 do 729 dana), a triglicerida 127 dana (raspon: od 15 do 1367 dana). Vrednosti holesterola i triglicerida u serumu treba proveravati pre uvođenja lorlatiniba, 2, 4 i 8 nedelja nakon uvođenja lorlatiniba i redovno posle toga. Ako je indikovano, potrebno je uvoditi ili povećati dozu lekova za smanjenje vrednosti lipida (videti odeljak4.2).

Dejstva na centralni nervni sistem

Kod pacijenata koji uzimaju lorlatinib uočena su dejstva na centralni nervni sistem (CNS), uključujući psihotična dejstva i promene u kognitivnim funkcijama, raspoloženju, mentalnom stanju ili govoru (videti odeljak4.8). Prilagođavanje ili prekid primene doze leka može da bude neophodno kod pacijenata kod kojih se ispolje dejstva leka na CNS (videti odeljak4.2).

Atrioventrikularni blok

Lorlatinib je ispitivan kod populacije pacijenata koja je izuzimala pacijente sa AV blokom drugog ili trećeg stepena (ukoliko nemaju pejsmejker) ili bilo kojim AV blokom sa PR intervalom > 220 ms. Kod pacijenata koji uzimaju lorlatinib prijavljivani su produžavanje PR intervala i AV blok (videti odeljak5.2). Elektrokardiogram (EKG) treba pratiti pre uvođenja lorlatiniba i jednom mesečno nakon toga, posebno kod pacijenata sa stanjima koja ih predisponiraju za pojavu klinički značajnih srčanih događaja. Prilagođavanje doze može biti neophodno kod pacijenata kod kojih serazvije AV blok (videti odeljak4.2).

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction – LVEF) prijavljivano je kod pacijenata koji uzimaju lorlatinib i koji su imali procenu LVEF na početku i najmanje jednu kontrolnu procenu LVEF. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih studija, nije moguće utvrditi uzročno-posledičnu vezu između dejstava na promene srčane kontraktilnosti i lorlatiniba. Kod pacijenata sa faktorima rizika vezanim za srce i pacijenata koji imaju stanja koja mogu da utiču na LVEF, treba razmotriti praćenje rada srca, uključujući procenu LVEF na početku lečenja i tokom njega. Kod pacijenata kod kojih se razviju relevantni srčani znakovi/simptomi tokom lečenja, treba razmotriti praćenje rada srca, uključujući procenu LVEF.

Povećanje vrednosti lipaze i amilaze

7 od 23

Kod pacijenata koji uzimaju lorlatinib dolazilo je do povećanja vrednosti lipaze i/ili amilaze (videti odeljak4.8). Medijana vremena do pojave povećanja vrednosti lipaze u serumu iznosi 169 dana (raspon: od 1 do 1755 dana), a amilaze158 dana (raspon: od 1 do 1932 dana). Rizik od pankreatitisa treba razmotriti kod pacijenata koji uzimaju lorlatinib usled istovremene hipertrigliceridemije i/ili potencijalnog intrinzičnog mehanizma. Kod pacijenata treba proveravati povećanje vrednosti lipaze i amilaze pre početka lečenja lorlatinibom i redovno nakon toga u skladu sa kliničkim indikacijama (videti odeljak4.2).

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Kod primene lorlatiniba dolazilo je do teških ili životno ugrožavajućih pulmonalnih neželjenih reakcija koje odgovaraju ILD/pneumonitisu (videti odeljak4.8). Kod svakog pacijenta koji ima pogoršanje respiratornih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj i groznica), odmah treba proveriti da li je prisutan ILD/pneumonitis. Treba obustaviti i/ili trajno prekinuti primenu lorlatiniba u zavisnosti od ozbiljnosti stanja (videti odeljak4.2).

Hipertenzija

Kod pacijenata koji su uzimali lorlatinib prijavljena je hipertenzija (videti odeljak 4.8). Potrebno je kontrolisati krvni pritisak pre početka primene lorlatiniba. Tokom lečenja lorlatinibom, treba pratiti krvni pritisak nakon 2 nedelje i posle toga najmanje jednom mesečno. U zavisnosti koliko je teško stanje, potrebno je privremeno prekinuti primenu lorlatiniba i nastaviti sa primenom smanjene doze ili trajno prekinuti primenu lorlatiniba (videti odeljak4.2).

Hiperglikemija

Kod pacijenata koji su uzimali lorlatinib pojavila se hiperglikemija (videti odeljak4.8). Koncentraciju glukoze u serumu natašte je potrebno proceniti pre početka primene lorlatiniba i nakon toga, koncentraciju glukoze u serumu natašte treba pratiti periodično prema nacionalnim smernicama. U zavisnosti koliko je teško stanje, potrebno je privremeno prekinuti primenu lorlatiniba i nastaviti sa primenom smanjene doze ili trajno prekinuti primenu lorlatiniba (videti odeljak4.2).

Interakcije sa drugim lekovima

U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena lorlatiniba i rifampina, snažnog induktora CYP3A4/5, povezana je sa povećanjima vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST), bez povećanja ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze (videti odeljak4.5). Kontraindikovana je istovremena primena snažnog induktora CYP3A4/5 (videti odeljke4.3 i 4.5). Nisu primećene klinički značajne promene u testovima funkcije jetre kod zdravih ispitanika nakon istovremene primenelorlatiniba sa modafinilom, umerenim induktorom CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5).

Treba izbegavati istovremenu primenu lorlatiniba sa supstratima CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući, između ostalog, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonske kontraceptive, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus, budući da lorlatinib može smanjiti koncentraciju ovih lekova (videti odeljak4.5).

Plodnost i trudnoća

Tokom lečenja lorlatinibom i najmanje 14 nedelja nakon poslednje doze, muški pacijenti koji imaju partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju, uključujući kondom, a muški pacijenti, čije su partnerkeu drugom stanju, moraju da koriste kondome (videti odeljak4.6). Muška plodnost može biti kompromitovana tokom lečenja lorlatinibom (videti odeljak5.3). Muškarci pre lečenja treba da zatraže savet o efektivnom očuvanju plodnosti. Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju začeće dok uzimaju lorlatinib. Pacijentkinje tokom lečenja lorlatinibom moraju da koriste visokoefektivan nehormonski metod kontracepcije budući da lorlatinib hormonske kontraceptive može

8 od 23

učiniti neefektivnim (videti odeljke4.5 i 4.6). Ako hormonski metod kontracepcije nije moguće izbeći, neophodno je koristiti kondom u kombinaciji sa hormonskom metodom kontracepcije. Efektivna kontracepcija se mora nastaviti najmanje 35 dana nakon završetka terapije (videti odeljak4.6). Nije poznato da li lorlatinib utiče na žensku plodnost.

Laktoza

Lek Lorviqua sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti od 25 mg ili 100 mg, tj. suštinski je bez natrijuma. Pacijente na dijeti sa malim unosom natrijuma treba informisati da ovaj proizvod praktično „ne sadrži natrijum“.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci pokazuju da se lorlatinib prvenstveno metaboliše putem CYP3A4 i uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT)1A4, uz manje učestvovanje CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

Dejstvo drugih lekova na lorlatinib

Induktori CYP3A4/5

Rifampin, snažan induktor CYP3A4/5, primenjen oralno u dozi od 600 mg jednom dnevno u periodu od 12 dana, smanjio je kod zdravih dobrovoljaca srednju vrednost površine ispod krive(PIK) lorlatiniba za 85% i Cmax za 76% pojedinačne oralne doze lorlatiniba od 100 mg; uočena su i povećanja vrednosti AST i ALT. Istovremena primena lorlatiniba sa snažnim induktorima CYP3A4/5 (npr. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin i kantarion) može smanjiti koncentracije lorlatiniba u plazmi. Kontraindikovana je primena snažnog induktora CYP3A4/5 sa lorlatinibom(videti odeljke4.3 i 4.4). Nisu primećene klinički značajne promene u testovima funkcije jetre nakon istovremene oralne primene pojedinačne doze lorlatiniba od 100 mg sa umerenim CYP3A4/5 induktorom modafinilom (400 mg jednom dnevno tokom 19 dana) kod zdravih dobrovoljaca. Istovremena primena modafinila nije imala značajan uticajna farmakokinetiku lorlatiniba.

CYP3A4/5 inhibitori

Itrakonazol, snažan inhibitor CYP3A4/5, primenjen oralno u dozi od 200 mg jednom dnevno tokom 5 dana, povećao je kod zdravih dobrovoljaca srednju vrednost PIK lorlatiniba za 42% i Cmax za 24% pojedinačne oralne doze lorlatiniba od 100 mg. Istovremena primena lorlatiniba i jakih inhibitora CYP3A4/5 (npr. boceprevir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, troleandomicin, vorikonazol, ritonavir, paritaprevir u kombinaciji sa ritonavirom i ombitasvirom i/ili dasabuvirom, kao i ritonavir u kombinaciji sa elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom ili tipranavirom) može povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. Proizvodi od grejpfruta takođe mogu povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi i treba ih izbegavati. Treba razmotriti istovremenu primenu drugog leka sa manjim potencijalom da inhibira CYP3A4/5. Ako se istovremeno mora primenjivati snažaninhibitor CYP3A4/5, preporučuje se smanjenje doze lorlatiniba(videti odeljak4.2).

Dejstvo lorlatiniba na druge lekove

9 od 23

Supstrati CYP3A4/5

In vitro studije su pokazale da je lorlatinib vremenski zavisan inhibitor, kao i induktor CYP3A4/5. Lorlatinib u dozi od 150 mg primenjivan oralno jednom dnevno tokom 15 dana smanjio je vrednost PIKinf pojedinačne oralne doze midazolama od 2 mg (osetljiv CYP3A supstrat) za 61%, a Cmax za 50%. Dakle, lorlatinib je umereni induktor CYP3A. Zbog toga treba izbegavati istovremenu primenu lorlatiniba sa supstratima CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući, između ostalog, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonske kontraceptive, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus, budući da lorlatinib može smanjiti koncentraciju ovih lekova (videti odeljak 4.4).

Supstrati CYP2B6

Lorlatinib primenjivan u dozi od 100 mg jednom dnevno, tokom 15 dana, smanjio je vrednosti PIKinf i Cmax pojedinačne oralno primenjene doze od 100 mg bupropiona (kombinovani supstrat enzima CYP2B6 i CYP3A4) za 49,5% odnosno 53%. Zbog toga, lorlatinib je slab induktor enzima CYP2B6 i nije potrebno prilagođavanje doze kada se lorlatinib primenjuje u kombinaciji sa lekovima koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP2B6.

Supstrati CYP2C9

Lorlatinib primenjivan u dozi od 100 mg jednom dnevno, tokom 15 dana, smanjio je vrednosti PIKinf i Cmax pojedinačne oralno primenjene doze od 500 mg tolbutamida (osetljiv CYP2C9 supstrat) za 43% odnosno 15%. Zbog toga, lorlatinib je slab induktor enzima CYP2C9 i nije potrebno prilagođavanje doze lekova koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP2C9. Međutim, u slučaju istovremenog lečenja lekovima koji imaju uski terapijski indeks, a koji se metabolišu putem enzima CYP2C9 (npr. kumarinski antikoagulansi), stanje pacijenata je potrebnopratiti.

UGT supstrati

Lorlatinib primenjivan u dozi od 100 mg jednom dnevno, tokom 15 dana, smanjio je vrednosti PIKinf i Cmax pojedinačne oralno primenjene doze od 500 mg acetaminofena (UGT, SULT, CYP1A2, 2A6, 2D6 i 3A4 supstrat) za 45% odnosno 28%. Zbog toga, lorlatinib je slab UGT induktor i nije potrebno prilagođavanje doze lekova koji se uglavnom metabolišu putem UGT. Međutim, u slučaju istovremenog lečenja lekovima koji imaju uski terapijski indeks, a koji se metabolišu putem UGT, stanje pacijenata je potrebno pratiti.

P-glikoprotein supstrati

Lorlatinib primenjivan u dozi od 100 mg jednom dnevno, tokom 15 dana, smanjio je vrednosti PIKinf i Cmax pojedinačne oralno primenjene doze od 60 mgfeksofenadina [osetljiv P-glikoprotein (P-gp) supstrat] za 67% odnosno 63%. Zbog toga, lorlatinib je umeren induktor P-gp. Potreban je oprez kada se lekovi sa uskim terapijskim indeksom koji su P-gp supstrati (npr. digoksin, dabigatraneteksilat) primenjuju u kombinaciji sa lorlatinibom zbog mogućegsmanjenja koncentracija navedenih supstrata u plazmi.

In vitro studije inhibicije i indukcije drugih enzima CYP

In vitro, lorlatinib ima malipotencijal da izazove interakcijeizmeđu lekova putemindukcijeCYP1A2.

In vitro studije sa transporterima lekova, isključujući P-gp

In vitro studije su pokazale da lorlatinib može imati potencijal da inhibira BCRP (gastrointestinalni trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 u klinički relevantnim koncentracijama. Lorlatinib treba primenjivati uz oprez u kombinaciji sa BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 supstratima, jer se klinički relevantnepromene u izloženosti navedenih supstrata u plazmi ne mogu isključiti.

10 od 23

Žene u reproduktivnomperiodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lorlatinib. Kod pacijentkinja tokom lečenja lorlatinibom neophodno je korišćenje visokoefektivnog nehormonskog metoda kontracepcije budući da lorlatinib hormonske kontraceptive može učiniti neefektivnim (videti odeljke4.4 i 4.5). Ako hormonski metod kontracepcije nije moguće izbeći, mora se koristiti kondom u kombinaciji sa hormonskim metodom kontracepcije. Sa efektivnom kontracepcijom se mora nastaviti najmanje 35 dana nakon završetka terapije.

Tokom lečenja lorlatinibom i najmanje 14 nedelja nakon poslednje doze, muški pacijenti koji imaju partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju, uključujući kondom, a muški pacijenti čije partnerke su u drugom stanju, moraju da koriste kondome.

Trudnoća

Studije sprovedene na životinjama pokazale su embriofetalnu toksičnost (videti odeljak5.3). Nema podataka o primeni lorlatiniba kod trudnica. Lorlatinib može dovesti do oštećenja ploda kad se primenjuje kod trudnica.

Lorlatinib se ne preporučuje tokom trudnoće, kao i kod žena u reproduktivnim periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se lorlatinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Lorlatinib ne treba koristiti tokom dojenja. Dojenje treba prekinuti tokom lečenja lorlatinibom i 7 dana nakon poslednje doze.

Plodnost

Na osnovu pretkliničkih podataka o bezbednosti primene leka, plodnost muškaraca može biti kompromitovana tokom lečenja lorlatinibom (videti odeljak5.3). Nije poznato da li lorlatinib utiče na plodnost kodžena. Muškarci pre lečenja treba da zatraže savet o efektivnomočuvanju plodnosti.

Lorlatinib ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Treba biti oprezan pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama budući da su kod pacijenata uočena dejstva na CNS (videti odeljak4.8).

Sažetakbezbednosnogprofila

Najčešće prijavljivane neželjenereakcije bilesu hiperholesterolemija (79,0%), hipertrigliceridemija (67,5%), edem (55,4%), periferna neuropatija (44,2%), zamor (30,7%), povećanje telesne mase (29,8%), artralgija (27,8%) kognitivna dejstva (27,4%), dijareja (22,7%) i dejstva na raspoloženje(21,4%).

11 od 23

Ozbiljne neželjene reakcije su prijavljene kod 9,1% pacijenata koji su primali lorlatinib. Najčešće ozbiljne neželjenereakcije na lekbilesu kognitivna dejstva ipneumonitis.

Kod 20,1% pacijenata koji su primali lorlatinib došlo je do smanjenja doze usled neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze bile su edem, kognitivna dejstva i periferna neuropatija. Kod 4,0% pacijenata koji su primali lorlatinib došlo je do trajnog prekida terapije usled neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije bile su kognitivna dejstva, periferna neuropatija, pneumonitis ipsihotičniefekti.

Tabelarniprikaz neželjenihreakcija

Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije do kojih je došlo kod 547 odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća lečenih lorlatinibom od 100 mg jednom dnevno u okviru studije A (N=327), studijeCROWN (N=149) i Studije B (N=71).

Neželjene reakcije navedene u tabeli2 prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti, a definisane su na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana poopadajućoj medicinskojozbiljnosti.

Tabela2.Neželjene reakcije

Klasa sistema organa i neželjena Kategorija učestalosti Svi stepeni Stepen 3-4

reakcija

Poremećaji krvi i limfnog sistema Anemija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperholesterolemijaa Hipertrigliceridemijab Hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji Promene raspoloženjac Psihotični efektid

Promene u mentalnom stanju

Poremećaji nervnog sistema Kognitivna dejstvae Periferna neuropatijaf Glavobolja

Dejstva na govorg Poremećaji oka

Poremećaj vidah

Vaskularni poremećaji

Hipertenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Pneumonitisi Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja Mučnina Konstipacija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osipj

Poremećajibubrega i urinarnog sistema Proteinurija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i

Veoma često

Veoma često Veoma često Često

Veoma često Često Često

Veoma često Veoma često Veoma često Često

Veoma često

Veoma često

Često

Veoma često Veoma često Veoma često

Veoma često

Često

%

19,6

79,0 67,5 9,7

21,4 6,9 1,1

27,4 44,2 18,6 8,2

16,1

14,8

2,4

22,7 17,6 16,8

14,6

3,7

%

4,4

19,2 20,3 3,7

1,3 0,9 0,9

3,5 2,6 0,7 0,7

0,2

6,0

0,7

1,8 0,9 0,2

0,2

0,4

12 od 23

vezivnog tkiva Artralgija Mijalgijak

Opšti poremećaji i rekacije na mestu

primene Edeml Zamorm

Ispitivanja

Povećana telesna masa Povećane vrednosti lipaze Povećane vrednosti amilaze Produžavanje PR-a na elektrokardiogramu

Veoma često Veoma često

Veoma često Veoma često

Veoma često Veoma često Veoma često Povremeno

27,8 0,7 15,0 0

55,4 2,9 30,7 1,1

29,8 11 12,8 6,8 11,3 2,7 0,7 0

Neželjene reakcije koje predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje grupisane su zajedno i prijavljene kao jedna neželjena reakcija u prethodnoj tabeli. Pojmovi koji su zaista prijavljeni u studijama i koji doprinose relevantnoj neželjenoj reakciji navedeni su u zagradama u nastavku.

a Hiperholesterolemija (uključujući povećanu vrednostholesterolau krvi, hiperholesterolemiju). b Hipertrigliceridemija (uključujući povećanu vrednosttrigliceridau krvi, hipertrigliceridemiju).

c Dejstva na raspoloženje(uključujući afektivni poremećaj, afektivnu nestabilnost, agresiju, agitaciju,ljutnju, anskioznost, bipolarniI poremećaj, depresivno raspoloženje, depresiju, depresivni simptom, euforično raspoloženje, razdražljivost, maniju, izmenjeno raspoloženje, nagle promene raspoloženja, napad panike, promenu ličnih osobina, stres).

d Psihotični efekti (uključujući slušnu halucinaciju, halucinaciju, vizuelnuhalucinaciju).

e Kognitivna dejstva (uključujući događaje iz klase sistema organa „Poremećaji nervnog sistema“: amneziju, kognitivni poremećaj, demenciju, poremećaj pažnje, oštećenje memorije, oštećenje mentalnih funkcija, kao i događaje iz klase sistema organa „Psihijatrijski poremećaji“: poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti, stanje konfuzije, delirijum, dezorijentisanost, poremećaj čitanja). U okviru ovih dejstava, češće su prijavljivani pojmovi iz klase sistema organa „Poremećaji nervnog sistema“ nego pojmovi iz klase sistema organa „Psihijatrijski poremećaji“.

f Periferna neuropatija (uključujući osećaj pečenja, dizesteziju, mravinjanje, poremećaj hoda, hipoesteziju, motornu disfunkciju, slabost mišića, neuralgiju, perifernu neuropatiju, neurotoksičnost, paresteziju, perifernu motornu neuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, paralizu peronealnog živca, senzorni poremećaj).

g Dejstva na govor (dizartrija, usporen govor, poremećaj govora).

h Poremećaj vida (uključujući diplopiju, fotofobiju, fotopsiju, zamagljen vid, smanjenje oštrine vida, oštećenje vida, zamućenja u vidnom polju).

i Pneumonitis (uključujući intersticijalnu bolest pluća, mrlju na plućima, pneumonitis). j Osip (uključujući akneiformni dermatitis, makulopapularni osip, pruritus, osip).

k Mijalgija (uključujući mišićno-skeletni bol, mijalgiju).

l Edem (uključujući generalizovani edem, edem, periferni edem, periferni otok, otok). m Zamor (uključujući asteniju, zamor).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hiperholesterolemija/hipertrigliceridemija

Neželjene reakcije povećanja vrednostiholesterola u serumu prijavljene su kod 79,0%, a povećanja vrednosti triglicerida kod 67,5% pacijenata. Među njima, blage ili umerene neželjene reakcije hiperholesterolemije javile su se kod 59,8% pacijenata, a blage ili umerene neželjene reakcije hipertrigliceridemije kod 47,2% pacijenata (videtiodeljak4.4). Medijana vremena do nastanka hiperholesterolemije i hipertrigliceridemije iznosila je 15 dana za hiperholesterolemiju (raspon od 1 do 1921 dana) i 16 dana za hipertrigliceridemiju (raspon od 1 do 1921 dana). Medijana trajanja hiperholesterolemije iznosila je 526 dan, a hipertrigliceridemije519 dana.

Dejstva na centralni nervni sistem

Neželjene reakcije povezane sa CNS-om primarno su predstavljale kognitivna dejstva (27,4%), dejstva na raspoloženje (21,4%), dejstva na govor (8,2%) i psihotične efekte(6,9%) i generalno su bile blage, prolazne i spontano reverzibilne nakon odlaganja doze i/ili smanjenja doze (videti odeljke4.2 i 4.4). Najčešće

13 od 23

kognitivno dejstvo bilo kog stepena bilo je oštećenje memorije (10,8%), a najčešće reakcije stepena 3 ili 4 bile su stanje konfuzije i kognitivni poremećaj (1,6% odnosno 0,7%). Najčešće dejstvo na raspoloženje bilo kog stepena bila je anksioznost (7,3%), a najčešće reakcije stepena 3 i 4 bile su razdražljivost (0,7%), depresija (0,4%), anksioznost, agitacija i bipolarni poremećaj (svaki 0,2%). Najčešće dejstvo na govor bilo kog stepena bilo je dizartrija (3,8%), a reakcije stepena 3 ili 4 bile su dizartrija (0,4%), usporen govor i poremećaj govora (svaki 0,2%). Najčešći psihotični efekat bilo kog stepena bila je halucinacija (2,7%), dok su najčešće neželjene reakcije stepena 3 ili 4 bile zvučna halucinacija, vizuelna halucinacija, deluzija, akutna psihoza i šizofreni poremećaj (svaka 0,2%). Medijana vremena do nastanka kognitivnih promena iznosila je 129 dana, do uticaja na raspoloženje iznosila je 57 dana, do uticaja na govor iznosila je 58 dana i do psihotičnih efekata iznosila je 27 dana. Medijana trajanja kognitivnih dejstava iznosila je 270 dana, dejstava na raspoloženje iznosila je 145 dana, dejstava na govor iznosila je 147 dana i psihotičnih efekata iznosila je 84 dana.

Hipertenzija

Hipertenzija, kao neželjena reakcija, prijavljena je kod 14,8 % pacijenata uključenih u studiju A, CROWN (B7461006) i studiju B (B7461027). Među njima su se blage ili umerene neželjene reakcije hipertenzije pojavile kod 8,8 % pacijenata (videti odeljak4.4). Medijana vremena do pojave hipertenzije iznosila je 295 dana (raspon: 1 do 1990 dana). Medijana trajanja hipertenzije iznosila je 505 dana.

Hiperglikemija

Hiperglikemija, kao neželjena reakcija, prijavljena je kod 9,7 % pacijenata uključenih u studiju A, CROWN (B7461006) i studiju B (B7461027). Među njima su se blage ili umerene neželjene reakcije hiperglikemije pojavile kod 6,0% pacijenata (videti odeljak4.4). Medijana vremena do pojave hiperglikemije iznosila je 148 dana (raspon: 1 do 1637 dana). Medijana trajanja hiperglikemije iznosila je 118 dana.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Terapija predoziranja ovim lekom sastoji se od primene opštih suportivnih mera. Zbog dozno zavisnog dejstva na PR interval, preporučuje se praćenje EKG nalaza. Ne postoji antidot za lorlatinib.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori anaplastične limfomske kinaze(ALK)

ATC šifra: L01ED05

Mehanizam dejstva

14 od 23

Lorlatinib predstavlja selektivni ATP (adenozin trifosfat) kompetitivni inhibitor ALK i c-ros onkogen 1 (ROS1) tirozin kinaza.

U prekliničkim studijama, lorlatinib je inhibirao katalitičke aktivnosti nemutiranog ALK i klinički relevantnih mutiranih ALK kinaza u testovima zasnovanim na rekombinantnim enzimima i ćelijama. Lorlatinib je pokazao izrazito antitumorsko dejstvo kod miševa sa tumorskim ksenograftima koji izražavaju EML4 (engl. echinoderm microtubule-associated protein-like 4) fuzije sa varijantom ALK 1 (v1), uključujući ALK mutacije L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Poznato je da dve od ovih ALK mutacija, G1202R i I1171T, omogućavaju rezistentnost na alektinib, brigatinib, ceritinib i krizotinib. Lorlatinib je takođe pokazao sposobnost prodiranja kroz krvno-moždanu barijeru. Lorlatinib je pokazao dejstvo kod miševa sa ortotopnim implantatima tumora na mozgu EML4-ALK ili EML4-ALKL1196M.

Klinička efikasnost

Prethodno nelečeni ALKpozitivan uznapredovaliNSCLC (studijaCROWN)

Efikasnost lorlatiniba pri lečenju pacijenata sa ALK pozitivnim NSCLC koji nisu prethodno primili sistemsku terapiju za metastatsku bolest ustanovljena je u otvorenoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj, multicentričnoj studijiB7461006 (studija CROWN). Bilo je potrebno da pacijenti imaju funkcionalni status 0–2 prema grupi Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) i ALK pozitivan NSCLC identifikovan testom VENTANA ALK (D5F3) CDx. Neurološki stabilni pacijenti sa lečenim ili nelečenim asimptomatskim metastazama na CNS-u, uključujući leptomeningealne metastaze, ispunjavali su uslove. Bilo je neophodno da pacijenti završe radioterapiju, uključujući stereotaksičko ozračivanje ili delimično ozračivanje mozga u okviru 2 nedelje pre randomizacije; ozračivanje celog mozga u okviru 4 nedelje pre randomizacije.

Pacijentisu randomizovaniu grupu koja dobija lorlatinib u dozi od100 mgoralnimputemjednom dnevnoili u grupu koja dobija krizotinib u dozi od 250 mg oralnim putem dva puta dnevno, u odnosu 1:1. Randomizacija je stratifikovana po etničkom poreklu (azijsko u odnosu na neazijsko) i prisustvu ili odsustvu metastaza na CNS-u na početku ispitivanja. Lečenje u obe grupe bilo je nastavljeno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Glavni parametar praćenja ishoda efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije (engl. progression-free survival – PFS) utvrđeno slepim nezavisnim centralnim pregledom (engl. Blinded Independent Central Review – BICR) u skladu sa pravilima Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) verzije1.1 (v1.1). Dodatni parametri praćenja efikasnosti bili su ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS), PFS prema proceni istraživača, PFS2 i povezani podaci koji se odnose na procenu tumora prema BICR-u, uključujući stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate – ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response – DOR) i vreme do intrakranijalne progresije (engl. time to intracranial progression – IC-TTP). Kod pacijenata sa metastazama na CNS-u na početku ispitivanja, dodatni parametri praćenja ishoda bili su stopa intrakranijalnog objektivnog odgovora (engl. intracranial objective response rate – IC-ORR) i intrakranijalno trajanje odgovora (engl. intracranial duration of response – IC-DOR), sveprema BICR-u.

Ukupno 296 pacijenata randomizovano je u grupu za lorlatinib (n=149) ili krizotinib (n=147). Demografske karakteristike ukupne populacije studije bile su: medijana starosti 59 godina (raspon: od 26 do 90 godina), starost ≥ 65 godina (35%), 59% žena, 49% pripadnika bele rase, 44% osoba azijskog porekla i 0,3% pripadnika crne rase. Većina pacijenata imala je adenokarcinom (95%) i nikad nisu bili pušači (59%). Metastaze na centralnom nervnom sistemu koje su utvrdili BICR neuroradiolozi bile su prisutne kod 26% (n=78) pacijenata: među njima, 30 pacijenata imaloje merljive lezijeCNS-a.

Rezultati studije CROWN su objedinjeni u tabeli3. Kod tačke preseka podataka, podaci za OS i PFS2 nisu bili završeni.

Tabela3. Ukupni rezultati efikasnosti u studijiCROWN

Lorlatinib Krizotinib Parametar praćenja efikasnosti N=149 N=147

15 od 23

Lorlatinib Parametar praćenja efikasnosti N=149

Krizotinib N=147

Medijana perioda praćenja, meseci (95% CI)a

18 (16, 20)

15 (13, 18)

Preživljavanje bez progresije premaBICR-u Broj pacijenata sa događajem, n (%)

Progresivna bolest, n (%) Smrt, n (%)

Medijana, meseci(95% CI)a Hazard ratio (95%CI)b

p-vrednost*

Ukupno preživljavanje

41 (28%) 32 (22%) 9 (6%)

NP (NP, NP)

0,28 (0,19, 0,41) < 0,0001

86 (59%) 82 (56%) 4 (3%) 9 (8, 11)

Broj pacijenata sa događajem, n (%) Medijana, meseci(95% CI)a

Hazard ratio (95%CI)b

Preživljavanje bez progresije premaINV-u

23 (15%) 28 (19%) NP (NP, NP) NP (NP, NP) 0,72 (0,41, 1,25)

Broj pacijenata sa događajem, n (%) Progresivna bolest, n (%)

40 (27%) 34 (23%)

104 (71%) 99 (67%)

Smrt, n (%)

Medijana, meseci(95% CI)a Hazard ratio (95%CI)b

p-vrednost*

Ukupan odgovor premaBICR-u Stopa ukupnog odgovora, n (%) (95% CI)c

Vreme do intrakranijalne progresije

6 (4%) NP (NP, NP)

0,21 (0,14;0,31) < 0,0001

113 (76%) (68; 83)

5 (3%) 9 (7; 11)

85 (58%) (49; 66)

Medijana, meseci(95% CI)a NP (NP;NP) 16,6 (11; NP)

Hazard ratio (95%CI)b

Trajanje odgovora

Broj osoba sa odgovorom Medijana, meseci(95% CI)a

0,07 (0,03;0,17)

113

NP (NP;NP)

85

11 (9; 13)

Ukupni intrakranijalni odgovor kod

pacijenata sa merljivim lezijama CNS-a na početku ispitivanja

Stopa intrakranijalnog odgovora, n (%) (95% CI)c

Stopa potpunog odgovora Trajanje odgovora

Broj osoba sa odgovorom Medijana, meseci(95% CI)a

N=17 14 (82%)

(57; 96) 71%

14

NP (NP;NP)

N=13 3 (23%)

(5; 54) 8%

3

10 (9; 11)

Ukupni intrakranijalni odgovor kod

pacijenata sa merljivim ili nemerljivim lezijama CNS-a na početku ispitivanja

Stopa intrakranijalnog odgovora, n (%) (95% CI)c

Stopa potpunog odgovora Trajanje odgovora

Broj osoba sa odgovorom Medijana, meseci(95% CI)a

N=38 25 (66%)

(49; 80) 61%

25

NP (NP;NP)

N=40 8 (20%)

(9; 36) 15%

8

9 (6; 11)

Skraćenice: BICR = slepi nezavisni centralni pregled (engl. Blinded Independent Central Review – BICR); CI = interval pouzdanosti (engl. confdence interval – CI); CNS = centralni nervni sistem; INV = procena istraživača; N/n = brojpacijenata; NP=nijeprocenjivo.

* p-vrednost zasnovana na1-stranom stratifikovanom log rank testu.

16 od 23

Lorlatinib Krizotinib Parametar praćenja efikasnosti N=149 N=147

a Na osnovu Brookmeyer-ovei Crowley-ovemetode.

b Hazard ratio na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika; prema proporcionalnim rizicima, hazard ratio < 1 ukazuje na smanjenje stope rizika u korist lorlatiniba.

c Primenom egzaktnog metoda na osnovu binomne raspodele.

Slika1. Kaplan-Meier-ov grafikon preživljavanja bez progresije prema slepom nezavisnom centralnom pregledu u studiji CROWN

Medijana nije dostignuta

Krizotinib(N=147) Medijana 9,3 meseca

Hazard ratio= 0,28 95% CI (0,19, 0,41) p<0,001

Br. pod rizikom Vreme (meseci)

Krizotinib

Skraćenice: CI=intervalpouzdanosti; N/No. =broj pacijenata.

Korist od lečenja lorlatinibom bila je uporediva u svim podgrupama karakteristika vezanih za pacijente i bolest na početku ispitivanja, uključujući pacijente sa metastazama na CNS-u na početku ispitivanja (n=38, HR=0,2, 95% CI: 0,10–0,43) i pacijente bez metastaza na CNS-u na početku ispitivanja (n=111, OR=0,32, 95% CI: 0,20–0,49).

ALKpozitivan uznapredovali NSCLC ranije lečen inhibitorom ALK kinaze

Primena lorlatiniba u lečenju ALK pozitivnog, uznapredovalog NSCLC nakon lečenja najmanje jednim inhibitorom ALK tirozin kinaze druge generacije ispitivana je u studiji A, multicentričnoj studiji faze1/2 sa jednom grupom pacijenata i u studiji B, multicentričnoj studiji faze 4 sa jednom grupom pacijenata. Ukupno 139 pacijenata sa ALK pozitivnim, uznapredovalim NSCLC nakon lečenja najmanje jednim inhibitorom ALK tirozin kinaze druge generacije uključeno je u studiju A, u deo studije faze2. Ukupno 71 pacijent sa ALK pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća nakon prethodnog lečenja jednim od inhibitora ALK tirozin kinase (alektinibom ili ceritinibom), uključeno je u studiju B. U obe studije, pacijenti su kontinuiranoprimalilorlatinib oralnimputemu preporučenoj doziod100 mgjednomdnevno.

U studiji A, primarni parametar praćenja efikasnosti u delu studije faze2 bio je ORR, uključujući intrakranijalni (engl. intracranial – IC) ORR, prema nezavisnom centralnom pregledu (engl. Independent Central Review – ICR) u skladu sa modifikovanim kriterijumima RECIST v. 1.1. Sekundarni parametri praćenja uključivali su DOR, IC-DOR, vreme do tumorskog odgovora (engl. time-to-tumour response –

17 od 23

TTR) i PFS. U studiji B, primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ORR, prema ICR u skladu sa modifikovanim kriterijumuma RECIST v. 1.1. Sekundarni parametri praćenja uključivali su IC-ORR, DOR, IC-DOR, vreme do tumorskog odgovora (engl. time-to-tumour response – TTR), vreme do tumorske progresije(engl. time-to-tumour progression–TTP) i PFS.

Demografski podaci 139 pacijenata sa ALK pozitivnim, uznapredovalim NSCLC nakon lečenja najmanje jednim inhibitorom ALK tirozin kinaze druge generacije u studiji A, pokazuju da je među njima bilo 56% žena, 48% pripadnika bele rase, 38% osoba azijskog porekla, a medijana starosti je bila 53 godine (raspon: 29–83 godine) dok je 16% pacijenata imalo ≥ 65 godina. Kod 96% pacijenata, funkcionalni status prema ECOG-u na početku studije iznosio je 0 ili 1. Na početku studije metastaze na mozgu bile su prisutne kod 67% pacijenata. Od 139 pacijenata, 20% je prethodno primilo1 inhibitor ALK tirozin kinaze, isključujući krizotinib, 47% je prethodno primilo2 inhibitora ALK tirozin kinaze, a 33% je prethodno primilo3 ili više inhibitora ALK tirozin kinaze.

Demografski podaci 71 pacijenta sa ALK pozitivnim, uznapredovalim NSCLC kod kojih je došlo do progresije tumora nakon prethodnog lečenja sa jednim od inhibitora ALK tirozin kinase (alektinibom ili ceritinibom) sa ili bez primene hemioterapije u studiji B, pokazuju da je među njima bilo 42% žena, 76% pripadnika bele rase, 21% osoba azijskog porekla, a medijana starosti je bila 59 godina (raspon: 26–87 godina) dok je 32% pacijenata imalo ≥ 65 godina. Funkcionalni status prema ECOG-u na početku studije iznosio je 0 kod 52% pacijenata ili 1 kod 48% pacijenata. Na početku studije metastaze na mozgu bile su prisutne kod 42% pacijenata. Od 71 pacijenta, 84% je kao prethodni inhibitor ALK tirozin kinaze primilo alektinib, a 16% je kao prethodniinhibitor ALK tirozin kinazeprimilo ceritinib.

Glavni rezultati efikasnosti za studiju A i studiju B navedeni su u tabelama 4 i 5.

Tabela4. Ukupni rezultati efikasnosti u studiji A i studiji B prema prethodnoj terapiji

Jedan prethodni ALK TKIa Dva ili više prethodnih ALK

Parametar praćenja efikasnosti

Stopa objektivnog odgovorad (95% CI)

Potpun odgovor, n Delimičan odgovor, n

Trajanje odgovora Medijana, meseci (95% CI)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Medijana, meseci (95% CI)

saprethodnom hemioterapijom ili bez nje (N = 99)b 42,4% (32,5; 52,8)

5

37

NP (7,8; NP)

8,3 (6,3; 16,5)

TKIsa prethodnom hemioterapijom ili bez nje (N = 111)c 39,6% (30,5; 49,4)

2

42

9,9 (5,7; 24,4)

6,9 (5,4; 9,5)

Skraćenice: ALK = anaplastična limfomskakinaza; CI = interval pouzdanosti; ICR = nezavisni centralni pregled; N/n = broj pacijenata;NP = nijeprocenjivo; TKI = inhibitor tirozin kinaze.

a Alektinib, brigatinib ili ceritinib.

b Objedinjeni rezultati efikasnosti iz studija A i B. c Rezultati efikasnosti samo iz studije A.

d Prema ICR-u.

Tabela 5.Intrakranijalni* rezultati efikasnosti u studiji A i studiji B prema prethodnoj terapiji

Parametar praćenja efikasnosti

Stopa objektivnog odgovorad (95% CI)

Jedan prethodni ALK TKIa saprethodnom hemioterapijom ili bez nje (N = 19)b 63,2% (38,4; 83,7)

Dva ili više prethodnihALK TKI sa prethodnom hemioterapijom ili bez nje (N = 48)c 52,1% (37,2; 66,7)

18 od 23

Potpun odgovor, n Delimičan odgovor, n

Trajanje intrakranijalnog odgovora

Medijana, meseci (95% CI)

4

8

NP (4,2; NP)

10 15

12,4 (6,0; NP)

Skraćenice: ALK = anaplastična limfomskakinaza; CI = interval pouzdanosti; ICR = nezavisni centralni pregled; N/n = broj pacijenata; NP = nijeprocenjivo; TKI = inhibitor tirozin kinaze.

* Kod pacijenata sa najmanje jednom merljivom metastazom na mozgu na početku studije. a Alektinib, brigatinib ili ceritinib.

b Objedinjeni rezultati efikasnosti iz studija A i B. c Rezultati efikasnosti samo iz studije A.

d Prema ICR-u.

U populaciji ukupne efikasnosti od 210 pacijenata, 86pacijenata je imalo potvrđen objektivni odgovor prema ICR-u sa medijanom TTR-a od 1,4 meseca (raspon: od 1,2 do 16,6 meseci). ORR za osobe azijskog porekla iznosio je 48,5% (95% CI: 36,2; 61,0) i 35,7% za osobe koje nisu azijskog porekla (95% CI: 27,4; 44,6). Kod 37 pacijenta sa potvrđenim IC objektivnim tumorskim odgovorom i najmanje jednom merljivom metastazom na mozgu na početku studije prema ICR-u, medijana IC-TTR-a iznosila je 1,4 meseca (raspon: od 1,2 do 16,2 meseca). IC-ORR iznosio je 58,3% za osobe azijskog porekla (95% CI: 36,6; 77,9) i 47,2% za osobe koje nisu azijskog porekla (95% CI: 30,4; 64,5).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja lorlatiniba u svim podgupama pedijatrijske populacije kod karcinoma pluća (mikrocelularnog i nemikrocelularnog karcinoma) (videti odeljak4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Maksimalne koncentracije lorlatiniba u plazmi dostignute su brzo, sa medijanom Tmax od 1,2 sata nakon primene pojedinačne doze od100 mg i 2,0 sata nakon više doza od 100 mg jednom dnevno.

Nakon oralne primene tableta lorlatiniba, srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 80,8% (90% CI: 75,7, 86,2) u poređenju sa intravenskom primenom.

Primena lorlatiniba sa visokokalorijskim obrokom koji ima visok sadržaj masti izazvala je 5% veću izloženost u odnosu na primenu natašte. Lorlatinib može da se primenjuje uz obrok ili nezavisno od njega.

Uz dozu od 100 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost (% koeficijent varijacije [CV]) maksimalne koncentracije u plazmi iznosila je 577 (42) nanogram/mL, a PIK24 je iznosio 5650 (39) nanogram·h/mL kod pacijenata sa kancerom. Geometrijska srednja vrednost (% CV) klirensa nakon oralne primene iznosila je 17,7 (39) L/h.

Distribucija

In vitro vezivanje lorlatiniba za proteine humane plazme iznosi 66% sa umerenim vezivanjem za albumin ili za α1-kiseli glikoprotein.

Biotransformacija

19 od 23

Kod ljudi, lorlatinib podleže oksidaciji i glukuronidaciji kao primarnim metaboličkim putevima. In vitro podaci ukazuju na to da se lorlatinib primarno metaboliše putem CYP3A4 i UGT1A4, uz manje učestvovanje CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

U plazmi je uočeno da je metabolit lorlatiniba nastao uz učešće benzoeve kiseline, koji se dobija oksidativnim cepanjem amidnih i aromatičnih etarskih veza lorlatiniba, glavni metabolit odgovoran za 21% cirkulišuće radioaktivnosti. Metabolit oksidativnog cepanja farmakološki je neaktivan.

Eliminacija

Nakon pojedinačne doze od 100 mg, poluvreme eliminacije lorlatiniba u plazmi iznosilo je 23,6 sati. Procenjeno efektivno poluvreme eliminacije lorlatiniba u plazmi u stanju ravnoteže nakon završetka autoindukcije iznosio je 14,83 sata. Nakon oralne primene radioaktivno obeležene doze lorlatiniba od 100 mg, srednja vrednost radioaktivnosti pronađene u urinu iznosila je 47,7%, a u stolici 40,9%, tako da je srednja vrednost ukupno pronađene radioaktivnosti iznosila 88,6%.

Nepromenjeni lorlatinib bio je glavna komponenta u humanoj plazmi i činio je 44% ukupne radioaktivnosti, a u stolici je činio 9,1% ukupne radioaktivnosti. U urinu je detektovano manje od 1% nepromenjenog lorlatiniba.

Dodatno, lorlatinib je induktor putem humanog receptora za pregnan X (engl. pregnane-X-receptor, PXR) i humanogkonstitutivnog receptora za androstan(engl. constitutive androstane receptor, CAR).

Linearnost/nelinearnost

Priprimeni pojedinačne doze u rasponu doza od 10 do 200 mg, sistemska izloženost (vrednosti PIKinf iCmax) lorlatinibu povećavala se u zavisnosti od doze. Nema dovoljno podataka o primeni doze u rasponu od 10 do 200 mg, alinijeuočeno odstupanje odlinearnostiza vrednostiPIKinf iCmax nakonpojedinačne doze.

Nakon višestruke primene doze jednom dnevno, vrednost Cmax lorlatiniba se povećavala srazmerno primenjenoj dozi, dok se vrednost PIKtau povećavala neznatno manje nego srazmerno, kod primene doze u rasponu od 10 do 200 mg jednom dnevno.

Pored toga, izloženosti lorlatinibu u plazmi u stanju ravnoteže manje su od onih koje se očekuju kod farmakokinetikepojedinačne doze, štoukazuje na neto efekat autoindukcije kojizavisiod vremena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se lorlatinib metaboliše u jetri, oštećenje funkcije jetre će verovatno povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. Sprovedene kliničke studije nisu uključivale pacijente kod kojih je AST ili ALT > 2,5×ULN, ukoliko je kao posledica postojećeg maligniteta > 5,0 ×ULN ili ako je ukupni bilirubin > 1,5×ULN. Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost lorlatinibu nije klinički značajno promenila kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (n= 50). Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nisu dostupne informacije za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Manje od 1% primenjene doze detektuje se u urinu kao nepromenjeni lorlatinib. Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da seizloženost lorlatinibu u plazmi u stanju ravnotežei Cmax vrednosti blago povećavaju uz pogoršanje funkcije bubrega u odnosu na funkciju bubrega sa početka ispitivanja. Na osnovu studija o oštećenju funkcije bubrega ne preporučuje se prilagođavanje početne doze za pacijente sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega [eGFR zasnovan na Modification of Diet in Renal Disease Study equation (MDRD) izvedeni eGFR (u mL/min/1.73 m2) x izmerena površina tela/1,73≥ 30 mL/min). U ovoj studiji vrednost PIK lorlatiniba se povećala za 41% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije

20 od 23

bubrega (apsolutni eGFR< 30mL/min) u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega (apsolutni eGFR≥ 90 mL/min). Smanjena doza lorlatiniba se preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, npr. kao početnu dozu uzeti 75 mg oralno, jednom dnevno (videti odeljak 4.2). Nisu dostupne informacije za pacijente na dijalizi.

Starost, pol, rasa, telesna masa i fenotip

Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća i kod zdravih dobrovoljaca pokazuju da starost, pol, rasa, telesna masa i fenotipovi za CYP3A5 i CYP2C19 nemaju klinički značajanuticaj.

Elektrofiziologija srca

U studiji A, 2 pacijenta (0,7%) imala su apsolutne vrednosti za Fredericia korigovani QTc (QTcF) > 500 ms, dok je 5 pacijenata (1,8%) imalo promenu vrednostiQTcF od početne vrednosti > 60 ms.

Pored toga, dejstvo pojedinačne oralne doze lorlatiniba (50 mg, 75 mg i 100 mg), uz primenu 200 mg itrakonazola jednom dnevno i bez primene 200 mg itrakonazola jednom dnevno, procenjeno je u dvosmernoj unakrsnoj studiji sprovedenoj kod 16 zdravih dobrovoljaca. U ovoj studiji nisu uočena povećanja srednje vrednosti QTc pri srednjim vrednostima zabeleženih koncentracija lorlatiniba.

Kod 295 pacijenata koji su primali lorlatinib u preporučenoj dozi od 100 mg jednom dnevno i uradili EKG nalaz tokom studije A, lorlatinib je ispitivan u populaciji pacijenata koja je isključivala osobe koje su imale QTc interval > 470 ms. U populaciji studije, maksimalna srednja vrednost promene od početne vrednosti za PR interval iznosila je 16,4 ms (dvostrani 90% gornji CI je 19,4 ms) (videti odeljke4.2, 4.4 i 4.8). Među njima, 7 pacijenata je imalo početnu vrednost PR > 200 ms. Od 284 pacijenta sa PR intervalom < 200 ms, 14% je imalo produženje PR intervala ≥ 200 ms nakon uvođenja lorlatiniba. Produženje PR intervala pokazalo je zavisnost od koncentracije. Atrioventrikularni blok je zabeležen kod 1,0% pacijenata.

Kod pacijenata kod kojih se razvije produženje PRintervala može biti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak4.2).

Toksičnost ponovljene doze

Glavne uočene toksičnosti bile su zapaljenja različitih tkiva (kože i grlića materice kod pacova i pluća, dušnika, kože, limfnih čvorova i/ili usne duplje, uključujući mandibularnu kost, kod pasa; povezane sa povećanim koncentracijama belih krvnih zrnaca, fibrinogena i/ili globulina i sniženim vrednostima albumina) i promene u pankreasu (sa povećanim vrednostima amilaze i lipaze), hepatobilijarnom sistemu (sa povećanim vrednostima jetrenih enzima), muškom reproduktivnom sistemu, kardiovaskularnom sistemu, bubrezima i gastrointestinalnom traktu, perifernim nervima i centralnom nervnom sistemu (potencijal za oštećenje kognitivnih funkcija) pri dozi koja odgovara kliničkoj izloženosti ljudi pri preporučenom doziranju. Promene u krvnom pritisku i srčanoj frekvenciji, kao i QRS kompleksu i PR intervalu bile su takođe uočene kod životinja nakon akutnog doziranja (pri izloženosti približno 2,6 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg nakon pojedinačne doze na osnovu vrednosti Cmax). Svi nalazi ciljnih organa sa izuzetkom hiperplazije hepatičnog žučnog puta bili su delimično do potpuno reverzibilni.

Genotoksičnost

Lorlatinib nema mutagena svojstva, ali ima aneugena svojstva in vitro iin vivo sa nivoompri komnije uočeno dejstvo za aneugenost koja je približno 16,5puta veća od kliničke izloženosti ljudi pri dozi od 100mg na osnovu PIKvrednosti.

21 od 23

Karcinogenost

Nisu sprovedene studije o karcinogenosti lorlatiniba.

Reproduktivna toksičnost

Kod pacova i pasa uočene su degeneracija semenih kanalića i/ili atrofija u testisima i epididimne promene (zapaljenje i/ili vakuolizacija). Kod pasa uočena je minimalna do blaga žlezdana atrofija prostate pri dozi koja odgovara kliničkoj izloženosti ljudi pri preporučenom doziranju. Dejstva na muške reproduktivne organe bila su delimično do potpuno reverzibilna.

U studijama embriofetalne toksičnosti sprovedenim na pacovima i zečevima, uočene su povećana smrtnost embriona, smanjena telesna masa fetusa i malformacije. Morfološke abnormalnosti fetusa uključivale su zaokrenute udove, polidaktiliju, gastrošizu, malformaciju bubrega, kupolastu glavu, visoko nepce i dilataciju ventrikula mozga. Izloženost pri najmanjim dozama koja je dovela do embriofetalnih dejstava kod životinja odgovarala je kliničkoj izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg na osnovu PIK vrednosti.

Lorviqua, 25mg, film tablete

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Kalcijum-hidrogenfosfat Natrijum-skrobglikolat (tip A) Magnezijum-stearat

Film(obloga) tablete:

Opadry® II 33G200010 Tan, sastava: Hipromeloza

Laktoza, monohidrat Makrogol

Triacetin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crni(E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Lorviqua, 100mg, film tablete

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Kalcijum-hidrogenfosfat Natrijum-skrobglikolat (tip A) Magnezijum-stearat

Film(obloga) tablete:

Opadry® II 33G200003 Lavender, sastava: Hipromeloza

Laktoza, monohidrat Makrogol

Triacetin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

22 od 23

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nijeprimenljivo.

Tri(3) godine.

Ovajlek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Lorviqua, 25mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister sa aluminijumskomfolijomu kome se nalazi10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lorviqua, 100mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister sa aluminijumskom folijomu kome se nalazi 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Lorviqua

Lek Lorviqua sadrži aktivnu supstancu lorlatinib, i koristi za lečenje odraslih osoba sa uznapredovalim stadijumima jedne vrste raka pluća koji se zove „nesitnoćelijski rak (nemikrocelularni kancer) pluća“ (engl. non small cell lung cancer - NSCLC). Lek Lorviqua pripada grupi lekova koji inhibiraju enzim koji se zove anaplastična limfomska kinaza (engl. anaplastic lymphoma kinase - ALK). Lek Lorviqua se daje samo pacijentima koji imaju izmenu na genu za ALK. Vidite odeljakKako lek Lorviqua deluje u nastavku.

Čemu je lek Lorviqua namenjen

Lek Lorviqua se koristi za lečenje odraslih osoba sa vrstom kancera pluća koji se zove „nesitnoćelijski kancer pluća“ (engl. non small cell lung cancer - NSCLC). Ova lek se koristi za lečenje Vašeg kancera pluća, ako je:

- ALK pozitivan – ovo znači da Vaše kancerske ćelije imaju grešku u genu koji stvara enzim koji se zove ALK (anaplastična limfomska kinaza), vidite odeljak Kako lek Lorviqua deluje u nastavku; i

- uznapredovao.

Lek Lorviqua može da Vam bude propisan:

- ako prethodno nistebililečeni ALK inhibitorom, ili

- ako ste ranije lečeni lekovima koji se zovu alektinib ili ceritinib, a koji su ALK inhibitori, ili

- ako ste ranije lečeni lekom krizotinib, nakon čega je usledila primena drugog ALK inhibitora.

Kako lek Lorviqua deluje

Lek Lorviqua inhibira tip enzima koji se zove tirozin kinaza i aktivira smrt ćelija kancera kod pacijenata sa izmenama na genima za ALK. Lek Lorviqua se daje samo pacijentima čije je oboljenje posledica izmene na genu za ALK tirozin kinazu.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Lorviqua deluje ili zašto Vam je ovaj lek propisan, obratite se Vašem lekaru.

LekLorviqua ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični na lorlatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- ukolikouzimate bilo koji od ovih lekova:

rifampicin (koristi se za lečenje tuberkuloze);

karbamazepin, fenitoin (koriste se za lečenje epilepsije); enzalutamid (koristi se za lečenje kancera prostate);

mitotan(koristi se za lečenje kancera nadbubrežnih žlezda);

lekove koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum, biljni preparat).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Lorviqua:

- ukolikoimate velike vrednostiholesterola ili triglicerida u krvi;

- ukoliko u krvi imate velike vrednosti enzima koji se zovu amilaza ili lipaza ili oboljenje kao što je pankreatitis, koje može da poveća vrednosti ovih enzima;

- ukoliko imate probleme sa Vašim srcem, uključujući srčanu insuficijenciju (slabost), usporene otkucaje srca ili ako rezultati elektrokardiograma (EKG) pokazuju da imate neurednu električnu aktivnost srca koja se zove produženi PR interval ili AV blok;

- ukoliko kašljete, imate bol u grudima, nedostatak vazduha ili pogoršanje respiratornih simptoma ili ako ste ikada imali oboljenje pluća koje se zove pneumonitis;

- ako imate visok krvni pritisak;

- ako imate veliku koncentraciju šećera u krvi.

2 od 8

Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre uzimanja leka Lorviqua.

Odmah obavestite Vašeglekara ako se kod Vas pojave:

- srčani problemi. Odmah obavestite Vašeg lekara o promenama u Vašim otkucajima srca (ubrzano ili usporeno), ošamućenosti, nesvestici, vrtoglavici ili nedostatku vazduha. Ovi simptomi mogu da budu znaci srčanih problema. Vaš lekar može da proveri da li kod Vas postoje problemi sa srcem tokom lečenja lekom Lorviqua. U slučaju odstupanja u rezultatima, Vaš lekar može da odluči da smanji dozu leka Lorviqua ili da prekine terapiju;

- problemi sa govorom, teškoće pri govoru, uključujući otežan ili usporen govor. Vaš lekar može da izvrši dodatna ispitivanja i da odluči da smanji Vašu dozu leka Lorviqua ili da prekine terapiju;

- promene u mentalnom stanju, problemi sa raspoloženjem ili pamćenjem, kao što su promene u raspoloženju (uključujući depresiju, euforiju i nagle promene raspoloženja), razdražljivost, agresija, uzbuđenost, anksioznost ili promena osobina ličnosti i epizode zbunjenosti ili gubitak kontakta sa stvarnošću, na primer ako verujete u nešto što nije stvarno, vidite ili čujete stvari koje ne postoje. Vaš lekar može da izvrši dodatna ispitivanja i može da odluči da smanji Vašu dozu leka Lorviqua ili da prekine terapiju;

- bol u leđima ili abdomenu (stomaku), žuta prebojenost kože i očiju (žutica), mučnina ili povraćanje. Ovi simptomi mogu da budu znaci pankreatitisa. Vaš lekar može da izvrši dodatna ispitivanja i može da odluči da smanji dozu leka Lorviqua;

- kašalj, bol u grudima ili pogoršanje postojećih respiratornih simptoma. Vaš lekar može da izvrši dodatna ispitivanja i leči Vas drugim lekovima kao što su antibiotici i steroidi. Vaš lekar može da odluči da smanji dozu leka Lorviqua ili da prekine terapiju;

- glavobolje, vrtoglavice, zamagljen vid, bol u grudnom košu ili nedostatak vazduha. Ovi simptomi mogu biti znaci visokog krvnog pritiska. Vaš lekar može dalje ispitivati Vaše stanje i lečiti Vas lekovima za regulaciju krvnog pritiska. Vaš lekar će možda odlučiti da smanji Vašu dozu leka Lorviqua ili da prekinelečenje;

- osećaj velike žeđi, veća potreba za mokrenjem nego što je to uobičajeno, osećaj velike gladi, osećaj mučnine u stomaku, slabost ili umor, ili konfuzija. Ovi simptomi mogu biti znaci velike koncentracije šećera u krvi. Vaš lekar može dalje ispitivati Vaše stanje i lečiti Vas lekovima za regulaciju šećera u krvi. Vaš lekar može odlučiti da smanji Vašu dozu leka Lorviqua ili da prekine lečenje.

Vaš lekar može da izvrši dodatne analize i može da odluči da smanji dozu leka Lorviqua ili da prekine terapiju ukoliko:

- se kod Vas pojave problemi sa jetrom. Odmah obavestite Vašeg lekara ako se osećate umornije nego inače, ako Vam koža i beonjače postanu žute, ako Vam mokraća postane tamna ili braon (boje čaja), ako imate mučninu, povraćanje ili Vam je smanjen apetit, ako imate bol sa desne strane želuca, ako imate svrab ili Vam lakše nastaju modrice nego inače. Vaš lekar može da izvrši analize krvi da bi proverio funkciju jetre.

- imate problema sa bubrezima.

Za dodatne informacije pogledajte Moguća neželjena dejstvau odeljku 4.

Deca i adolescenti

Ovaj lek je indikovan za upotrebu samo kod odraslih i ne daje se deci i adolescentima.

Analize i provere

Radićete analize krvi pre početka terapije i tokom terapije. Ove analize služe za proveru vrednosti holesterola, triglicerida i enzima amilaza ili lipaza u Vašoj krvi pre početka terapije lekom Lorviqua i redovno tokom terapije.

3 od 8

Drugi lekovi i lek Lorviqua

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući biljne lekove i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. To je zbog toga što lek Lorviqua može da utiče na način delovanja nekih lekova. Pored toga, neki lekovi mogu da utiču na to kako lek Lorviqua deluje.

Ne smete da uzimate lek Lorviqua sa određenim lekovima. Oni su navedeni pod naslovom Lek Lorviqua ne smete uzimatina početku odeljka 2.

Posebno razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

- boceprevir – lek koji se koristi za lečenje hepatitisa C;

- bupropion – lek koji se koristi za lečenje depresije ili kao pomoć ljudima da prestanu da puše; - dihidroergotamin, ergotamin – lekovi koji se koriste za lečenje migrenoznih glavobolja;

- efavirenz, kobicistat, ritonavir, paritaprevir u kombinaciji sa ritonavirom i ombitasvirom i/ili dasabuvir i ritonavir u kombinaciji sa elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom ili tipranavirom – lekovi koji se koriste za lečenje AIDS-a/HIV-a;

- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol – lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija. Takođe troleandomicin, lek koji se koristi za lečenje određenih vrsta bakterijskih infekcija;

- hinidin – lek koji se koristi za lečenje nepravilnih otkucaja srca i drugih srčanih problema; - pimozid – lek koji se koristi za lečenje mentalnih zdravstvenih problema;

- alfentanil i fentanil – lekovi koji se koriste za lečenje jakog bola;

- ciklosporin, sirolimus i takrolimus – lekovi koji se koriste kod transplantacije organa kako bi se sprečilo njihovo odbacivanje.

Uzimanje leka Lorviquasa hranom ipićima

Ne smete da pijete sok od grejpfruta i ne smete da jedete grejpfrut dok ste na terapiji lekom Lorviqua jer mogu da promene količinu leka Lorviqua u telu.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

- Kontracepcija – informacije za žene

Ne treba da zatrudnite dok uzimate ovaj lek. Ako ste u reproduktivnom periodu, morate da koristite visokoefektivnu kontracepciju (na primer, kontracepciju sa dvostrukom barijerom, kao što su kondom i dijafragma) tokom terapije i najmanje 5 nedelja po završetku terapije. Lorlatinib može da smanji efektivnost hormonskih kontraceptivnih metoda (na primer, kontraceptivnih pilula). Zbog toga se hormonski kontraceptivi ne mogu smatrati visokoefektivnim. Ako je hormonska kontracepcija neizbežna, mora se koristiti u kombinaciji sa kondomom. Razgovarajte sa Vašim lekarom o odgovarajućim metodama kontracepcije za Vas i Vašeg partnera.

- Kontracepcija – informacije za muškarce

Vaša partnerka ne treba da zatrudni tokom Vaše terapije lekom Lorviqua jer ovaj lek može da naškodi bebi. Ako postoji bilo kakva mogućnost da Vaša partnerka zatrudni dok uzimate ovaj lek, morate koristiti kondom tokom terapije i najmanje 14 nedelja po završetku terapije. Razgovarajte sa Vašim lekarom o odgovarajućim metodama kontracepcije za Vas i Vašu partnerku.

- Trudnoća

Ne uzimajte lek Lorviqua ako ste trudni, zbog toga što lek može da naškodi Vašoj bebi.

Ako se Vaš partner leči lekom Lorviqua, mora da koristi kondom tokom terapije i najmanje 14 nedelja nakon završetka terapije.

Ako ostanete u drugom stanju dok uzimate lek ili u periodu od 5 nedelja nakon uzimanja poslednje doze, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

4 od 8

- Dojenje

Nemojte dojiti dete dok uzimate ovaj lek i 7 dana nakon poslednje doze, zbog toga što nije poznato da li lek Lorviqua može da pređe u majčino mleko i tako naškodi Vašoj bebi.

- Plodnost

Lek Lorviqua može da utiče na plodnost muškaraca. Razgovarajte sa lekarom o očuvanju plodnosti pre uzimanja leka Lorviqua.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Treba da budete posebno oprezni pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama kad uzimate lek Lorviqua jer on utiče na vaše mentalno stanje.

Lek Lorviquasadrži laktozu

Ako Vam je Vaš lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Lorviqua sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti od 25 mg ili 100 mg, odnosno, suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutomili medicinskom sestrom.

- Uobičajena doza je jedna tableta od 100 mg koja se oralno uzima jednom dnevno. - Uzimajte dozu svakog dana u otprilike isto vreme.

- Tablete možete da uzimate sa hranom ili između obroka uvek izbegavajući grejpfrut i sok od grejpfruta.

- Progutajte cele tablete, nemojte ih mrviti, žvakati niti rastvarati.

- Ponekad lekar može da smanjiVašu dozu, na kratko prekine terapiju ili u potpunosti prekineterapiju ako se ne osećate dobro.

Ako povratite nakon uzimanja leka Lorviqua

Ako povratite nakon uzimanja doze leka Lorviqua, ne uzimajte dodatnu dozu, samo uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako ste uzeliviše leka Lorviqua nego što treba

Ako slučajno uzmete previše tableta, odmah to recite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Možda će Vam biti potrebna lekarska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lorviqua

Šta treba da uradite ako zaboravite da uzmete tabletu zavisi od toga koliko vremena je ostalo do sledeće doze.

- Ako sledeću dozu treba da uzmete za 4 sata ili više, uzmite propuštenu tabletu čim se setite. Zatim uzmite sledeću tabletu u uobičajeno vreme.

- Ako sledeću dozu treba da uzmete za manje od 4 sata, ne uzimajtepropuštenu tabletu. Zatim uzmite sledeću tabletu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Lorviqua

5 od 8

Važno je da uzimate lek Lorviqua svakog dana sve dok to Vaš lekar zahteva od Vas. Ako ne možete da uzmete lek na način na koji Vam je to Vaš lekar propisao ili ako osećate da Vam lek više nije potreban, odmah se obratite Vašem lekaru.

Akoimate dodatnihpitanja oupotrebiovogleka, obratiteseVašemlekaru, farmaceutu ili medicinskojsestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna.

Odmah obavestite lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava (pogledajte takođe odeljak 2 Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Lorviqua). Vaš lekar može da smanji Vašu dozu, na kratko prekine terapiju ili u potpunosti prekineterapiju ukoliko se pojave:

- kašalj, nedostatak vazduha, bol u grudima ili pogoršanje problema sa disanjem;

- usporen puls (50 otkucaja u minuti ili manje), osećaj umora, vrtoglavice ili nesvestice ili gubitak svesti;

- bol u abdomenu (stomaku), bol u leđima, mučnina, povraćanje, svrab iližuta prebojenost kože i očiju; - promene u mentalnom stanju; kognitivne promene, uključujući zbunjenost, gubitak memorije,

smanjenu mogućnost koncentrisanja; promene u raspoloženju, uključujući razdražljivost i nagle promene raspoloženja; promene u govoru, uključujući teškoće u govoru, kao što su otežan ili usporen govor; ili gubitak kontakta sa stvarnošću, na primer ako verujete u nešto što nije stvarno, vidite ili čujete stvari koje ne postoje;

Ostala neželjena dejstva leka Lorviqua mogu da obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- povećana vrednost holesterola i triglicerida (masnoće u krvi koje se otkrivaju tokom analiza krvi) - oticanje ekstremiteta ili kože;

- problemi sa očima, kao što su poteškoće gledanja na jedno ili oba oka, duple slike ili uočavanje bleska svetlosti;

- problemi sa nervima u Vašim rukama ili nogama, kao što su bol, utrnulost, neuobičajene senzacije kao što su peckanjeili trnci i žmarci, otežan hod ili poteškoće sa uobičajenim svakodnevnim aktivnostima poput pisanja;

- povećana vrednost enzima koji se zovu lipaza i/ili amilaza u krvi, što se otkriva tokom analiza krvi;

- mali brojcrvenih krvnih zrnaca, stanje poznato pod nazivomanemija i otkriva setokom analiza krvi; - proliv;

- konstipacija (otežano pražnjenje creva); - bol u zglobovima;

- povećanje telesne mase; - glavobolja;

- osip;

- bol u mišićima;

- povećanje krvnog pritiska.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - povećanje koncentracije šećera u krvi;

- povećana količina proteina u urinu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

6 od 8

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lorviqua posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je pakovanje oštećeno ili ima vidljive znake neispravnosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Lorviqua

Lorviqua, 25 mg, filmtablete

- Aktivna supstanca je lorlatinib.

Jedna filmtableta sadrži 25 mg lorlatiniba.

- Pomoćne supstance

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Obloga film tablete: Opadry® II 33G200010 Tan, sastava: hipromeloza; laktoza, monohidrat; makrogol; triacetin; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crni(E172) i gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Lorviqua, 100 mg, filmtablete

- Aktivna supstanca je lorlatinib.

Jedna filmtableta sadrži 100 mg lorlatiniba.

- Pomoćne supstance

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Obloga film tablete: Opadry® II 33G200003 Lavender, sastava: hipromeloza; laktoza, monohidrat; makrogol; triacetin; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crni (E172) i gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Za informacije da lekLorviqua sadrži laktozui natrijumviditeu odeljku 2.

7 od 8

Kako izgleda lek Lorviqua i sadržaj pakovanja

Lorviqua, 25 mg, filmtablete

Okrugla film tableta svetloružičaste boje, prečnika 8 mm, sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednojstrani i „25“ i „LLN“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister sa aluminijumskom folijomu kome se nalazi10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lorviqua, 100 mg, filmtablete

Ovalna film tableta tamnoružičaste boje dimenzija 8,5×17 mm, sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani, i „LLN 100“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister sa aluminijumskom folijomu kome se nalazi10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.,

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd -Novi Beograd

Proizvođač:

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH, Mooswaldallee 1, FreiburgIm Breisgau, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora bitinaznačeno ioverenona poleđinilekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Lorviqua, 25 mg, film tablete:001730738 2024 od 23.04.2025. Lorviqua, 100 mg, film tablete: 0017307902024od 23.04.2025.

8 od 8