LOKELMA® 5g prašak za oralnu suspenziju

Lek LOKELMA je indikovan za terapiju hiperkalemije kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.4. i 5.1.).

Doziranje

Faza korekcije

Preporučena početna doza leka LOKELMA iznosi 10 g, primenjena oralnim putem tri puta dnevno, kao suspenzija u vodi. Kada se postigne normokalemija, treba se pridržavati režima održavanja (videti u nastavku).

Normokalemija se obično postiže u roku od 24 do 48 sati. Ukoliko je kod pacijenta i dalje prisutna hiperkalemija nakon 48 sati terapije, isti režim se može nastaviti dodatnih 24 sata. Ukoliko se normokalemija ne postigne nakon 72 sata terapije, treba razmotriti druge terapijske pristupe.

Faza održavanja

Kada se postigne normokalemija, potrebno je ustanoviti minimalnu efektivnu dozu leka LOKELMA za sprečavanje ponovne pojave hiperkalemije. Preporučuje se početna doza od 5 g jednom dnevno, uz moguće povećanje na 10 g jednom dnevno ili smanjenje na 5 g jednom svakog drugog dana, po potrebi, kako bi se održala normalna koncetracija kalijuma. Za terapiju održavanja ne treba koristiti više od 10 g jednom dnevno.

Koncentracije kalijuma u serumu treba redovno pratiti tokom terapije (videti odeljak 4.4.).

Propuštena doza

Ukoliko pacijent propusti dozu, treba ga uputiti da uzme sledeću uobičajenu dozu u uobičajeno vreme.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, koji nisu na hroničnoj dijalizi, nisu potrebne promene u odnosu na uobičajene doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka LOKELMA kod dece i adolescenata (<18 godina) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu primenu.

Ceo sadržaj kesice treba ispazniti u čašu za piće koja sadrži približno 45 mL vode i dobro promešati. Tečnost bez ukusa treba piti dok je mutna. Prašak se neće rastvoriti. Ako se prašak slegne, tečnost treba ponovo pomešati i popiti. Ako je potrebno, isprati čašu sa još vode, kako bi se osiguralo da je sav sadržaj popijen.

Suspenzija se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Preosetljivost na aktivnu supstancu.

Koncentracije kalijuma u serumu

Koncentraciju kalijuma u serumu treba pratiti kada je to klinički indikovano, uključujući nakon promena lekova koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu (npr. inhibitore sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) ili diuretike) i nakon titracije doze leka LOKELMA.

Interval praćenja zavisiće od više faktora, uključujući primenu drugih lekova, napredovanje hronične bolesti bubrega i unos kalijuma ishranom.

Hipokalemija

Može se pojaviti hipokalemija (videti odeljak 4.8.). U takvim slučajevima može biti potrebna titracija doze kao što je opisano za doziranje u okviru faze održavanja kako bi se sprečila umerena do teška hipokalemija. Kod pacijenata sa teškom hipokalemijom, primenu leka LOKELMA treba prekinuti i treba ponovo proceniti stanje pacijenta.

Produženje QT intervala

Tokom korigovanja hiperkalemije, može doći do produženja QT intervala koje se javlja kao fiziološki rezultat smanjenja koncentracije kalijuma u serumu.

Rizik interakcije sa rendgen zracima

Natrijum cirkonijum ciklosilikat može biti nepropustan za rendgen zrake. Ukoliko se pacijentu snima abdomen rendgen zracima, lica koja obavljaju snimanje treba ovo da imaju u vidu.

Intestinalna perforacija

Rizik od intestinalne perforacije uz primenu leka LOKELMA trenutno nije poznat. Pošto je intestinalna perforacija zabeležena sa lekovima koji vezuju kalijum uključujući lek LOKELMA, potrebno je obratiti posebnu pažnju na znake i simptome koji se odnose na intestinalnu perforaciju.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži otprilike 400 mg natrijuma po dozi od 5 g, što je 20% dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odrasle osobe koji preporučuje SZO.

Smatra se da lek LOKELMA sadrži veliku količinu natrijuma. To posebno treba uzeti u obzir za osobe koje su na ishrani sa malom količinom soli.

Uticaj drugih lekova na natrijum cirkonijum ciklosilikat

Pošto se natrijum cirkonijum ciklosilikat ne resorbuje i ne metaboliše u organizmu, ne očekuje se da će drugi lekovi uticati na farmakološku aktivnost natrijum cirkonijum ciklosilikata.

Uticaj natrijum cirkonijum ciklosilikata na druge lekove

Pošto se natrijum cirkonijum ciklosilikat ne resorbuje i ne metaboliše u organizmu, niti značajno vezuje druge lekove, postoji ograničeni uticaj na druge lekove. Natrijum cirkonijum ciklosilikat može privremeno povećati pH vrednost u želucu resorpcijom jona vodonika i može dovesti do izmene rastvorljivosti i resorpcione kinetike istovremeno primenjenih lekova čija bioraspoloživost zavisi od vrednosti pH. U kliničkom ispitivanju interakcija između lekova sprovedenom kod zdravih ispitanika, istovremena primena natrijum cirkonijum ciklosilikata sa amlodipinom, klopidogrelom, atorvastatinom, furosemidom, glipizidom, varfarinom, losartanom ili levotiroksinom nije dovela do klinički značajnih interakcija između lekova. Kao i kod istovremene primene dabigatrana sa drugim modifikatorima želudačne kiseline, vrednosti Cmax i PIK dabigatrana bile su otprilike 40% manje pri istovremenoj primeni sa natrijum cirkonijum ciklosilikatom. Ni za jedan od tih lekova nije potrebno podešavati dozu, niti vremenski razdvajati njihovu primenu. Ipak, natrijum cirkonijum ciklosilikat treba primeniti najmanje 2 sata pre ili 2 sata nakon primene oralnih lekovitih proizvoda čija bioraspoloživost u klinički značajnoj meri zavisi od pH vrednosti u želucu.

Primeri lekova koje treba primeniti 2 sata pre ili nakon uzimanja natrijum cirkonijum ciklosilikata kako bi se izbegla moguća interakcija zbog povećane pH vrednosti želuca su azolni antimikotici (ketokonazol,

itrakonazol i posakonazol), anti-HIV lekovi (atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, sakvinavir, raltegravir, ledipasvir i rilpivirin) i inhibitori tirozin kinaze (erlotinib, dasatinib i nilotinib).

Natrijum cirkonijum ciklosilikat može se istovremeno primeniti bez razmaka između primene doza sa oralnim lekovitim proizvodima čija bioraspoloživost ne zavisi od pH vrednosti.

Trudnoća

Nema podataka o primeni natrijum cirkonijum ciklosilikata kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju direktna ili indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3.). Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu leka LOKELMA tokom trudnoće.

Dojenje

U postnatalnom ispitivanju sprovedenom na pacovima, izloženost skotne ženke natrijum cirkonijum ciklosilikatu nije uticala na postnatalni razvoj. Zbog svojih fizičko-hemijskih svojstava, natrijum cirkonijum ciklosilikat ne podleže sistemskoj resorpciji i zbog toga se ne očekuje njegovo izlučivanje u majčino mleko. Pošto je sistemska izloženost dojilje natrijum cirkonijum ciklosilikatu zanemarljiva, ne očekuju se dejstva na dojeno novorođenče/odojče. Lek LOKELMA se može uzimati tokom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju natrijum cirkonijum ciklosalicilata na plodnost kod ljudi. Kod pacova primena natrijum cirkonijum ciklosilikata nije uticala na plodnost.

Lek LOKELMA nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni profil leka LOKELMA ocenjivan je u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 1760 pacijenata, od kojih je njih 507 bilo izloženo leku u periodu od godinu dana.

Neželjene reakcije prijavljene u kontrolisanim ispitivanjima i postmarketinškim izveštajima prikazane su u tabeli 1. Neželjene reakcije navedene u nastavku razvrstane su prema učestalosti i klasama sistema organa.

Za određivanje učestalosti neželjenih dejstava korišćene su sledeće kategorije: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do < 1/100), retko (od ≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10.000), nije poznato (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka).

Tabela 1. Lista neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim studijama i u postmarketinškim izveštajima

Klasa sistema organa Česta

Poremećaji metabolizma i ishrane Hipokalemija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Događaji povezani sa

edemom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipokalemija

U kliničkim ispitivanjima se kod 4,1% pacijenata lečenih lekom LOKELMA razvila hipokalemija, uz koncentraciju kalijuma u serumu manju od 3,5 mmol/L, i povukla se nakon prilagođavanja doze ili prekida primene leka LOKELMA.

Događaji povezani sa edemom

Događaje povezane sa edemom, uključujući preopterećenje tečnošću, retenciju tečnosti, generalizovani edem, hipervolemiju, lokalizovani edem, edem, periferni edem i periferno oticanje, prijavilo je 5,7% pacijenata lečenih lekom LOKELMA. Ti događaji su zabeleženi samo u fazi održavanja i češće su beleženi kod pacijenata lečenih dozom od 15 g. Do 53% pacijenata je lečeno uvođenjem diuretika ili podešavanjem doze diuretika; ostalima nije bilo potrebno lečenje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje natrijum cirkonijum ciklosilikatom može da dovede do hipokalemije. Treba proveriti koncentraciju kalijuma u serumu i po potrebi nadoknaditi kalijum.

Farmakoterapijska grupa: Svi ostali lekovi; Lekovi u terapiji hiperkalemije i hiperfosfatemije,

ATC šifra: V03AE10

Mehanizam dejstva

Natrijum cirkonijum ciklosilikat je nepolimerni neorganski prašak jednolične mikroporozne strukture koji se ne resorbuje i koji preferencijalno vezuje kalijum u zamenu za katjone vodonika i natrijuma. Natrijum cirkonijum ciklosilikat je in vitro visoko selektivan za jone kalijuma, čak i u prisustvu drugih katjona, kao što su katjoni kalcijuma i magnezijuma. Natrijum cirkonijum ciklosilikat vezuje kalijum kroz celi gastrointestinalni (GI) trakt i smanjuje koncentraciju nevezanog kalijuma u gastrointestinalnom lumenu, na taj način snižavajući koncentracije kalijuma u serumu i povećavajući njegovo izlučivanje fecesom kako bi se otklonila hiperkalemija.

Farmakodinamska dejstva

Natrijum cirkonijum ciklosilikat počinje da snižava koncentraciju kalijuma u serumu već 1 sat nakon ingestije i normokalemija može biti postignuta obično tokom 24 do 48 sati. Natrijum cirkonijum ciklosilikat ne utiče na koncentracije kalcijuma ili magnezijuma u serumu, niti na izlučivanje natrijuma putem urina. Postoji bliska korelacija između početnih vrednosti kalijuma u serumu i jačine dejstva; pacijenti sa većim početnim koncentracijama kalijuma u serumu imaju veće smanjenje koncentracije kalijuma u serumu. Izlučivanje kalijuma putem urina je smanjeno kao posledica smanjene koncentracije kalijuma u serumu. U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika koji su primali lek LOKELMA u dozi od 5 g ili 10 g jednom dnevno tokom četiri dana smanjenje koncentracije kalijuma u serumu zavisno od doze i ukupno izlučivanje kalijuma putem urina bilo je praćeno prosečnim povećanjima izlučivanja kalijuma fecesom. Nisu zabeležene statistički značajne promene u izlučivanju natrijuma putem urina.

Nije bilo studija sprovedenih radi ispitivanja farmakodinamike kada se natrijum cirkonijum ciklosilikat uzima sa hranom ili bez nje.

Pokazalo se da natrijum cirkonijum ciklosilikat vezuje amonijak in vitro i in vivo, uklanjajući tako amonijak i povećavajući koncentracije bikarbonata u serumu. Kod pacijenata lečenih lekom LOKELMA koncentracija bikarbonata povećana je za 1,1 mmol/L pri dozi od 5 g jednom dnevno, 2,3 mmol/L pri dozi od 10 g jednom dnevno i 2,6 mmol/L pri dozi od 15 g jednom dnevno, dok je srednja vrednost povećanja koncentracije bikarbonata kod pacijenata koji su primali placebo iznosila 0,6 mmol/L. U uslovima u kojima drugi faktori koji utiču na renin i aldosteron nisu bili kontrolisani, lek LOKELMA je, nezavisno od doze, doveo do promene srednje vrednosti koncentracije aldosterona u serumu (raspon: od -30% do -31%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (+14%). Nije uočen dosledan efekat na sistolini i dijastolini krvni pritisak.

Pored toga, uočena su prosečna smanjenja koncentracije azota iz uree u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN) u grupi lečenoj dozom od 5 g (1,1 mg/dL) i grupi lečenoj dozom od 10 g (2,0 mg/dL) tri puta dnevno, u poređenju sa malim prosečnim povećanjima u grupi koja je primala placebo (0,8 mg/dL) i grupi lečenoj malom dozom natrijum cirkonijum ciklosilikata (0,3 mg/dL).

Klinička efikasnost i bezbednost

Dejstva leka LOKELMA na smanjenje koncentracije kalijuma dokazana su u tri randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja sprovedena kod pacijenata sa hiperkalemijom. Sve tri studije ispitivale su početno dejstvo leka LOKELMA na korekciju hiperkalemije tokom perioda od 48 sati, a dve studije su ispitivale održavanje postignute normokalemije. Ispitivanja terapije održavanja obuhvatile su pacijente sa hroničnom bubrežnom bolešću (58%), srčanom insuficijencijom (10%), dijabetes melitusom (62%) i pacijente lečene RAAS inhibitorima (68%). Pored toga, u dva otvorena ispitivanja terapije održavanja ispitivana je dugoročna bezbednost leka LOKELMA. U tih pet studija bilo je uključeno 1760 pacijenata koji su primali doze leka LOKELMA; 507 njih bilo je izloženo leku najmanje 360 dana. Osim toga, delotvornost i bezbednost leka LOKELMA ispitivana je u dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 196 hroničnih pacijenata na hemodijalizi sa hiperkalemijom koji su primali doze leka LOKELMA tokom 8 nedelja. U tim studijama, lek LOKELMA je smanjio koncentraciju kalijuma u serumu i održavao ih je u normalnim vrednostima nezavisno od osnovnog uzroka hiperkalemije, životne dobi, pola, rase, komorbiditeta ili istovremene primene RAAS inhibitora. Nisu nametnuta nikakva ograničenja u ishrani; pacijenti su upućeni da nastave da se hrane kao i obično, bez ikakvih specifičnih promena.

Studija 1

Dvofazna, placebom kontrolisana studija primene radi korekcije i održavanja

Dvodelno, dvostruko slepo, randomizovano, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje uključivalo je 753 pacijenta (srednje starosti od 66 godina, raspona od 22 do 93 godine) sa hiperkalemijom (5 do ≤ 6,5 mmol/L; prosečna početna koncentracija kalijuma: 5,3 mmol/L), među kojima su bili pacijenti sa hroničnom bubrežnom bolešću, srčanom insuficijencijom, dijabetes melitusom i pacijenti lečeni RAAS inhibitorima.

Tokom faze korekcije, pacijenti su randomizovani da primaju lek LOKELMA (u dozi od 1,25 g, 2,5 g, 5 g ili 10 g) ili placebo, koji su uzimali tri puta dnevno tokom prvih 48 sati (tabela 2).

Tabela 2. Faza korekcije (Studija 1): Procenat normokalemičnih ispitanika nakon 48 sati primanja leka LOKELMA

Doza leka LOKELMA (tri puta dnevno)

NZ: nije značajno

Lek LOKELMA u dozi od 10 g primenjenoj tri puta dnevno snizio je koncentraciju kalijuma u serumu za 0,7 mmol/L nakon 48 sati (p < 0,001 u poređenju sa placebom); statistički značajno smanjenje koncentracije kalijuma za 14% zabeleženo je 1 sat nakon prve doze. Pacijenti sa većim početnim vrednostima kalijuma imali su jači odgovor na lek LOKELMA. Pacijenti kojima su koncentracije kalijuma pre lečenja bile iznad 5,5 mmol/L (prosečna početna vrednost: 5,8 mmol/L) imali su prosečno smanjenje za 1,1 mmol/L nakon 48 sati, dok su oni s početnim vrednostima kalijuma od 5,3 mmol/L ili manje imali prosečno smanjenje za 0,6 mmol/L pri najvećoj dozi.

Pacijenti koji su postigli normokalemiju nakon primanja leka LOKELMA tokom faze korekcije bili su ponovo randomizovani za primanje placeba jednom dnevno ili leka LOKELMA jednom dnevno u istoj dozi u kojoj su ga primali tri puta dnevno tokom faze korekcije (tabela 3).

Tabela 3 Faza održavanja (12 dana, Studija 1): Srednji broj normokalemičnih dana

Terapija u fazi održavanja (jednom dnevno)

Placebo LOKELMA P-vrednost u

poređenju sa placebom

NZ: nije značajno

Na kraju perioda održavanja, kada se lek LOKELMA više nije primenjivao, prosečne koncentracije kalijuma povećane su do vrednosti blizu početnih.

Studija 2

Višefazna, placebom kontrolisana studija održavanja sa dodatnom otvorenom fazom

U korekcionoj fazi studije, 258 pacijenata sa hiperkalemijom (prosečna početna vrednost: 5,6; raspon: 4,1 – 7,2 mmol/L) primalo je 10 g leka LOKELMA tri puta dnevno tokom 48 sati. Smanjenja koncentracije kalijuma zabeležena su 1 sat nakon primene prve doze leka LOKELMA od 10 g. Medijana vremena do uspostavljanja normokalemije iznosila je 2,2 sata; 66% pacijenata je postiglo normokalemiju nakon 24 sata, a 88% njih nakon 48 sati. Odgovor na lek bio je jači kod pacijenata sa težom hiperkalemijom; koncentracije kalijuma u serumu smanjile su se za 0,8, 1,2 i 1,5 mmol/L kod pacijenata kojima je početna vrednost kalijuma u serumu bila < 5,5, od 5,5 do 5,9 odnosno ≥ 6 mmol/L.

Pacijenti koji su postigli normokalemiju (koncentracije kalijuma između 3,5 i 5 mmol/L) bili su randomizovani na dvostruko slep način za primanje jedne od tri doza leka LOKELMA (5 g [n = 45], 10 g [n

= 51], 15 g [n = 56]) ili placeba (n = 85) jednom dnevno tokom 28 dana (dvostruko slepa, randomizovana faza prekida primene leka).

Udeo ispitanika sa prosečnom koncentracijom kalijuma u serumu < 5,1 mmol/L od 8. do 29. dana studije (tronedeljni period) bio je veći među pacijentima lečenim lekom LOKELMA u dozi od 5 g, 10 g i 15 g jednom dnevno (80%, 90% odnosno 94%) u odnosu na one koji su primali placebo (46%). Srednje vrednosti smanjenja koncentracije kalijuma u serumu uz doze leka LOKELMA od 5 g, 10 g i 15 g jednom dnevno, odnosno uz placebo, iznosile su 0,77 mmol/L, 1,10 mmol/L, 1,19 mmol/L odnosno 0,44 mmol/L, dok je udeo pacijenata kod kojih je održana normokalijemija iznosio 71%, 76%, 85% odnosno 48%.

Rezultati (otvorene) faze održavanja uz titraciju leka LOKELMA: 123 pacijenta su uključena u otvorenu fazu od 11 meseci. Udeo ispitanika sa prosečnom koncentracijom kalijuma u serumu < 5,1 mmol/L iznosio je 88%, a prosečna koncentracija kalijuma u serumu 4,66 mmol/L; udeo izmerenih koncentracija kalijuma u serumu ispod 3,5 mmol/L bio je manji od 1%, između 3,5 i 5,1 mmol/L bio je 77%, a između 3,5 i 5,5 mmol/L bio je 93%, bez obzira na druge faktore koji bi mogli da utiču na koncentraciju kalijuma u serumu. Lečenje je prekinuto na dan izlaska iz studije (365. dan).

Procene vremena do relapsa za fazu održavanja prema Kaplan–Meier-ovoj metodi pokazale su da vreme do relapsa zavisi od doze, a medijana tog vremena za dozu od 5 g bila je u rasponu od 4 dana do 21 dan, zavisno od početnih koncentracija kalijuma u serumu. Koncentraciju kalijuma u serumu treba periodično kontrolisati, a dozu leka LOKELMA titrirati kako je opisano u odeljku 4.2.

Na slici 1 prikazane su srednje koncentracije kalijuma u serumu tokom faze korekcije i faze održavanja u studiji.

Slika 1. Faza korekcije i faza održavanja (Studija 2): srednja koncentracija kalijuma u serumu tokom vremena sa 95% CI

Izlazak = poslednja kontrola u roku od 1 dana od poslednje doze, Kraj studije (7 dana +/- 1 dan nakon poslednje doze)

* Davan tri puta dnevno

Studija 3

Studija sprovedena kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću i hiperkalemijom

Ova studija je bila dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija uz postupno povećavanje doze, sprovedena kod 90 pacijenata (60 pacijenata lečenih lekom LOKELMA; 30 kontrolnih ispitanika) sa početnom vrednošću eGFR od 30 do 60 mL/min/1,73 m2 i hiperkalemijom (početna konncentracija kalijuma u serumu: 5,2 mmol/L; raspon: 4,6 – 6 mmol/L). Pacijenti su bili randomizovani za primanje leka LOKELMA u dozama koje su se postupno povećavale (0,3 g, 3 g i 10 g) ili placeba, tri puta dnevno uz obroke, tokom dva do četiri dana. Primarni parametar praćenja je bila je brzina promene koncentracije kalijuma u serumu u odnosu na početnu vrednost tokom prva 2 dana lečenja. Ispitivanje je postiglo primarni parametar praćenja uz doze leka LOKELMA od 3 g i 10 g u odnosu na placebo. Lek LOKELMA u dozi od 10 g i 3 g doveo je do maksimalnih smanjenja čije su srednje vrednosti iznosile 0,92 mmol/L odnosno 0,43 mmol/L. Prikupljanje uzoraka urina tokom 24 sata pokazalo je da je lek LOKELMA smanjio izlučivanje kalijuma putem urina za 15,8 mmol/24 sata u odnosu na početnu vrednost, dok je uz placebo zabeleženo povećanje za 8,9 mmol/24 sata (p < 0,001). Izlučivanje natrijuma ostalo je nepromenjeno u odnosu na placebo (povećanje za 25,4 mmol/24 sata uz dozu od 10 g u odnosu na povećanje za 36,9 mmol/24 sata uz placebo [NZ]).

Studija 4

Dvofazna, multicentrična otvorena studija bezbednosti i efikasnosti sa više doza

U ovoj studiji su se procenjivala dugoročna (do 12 meseci) dejstva leka LOKELMA kod 751 ispitanika sa hiperkalemijom (prosečna početna vrednost kalijuma u serumu: 5,59 mmol/L; raspon: 4,3 – 7,6 mmol/L). Komorbiditeti su uključivali hroničnu bubrežnu bolest (65%), dijabetes melitus (64%), srčanu insuficijenciju (15%) i hipertenziju (83%). Primenu diuretika prijavio je 51% ispitanika, a primenu RAAS inhibitora 70%.

Tokom faze korekcije, lek LOKELMA se primenjivao u dozi od 10 g tri puta dnevno tokom najmanje 24 sata, a najviše 72 sata. Ispitanici kod kojih je tokom 72 sata postignuta normokalemija (3,5 – 5,0 mmol/L, uključujući navedene vrednosti) ušli su u fazu održavanja u okviru studije. Svi ispitanici su u fazi održavanja primali lek LOKELMA u početnoj dozi od 5 g jednom dnevno, koja se mogla prilagođavati sa povećanjima od 5 g jednom dnevno (do maksimalno 15 g jednom dnevno) ili smanjivati (do minimalno 5 g svaki drugi dan) na osnovu režima titracije.

Normokalemija je postignuta kod 494/748 (66%), 563/748 (75%) i 583/748 (78%) ispitanika nakon 24, 48 i 72 sata doziranja u okviru faze korekcije, sa prosečnim smanjenjem koncentracije kalijuma u serumu od 0,81 mmol/L, 1,02 mmol/L odnosno 1,10 mmol/L nakon 24 (n = 748), 48 (n = 104) odnosno 72 (n = 28) sata.

Normokalemija je zavisila od početne koncentracije kalijuma, kod ispitanika sa najvećim početnim koncentracijama kalijuma u serumu zabeleženo najizraženije smanjenje koncentracije kalijuma nakon uvođenja ispitivanog leka, ali i najmanji udeo ispitanika kod kojih je postignuta normokalemija. 126 pacijenata je imalo početnu koncentraciju kalijuma u serumu ≥ 6,0 mmol/L (prosečna koncentracija kalijuma na početku: 6,28 mmol/L). Kod tih ispitanika je na kraju faze korekcije zabeležena srednja vrednost smanjenja za 1,37 mmol/L.

Tabela 4. Faza korekcije (Studija 4): udeo ispitanika sa koncentracijama kalijuma u serumu između 3,5 i 5,0 mmol/L, uključujući navedene vrednosti, ili između 3,5 i 5,5 mmol/L, uključujući navedene vrednosti, navedeno prema danu faze korekcije – populacija predviđena za lečenje (engl. intent to treat, ITT)

LOKELMA 10 g tri puta dnevno (N = 749)

Faza korekcije (FK)

Koncentracija kalijuma u serumu 3,5 do 5,0 mmol/L, uključujući navedene vrednosti

Koncentracija kalijuma u serumu 3,5 do 5,5 mmol/L, uključujući navedene vrednosti

Napomena: Kod jednog ispitanika vrednost nakon primene doze izmerena je više od jednog dana nakon poslednje doze. Zbog toga je taj ispitanik mogao da bude uključen u ITT populaciju za fazu korekcije; međutim, ta vremenska tačka je isključena iz analize.

Normokalemija se održala dok su pacijenti primali lek, a nakon prekida primene proečna koncentracija kalijuma u serumu se povećala. Među pacijentima koji su na početku uzimali RAAS inhibitore, njih 89% nije prekinulo terapiju RAAS inhibitorima, a njih 74% je moglo da nastavi da prima istu dozu tokom faze održavanja, dok je među onima koji na početku nisu uzimali RAAS inhibitore, njih 14% moglo da započne tu terapiju. Tokom faze održavanja normokalemija se održala kod 75,6% ispitanika uprkos primeni RAAS inhibitora.

Slika 2 prikazuje prosečne koncentracije kalijuma u serumu tokom faze korekcije i faze održavanja.

Slika 2: Faza korekcije i faza održavanja u otvorenoj studiji od 12 meseci (4. studija) – srednja vrednost kalijuma u serumu tokom vremena sa 95% CI

Resorpcija

Natrijum cirkonijum ciklosilikat je neorgansko, nerastvorivo jedinjenje koje ne podleže enzimskom metabolizmu. Pored toga, kliničko ispitivanje su pokazale da ne dolazi do njegove sistemske resorpcije. U studiji masenog balansa in vivo sprovedenoj na pacovima, natrijum cirkonijum ciklosilikat pronađen je u fecesu, bez dokaza sistemske resorpcije. S obzirom na navedene faktore i nerastvorljivost leka, nisu sprovedene studije in vivo ni in vitro koje bi ispitale njegovo dejstvo na enzime citohroma P450 (CYP450) ili aktivnost transportera.

Eliminacija

Natrijum cirkonijum ciklosilikat se eliminiše putem fecesa.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni kod ljudi.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

LOKELMA, 5 g, prašak za oralnu suspenziju, 30 x 5 g

Unutrašnje pakovanje je troslojna kesica od PET/alu/LLDPE ili petoslojna kesica od PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE koja sadrži 5 g praška.

Spoljašne pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 kesica (30 x 5 g) i Uputstvo za lek. LOKELMA, 10 g, prašak za oralnu suspenziju, 3 x 10 g

Unutrašnje pakovanje je troslojna kesica od PET/alu/LLDPE ili petoslojna kesica od

PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE koja sadrži 10 g praška.

Spoljašne pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 kesice (3 x 10 g) i Uputstvo za lek. LOKELMA, 10 g, prašak za oralnu suspenziju, 30 x 10 g

Unutrašnje pakovanje je troslojna kesica od PET/alu/LLDPE ili petoslojna kesica od PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE koja sadrži 10 g praška.

Spoljašne pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 kesica (30 x 10 g) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek LOKELMA sadrži aktivnu supstancu natrijum cirkonijum ciklosilikat.

Lek LOKELMA se koristi za lečenje hiperkalemije kod odraslih. Hiperkalemija znači da u krvi postoji velika vrednost kalijuma.

Lek LOKELMA smanjuje velike vrednosti kalijuma u Vašem organizmu i pomaže da se oni zadrže u opsegu uobičajenih vrednosti. Lek LOKELMA prolazi kroz Vaš želudac i creva, vezuje se za kalijum i zajedno sa njim izlučuje iz Vašeg organizma putem stolice, smanjujući količinu kalijuma u organizmu.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu.

Upozorenja i mere opreza

Praćenje

Vaš lekar ili medicinska sestra će proveriti vrednost kalijuma u Vašoj krvi kada počnete da uzimate ovaj lek:

• To će uraditi kako bi bili sigurni da primate odgovarajuću dozu. Doza se može povećati ili smanjiti na osnovu vrednosti kalijuma u Vašoj krvi.
• Lečenje se može prekinuti ukoliko vrednost kalijuma u Vašoj krvi postane premala.

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako uzimate lekove koji mogu da promene vrednosti kalijuma u krvi jer će možda morati da se promeni doza leka LOKELMA. Lekovi koji mogu da promene vrednosti kalijuma u krvi obuhvataju diuretike (lekovi koji povećavaju stvaranje mokraće), inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) kao što je enalapril, blokatore receptora angiotenzina kao što je valsartan (lekovi za visok krvni pritisak i za oboljenja srca) i inhibitore renina kao što je aliskiren (za visok krvni pritisak pritisak).

Dok uzimate lek LOKELMA, obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko

• imate poremećaj srčanog ritma (produžavanje QT intervala) pošto lek LOKELMA smanjuje vrednosti kalijuma u krvi koji mogu uticati na srčani ritam;
• treba da Vam se uradi snimanje rendgen zracima, jer lek LOKELMA može da utiče na tumačenje snimaka;
• osetite iznenadan ili jak bol u stomaku, jer to može biti znak problema koji je primećen i kod lekova koji deluju u sistemu organa za varenje.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer dejstva leka LOKELMA kod dece i adolescenata nisu poznata.

Drugi lekovi i lek LOKELMA

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek LOKELMA može uticati na to kako se određeni lekovi resorbuju iz Vašeg digestivnog trakta (organa za varenje). Ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, treba ih uzeti 2 sata pre ili nakon uzimanja leka LOKELMA, inače možda neće delovati ispravno:

• takrolimus (lekovi koji se koriste za suzbijanje imunskog odgovora Vašeg tela kako bi se sprečilo odbacivanje transplantiranog organa);
• ketokonazol, itrakonazol i posakonazol (koriste se za lečenje gljivičnih infekcija);
• atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, sakvinavir, raltegravir, ledipasvir i rilpivirin (koriste se za lečenje HIV infekcije);
• inhibitore tirozin kinaze, kao što su erlotinib, dasatinib i nilotinib (koriste se za lečenje kancera (raka)).

Ukoliko se bilo šta od prethodno pomenutog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nemojte uzimati ovaj lek tokom trudnoće jer nema podataka o njegovoj primeni tokom trudnoće.

Dojenje

Pošto je sistemska izloženost dojilje leku Lokelma zanemarljiva, ne očekuju se dejstva na dojeno novorođenče/odojče. Lek LOKELMA se može uzimati tokom dojenja.

Upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Lokelma sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži otprilike 400 mg natrijuma (glavni sastojak soli koja se koristi u domaćinstvu) u svakoj dozi od 5 g. To je 20% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma hranom za odrasle osobe.

Porazgovarajte sa svojim farmaceutom ili lekarom ukoliko treba da uzimate lek Lokelma u dozi od 5 g ili više svakodnevno u dužem periodu, posebno ukoliko Vam je preporučen režim ishrane sa malim unosom soli (natrijuma).

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

Početna doza – za smanjenje velikih vrednosti kalijuma na uobičajene vrednosti:

• Preporučena doza iznosi 10 g tri puta dnevno.
• Leku je potrebno dan ili dva da počne da deluje.
• Nemojte da uzimate ovu početnu dozu duže od tri dana.

Doza održavanja – za održavanje vrednosti kalijuma u krvi u opsegu uobičajenih vrednosti nakon što je smanjen:

• Preporučena doza iznosi 5 g jednom dnevno.
• Vaš lekar može da odluči da Vam je potrebno više (10 g jednom dnevno) ili manje od toga (5 g svakog drugog dana).
• Nemojte da uzimate dozu održavanja veću od 10 g jednom dnevno.

Ukoliko ste na hemodijalizi:

• Uzimajte lek Lokelma samo onim danima kada ne idete na dijalizu.
• Preporučena početna doza iznosi 5 g jednom dnevno.
• Vaš lekar može da odluči da Vam je potrebno više (do 15 g jednom dnevno).
• Nemojte da uzimate više od 15 g jednom dnevno.

Uzimanje ovog leka

• Pokušajte da uzimate lek Lokelma u isto vreme svakog dana.
• Ovaj lek možete uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.

Kako se uzima

• Otvorite kesicu i sipajte prašak u čašu za piće sa otprilike 45 mL (negazirane) vode.
• Dobro promešajte i odmah ispijte tečnost koja nema ukus.
• Prašak se ne rastvara, a tečnost izgleda zamućeno. Prašak će brzo pasti na dno čaše. Ukoliko se to dogodi, ponovo promešajte tečnost i popijte je do kraja.
• Ako je potrebno isperite čašu sa još vode i popijte, kako biste bili sigurni da ste sav lek popili.

Ako ste uzeli više leka Lokelma nego što treba

Ako ste uzeli više ovog leka nego što je trebalo, odmah se obratite svom lekaru. Nemojte uzimati više pre nego što porazgovarate sa lekarom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lokelma

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu ovog leka, preskočite propuštenu dozu.
• Onda uzmite sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu doziranja.
• Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Lokelma

Nemojte da smanjujete dozu ovog leka, ili da prestanete da ga uzimate bez razgovora sa lekarom koji Vam je lek propisao. U tom slučaju se može desiti da Vam se ponovo jave velike vrednosti kalijuma u krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko osetite nešto od sledećeg:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Počinjete da osećate umor, ili imate slabost ili grčeve u mišićima, što može biti znak da je vrednost kalijuma u Vašoj krvi premala. Odmah se obratite svom lekaru ukoliko ti simptomi postanu teški.
• Počinje da Vam se nakuplja tečnost u tkivima, što dovodi do pojave otoka bilo gde u Vašem telu (obično stopala i zglobovi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek LOKELMA posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je natrijum cirkonijum ciklosilikat.

LOKELMA, 5 g, prašak za oralnu suspenziju

Jedna kesica sadrži 5 g natrijum cirkonijum ciklosilikata.

LOKELMA, 10 g, prašak za oralnu suspenziju

Jedna kesica sadrži 10 g natrijum cirkonijum ciklosilikata. Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Kako izgleda lek LOKELMA i sadržaj pakovanja

Prašak za oralnu suspenziju je beli do sivi prašak. LOKELMA, 5 g, prašak za oralnu suspenziju, 30 x 5 g

Unutrašnje pakovanje je troslojna kesica od PET/alu/LLDPE ili petoslojna kesica od PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE koja sadrži 5 g praška.

Spoljašne pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 kesica (30 x 5 g) i Uputsvo za lek.

LOKELMA, 10 g, prašak za oralnu suspenziju, 3 x 10 g

Unutrašnje pakovanje je troslojna kesica od PET/alu/LLDPE ili petoslojna kesica od PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE koja sadrži 10 g praška.

Spoljašne pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 kesica (3 x 10 g) i Uputsvo za lek.

LOKELMA, 10 g, prašak za oralnu suspenziju, 30 x 10 g

Unutrašnje pakovanje je troslojna kesica od PET/alu/LLDPE ili petoslojna kesica od PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE koja sadrži 10 g praška.

Spoljašne pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 kesica (30 x 10 g) i Uputsvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Milutina Milankovića 1i, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

ASTRAZENECA AB

Gärtunavägen Södertälje Švedska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole

LOKELMA, 5 g, prašak za oralnu suspenziju, 30 x 5 g: 515-01-02170-21-001 od 10.05.2023. LOKELMA, 10 g, prašak za oralnu suspenziju, 3 x 10 g: 515-01-02171-21-001 od 10.05.2023. LOKELMA, 10 g, prašak za oralnu suspenziju, 30 x 10 g: 515-01-02172-21-001 od 10.05.2023.

.