LIVTENCITY 200mg film tableta

Lek LIVTENCITY je indikovan za lečenje citomegalovirusne (CMV) infekcije i/ili bolesti refraktorne (sa ili bez rezistencije) na jednu ili više prethodnih terapija, uključujući ganciklovir, valganciklovir, cidofovir ili foskarnet kod odraslih pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (engl. haematopoetic stem cell transplant, HSCT) ili transplantaciji solidnih organa (engl. solid organ transplant, SOT).

Treba uzeti u obzir zvanične smernice o odgovarajućoj upotrebi antivirusnih lekova.

Terapiju lekom LIVTENCITY treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji solidnih organa ili transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija.

Doziranje

Preporučena doza leka LIVTENCITY iznosi 400 mg (dve tablete od 200 mg) dva puta dnevno, što predstavlja dnevnu dozu od 800 mg, tokom 8 nedelja. Trajanje terapije će možda morati da bude individualizovano u zavisnosti od kliničkih karakteristika svakog pacijenta.

Istovremena primena sa induktorima CYP3A

Ne preporučuje se istovremena primena leka LIVTENCITY i snažnih induktora citohroma P450 3A (CYP3A) rifampicina, rifabutina ili kantariona zbog mogućeg smanjenja efikasnosti maribavira.

Ako se istovremena primena leka LIVTENCITY sa drugim snažnim ili umerenim induktorima CYP3A (npr. karbamazepinom, efavirenvom, fenobarbitalom i fenitoinom) ne može izbeći, dozu leka LIVTENCITY treba povećati na 1200 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

1 od 18

Propuštena doza

Pacijente treba uputiti da ukoliko propuste dozu leka LIVTENCITY, a vreme do naredne doze je kraće od 3 sata, preskoče propuštenu dozu i nastave lek da uzimaju prema uobičajenom rasporedu. Pacijenti ne treba da uzimaju dvostruku narednu dozu ili da uzimaju dozu veću od propisane.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze leka LIVTENCITY nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Primena leka LIVTENCITY kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD), uključujući pacijente na dijalizi, nije ispitivana. Zbog visokog stepena vezivanja maribavira za proteine plazme, ne očekuje se da bude potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze leka LIVTENCITY nije potrebno kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B). Primena leka LIVTENCITY kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) nije ispitivana. Nije poznato da li će se izloženost maribaviru značajno povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se preporučuje oprez pri primeni leka LIVTENCITY kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka LIVTENCITY kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek LIVTENCITY je namenjen isključivo za oralnu upotrebu i može se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Film tableta se može uzeti kao cela tableta, usitnjena tableta, ili usitnjena tableta kroz nazogastričnu ili orogastričnu sondu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa ganciklovirom ili valganciklovirom (videti odeljak 4.5).

Virološki neuspeh tokom terapijei relaps nakon terapije

Tokom i nakon terapije lekom LIVTENCITY može doći do virološkog neuspeha. Virološki relaps u periodu nakon lečenja obično se javljao tokom4 do 8 nedelja nakonprekida terapije. Neke supstitucije pUL97 povezane sa rezistencijom na maribavir uzrokuju unakrsnu rezistenciju na ganciklovir i valganciklovir. Kod pacijenata koji ne odgovore na terapiju treba pratiti nivoe citomegalovirusne DNK (CMV DNK) i ispitati

2 od 18

mutacije povezane sa rezistencijom. Ako se utvrde mutacije povezane sa rezistencijom na maribavir, terapiju treba prekinuti.

CMV bolest sa zahvaćenošću CNS

Lek LIVTENCITY nije ispitivan kod pacijenata sa CMV infekcijom CNS-a. Na osnovu pretkliničkih podataka očekuje se da prolazak maribavira u CNS bude nizak u poređenju sa nivoima u plazmi (odeljci 5.2 i 5.3). Stoga se ne očekuje da lek LIVTENCITY bude efikasan u lečenju CMV infekcija CNS-a (npr. meningoencefalitisa).

Primena sa imunosupresivima

Lek LIVTENCITY može povećati koncentracije imunosupresiva koji su supstrati citohroma P450 (CYP)3A/P-gp i imaju usku terapijsku širinu (uključujući takrolimus, ciklosporine, sirolimus i everolimus). Tokom terapije lekom LIVTENCITY treba često pratiti vrednostitih imunosupresiva u plazmi, posebno nakon početka primene i nakon prekida primene leka LIVTENCITY, a po potrebi dozu treba prilagoditi (videti odeljke 4.5, 4.8 i 5.2).

Rizik od neželjenih reakcija ili smanjenog terapijskog dejstva zbog interakcije sa drugim lekovima

Istovremena primena leka LIVTENCITY i određenih drugih lekova može uzrokovati poznate ili potencijalno značajne interakcije među lekovima, a neke od njih mogu dovesti do:

• moguće klinički značajne neželjene reakcije zbog povećane izloženosti lekovima koji se istovremeno primenjuju

• smanjenog terapijskog dejstva leka LIVTENCITY.

Videti Tabelu 1 za korake za sprečavanje i zbrinjavanje poznatih ili potencijalno značajnih interakcija sa drugim lekovima, uključujući preporuke za doziranje (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.

Dejstvo drugih lekova na maribavir

Maribavir se primarno metaboliše putem CYP3A, pa se očekuje da će lekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A uticati na klirens maribavira (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena maribavira i lekova koji inhibiraju CYP3A može dovesti do povećanih koncentracija maribavira u plazmi (videti odeljak 5.2). Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se maribavir primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A.

Očekuje se da će istovremena primena snažnih ili umerenih induktora enzima CYP3A (kao što su rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, efavirenc i kantarion) značajno smanjiti koncentracije maribavira u plazmi, što može smanjiti efikasnost. Zato treba razmotriti primenu drugih lekova koji nemaju potencijal za indukciju CYP3A. Ne preporučuje se istovremena primena maribavira sa snažnim induktorima citohroma P450 3A (CYP3A) rifampicinom, rifabutinom ili kantarionom.

Ako se ne može izbeći istovremena primena sa drugim snažnim ili umerenim induktorima CYP3A (npr. karbamazepinom, efavirenzom, fenobarbitalom i fenitoinom), dozu maribavira treba povećati na 1200 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.2 i 5.2).

3 od 18

Dejstvo maribavira na druge lekove

Istovremena primena maribavira sa valganciklovirom i ganciklovirom je kontraindikovana (videtiodeljak 4.3). Maribavir može antagonizovati antivirusno dejstvo ganciklovira i valganciklovira inhibiranjem humane CMV UL97 serin/treonin kinaze, koja je potrebna za aktivaciju/fosforilaciju ganciklovira i valganciklovira (videti odeljke 4.3 i 5.1).

Priterapijskim koncentracijama se ne očekuju klinički značajne interakcije kad se maribavir primenjuje istovremeno sa supstratima enzima CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 i 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; pumpama za eksport žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP); proteinima za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion, MATE)/2K; transporterima organskih anjona (engl. organic anion transporter, OAT)1; transporterima organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT)1 i OCT2; polipeptidima za transport organskih anjona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1 i OATP1B3 na osnovu rezultata in vitro i kliničkih interakcija (Tabela 1 i odeljak 5.2).

Maribavir je in vitro delovao kao induktor enzima CYP1A2. Nema dostupnih kliničkih podataka na osnovu kojih bi se mogao isključiti rizik od interakcije putem indukcije enzima CYP1A2 in vivo. Stoga se istovremena primena maribavira i lekova koji su osetljivi supstrati enzima CYP1A2 i imaju usku terapijsku širinu (npr. tizanidin i teofilin) mora izbegavati zbog rizika od izostanka efikasnosti supstrata CYP1A2.

Istovremena primena maribavira povećala je koncentracije takrolimusa u plazmi (videti Tabelu 1). Pri istovremenoj primeni imunosupresiva takrolimusa, ciklosporina, everolimusa ili sirolimusa sa maribavirom treba često pratiti nivoe imunosupresiva, a posebno nakon početka i nakon prekida primene maribavira, i po potrebi prilagoditi dozu (videti odeljak 4.4 i Tabelu 1).

Maribavir je pri klinički relevantnim koncentracijama in virto inhibirao P-gp transporter. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena primena sa maribavirom povećala je koncentracije digoksina u plazmi (videti Tabelu 1). Pri istovremenoj primeni maribavira i osetljivih supstrata proteina P-gp (npr. digoksina, dabigatrana) treba biti oprezan. Koncentracije digoksina u serumu treba pratiti i po potrebi smanjiti dozu digoksina (videti Tabelu 1).

Maribavir je pri klinički značajnimkoncentracijama in vitro inhibirao transporter BCRP. Očekuje se da će istovremena primena maribavira sa osetljivim supstratima BCRP, poput rosuvastatina, povećati njihovu izloženost i dovesti do neželjenih reakcija.

Maribavir in vitro inhibira OAT3, pa se u plazmi mogu povećati koncentracije lekova koje transportuje OAT3 (npr. ciprofloksacina, imipenema i cilastina).

Maribavir in vitro inhibira protein MATE1. Nisu dostupni klinički podaci da li istovremena primena maribavira sa osetljivim supstratima proteina MATE1 (npr. metforminom) može dovesti do klinički značajnih interakcija.

Opšte informacije

Ako se zbog terapije maribavirom prilagodi doza istovremeno primenjivanih lekova, dozu je potrebno ponovo prilagoditi nakon završetka terapije maribavirom. U Tabeli 1 navedene su dokazane ili potencijalne klinički značajne interakcije sa drugim lekovima. Opisane interakcije sa drugim lekovima zasnovane su na studijama sprovedenim sa maribavirom ili su predviđene interakcije sa lekovima koje se mogu javiti sa maribavirom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Tabela 1: Interakcije i preporuke za doziranje sa drugim lekovima.

4 od 18

5 od 18

6 od 18

↑ povećanje, ↓ smanjenje, ↔ nema promene

CI = interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval);

*PIKo-∞ za jednu dozu, PIK0-12 za dve dnevne doze na dan.

Napomena: Tabela nije sveobuhvatna već navodi primere klinički značajnih interakcija. aPogledajte odgovarajuće informacije o propisivanju.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primeni maribavira kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek LIVTENCITY se ne preporučuje tokom trudnoće kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Ne očekuje se da će maribavir uticati na koncentracije oralnih steroidnih kontraceptiva sa sistemskim delovanjem u plazmi (videti odeljak 4.5).

Dojenje

Nije poznato da li se maribavir ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za odojče. Tokom terapije lekom LIVTENCITY treba prekinuti dojenje.

7 od 18

Plodnost

Studije plodnosti nisu sprovedene sa lekom LIVTENCITY kod ljudi. U jednoj kombinovanoj studiji plodnosti i embriofetalnog razvoja kod pacova nisu zabeležena dejstva na plodnost ni reproduktivne rezultate, međutim zabeleženo je smanjenje brzine spermatozoida na pravolinijskoj putanji pri dozama ≥ 100 mg/kg/dan (što se procenjuje da je < 1 puta izloženost kod ljudi pri preporučenoj humanoj dozi [engl. recommended human dose, RHD]). U pretkliničkim studijama na pacovima i majmunima nije bilo uticaja na reproduktivne organe ni kod mužjaka ni kod ženki (videti odeljak 5.3).

Lek LIVTENCITY ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjeni događaji su prikupljani tokom faze lečenja i faze praćenja do 20. nedelje studije faze 3 (videti odeljak 5.1.). Srednja vrednost izloženosti (SD) za LIVTENCITY iznosila je 48,6 (13,82) dana dok je maksimum bio 60 dana. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije koje su se javile kod najmanje 10% ispitanika u grupi pacijenata koji su dobijali lek LIVTENCITY bile su: poremećaj ukusa (46%), mučnina (21%), proliv (19%), povraćanje (14%) i umor (12%). Najčešće prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije bile su proliv (2%) i mučnina, smanjenje telesne mase, umor, povećanje koncentracije imunosupresivnog leka i povraćanje (sve sa učestalošću > 1%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjene reakcije su navedene u nastavku prema klasama sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 do< 1/1000) ili veoma retko (< 1/10 000).

Tabela 2: Neželjene reakcije utvrđene pri primeni leka LIVTENCITY

Opis odabranih neželjenih reakcija*

Poremećaj ukusa

Poremećaj ukusa (obuhvata prijavljene standardne termine ageuzija, disgeuzija, hipogeuzija i poremećaj ukusa) javio se kod 46% pacijenata lečenih lekom LIVTENCITY. Ti događaji su retko dovodili do prestanka primene leka LIVTENCITY (0,9%) i kod većine pacijenata su se povukli dok su primali terapiju (37%) ili u roku od medijaneperioda od 7 dana (Kaplan-Majerova procena, 95% CI: 4- 8 dana) nakon prekida terapije.

8 od 18

Povećane koncentracije imunosupresiva u plazmi

Povećane koncentracije imunosupresiva (obuhvata standardne termine povećana koncentracija imunosupresiva i povećana koncentracija leka) javio se kod 9% pacijenata lečenih lekom LIVTENCITY. Lek LIVTENCITY može da poveća koncentracije imunosupresiva koji su supstrati CYP3A i/ili P-gp i imaju usku terapijsku širinu (uključujući takrolimus, ciklosporin, sirolimus i everolimus). (Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U studiji 303, kod jednog ispitanika lečenog lekom LIVTENCITY došlo je u 13. danu terapije do slučajnog predoziranja jednom dodatnom dozom (ukupna dnevna doza 1200 mg). Nisu prijavljene bilo kakve neželjene reakcije.

U studiji 202, 40 ispitanika izloženo je dozama od 800 mg dva puta dnevno, a 40 ispitanika izloženo je dozama od 1200 mg dva puta dnevno sa srednjom vrednošću trajanja izloženosti od približno 90 dana. U studiji 203 40 ispitanika izloženo je dozama od 800 mg dva puta dnevno, a 39 ispitanika izloženo je dozama od 1200 mg dva puta dnevno u maksimalnom trajanju od 177 dana. Ni u jednoj studiji nije bilo značajnih razlika u bezbednosnom profilu u poređenju sa grupom koja je u studiji 303 primala 400 mg maribavira dva puta dnevno u trajanju do maksimalno 60 dana.

Nema poznatog specifičnog antidota za maribavir. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenata radi mogućih neželjenih reakcija i uvođenje odgovarajuće simptomatske terapije. Zbog velikog vezivanja maribavira za proteine plazme, nije verovatno da bi dijaliza značajno smanjila koncentracije maribavira u plazmi.

Farmakoterapijska grupa: antivirotici za sistemsku upotrebu, antivirotici sa direktnim dejstvom.

ATC šifra: J05AX10

Mehanizam dejstva

Maribavir je kompetitivni inhibitor UL97 protein kinaze. Inhibicija UL97 se javlja u fazi replikacije virusne DNK, inhibiranjem UL97 serin/treonin kinaze kompetitivnom inhibicijom vezivanja ATP na mesto vezivanja ATP na kinazi, bez uticaja na proces sazrevanja konkatemera. Time se onemogućava fosfotransferaza što onda inhibira replikaciju i sazrevanje CMV DNK, stvaranje kapside CMV DNK i izlazak iz nukleusa CMV DNK.

9 od 18

Antivirusna aktivnost

Maribavir je inhibirao replikaciju humanog CMVu testovima redukcije prinosa, hibridizacije DNK i redukcije plakova na ćelijskoj liniji humanih plućnih fibroblasta (MRC-5), ćelijama bubrega humanog embriona (engl. human embryonic kidney, HEK) i fibroblastima humanog prepucijuma (MRHF). Vrednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,03 do 2,2 mikroM, u zavisnosti od ćelijske linije i merenog parametra praćenja. Antivirusno delovanje maribavira u ćelijskoj kulturi procenjivano je i sa kliničkim izolatima CMV. Medijana vrednosti EC50 bila je 0,1 mikroM (n = 10, raspon 0,03 - 0,13 mikroM) za test hibridizacije DNK i 0,28 mikroM (n = 10, raspon 0,12 - 0,56 mukroM) za test redukcije plakova. Nije zabeležena značajna razlika u vrednosti EC50 za četiri genotipa glikoproteina B humanog CMV (N = 2, 1, 4 i 1 za gB1, gB2, gB3 i gB4).

Kombinovana antivirusna aktivnost

Kada je maribavir ispitivan u in vitro kombinaciji sa drugim antivirusnim lekovima, zabeležen je snažan antagonizam sa ganciklovirom.

Nije zabeležen antagonizam u kombinaciji sa cidofovirom, foskarnetom i letermovirom.

Virusna rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Maribavir ne utiče na DNK polimerazu koju kodira UL54, koja pri pojavi određenih mutacija omogućava rezistenciju na ganciklovir/valganciklovir, foskarnet i/ili cidofovir. Mutacije koje omogućavaju rezistenciju na maribavir identifikovane su na genu UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L i Y617del. Te mutacije omogućavaju rezistenciju u rasponu povećanja vrednosti EC50 od 3,5 puta do > 200 puta. Varijante gena UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC i 301311del) omogućile su samo blagu rezistenciju na maribavir (povećanje vrednosti EC50 < 5 puta), a L335P je omogućio visoku rezistenciju na maribavir.

U kliničkim studijama

U studiji 202 faze 2 i studiji 203 u kojima je maribavir procenjivan kod 279 primaoca HSCT ili SOT, podaci genotipizacije pUL97 sprovedene nakon terapije kod 23 od 29 pacijenata koji su inicijalno postigli klirens virusa i imali rekurentnu CMV infekciju dok su primali maribavir, pokazali su da je 17 pacijenata imalo mutacije T409M ili H411Y, a 6 pacijenata mutaciju C480F. Od 25 pacijenata kod kojih nije bilo odgovora na >14 dana terapije maribavirom, njih 9 je imalo mutaciju T409M ili H411Y, a 5 pacijenata je imalo mutaciju C480F. Dodatna genotipizacija pUL27 sprovedena je kod 39 pacijenata u studiji 202 i 43 pacijenata u studiji 203. Jedina supstitucija aminokiseline u proteinu pUL27 povezana sa rezistencijom koja nije otkrivena na početku bila je G344D. Fenotipska analiza rekombinanata za pUL27 i pUL97 pokazala je da su mutacije T409M, H411Y i C480F proteina pUL97 omogućile povećanje vrednosti EC50 za maribavir od 78 puta, 15 puta odnosno 224 puta u poređenju sa divljim sojem, a u slučaju mutacije G344D proteina pUL27 nije se pokazala razlika vrednosti EC50 za maribavir u poređenju sa divljim sojem.

U studiji 303 faze 3 za procenu maribavira kod pacijenata sa fenotipskom rezistencijom na valganciklovir/ganciklovir, sekvenciranje DNK za celokupne kodirajuće regione za protein pUL97 i pUL27 sprovedeno je na 134 sparene sekvence pacijenata lečenih maribavirom. Supstitucije F342Y (4,5 puta), T409M (78 puta), H411L/N/Y (69, 9 odnosno 12 puta), i/ili C480F (224 puta) unutar proteina pUL97 koje su nastale tokom terapije otkrivene su kod 60 ispitanika i bile povezane sa izostankom odgovora (za 47 ispitanika neuspeh je utvrđen tokom terapije, a kod 13 ispitanika bolest se vratila). Jedan ispitanik, koji je na početku imao supstituciju L193F unutar proteina pUL27 (osetljivost na maribavir smanjena 2,6 puta), nije postigao primarni parametar praćenja. Osim toga, sledeće višestruke mutacije povezane su sa izostankom odgovora; F342Y+T409M+H411N (78 puta), C480F+H411L+H411Y (224 puta), F342Y+H411Y (56 puta), T409M+C480F (224 puta) i H411Y+C480F (224 puta).

10 od 18

Unakrsna rezistencija

Unakrsna rezistencija uočena je između maribavira i ganciklovira/valganciklovira (vGCV/GCV) u ćelijskoj kulturi i u kliničkim studijama. U studiji 303 faze 3, kod ukupno 44 pacijenata u grupi koja je primala maribavir tokom terapije su nastale supstitucije povezane sa rezistencijom (engl. resistance associated substitutions, RAS) na terapiju koju je propisao ispitivač (engl. Investigator assigned treatment, IAT). Kod njih 24 su se tokom terapije pojavile RAS C480F ili F342Y, obe unakrsno rezistentne na ganciclovir/valganciclovir i maribavir. Od tih 24 pacijenta, 1 (4 %) je postiglo primarni parametar praćenja. Ukupno je samo osam od navedenih 44 pacijenta postiglo primarniparametar praćenja. Supstitucije F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L i Y617del u genu za pUL97 povezane sa rezistencijom na vGCV/GCV smanjuju osetljivost na maribavir > 4,5 puta. Ostali putevi rezistencije na vGCV/GCV nisu procenjivani za unakrsnu rezistenciju na maribavir. Supstitucije DNK polimeraze proteina pUL54 koje uzrokuju rezistenciju na vGCV/GCV, cidofovir ili foskarnet i dalje su osetljive na maribavir.

Supstitucije pUL97 F342Y i C480F su supstitucije povezane sa rezistencijom koje se javljaju tokom terapije maribavirom i smanjuju osetljivost na vGCV/GCV > 1,5 puta, što je smanjenje koje se povezuje sa fenotipskom rezistencijom na vGCV/GCV. Klinički značaj unakrsne rezistencije na vGCV/GCV za te supstitucije nije utvrđen. Virus rezistentan na maribavir i dalje je bio osetljiv na cidofovir i foskarnet. Osim toga, nisu prijavljene supstitucije unutar proteina pUL27 povezane sa rezistencijom na maribavir za koje je procenjivana unakrsna rezistencija na vGCV/GCV, cidofovir ili foskarnet. S obzirom da nema supstitucija povezanih sa rezistencijom na te lekove koje su mapirane na pUL27, ne očekuje se unakrsna rezistencija za supstitucije pUL27 povezane sa maribavirom.

Klinička efikasnost

U jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji superiornosti faze 3 sa aktivnom kontrolom (studija SHP620-303) procenjivane su efikasnost i bezbednost terapije lekom LIVTENCITY u poređenju sa terapijom koju je propisao ispitivač (IAT) kod 352 primaoca HSCT i SOT sa CMV infekcijama koji su bili refraktorni na terapiju ganciklovirom, valganciklovirom, foskarnetom ili cidofovirom, uključujući CMV infekcije sa potvrđenom ili nepotvrđenom rezistencijom na 1 ili vise lekova protiv CMV. Refraktorna CMV infekcija definisana je kao dokumentovani neuspeh da se postigne smanjenje nivoa CMV DNK u punoj krvi ili plazmi > 1 log10 nakon 14-dnevnog ili dužeg perioda lečenja intravenskim ganciklovirom / oralnim valganciklovirom, intravenskim foskarnetom ili intravenskim cidofovirom. Ta definicija je primenjena na aktuelnu CMV infekciju i poslednji primenjeni lek protiv CMV.

Pacijenti su stratifikovani prema vrsti transplantacije (HSCT ili SOT) i nivoima CMV DNK pri skriningu, a zatim randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek LIVTENCITY 400 mg dva puta dnevno ili IAT (ganciklovira, valganciklovira, foskarneta ili cidofovira) tokom 8-nedeljnog terapijskog perioda i 12-nedeljne faze praćenja.

Srednja starost ispitanika uključenih u studiju bila je 53 godine, a većina ispitanika su bili muškarci (61%), pripadnici bele rase (76%), nehispanskog ili nelatinoameričkog porekla (83%), sa sličnom distribucijom u dve terapijske grupe. Početne karakteristike bolesti sažete su u Tabeli 3 u nastavku.

Tabela 3: Sažetak početnih karakteristika bolesti za populaciju u studiji 303.

11 od 18

CMV = citomegalovirus, DNK = dezoksiribonukleinska kiselina, HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija, IAT = terapija protiv CMV koju je odredio ispitivač, max = maksimum, min = minimum, N = broj pacijenata, SOT = transplantacija solidnog organa.

a Početna vrednost definisana je kao poslednja vrednost izmerena na dan primene leka određenog za ispitivanje prve doze ili dan

ranije, odnosno na dan randomizacije za pacijente koji nisu primali terapiju određenu za studiju.

bProcenti se zasnivaju na broju ispitanika u randomizovanoj grupi u okviru svake kolone. Poslednji lek protiv CMV, koji je

upotrebljenda bi se potvrdili kriterijumi ispunjavanja uslova za refraktornost. cPoslednja transplantacija.

d Procenti se zasnivaju na broju pacijenata u okviru svake kategorije.

eVirusno opterećenje definisano je za analizu prema početnim vrednostima rezultata qPCR testa kojim je centralna specijalizovana

laboratorija izmerila CMV DNK u plazmi, i to kao veliki (≥ 91 000 IU/ml), srednji (≥ 9100 i <91 000 IU/ml) i mali (< 9100 IU/ml). fPotvrdio je Odbor za odlučivanje o krajnjim tačkama (engl. Endpoint Adjudication Committee, EAC).

g Pacijenti mogu imati CMV sindrom i invazivnu bolest tkiva.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je potvrđeni klirens CMV virusa (koncentracije CMV DNK u plazmi ispod donje granice kvantifikacije (< LLOQ; tj. < 137 i.j./mL)) nakon 8 nedelja bez obzira na to da li je bilo koja terapija primenjivana u studiji prekinuta pre završetka propisanih 8 nedelja terapije. Glavni sekundarniparametar praćenja bili su klirens CMV virusa i kontrola simptoma CMV infekcije nakon 8 nedelja, uz zadržavanje tog terapijskog dejstva do kraja 16. nedelje studije. Kontrola simptoma CMV infekcije definisana je kao prestanak ili poboljšanje invazivne bolesti tkiva ili CMV sindroma kod inicijalno simptomatskih pacijenata odnosno nepojavljivanje novih simptoma kod inicijalno asimptomatskih pacijenata.

Za primarni parametar praćenja lek LIVTENCITY je bio superioran u odnosu na IAT (56% prema 24%, p < 0,001). Za glavni sekundarni parametar praćenja, 19% u grupi koja je primala LIVTENCITY prema 10% u grupi koja je primala IAT postiglo je i klirens CMV virusa i kontrolu simptoma CMV infekcije (p = 0,013) (videti Tabelu 4).

Tabela 4: Analiza primarnog i glavnog sekundarnog parametra praćenja efikasnosti (randomizovana grupa) u studiji 303

12 od 18

CI = interval pouzdanosti; CMV = citomegalovirus, HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija, IAT = terapija protiv CMV koju je odredio ispitivač, N = broj pacijenata, SOT = transplantacija solidnog organa.

aZa prilagođenu razliku proporcije (za maribavir i IAT) primenjeni su pristup ponderisanog proseka po Cochran-Mantel-Haenszel-

ovoj metodi, odgovarajući 95% CI i p-vrednost nakon prilagođavanja za vrstu transplantacije i početnu koncentraciju CMV DNK u plazmi.

b Kontrola simptoma CMV infekcije definisana je kao prestanak ili poboljšanje invazivne bolesti tkiva ili CMV sindroma kod

inicijalno simptomatskih pacijenata odnosno nepojavljivanje novih simptoma kod inicijalno asimptomatskih pacijenata.

Efekat terapije bio je konzistentan kod svih tipova transplantacija, starosnih grupa i prisustva CMV sindroma ili bolesti na početku studije. Lek LIVTENCITY je, međutim, bio manje efikasan kod ispitanika sa povećanim koncentracijama CMV DNK (≥ 50000 i.j./mL) i kod pacijenata kod kojih nije prisutna genotipska rezistencija.(videti Tabelu 5)

Tabela 5: Procenat pacijenata sa odgovorom po podgrupama u okviru studije 303

CMV = citomegalovirus, DNK = dezoksiribonukleinska kiselina, HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija, SOT = transplantacija solidnih organa

13 od 18

Recidiv bolesti

Sekundarna krajnja tačka u vidu recidiva CMV viremije prijavljena je kod 57 % pacijenata koji su primali maribavir i 34 % pacijenata koji su primali IAT. Od toga je kod 18 % pacijenata koji su primali maribavir zabeležen recidiv CMV virusa tokom terapije u poređenju sa 12 % pacijenata koji su primali IAT. Recidiv CMV viremije tokom praćenja zabeležen je kod 39 % pacijenata koji su primali maribavir i 22% pacijenata koji su primali IAT.

Ukupan mortalitet: mortalitet iz svih uzroka procenjivan je za ukupan studijski period. U svakoj terapijskoj grupi je tokom studije došlo do smrti sličnog procenta ispitanika (LIVTENCITY 11% [27/235]; IAT 11% [13/117]).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija leka LIVTENCITY u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje infekcije citomegalovirusom (videti odeljak 4.2).

Za farmakološko dejstvo maribavira zaslužan je osnovni lek. Farmakokinetika maribavira okarakterisana je nakon oralne primene kod zdravih ispitanika i pacijenata podvrgnutih transplantaciji. Izloženost maribaviru povećavala se približno proporcionalno dozi. Kod zdravih ispitanika geometrijska sredina vrednosti PIK0-t, Cmax i Ctrough u stanju ravnoteže bila je 101 mikrograma*h/mL, 16,4 mikrograma/mL odnosno 2,89 mikrograma/mL nakon oralnih doza maribavira od 400 mg dva puta dnevno.

Kod pacijenata podvrgnutih transplantaciji izloženost maribaviru u stanju ravnoteže nakon oralne primene doza od 400 mg dva puta dnevno navedena je u nastavku i zasniva se na analizi populacione farmakokinetike. Ravnoteža je postignuta posle 2 dana uz odnos akumulacije od 1,47 za PIK i 1,37 za Cmax. Intraindividualna varijabilnost (< 22%) i interindividualna varijabilnost (< 37%) farmakokinetičkih parametara za maribavir je mala do umerena.

Tabela 6: Farmakokinetička svojstva maribavira kod pacijenata sa transplantiranim organima na osnovu analize populacione farmakokinetike

Resorpcija

Maribavir se brzo resorbovao sa maksimalnim koncentracijama u plazmi od 1,0 do 3,0 sata nakon primene doze. Na izloženost maribaviru ne utiče usitnjavanje tablete, primena usitnjene tablete putem nazogastrične (NG) / orogastrične sonde ili istovremena primena sa inhibitorima protonske pumpe (IPP), antagonistima histaminskih receptora H2 (blokatorima receptora H2) ili antacidima.

Uticaj hrane

Kod zdravih ispitanika oralna primena jedne doze od 400 mg maribavira sa obrokom sa velikim sadržajem masti dovela je do nepromenjene ukupne izloženosti (PIK) i 28-procentnog smanjenja Cmax maribavira, što se ne smatra klinički značajnim.

Distribucija

Na osnovu analiza populacione farmakokinetike, prividni volumen distribucije u stanju ravnoteže procenjen je na 24,9 l.

14 od 18

In vitro vezivanje maribavira za proteine humane plazme iznosilo je 98,0% u rasponu koncentracija od 0,05 -200 mikrograma/mL. Ex vivo vezivanje maribavira za proteine (98,5% - 99,0%) bilo je konzistentno sa in vitro podacima, pri čemu naizgled nema razlike među zdravim ispitanicima, ispitanicima sa oštećenjem funkcije jetre (umerenim) ili bubrega (blagim, umerenim ili teškim), pacijentima sa virusom humane imunodeficijencije (HlV) ili pacijentima podvrgnutih transplantaciji.

Maribavir može da prođe kroz krvno-moždanu barijeru kod ljudi, ali očekuje se da prolazak u CNS bude nizak u poređenju sa nivoima u plazmi (videti odeljke 4.4 i 5.3).

In vitro podaci ukazuju da je maribavir supstrat transportera P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistentnosti na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) i transportera organskih katjona 1 (engl. organic cation transporter1, OCT1). Promene u koncentraciji maribavira u plazmi zbog inhibicije proteina P-gp/BCRP/OCT1 nisu bile klinički značajne.

Biotransformacija

Maribavir se primarno eliminiše putem hepatičkog metabolizma pomoću enzima CYP3A4 (frakcija metabolisana primarnim metaboličkim putem se procenjuje na najmanje 35%), uz sekundarni doprinos CYP1A2 (metabolisana frakcija se procenjuje na najviše 25%)). Glavni metabolit maribavira nastaje N-dealkilacijom izopropilne grupe i smatra se farmakološki neaktivnim. Metabolički odnos za taj glavni metabolit u plazmi bio je 0,15 - 0,20. Više UGT enzima, i to UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7, a možda i UGT1A9, učestvuje u glukuronidaciji maribavira kod ljudi, međutim udeo glukuronidacije u ukupnom klirensu maribavira je malina osnovu in vitro podataka.

Na osnovu in vitro studija metabolizam maribavira nije posredovan sa CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 ili UGT2B15.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije maribavira procenjeno je na 4,3 sata, a oralni klirens na 2,67 L/h kod pacijenata podvrgnutih transplantaciji. Nakon oralne primene jedne doze [14C]-maribavira, približno 61% radioaktivnosti nađeno je u urinu, a 14% u fecesu, primarno u obliku glavnog i neaktivnog metabolita. Urinarna ekskrecija nepromenjenog maribavira je minimalna.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Nije zabeležen klinički značajan uticaj blagog, umerenog ni teškog oštećenja funkcijebubrega (izmereni klirens kreatinina se kretao od 12 do 70 mL/min) na ukupne farmakokinetičke parametre za maribavir posle pojedinačne doze maribavira od 400 mg. Razlika farmakokinetičkih parametara maribavira između ispitanika sa blagim/umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i ispitanika sa očuvanomfunkcijom bubrega iznosila je < 9%. S obzirom na veliko vezivanje maribavira za proteine plazme, nije verovatno da bi se maribavir eliminisao hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Nije zabeležen klinički značajan uticaj umerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa B, skor 7 do 9) na ukupne ili nevezane farmakokinetičke parametre maribavira nakon pojedinačne doze maribavira od 200 mg. U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima, PIK i Cmax bili su 26% odnosno 35% veći kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije poznato da li će se izloženost maribaviru povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

15 od 18

Starost, pol, rasa, etnička pripadnost i telesna masa

Starost (18-79 godina), pol, rasa (bela, crna, azijska i druge), etnička pripadnost (hispanska/latinoamerička ili nehispanska/latinoamerička) i telesna masa (od 36 do 141 kg) nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku maribavira na osnovu analize populacione farmakokinetike.

Vrste transplantacija

Vrste transplantacija (HSCT i SOT) ili vrste SOT (jetra, pluća, bubreg ili srce) odnosno prisustvo gastrointestinalne bolesti graft protiv domaćina (engl. graft-versus host disease, GvHD) nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku maribavira.

Opšte informacije

Regenerativna anemija i hiperplazija mukoznih ćelija u intestinalnom traktu, uz dehidraciju, zabeležene su kod pacova i majmuna, zajedno sa klinički uočenom mekom do tečnom stolicom i promenama elektrolita (samo kod majmuna). Nivo bez zabeleženog štetnog dejstva (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) nije ustanovljen kod majmuna i bio je < 100 mg/kg/dan, što je približno 0,25 humane izloženosti pri preporučenoj humanoj dozi (RHD). Kod pacova je NOAEL bio 25 mg/kg/dan, pri kome su nivoi izloženosti bili 0,05 puta humane izloženosti pri RHD kod mužjaka, i 0,1 puta kod ženki.

Maribavir nije pokazao fototoksičnost in vitro, pa se smatra da potencijal za fototoksičnost kod ljudi nije verovatan.

Male koncentracije maribavira su otkrivene u horoidnom pleksusu pacova i mozgu kao i u cerebrospinalnoj tečnosti majmuna (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Karcinogeneza

Nije utvrđen karcinogeni potencijal kod pacova pri dozi do 100 mg/kg/dan, pri čemu su izloženosti kod mužjaka bile 0,2 puta, a kod ženki 0,36 puta humane izloženosti pri RHD. Značaj nejasnog povećanja incidencije hemangioma, hemangiosarkoma i kombinovanog hemangioma/hemangiosarkoma u više tkiva kod mužjaka miša pri primeni 150 mg/kg/dan se ne može prevesti na rizik kod ljudi s obzirom na izostanak dejstva kod ženki miša ili kod pacova nakon 104 nedelje primene, izostanak neoplastičnih proliferativnih dejstava kod mužjaka i ženki miša nakon 13 nedelja primene, paketa podataka o negativnoj genotoksičnosti i razlike u trajanju primene kod ljudi. Nije utvrđena karcinogenost pri narednoj manjojdozi od 75 mg/kg/dan, što je približno 0,35 puta humane izloženosti pri RHD kod mužjaka i 0,25 puta kod ženki.

Mutageneza

Maribavir nije bio mutagen u testu bakterijske mutacije ni klastogen u mikronukleus testu na koštanoj srži. U testovima mišjeg limfoma maribavir je pokazao mutageni potencijal u odsustvu metaboličke aktivacije, a u prisustvu metaboličke aktivacije rezultati su bili nejasni. Sve u svemu, težina dokaza pokazuje da maribavir ne ispoljava genotoksični potencijal.

Reprodukcija

Plodnost

U kombinovanoj studiji plodnosti i embriofetalnog razvoja kod pacova nije bilo uticaja maribavira na plodnost. Međutim kod mužjaka je zabeleženo smanjenje brzine spermatozoida na pravolinijskoj putanji pri dozama ≥ 100 mg/kg/dan (za koje se procenjuje da je manje od humane izloženosti pri preporučenoj humanoj dozi (RHD) ali bez uticaja na plodnost mužjaka.

16 od 18

Prenatalni i postnatalni razvoj

U kombinovanoj studiji plodnosti i embriofetalnog razvoja sprovedenoj na pacovima maribavir nije bio teratogen i nije imao uticaj na embriofetalni rast ni razvoj pri dozama do 400 mg/kg/dan. Smanjenje broja vijabilnih fetusa zbog povećanja ranih resorpcija i postimplantacionih gubitaka zabeleženo je kod ženki pri svim testiranim dozama maribavira, koje su bile toksične i za majke. Najmanja doza je odgovarala približno polovini izloženosti pri primeni RHD kod ljudi. U studiji toksičnosti za prenatalni i postnatalni razvoj sprovedenoj na pacovima smanjeno preživljavanje mladunaca zbog loše maternalne nege i smanjenog povećanja telesne mase povezanog sa kašnjenjem razvojnih prekretnica (odvajanje ušne školjke, otvaranje očiju i odvajanje prepucijuma) uočeni su pri dozama maribavira >150 mg/kg/dan. Nije bilo uticaja na postnatalni razvoj pri 50 mg/kg/dan. Do doze od 400 mg/kg/dan nije bilo uticaja na plodnost i uspešnost parenja generacije F1 ni njihovu mogućnost održavanja trudnoće i rađanja živih potomaka.

Kod kunića maribavir nije bio teratogen pri dozama do 100 mg/kg/dan (približno 0,45 puta humane izloženosti pri primeni RHD).

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna Natrijum-skrobglikolat (tip A) Magnezijum stearat (E470b)

Film obloga

Opadry® II Blue 85F105081, sastava: Polivinil alkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1521) Titan dioksid (E171) Talk (E553b)

Brilliant blue FCF aluminum lake (E133)

Čuvati na temperaturi do30 °C.

Unutrašnje pakovanje je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za decu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

17 od 18

Lek LIVTENCITY je antivirusni lek koji sadrži aktivnu supstancu maribavir.

To je lek koji se koristi za lečenje odraslih pacijenta kojima je presađen organ ili koštana srž i kod kojih se razvila CMV (citomegalovirusna) infekcija koja nije prošla ili koja se ponovno pojavila nakon uzimanja drugog antivirusnog leka.

CMV je virus koji mnogi ljudi imaju bez simptoma i normalno ostaje u telu ne uzrokujući nikakvu štetu. Međutim, ako vam je imunski sistem oslabljen nakon presađivanja organa ili koštane srži, možda imate povišen rizik od oboljenja uzrokovanog sa CMV.

LekLIVTENCITY ne smete uzimati:

ako ste alergični na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6)

ako uzimate neki od sledećih lekova:

o ganciklovir (koristi se za lečenje CMV infekcije)

o valganciklovir (koristi se za lečenje CMV infekcije).

Lek LIVTENCITY ne treba da dobijate ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se lekaru, farmaceuti ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek LIVTENCITY.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekaromili farmaceutompre nego što uzmete lek LIVTENCITY ako se već lečite ciklosporinom, takrolimusom, sirolimusom ili everolimusom (lekovima za sprečavanje odbacivanja transplantata).

Mogu biti potrebne dodatne analize radi provere koncentracija tih lekova u krvi. Velike koncentracijetih lekova mogu uzrokovati ozbiljna neželjena dejstva.

Deca i adolescenti

Lek LIVTENCITY nije namenjen za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. To je zato što LIVTENCITY nije ispitivan kod te starosne grupe.

Drugi lekovi i lek LIVTENCITY

Obavestite Vašeglekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Razlog za to je što lek LIVTENCITY može uticati na način na koji deluju drugi lekovi, a drugi lekovi mogu uticati na način na koji deluje lek LIVTENCITY. Vaš lekar ili farmaceut će Vam reći da li je bezbedno uzimatilekLIVTENCITY sa drugim lekovima.

Ima nekih lekova koje ne smete uzimati sa lekom LIVTENCITY. Pogledajte spisak u odeljku „Lek LIVTENCITY ne smete uzimati".

Obavestite lekara i ako uzimate bilo koji od sledećih lekova. To jepotrebno jer će Vaš lekar možda morati da promeni Vaše lekove ili dozu Vaših lekova:

rifabutin, rifampicin - za tuberkulozu (TB) ili infekcije povezane sa njom;

kantarion (Hypericum perforatum) - biljni lek koji se koristi za lečenje depresije i problema sa spavanjem;

statini, kao što su atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin, pitavastatin – koristi se za lečenje velike vrednostiholesterola;

karbamazepin, fenobarbital, fenitoin - obično se koristi za lečenje epileptičnih napada;

2 od 5

efavirenz, etravirin, nevirapin - koriste se za lečenje HIV infekcije;

antacid (oralna suspenzija aluminijum i magnezijum hidroksida) – koristi se za lečenje gorušice ili problema sa varenjem uzrokovane viškom želudačne kiseline;

famotidin – koristi se za lečenje gorušice ili problema sa varenjem uzrokovane viškom želudačne kiseline;

digoksin - lek za lečenje poremećaja rada srca klaritromicin- antibiotik

ketokonazol i vorikonazol – koristi se za lečenje gljivičnihinfekcija diltiazem - lek za lečenje poremećaja rada srca

dekstrometorfan -lek za lečenje kašlja

varfarin - lek za sprečavanjezgrušavanja krvi (antikoagulans) oralni steroidni kontraceptivi - za sprečavanje začeća

midazolam - koristi se kao sedativ

Od svog lekara, farmaceuta ili medicinske sestre možete potražiti spisak lekova koji mogu stupati u interakcije sa lekom LIVTENCITY.

Trudnoćai dojenje

Trudnoća

Ukolikoste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašemlekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek LIVTENCITY se ne preporučuje tokom trudnoće. To je zato što nije ispitivan tokom trudnoće i nije poznato da li će lek LIVTENCITY naškoditi Vašem detetu dok ste trudni.

Dojenje

Ako dojite ili planirate da dojite, obavestite svog lekara pre nego što uzmete ovaj lek. Dojenje se ne preporučuje dok uzimate lek LIVTENCITY. To je zato što nije poznato da li lek LIVTENCITY može da prođe u majčino mleko i da li bi to uticalo na dete.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek LIVTENCITY ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek LIVTENCITY sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ako niste sigurni proverite sa Vašimlekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Preporučena doza je 400 mg dva puta dnevno. To znači da treba da uzmete dve tablete leka LIVTENCITY od 200 mg ujutro i još dve tablete od 200 mg uveče. Ovaj lek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega, kao cela tableta ili kao usitnjena tableta.

Ako ste uzeli više leka LIVTENCITY nego što treba Akouzmete previše leka LIVTENCITY, odmah obavestite lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek LIVTENCITY

Ako ste propustili neku dozu, a do sledeće doze je ostalo manje od 3 sata, preskočite propuštenu dozu i nastavite da pratite uobičajeni raspored. Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

3 od 5

Ako prestanete da uzimate lek LIVTENCITY

Čak i ako se osećate bolje, nemojte prestajati da uzimate lek LIVTENCITY pre nego što se posavetujete sa svojim lekarom. Uzimanje leka LIVTENCITY kako Vam je preporučeno daje Vam najbolje šanse za izlečenje CMV infekcije i/ili bolesti.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećajukusa

• mučnina

• proliv

• povraćanje

• umor

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećana koncentracija imunosupresiva (lekova za sprečavanje odbacivanja transplantata) u krvi

• bol u želucu (abdomenu)

• gubitak apetita

• glavobolja

• smanjenjetelesne mase

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Nemojte koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na kutiji i nalepnici na bočici iza oznake EXP. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvatina temperaturi do30 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove mere ćepomoćiu zaštitiživotnesredine.

4 od 5

ŠtasadržilekLIVTENCITY

Aktivna supstanca je maribavir. Jedna film tableta sadrži 200 mg maribavira Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna, natrijum-skrobglikolat (tip A) (videti odeljak 2), magnezijum stearat (E470b)

Film obloga: Opadry® II Blue 85F105081, sastava:Polivinil alkohol (E1203), makrogol 3350 (E1521), titan dioksid (E171), talk (E553b), Brilliant blue FCF aluminum lake(E133).

Kako izgledalekLIVTENCITY isadržaj pakovanja

Plave konveksne film tablete ovalnog oblika dužine 15,5 mm, sa utisnutom oznakom „SHP" na jednoj strani i „620" na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje jebočica od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za decu koja sadrže 28 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač Nosilac dozvole:

TAKEDA DOO, Milutina Milankovića 11a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

TAKEDAIRELAND LIMITED, Bray Business Park,Kilruddery, Wicklow, Irska

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Septembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj idatumdozvole:

000461629 2023 od 19.09.2024.

5 od 5