Litak® 2mg/mL rastvor za injekciju

Lek Litak je indikovan za lečenje leukemije vlasastih ćelija.

Lek Litak se primenjuje isključivo pod nadzorom kvalifikovanog lekara sa iskustvom u hemoterapiji malignih oboljenja.

Doziranje

Za lečenje leukemije vlasastih ćelija preporučuje se jedan ciklus lečenja lekom Litak koji se primenjuje subkutano bolus injekcijom u dnevnoj dozi od 0,14 mg/kg telesne mase tokom 5 uzastopnih dana.

Ne preporučuje se odstupanje od prethodno navedenog doziranja.

Stariji pacijenti

Ograničena su iskustva sa primenom leka kod pacijenata starijih od 65 godina. Lečenje starijih pacijenata nalaže procenu svakog pacijenta pojedinačno i pažljivo praćenje broja krvnih ćelija i funkcije bubrega i jetre. Rizik se procenjuje za svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema raspoloživih podataka koji se odnose na primenu leka Litak kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Lek Litak je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 mL/min) ili umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Score > 6). (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lek Litak je kontraindikovana kod pacijenata mlađih od 18 godina (videti odeljak 4.3).

Način primene

Lek Litak se nalazi u obliku rastvora za injekciju spremnog za primenu. Preporučena doza treba direktno da se navuče u špric i primeni kao subkutana bolus injekcija bez rastvaranja. Pre primene leka treba vizuelno proveriti da Litak ne sadrži vidljive čestice i da nije došlo do promene boje.

Pre primene lek Litak treba da se zagreje do sobne temperature.

Preosetljivost na aktivnu(e) supstancu(e) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća i dojenje.

Pacijenata mlađi od 18 godina.

Umereno do teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 mL/min) ili umereno do teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh Score > 6) (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena drugih mijelosupresivnih lekova.

Kladribin je antineoplastična i imunosupresivna supstanca koja može izazvati značajne toksične neželjene reakcije, kao što su mijelosupresija, imunosupresija, dugotrajna limfocitopenija i pojava oportunističkih infekcija. Kod pacijenti koji su na lečenju kladribinom treba vršiti pažljivi nadzorom zbog znakova hematološke i nehematološke toksičnosti toksičnosti.

Savetuje se poseban oprez i pažljiva procena rizika i koristi ukoliko razmatra primena kladrina kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave infekcija, postojećom insuficijencijom i znacima infiltracije koštane srži, kod pacijenata prethodno lečenih mijelosupresivnom terapijom i kod pacijenata sa insuficijencijom jetre i bubrega.

Ukoliko postoje znaci aktivne infekcije, pacijente je neophodno odgovarajuće lečiti pre nego što prime terapijuKladribinom. Iako se antibiotska profilaksa ne preporučuje kod svih pacijenata, ona može biti od koristi kod imunokompromitovanih pacijenata kao i kod pacijenata sa postojećom agranulocitozom.

Ukoliko se ispolje znaci teške toksične reakcije, neophodno je razmotriti odlaganje ili prekid lečenja do povlačenja ovih ozbiljnih komplikacija. U slučaju pojave infekcije, neophodno je uvođenje antibiotske terapije.

Kod pacijenata kojima je neophodna transfuzija krvi, preporučuje se zračenje ćelijskih komponenti krvi pre primene kako bi se sprečila bolest transplanta protiv primaoca povezana sa transfuzijom (engl. transfusion- related graft-versus-host disease, Ta-GVHD.)

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Slučajevi PML-a, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, povezivani su sa primenom kladribina. Slučajevi PML prijavljeni su u period od 6 meseci do nekoliko godina nakon lečenja kladribinom. U nekoliko ovakvih slučajeva prijavljena je povezanost sa produženom limfopenijom. Lekari treba da uzmu u obzir mogućnost pojave PML-a prilikom diferencijalne dijagnostike kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima i simptomima.

Predložena evaluacija na PML uključuje neurološku konsultaciju, snimanje mozga magnetnom rezonancom (MR) i analizu cerebrospinalne tečnosti na DNK JC virusa (JCV) pomoću metode lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) ili biopsija mozga sa testiranjem na JCV. Negativan rezulatat PCR testa na JCV ne isključuje PML. Dodatna istraživanja i procene mogu da se zahtevaju ukoliko druga dijagnoza ne može biti postavljena. Lečenje kladribinom treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se sumnja na PML.

Sekundarna maligna oboljenja

Primena leka kladribin, kao i drugih analoga nukleozida, povezana je sa pojavom mijelosupresije i dugotrajne i izražene supresije imuskog sistema. Lečenje lekovima iz ove grupe može dovesti do pojave sekundarnih malignih oboljenja.

I kod pacijenata sa leukemijom vlasastih ćelija može se očekivati pojava sekundarnih malignih oboljenja. Njihova učestalost varira u rasponu od 2% do 21%. Najveći rizik od pojave malignih oboljenja je dve godine nakon postavljanja dijagnoze sa medijanom između 40 i 66 meseci). Kumulativna učestalost pojave sekundarnih malignih oboljenja je 5%, 10-12% i 13-14%, nakon 5, 10, odnosno 15godina nakon dijagnoze leukemije vlasastih ćelija Nakon lečenja kladribina učestalost sekundarnih malignih oboljenja varira u rasponu od 0% do 9,5% nakon medijane perioda praćenja od 2,8 do 8,5 godina. Učestalost sekundarnih malignih oboljenja nakon lečenja lekom Litak bila je 3,4% kod svih 232 lečenih pacijenata sa leukemijom vlasastih ćelija tokom perioda praćenja od10 godina. Najveća zabeležena učestalost sekundarnih malignih oboljenja kod pacijenata lečenih lekom Litak iznosila je 6,5% nakon medijanepraćenja od 8,4 godina. Zato pacijente koji su lečeni kladribinom treba redovno pratiti.

Hematološka toksičnost

Mijelosupresija je nizraženija tokom prvih mesec dana nakon lečenja, , zbog čega su često potrebne transfuzije trombocita i eritrocita. Potreban je oprez kod lečenju pacijenata sa simptomima depresije koštane srži, jer se može očekivati pogoršanje postojećeg stanja i izraženija supresija koštane srži. Kod pacijenata sa znacima aktivne infekcije ili suspektnom infekcijom, neophodna je pažljiva i individualna procena odnosa terapijske koristi i rizika. Rizik od težeg stepena mijelotoksičnosti i dugotrajne imunosupresije povećan je kod pacijenata kod kojih je već došlo do infiltracije koštane srži, kao i kod pacijenata koji su već primali mijelosupresivnu terapiju. U tim slučajevima neophodno je smanjenje doze i redovno praćenje pacijenata.

Pancitopenija je obično reverzibilna, a intenzitet oštećenja koštane srži je dozno zavistan.

Tokom lečenja kladribinom i u 6 meseci nakon lečenja može se očekivati povećana učestalost oportunističkih infekcija.Pažljivo i redovno praćenje hematoloških parametara neophodno je tokom lečenja i 2 do 4 meseca nakon lečenja kladribinom, kako bi se otkrile moguće neželjene reakcije i posledične komplikacije (anemija, neutropenija, trombocitopenija, znaci infekcije, hemolize ili krvarenja), kao i da bi se pratio oporavak funkcije koštane srži.

Povišena telesna temperatura nejasne etiologije često se javlja kod pacijenata na terapiji leukemije vlasastih ćelija, obično u toku prve četiri nedelje terapije. Neophodno je ispitati uzrok nastanka povišene telesne temperature odgovarajućim laboratorijskim testovima ili radiološkim ispitivanjima. Manje od trećine slučajeva povišene telesne temperature povezano je sa dokazanom infekcijom. U slučaju da je povišena telesna temperature povezana sa postojanjem infekcije ili agranulocitoze, neophodna je antibiotska terapija.

Oštećenje funkcijebubrega i jetre

Nema podataka o primeni leka Litak kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. Klinička iskustva su veoma ograničena tako da nije utvrđena bezbednost primene leka Litak kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.3 i 5.2.).

Posebna pažnja pri primeni leka neophodna je kod pacijenata kod koji je potvrđeno ili se sumlja na oštećenje funkcije jetre ili bubrega.

Kod svih pacijenata koji primaju lek Litak preporučuje se povremeno provera funkcije bubrega i jetre u skladu sa kliničkim indikacijama.

Stariji pacijenti

Primena leka kod starijih pacijenata zahteva procenu svakog posebnog slučaja i pažljivo praćenje krvne slike, kao i funkcije jetre i bubrega. Postojanje rizika kod ovih pacijenata procenjuje se od slučaja do slučaja (videti odeljak 4.2).

Prevencija sindroma lize tumora

Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom, 24 sata pre početka hemoterapije treba započeti sa profilaktičkim lečenjem alopurinolom radi kontrole koncentracije mokraćne kiseline u serumu, zajedno s

odgovarajućom ili povećanom hidracijom. Preporučuje se oralna upotreba alopurinola u dozi od 100 mg dnevno u toku dve nedelje. U slučaju povećanja koncentracije mokraćne kiseline iznad normalnih vrednosti, doza alopurinola može se povećati do 300 mg dnevno.

Plodnost

Muškarcima lečenim kladribinom ne savetuje se očinstvo u periodu od 6 meseci nakon završetka lečenja i mogu zatražiti savet u vezi kriokonzervacije pre započinjenja lečenja, s obzirom na to da lečenje kladribinom može uzrokovati neplodnost (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Usled mogućeg povećanja hematološke toksičnosti i supresije koštane srži, kladribin se ne sme uzimati istovremeno sa drugim mijelosupresivnim lekovima.

Nije primećen uticaj kladribina na delovanje drugih druge antineoplastične lekove niti in vitro (kao što su doksorubicin, vinkristin, citarabin, ciklofosfamid) ni in vivo., Međutim, ispitivanje in vitro pokazala su mogućnost unakrsne rezistencije između kladribina i citostaticima iz grupe azotni plikavci (hlormetin); jedan autor je opisao in vivo unakrsnu reakciju kladribina sa citarabinom, bez smanjenja aktivnosti.

Moguća je pojava unakrsne rezistencije sa drugim analozima nukleozida, kao što su fludarabin ili 2'- deoksikoformicin, zbog sličnog unutarćelijskog metabolizma. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena kladribina sa analozima nukleozida.

Pokazalo se da kortikosteroidi povećavaju rizik od teških infekcija kada se primjenjuju u kombinaciji sa kladribinom. Zbog toga kortikosteroide ne treba primenjivati istovremeno sa kladribinom.

Mogu se očekivati interakcije sa lekovima koji podležu unutarćelijskoj fosforilaciji (kao što su antivirusni lekovi) i sa lekovima koji inhibišu preuzimanje adenozina. Istovremena primena ovih lekova sa kladribinom se ne preporučuje.

Trudnoća

Kladribin uzrokuje ozbiljne kongenitalne malformacije ukoliko se primjenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama kao i in vitro studije na humanim ćelijskim linijama pokazale su teratogeno i mutageno delovanje kladribina.Kladribin je kontraindikovan tokom trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja kladribinom i do 6 meseci nakon , poslednje primljene doze kladribina. U slučaju trudnoće tokom lečenja kladribinom, žena mora biti obaveštena o mogućem riziku po fetus

Dojenje

Nije poznato da li se kladribin izlučuje u majčino mleko. Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje je kontraindikovano tokom lečenja, kao i 6 meseci nakon poslednje doze kladribina.

Plodnost

Uticaji kladribina na plodnost nisu ispitani na životinjama. Studije toksičnosti rađene na vrsti majmuna Cynomolgus ukazale su da kladribin suprimira sazrevanje ćelija koje se brzo dele, uključujući i ćelije testisa. Mogući uticaj na plodnost kod ljudi nije poznat. Negativan uticaj na gametogenezu kod ljudi može se očekivati kod primene svih antineoplastičnih lekova, uključujući i kladribin, koji svoj terapijski uticaj ostvaruju delovanjem na DNK, RNK i sintezu proteina (videti odeljak 5.3).

Muškarcima lečenim kladribinom ne savetuje se očinstvo u periodu od 6 meseci nakon završetka lečenja i mogu zatražiti savet u vezi kriokonzervacije pre započinjenja lečenja, s obzirom na to da lečenje kladribinom može uzrokovati neplodnost (videti odeljak 4.4).

Lek Litak ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. U slučaju pojave određenih neželjenih reakcija koje mogu uticati na ove sposobnosti (npr. vrtoglavica koja se javlja veoma često ili ošamućenost koja može nastati usled anemije) ne preporučuje se upravljanje vozilom ni rukovanje mašinama.

Sažetak bezbedonosnog profila

U toku tri značajna klinička ispitivanja u kojima je lek Litak primenjen kod 279 pacijenata sa različitim oboljenjima i kod 62 pacijenta sa leukemijom vlasastih ćelija (LVĆ), veoma često su se javile sledeće neželjene reakcije: mijelosupresija, posebno teška neutropenija (41% (113/279), LVĆ 98% (61/62)), teška trombocitopenija (21% (58/279), LVĆ 50% (31/62)), teška anemija (14% (21/150), LVĆ 55% (34/62)), kao i teška imunosupresija/limfopenija (63% (176/279), LVĆ 95% (59/62)), infekcije (39% (110/279), LVĆ 58% (36/62)) i povišena telesna temperatura (do 64%).

Povišena telesna temperatura koja nije povezana sa infekcijom javlja se kod 10%-40% pacijenata sa leukemijom vlasastih ćelija nakon lečenja kladribinom, dok jeretko primećena kod pacijenata sa drugim malignim oboljenjima. Slučajeva osipa kože (2-31%) uglavnom je opisan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali druge lekove koji izazivanju osip (antibiotici i/ili alopurinol). Tokom lečenja kladribinom zabeležene su gastrointestinalne neželjene reakcije kao što su mučnina (5-28%), povraćanje (1-13%) i dijareja (3-12%). Takođe su prijavljeni umor (2-48%), glavobolja (1-23%) i smanjen apetita (1-22%).

Mala je verovatnoća pojave alopecije; blaga i prolazna alopecija u trajanju od nekoliko dana primećena je kod svega 4 od 523 pacijenta tokom lečenja, ali nije bila dovedena u jasnu vezu sa primenom kladribina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su bile prijavljene navedene su u sledećoj tabeli prema učestalosti i klasi sistema organa. Frekvenca javljanja je definisana na sledeći način׃ veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),

povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)..

* videti opis u nastavku

Opis određenih neželjenih reakcija

Nehematološke neželjene reakcije

Nehematološke neželjene reakcije su obično blage do umerene ozbiljnosti. Lečenje mučnine antiemeticima obično nije neophodno. Neželjene reakcije vezane za kožu i potkožno tkivo uglavnom su blagog do umerenog intenziteta i obično se spontano povlače u toku 30 dana od terapijskog ciklusa.

Krvna slika

Budući da pacijenti sa aktivnom leukemijom vlasastih ćelija uglavnom imaju krvnu sliku sa smanjenim brojem krvnih ćelija, posebno neutrofila, u više od 90% slučajeva javlja se prolazna teška neutropenija (< 1,0 x 109/L). Primena hematopoeznih faktora rasta ne dovodi do povećanja broja neutrofila niti smanjuje učestalost pojave povišene telesne temperature. Teška trombocitopenija (<50 x 109/L) zapaža se kod 20% do 30% svih pacijenata.

Očekuje se limfocitopenije u trajanju od nekoliko meseci i imunosupresija sa povećanim rizikom od nastanka infekcija. Do oporavka citotoksičnih T-limfocita i NK (engl.natural killer, NK) ćelija dešava se za 3 do 12 meseci. Potpun oporavak T-helper limfocita i B-limfocita može se očekivati u periodu do 2 godine.

Kladribin dovodi do teškog i dugotrajnog smanjenja broja CD4+ i CD8+ T-limfocita. Trenutno ne postoje podaci o mogućim dugoročnim posledicama ovog tipa imunosupresije.

Infekcije

Teška dugotrajna limfocitopenija zabeležena je retko, i ne može se povezati sa kasnijom pojavom komplikacija infekcija. Veoma česte teške komplikacije sa mogućim smrtnim ishodom jesu pojave oportunističkih infekcija (npr. Pneumocystis carinii, Toxoplasmosa gondii, listeria, candida, herpes virusi, cytomegalovirus i atipične mikobakterije). Četrdeset posto pacijenata lečenih lekom Litak u dozi od

0,7 mg/kg telesne mase po ciklusu imalo je infekcije. Ove su se infekcije manifestovale težom kliničkom slikom nego infekcije primećene kod 27% pacijenata koji su primali redukovanu dozu od 0,5 mg/kg po jednom ciklusu. Četrdeset tri posto pacijenata sa leukemijom vlasastih ćelija imalo je komplikacije infekcije kod standardnog režima doziranja. Jedna trećina ovih infekcija smatraju se teškim (septikemija, pneumonija).

Zabeleženo je najmanje deset slučajeva akutne autoimune hemolitičke anemije. Svi ovi slučajevi uspešno su lečeni kortikosteroidima.

Retke ozbiljne neželjene reakcije

Ozbiljne neželjene reakcije kao što su ileus, teška insuficijencija jetre, insuficijencija bubrega, insuficijencija srca i dekompenzacija, atrijalna fibrilacija, apopleksija, neurološki poremećaji govora i gutanja, sindrom lize tumora sa akutnom insuficijencijom bubrega, sa transfuzijom povezane reakcije „transplantatom protiv domaćina“ (engl. graft-versus-host disease, Stevens-Johnson sindrom / Lyell sindrom (toksična epidermalna nekroliza), hemolitička anemija i hipereozinofilija (sa eritematoznim osipom kože, pruritusom i otokom lica).

Smrtni ishod

Većina smrtnih ishoda povezanih sa upotrebom ovog leka nastao je kao rezultat komplikacije infekcija. Ostali retki slučjevi sa smrtnim ishodom zabeleženi u vezi sa hemioterapijom lekom Litak bile su sekundarne maligne neoplazme, cerebrovaskularni i kardiovaskularni infark, reakcije “transplantata protiv domaćina” uslovljene višestrukim transfuzijama neozračene krvi, kao i pojave sindroma lize tumora sa hiperurikemijom, metaboličkom acidozom i akutnom insuficijencijom bubrega.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Često primećeni simptomi predoziranja su mučnina, povraćanje, dijareja, znaci teške supresije koštane srži (uključujući anemiju, trombocitopeniju, leukopeniju i agranulocitozu), akutna bubrežna insuficijencija bubrega, kao i ireverzibilni neurološki poremećaji (parapareza/kvadripareza) Guillan-Barre i Brown-Sequard sindrom. Akutne, ireverzibilne neurološke i nefrotoksične komplikacije opisane su u pojedinačnim slučajevima, kod pacijenata tretiranih dozom četiri puta većom od preporučene u lečenju leukemije vlasastih ćelija.

Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja kladribina treba odmah prekinuti terapiju, , uraditi pažljivu opservaciju pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere (transfuzija krvi, dijaliza, hemofiltracija, antibiotska terapija itd.). Kod pacijenata koji su primili prekomernu dozu ovog leka neophodno je pratiti hematološke parametre u toku najmanje četiri nedelje.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi purina

ATC šifra: L01BB04

Kladribin, je analog purinskih nukleozida i deluje kao antimetabolit. Supstitucija vodonika hlorom na poziciji 2 razlikuje kladribin od njegovog prirodnog analoga 2’-deoksiadenozina i time čini molekul otpornim na deaminaciju pomoću enzima adenozin-deaminaze.

Mehanizam dejstva

Kladribin predstavlja prekursor koji nakon parenteralne administracije leka biva brzo preuzet od strane ćelija. U ćelijama pod delovanjem enzima deoksicitidin kinaze (dCK) dolazi do fosforilacije kladribina i prelaska u aktivni nukleozid 2-hlorodeoksiadenozin-5-trifosfat (CdATP).

Akumulacija aktivne supstance, CdATP, zapaža se prvenstveno u ćelijama sa visokim stepenom aktivnosti enzima deoksicitidin kinaze (dCK) i malom aktivnošću deoksinukleotidaze, a to su naročito limfociti i ostale hematopoezne ćelije. Citotoksičnost kladribina je dozno zavisna.

Nije zapaženo delovanje na ostala tkiva (sem hematopoeznog), čime se objašnjava mala učestalost ne- hematološke toksičnosti kladribina.

Za razliku od drugih analoga nukleozida, kladribin je toksičan za ćelije koje se brzo dele kao i za ćelije u fazi mirovanja. Na ćelijskim linijama solidnih tumora nije zapaženo citotoksično delovanje kladribina.

Mehanizam dejstva kladribina bazira se na ugradnji CdATP u lanac DNK. Time se blokira sinteza nove DNK u ćeliji koja se deli i inhibira mehanizam DNK reparacije, što dovodi do nagomilavanja lanaca DNK sa greškom i smanjenja koncentracije NAD (engl.nikotinamid adenin dinukleotida, NAD) i ATP, kako u ćelijama koje se dele tako i u ćelijama koje su u fazi mirovanja. Sem toga, CdATP inhibira i enzim ribonukleozid reduktazu, koja pomaže konverziju ribonukleozida u deoksiribonukleozide. Konačno, usled smanjenja vrednosti energije u ćeliji, dolazi do apoptoze i smrti ćelije.

Klinička efikasnost

Efikasnost leka Litak nakon supkutane primene ispitivana je u kliničkoj studiji u kojoj su učestvovala 63 pacijenta sa leukemijom vlasastih ćelija (33 pacijenta sa novodijagnostikovanim oboljenjem i 30 pacijenata sa relapsom bolesti ili u fazi progresije). Ukupan procenat odgovora na terapiju sa dugotrajnom remisijom bio je 97%, pri čemu je 73% pacijenata bilo u potpunoj remisiji i nakon 4 godine praćenja.

Resorpcija

Nakon parenteralne primene leka postiže se potpuna bioraspoloživost. Srednja vrednost površine ispod krive (PIK) nakon kontinuirane ili intermitentne dvočasovne intravenske infuzije uporediva je sa vrednostima PIK nakon supkutane injekcije.

Distribucija

Nakon supkutane bolus injekcije kladribina u dozi od 0,14 mg/kg telesne mase, maksimalna koncentracija (Cmax) od 91 nanograma/mL u proseku postiže se nakon 20 minuta. U studiji u kojoj je korišćena doza od 0,10 mg/kg telesne mase dnevno, maksimalna koncentracija leka u plazmi nakon kontinuirane intravenske infuzije iznosila je 5,1 naograma/mL (tmax:12 sati), dok je nakon supkutane bolus injekcije maksimalna koncentracija bila 51 nanograma/mL (tmax: 25 minuta).

Intracelularna koncentracija leka nadmašuje koncentraciju u plazmi za 128 do 375 puta.

Srednji volumen distribucije kladribina iznosi 9,2 L/kg telesne mase. Vezivanje za proteine plazme u proseku iznosi 25% ali sa značajnim interindividualnim variranjem (5-50%).

Biotransformacija

Kladribin se metaboliše intracelularno, prvenstveno delovanjem deoksicitidin kinaze do metabolita 2- hlorodeoksiadenozin-5'-monofosfata, koji se dalje fosforiliše do difosfata pomoću nukleozid monofosfat kinaze i konačno do aktivnog metabolita 2-hlorodeoksiadenozin-5'-trifosfata (CdATP) delovanjem enzima nukleozid difosfat kinaze.

Eliminacija

Farmakokinetičke studije sprovedene na ljudima pokazale su da kriva koncentracije kladribina u plazmi odgovara dvoprostornom ili troprostornom modelu, sa alfa- i beta poluvremenom eliminacije koji u proseku iznose 35 minuta odnosno 6,7 sati. Bieksponencijalno opadanje koncentracije kladribina u serumu nakon supkutane primene može se uporediti sa parametrima eliminacije kladribina nakon dvosatne intravenske infuzije, kod koje inicijalno i terminalno poluvreme eliminacije od približno 2 sata, odnosno 11 sati. Vreme zadržavanja kladribina u ćelijama in vivo je značajno produženo u odnosu na vreme zadržavanja u plazmi. Poluvreme eliminacije kladribina iz leukemijskih ćelija inicijalno iznosi15 sati, a kasnije ide i do 30 sati.

Kladribin se uglavnom izlučuje putem bubrega. Izlučivanje putem bubrega nemetabolisanog kladribina dešava se unutar 24 sata od primene leka i iznosi 15% nakon dvosatne intravenske primene, odnosno 18% nakon supkutane primene leka. Sudbina ostatka primenjene doze je nepoznata. Srednja vrednost klirensa plazme iznosi 794 mL/min nakon intravenske infuzije i 814 mL/min nakon supkutane primene leka u dozi od 0,10 mg/kg telesne mase dnevno.

Posebne grupe

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Nema dostupni podaci iz studija koje se odnose na primenu kladribina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega (videti odeljke 4.2. i 4.4). Kliničko iskustvo sa primenom leka je ograničeno, tako da nije utvrđena bezbednost primene leka Litak kod ovih pacijenata. Primena leka Litak je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre(videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Primena leka Litak kod dece nije ispitivana (videti odeljak 4.2)

Stariji pacijenti

Ograničeno je iskustvo u primeni leka kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod ovih pacijenata je neophodna individualna procena i pažljivo praćenje krvne slike, kao i funkcije jetre i bubrega.

Kladribin pokazuje umerenu akutnu toksičnost nakon primene na miševima, sa vrednostima LD50 od 150 mg/kg kod intraperitonealne primene.

U studijama sprovedenim na vrsti majmuna Cynomolgus primenjivana je kontinuirana intravenska infuzija leka u trajanju od 7 do 14 dana. Promene su zapažene na imunskom sistemu (pri dozama ≥ 0,3 mg/kg/dan), ćelijama koštane srži, koži, mukoznim membranama, nervnom sistemu, testisima (≥ 0,6 mg/kg/dan), kao i bubrezima (≥ 1 mg/kg/dan). U slučajevima koji nisu doveli do smrti, primećena je mogućnost sporog oporavka funkcije zahvaćenih tkiva i organa nakon prestanka primene leka.

Kladribin ima teratogeno delovanje na miševe (primenjen u dozama od 1,5-3,0 mg/kg/dan, u periodu gestacije od šestog do petnaestog dana). Uticajii na sternalnu osifikaciju zapaženi su takođe pri dozama od 1,5 i 3,0 mg/kg/dan. Pri dozama od 3,0 mg/kg/dan zapaža se povećana mogućnost resorpcije fetusa, smanjena telesna masa fetusa, smanjena veličina živorođenog okota, kao i povećana učestalost malformacija glave, trupa i udova fetusa. Kod kunića, kladribin je teratogen u dozama od 3,0 mg/kg/dan, primenjen u periodu gestacije od sedmog do devetnaestog dana. Pri ovim dozama javljaju se teške malformacije ekstremiteta, kao i značajno smanjenje prosečne telesne mase fetusa. Smanjenje osifikacije zapaža se pri dozama od 1,0 mg/kg/dan.

Kancerogenost/Mutagenost

Nisu sprovedene odgovarajuće dugotrajne studije na životinjama kojima bi se ispitao kancerogeni potencijal kladribina. Na osnovu postojećih podataka, ne može se izvesti zaključak o mogućem kancerogenom riziku upotrebe kladribina kod ljudi.

Kladribin je citotoksični lek, koji pokazuje mutageno delovanje na kulturama ćelija sisara. Lek se ugrađuje u lance DNK i ometa sintezu i reparaciju DNK. Izlaganje kladribinu u koncentracijama od 5 nanoM do 20 mikroM dovodi do fragmenatcije DNK i smrti ćelije u različitim normalnim i leukemijskim ćelijama i ćelijskim linijama.

Plodnost

Nisu rađene studije na životinjama u kojima bi bio ispitivan uticaj kladribina na plodnost. Studije toksičnosti rađene na vrsti majmuna Cynomolgus ukazale su da kladribin sprečava sazrevanje ćelija koje se brzo dele, uključujući i ćelije testisa. Mogući uticaj na plodnost kod ljudi nie poznat. Antineoplastični lekovi, poput kladribina koja ometaju sintezu DNK, RNK i proteina, mogu imati štetne uticaje na gametogenezu kod ljudi (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Lek Litak se ne sme mešati sa drugim lekovima.

4 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ukoliko je otvaranjem isključena mikrobiološka kontaminacija, lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3

Unutrašnje pakovanje je bočica staklena (bezbojno staklo (staklo tip I)), zatvorena čepom od brombutil gume i aluminijumskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off zatvarač).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 bočica od po 5 mL rastvora za injekciju (ukupno 5x5 mL) i Uputstvo za lek.

Potrebno je pridržavati se pstupka za pravilno rukovanje antineoplastičnim lekovima i njihovo odlaganju. Neophodan je oprez pri rukovanju citotoksičnim lekovima. Trudnice treba da izbegavaju kontakt sa ovim lekovima.

Pri rukovanju i primeni leka preporučuje se upotreba zaštitnih rukavica za jednokratnu upotrebu i odgovarajuće zaštitne odeće. Ako lek Litak dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, odmah isperite zahvaćeno područje obilnom količinom vode.

Lekove koji su namenjeni parenteralnoj primeni neophodno je vizuelno proveriti pre upotrebe, radi uočavanja eventualne promene boje ili pojave prisutnosti nerastvorenih čestica.

Nakon prvog otvaranja: Lek upotrebiti odmah.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Litak sadrži supstancu kladribin. Kladribin je citostatik, lek koji se koristi u lečenju leukemije vlasastih ćelija (maligno oboljenje koje zahvata neke od ćelija krvi – bela krvna zrnca).

• ako ste alergični na kladribin ili bilo koju pomoćnu supstancu ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste trudni ili dojite
• ako ste mlađi od 18 godina
• ako imate umereno ili teško oštećenje funkcije jetre ili bubrega
• ako uzmimate druge lekove koji utiču na stvaranje krvnih ćelija u koštanoj srži (mijelosupresija).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego primite lek Litak.

U bilo kom trenutku za vreme lečenja ili nakon lečenja ovim lekom, odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako:

Vam se pojavi zamagljen vid, gubitak vida ili duple slike, poteškoće u govoru, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu hoda ili problemi sa ravnotežom, uporna utrnulost, smanjena osetljivost ili odsustvo osetljivosti, gubiak pamćenja ili zbunjenost. Ovo sve mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijano oštećenja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Ako ste ovakve simptome imali pre početka lečenja kladribinom, obavestite svog lekara o bilo kakvim promenama u ovim simptomima.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate ili ste ranije imali:

• problem sa jetrom ili bubrezima
• infekcije
• ako trenutno imate infekciju, potrebno je da je lečite pre početka primene leka Litak.
• ukoliko primetite bilo kakve znake infekcije (kao što su simptomi slični gripu ili povišena telesna temperature) tokom ili nakon lečenja lekom Litak, odmah obavestite svog lekara.
• povišenu telesnu temperaturu

Pre i tokom lečenja lekom Litak redovno ćete proveravati krvnu sliku, da bi utvrdio bezbednost nastavka vašeg lečenja. Lekar će možda odlučiti da morate primati transfuzije krvi kako bi se povećao broj pojedinih ćelija krvi. Uz to će Vam proveravati funkciju jetre i bubrega.

Ukoliko ste muškarac i planirate porodicu, recite to Vašem lekaru pre početka lečenja lekom Litak. Ne smete da začnete dete tokom lečenja i do 6 maseci nakon lečenja lekom Litak.Vaš lekar će vas posavetovati o mogućnosti dubokog zamrzavanja semene tečnosti (kriokonzervacija).

Drugi lekovi i lek Litak

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate ili donedavno ste uzimali bilo koje druge lekove, uključujući i one koje možete nabaviti bez lekarskog recepta. Posebno obavestite svog lekara ukoliko uzimate neke od lekova koji sadrže:

• kortikosteroide (lekovi koji se koriste za lečenje zapaljenja)
• antivirusne lekove (lekovi koji se koriste za lečenje virusnih infekcija).

Lek Litak se ne sme upotrebljavati zajedno sa drugim lekovima koji utiču na stvaranje krvnih ćelija u koštanoj srži (mijelosupresivni lekovi).

Trudnoća dojenje i plodnost

Lek Litak ne smete primenjivati tokom trudnoće. Tokom lečenja i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze leka Litak morate koristiti odgovarajuću metodu kontracepcije. Ukoliko zatrudnite tokom lečenja, odmah obavestite Vašeg lekara.

Ne smete dojiti dete tokom lečenja lekom Litak i najmanje šest meseci nakon poslednje primljene doze leka Litak.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Litak ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko osetite pospanost, koja nastaje zbog smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca prouzrokovanog lečenjem lekom Litak ili vrtoglavicu, ne smete upravljati vozilom i rukovati mašinama.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lekar će odrediti tačnu dozi leka na osnovu Vaše telesne mase i detaljno će Vam objasniti plan lečenja. Preporučena dnevna doza je 0,14 mg po kg telesne mase tokom pet uzastopnnih dana (tokom jednog terapijskog ciklusa).

Lek se primenjuje kao supkutana injekcija (primenjena potkožno) u približno isto vreme svaki dan.

Možda ćete dobiti i dodatni lek koji sdarži alopurinol kao aktivnu supstancu kako bi se smanjila suvišna vrednost mokraćne kiseline.

Ako ste primili više leka Litak nego što treba

U slučaju da ste primili više leka nego što treba, odmah obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili da primite lek Litak

Ukoliko ste propustili da primite dozu leka odmah obavestite Vašeg lekara. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako imate neke od sledećih simptoma tokom ili nakon lečenja lekom Litak, odmah obavestite svog lekara:

• bilo kakve znake infekcije (kao što su simptomi slični gripu)
• povišena telesna temperatura.

Ne može se isključiti mogućnost ponovne pojave maligne bolesti (raka). To znači da je rizik od razvoja maligne bolesti u budućnosti kod Vas nešto veći nego kod zdravih ljudi. Taj donekle povećan rizik može biti posledica leukemije vlasastih ćelija ili lekova koji se koriste za lečenje te bolesti, uključujući i lek Litak.

Mogu nastati sledeća neželjena dejstva.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):Infekcija

• Povišena telesna temperatura
• Smanjen broj određenih belih krvnih ćelija (neutrofili, limfociti) i krvnih pločica
• Smanjen broj crvenih krvnih ćelija što može dovesti do anemije, sa simptomima kao što su umor pospanost
• Smanjena funkcija imunskog sistema
• Glavobolja, vrtoglavica
• Neuobičajen šum disanja, pojava neuobičajenih disajnih zvukova u grudima, kašalj
• Mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv
• Izbijanje osipa na koži, otok, crvenilo i bol na mestu primene leka, pojačano znojenje (reakcije kože su većinom blage do umerene i obično se povlače u roku od nekoliko dana).
• Umor, drhtavica, smanjeni apetit
• Slabost

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata)

• Ponovna pojava malignog oboljenja (raka)
• Smanjen broj trombocita koji može uzrokovati krvarenja (npr krvarenje iz nosa ili krvarenja kože)
• Pospanost, uznemirenost
• Ubrzan rad srca, pojava šuma na srcu, snižen arterijski pritisak, smanjeno snabdevanje srčanog mišića krvlju
• Nedostatak daha, oticanje plućnog tkiva zbog infekcije, zapaljenje usta i jezika
• Bol u stomaku, prisustvo velike količine gasova u želucu ili crevima, blago povećanje vrednosti određenih laboratorijskih vrednosti parametara jetre (bilirubin, transaminaze) koji se vraćaju na normalne vrednosti nakon završetka lečenja
• Svrab, izbijanje osipa kože praćen svrabom (koprivnjača), crvenilo kože i bol kože
• Oticanje tkiva (edemi), opšti osećaj slabosti (malaksalost), bolovi (bolovi u mišićima, bolovi u zglobovima i bol u kostima).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata)

• Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) usled njihovog oštećenja
• Pospanost, trnjenje, slabost, letargija, oštećenja perifernih nerava, konfuzija, poremećaj sposobnosti koordinacije pokreta
• Zapaljenje oka
• Zapaljenje grla
• Zapaljenje vena
• Značajan gubitak telesne mase.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata)

• Smanjena funkcija jetre
• Smanjena funkcija bubrega
• Komplikacije nastale usled izraženog razaranja tumorskih ćelija
• Reakcija odbacivanja nakon transfuzije krvi
• Povećan broj određenih belih ćelija krvi (eozinofila)
• Moždani udar (šlog)
• Poremećaj govora i gutanja
• Srčana slabost
• Poremećaj srčanog ritma
• Nesposobnost srca da održi odgovarajuću cirkulaciju krvi
• Opstrukcija creva
• Ozbiljne alergijske reakcije kože (Stevens-Johnson-ov sindrom i Lyell-ov sindrom)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata)

• Depresija, epileptični napad
• Otok očnih kapaka
• Pojava krvnog ugruška u plućima (plućna embolija)
• Zapaljenje žučne kese
• Smanjena funkcija organa zbog nagomilavanja velikih količina specifične supstance u telu (glikoproteina)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Litak posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon oznake „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ukoliko je otvaranjem isključena mikrobiološka kontaminacija, lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja su odgovornost korisnika.

Lek se ne sme koristiti ukoliko se primete oštećenja na bočici, ukoliko rastvor nije bistar ili sadrži čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: kladribin.

Jedan mililitar rastvora sadrži 2 mg kladribina.

Jedna bočica sadrži 10 mg kladribina u 5 mL rastvora za injekciju.

Pomoćne supstance su: natrijum hlorid; natrijum hidroksid (za podešavanje pH); hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); voda za injekcije.

Kako izgleda lek Litak i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju.

Bistar, bezbojan rastvor, bez mirisa.

Unutrašnje pakovanje je bočica staklena (bezbojno staklo (staklo tip I)), zatvorena čepom od brombutil gume i aluminijumskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off zatvarač).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 bočica od po 5 mL rastvora za injekciju (ukupno 5x5 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

UNI-CHEM D.O.O., Crnotravska 27, Beograd Proizvođač:

LIPOMED AG, Fabrikmattenweg 4, Arlesheim, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01280-20-001 od 18.01.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA: UPUTSTVO ZA PRIMENU INJEKCIJE

Ovaj odeljak sadrži informacije o načinu primene injekcije leka Litak. Važno je da ne pokušavate sami da primenite injekciju, osim ako vam lekar ili medicinska sestra nisu drugačije rekli. Lekar će odrediti tačnu dozu leka i propisati koliko često i kada je neophodno primeniti injekciju leka.

Lek Litak se primenjuje (ubrizgava) u tkivo odmah ispod kože (potkožna injekcija). Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi primene injekcije, zatražite pomoć od svog lekara ili medicinske sestre.

Lek Litak je citotoksičan lek i neophodno je rukovati njime sa oprezom. Pri rukovanju i primeni leka Litak neophodno je koristiti rukavice i drugu zaštitnu opremu. Ukoliko lek dođe u kontakt sa kožom ili očima, neophodno je odmah isprati zahvaćeni deo kože ili oči većom količinom vode. Trudnice ne smeju doći u kontakt sa ovim lekom.

Šta je potrebno za primenu injekcije

Za primenu supkutane (potkožne) injekcije potrebno je:

• Jedna bočica leka Litak (ili dve bočice ako je potrebno ubrizgati više od 5 mL rastvora). Nemojte koristiti bočice koje su oštećene ili bočice u kojima rastvor nije bistar ili sadrži čestice.
• Jedan sterilan špric (npr. 10 mL LUER špric).
• Jedna sterilna igla za injekciju (npr. 0,5 x 19 mm, 25G x ¾”).
• Vata i medicinski alkohol (ili alkoholne maramice).
• Posuda otporna na probadanje radi sigurnog odlaganja upotrebljenih špriceva.

Šta je potrebno uraditi pre primene potkožne injekcije

• Pre primene injekcije, potrebno je da se lek zagreje na sobnu temperaturu.
• Temeljno oprati ruke.
• Injekciju davati na dobro osvetljenom mestu, sa neophodnom opremom na dohvat ruke.

Kako pripremiti injekciju

Pre ubrizgavanja leka LITAK morate:

• Ukloniti crvenu zaštitnu kapicu sa bočice leka Litak. Nemojte ukloniti gumeni čep sa bočice. Gumeni vrh bočice očistiti pomoću vate i alkohola ili alkoholne maramice. Špric izvaditi iz omota bez dodirivanja vrha šprica. Iglu za injekciju izvaditi iz omota i pričvrstiti za vrh šprica. Ukloniti poklopac sa igle bez dodirivanja igle.
• Provući iglu kroz gumeni čep bočice i preokrenuti bočicu i špric. Vrh igle mora biti uronjen u rastvor.
• Uvući odgovarajuću zapreminu rastvora u špric povlačenjem klipa (lekar će odrediti koliko mililitara leka je potrebno ubrizgati).
• Izvaditi iglu iz bočice.
• Proveriti da li je u špricu ostalo vazduha: usmeriti iglu prema gore i istisnuti vazduh.
• Proveriti da li je u špricu odgovarajuća zapremina rastvora.
• Odmah ubrizgati.

Gde treba primeniti injekciju

Najprikladnija mesta za primenu injekcije prikazana su na slici: gornja natkolenica i trbuh, osim područja oko pupka. Može se takođe koristiti spoljašnja strana nadlaktice ili regija debelog mesa.

Kako se primenjuje injekcija

• Dezinfikovati kožu pomoću vate i alkohola (ili alkoholne maramice), pričekati da se osuši i nežno uštinite kožu između palca i kažiprsta.
• Ubodite iglu u kožu, pod uglom od 45°, kako je prethodno prikazano na slici.
• Blago povući klip šprica da bi se proverilo da li je probijen krvni sud. Ukoliko se pojavi krv u špricu, neophodno je izvući iglu i ponovo je ubosti u drugo mesto.
• Rastvor ubrizgati polako i ravnomerno u trajanju od približno jedan minut, sve vreme držeći kožu uštinutu između palca i kažiprsta.
• Nakon ubrizgavanja rastvora, izvući iglu.
• Upotrebljen špric odložiti u posudu otpornu na probadanje. Za svaku injekciju potrebno je koristiti nov špric i injekciju. Bočice su samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen sadržaj bočice nephodno je odložiti na odgovarajući način.

Odlaganje upotrebljenih špriceva

Upotrebljen špric odložiti u posudu otpornu na probadanje i čuvati van vidokruga i domašaja dece. Odložiti otpadni materijal u skladu sa važećim propisima za medicinski otpad. Ne bacati upotrebljene špriceve u običnu kantu za otpad.